KR101851377B1 - 결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 결핵 치료용 약학 조성물은, 나프토퀴논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하여, 다재내성 결핵균과 수퍼결핵을 포함하는 내성결핵균에 대해서도 항결핵 활성을 갖는 약학 조성물을 제공한다.

Description

결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법{COMPOSITION CONTAINING COMPOUND FOR TUBERCULOSIS THERAPEUTICS AND PREPARATION METHOD FOR THE SAME}
본 발명은 결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 대한 것으로, 신규 합성화합물로서 다제내성(MDR) 및 수퍼결핵(XDR)에 기존 약물인 리팜핀과 아이나보다 우수한 효과를 보이는 신규 결핵치료 화합물을 포함하는 항결핵 약학조성물과 이의 제조방법에 관한 것이다.
결핵은 인류 역사와 같이 발병한 질병으로, 수천 년 전에도 결핵의 존재가 확인되었으며, 현재에도 세계적으로 결핵으로 인한 사망자가 연간 200만 명 이상 발생하고 있을 정도로 현재까지 정복되고 있지 않은 오래된 질병의 하나이다. 또한, 결핵은 후진국이나 제3세계뿐만 아니라 미국, 일본 등 선진국에서도 그 보균자의 수가 감소하지 않고 있으며, 한국은 OECD 국가 중에서 가장 많은 결핵환자가 발생하는 나라 중 하나이다.
이는, 60년대 이후 새로운 결핵 치료제의 개발이 전무하고, 치료과정에 따른 약물에 대한 내성으로 갈수록 치료가 어려운 난치병 형태로 진화하고 있기 때문으로 파악되고 있으며, 특히 다재내성 결핵과 수퍼결핵 환자의 급증은 국민 건강에 큰 위협이 되고 있다.
다제내성 결핵(多劑耐性結核, MDR-TB)이란 결핵약 중 가장 기본적인 치료제인 리팜핀과 아이나에 내성을 보이는 결핵으로, 주 원인은 적절한 치료과정을 지키지 않거나 결핵 약을 남용한 경우 조기에 치료를 중단한 경우 등 제대로 환자관리가 되지 않아 발생한 것이다. 다제내성 결핵보다 더 심각한 수퍼결핵(XDR-TB)은 항결핵제인 리팜핀과 아이나뿐만 아니라 2차 항결핵제 주사제와 퀴놀론계 항생제까지 내성이 생긴 결핵을 말한다.
그러나, 다제내성 환자와 수퍼 결핵 환자에게는 적절한 치료약이 없어서 갈수록 심각한 사회적 문제가 발생하며 결국 치료약이 없어서 사망하는 경우가 발생하게 된다.
따라서, 내성 결핵균에 강한 신규 결핵치료제를 개발하는 것은, 기존의 결핵치료제 대용 또는 병용으로 사용할 수 있어서 현재 의약품 개발에서 매우 중요하다.
국내특허등록번호 제10-1301700호, 용해도 및 안정성이 개선된 리팜피신을 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
본 발명의 목적은 신규 화합물을 이용하여 결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법하는 것으로, 다재내성 및 수퍼결핵에 대해서 기존 약물인 리팜핀과 아이나보다 우수한 항결핵 활성을 나타내는 단일화합물과 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 나프토퀴논 유도체는 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112015049906200-pat00001
상기 화학식 1에서, 상기 n 은 1 내지 5의 정수이고, Me는 메틸기(methyl, CH3)를 의미한다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 나프토퀴논 유도체의 제조방법은, 하기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란 유도체와 하기 화학식 5로 표시되는 디메틸아미노알킬유도체를 반응시켜 하기 화학식 1으로 표시되는 화합물을 제조하는 디메틸아미노알킬화단계;를 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112015049906200-pat00002
[화학식 5]
Figure 112015049906200-pat00003
[화학식 1]
Figure 112015049906200-pat00004
상기 화학식 5 및 화학식 1에서, 상기 n은 1 내지 5의 정수이고, 상기 화학식 5에서 상기 X는 할로겐기 중 하나이며, 상기 화학식 1에서 Me는 메틸기(methyl, CH3)를 의미한다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 결핵 치료용 약학 조성물은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 나프토퀴논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112015049906200-pat00005
상기 화학식 1에서, 상기 n 은 1 내지 5의 정수이고, Me는 메틸기(methyl, CH3)를 의미한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112015049906200-pat00006
[화학식 3]
Figure 112015049906200-pat00007
상기 결핵은 다제내성 결핵과 수퍼결핵을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 결핵 치료제의 제조방법은, 하기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란 유도체와 하기 화학식 5로 표시되는 디메틸아미노알킬유도체를 반응시켜 하기 화학식 1으로 표시되는 항결핵 활성물질을 제조하는 디메틸아미노알킬화단계;를 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112015049906200-pat00008
[화학식 5]
Figure 112015049906200-pat00009
[화학식 1]
Figure 112015049906200-pat00010
상기 화학식 5 및 화학식 1에서, 상기 n은 1 내지 5의 정수이고, 상기 화학식 5에서 상기 X는 할로겐기 중 하나이며, 상기 화학식 1에서 Me는 메틸기(methyl, CH3)를 의미한다.
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 6으로 표시되는 나프토산유도체와 할로겐화메틸이 반응하여 하기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체를 제조하는 나프토에이드제조단계; 그리고 하기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체와 하기 화학식 8로 표시되는 나프토퀴논유도체를 염기 하에서 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란 유도체를 얻는 나프토퓨란유도체제조단계;를 포함하는 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112015049906200-pat00011
[화학식 7]
Figure 112015049906200-pat00012
[화학식 8]
Figure 112015049906200-pat00013
상기 화학식 8에서, 상기 X1과 X2는 각각 독립적으로 할로겐기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 특별한 언급이 없는 한 할로겐기는 플루오르기, 염소기, 브롬기 및 요오드기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
본 발명에서 메틸기는 Me로 약칭하여 표현될 수 있고, 특별한 설명이 없어도 Me는 CH3를 의미한다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은, 모계 화합물 (parent compounds)의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 1회 용량 (dosage)이 투여될 때, 생물학적으로 또는 다른 방향으로 해롭지 않은 염들을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물인 나프토퀴논 유도체는, 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
Figure 112015049906200-pat00014
상기 화학식 1에서, 상기 n 은 1 내지 5의 정수이고, 2 내지 5의 정수일 수 있고, 좋기는 2, 3, 또는 4일 수 있다.
특히, 상기 화학식 1에서 n이 2인 경우는 하기 화학식 2로 표시되는 메틸 5-(2-디메틸아미노에톡시)디나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트[Methyl 5-(2-dimethylaminoethoxy)dinaphtho[1,2-b;2',3'-d]furan-7,12-dione-6-carboxylate]이고, 상기 화학식 1에서 n이 3인 경우는 하기 화학식 3으로 표시되는 메틸 5-(3-디메틸아미노프로폭시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트[Methyl 5-(3-dimethylaminopropyloxy)dinaphtho[1,2-b;2',3'-d]furan-7,12dioxo-6-carboxylate]이다.
[화학식 2]
Figure 112015049906200-pat00015
[화학식 3]
Figure 112015049906200-pat00016
위의 신규화합물들은 후술하는 것과 같이 항결핵 활성을 가져 단일화합물을 유효성분으로 하는 항결핵 신규 약물로 적용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따른 나프토퀴논 유도체의 제조방법은, 하기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란 유도체와 하기 화학식 5로 표시되는 디메틸아미노알킬유도체를 반응시켜 하기 화학식 1으로 표시되는 화합물을 제조하는 디메틸아미노알킬화단계;를 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112015049906200-pat00017
[화학식 5]
Figure 112015049906200-pat00018
[화학식 1]
Figure 112015049906200-pat00019
상기 화학식 5 및 화학식 1에서, 상기 n은 1 내지 5의 정수이고, 상기 화학식 5에서 상기 X는 할로겐기 중 하나이며, 좋게는 Cl 또는 F일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 1: 1 내지 5의 몰비로 혼합하고, 염기 존재 하에서 60 내지 90 ℃를 유지하며 반응시켜서 상기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논 유도체를 포함하는 반응 혼합물을 제조하 수 있다. 이때 염기로는 좋게는 K2CO3이 적용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 방법으로 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논 유도체는, 상기 반응혼합물로부터 디클로로메탄과 같은 유기용매를 이용한 추출법, 컬럼크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 정제될 수 있다.
이때, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 1) 하기 화학식 6으로 표시되는 나프토산유도체와 할로겐화메틸이 반응하여 하기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체를 제조하는 나프토에이드제조단계; 그리고 2) 하기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체와 하기 화학식 8로 표시되는 나프토퀴논유도체를 염기 하에서 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란 유도체를 얻는 나프토퓨란유도체제조단계;를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112015049906200-pat00020
[화학식 7]
Figure 112015049906200-pat00021
[화학식 8]
Figure 112015049906200-pat00022
상기 화학식 8에서, 상기 X1과 X2는 각각 독립적으로 할로겐기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고, 좋게는 각각 독립적으로 Cl 또는 F이다.
상기 나프토에이드제조단계에서, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물과 할로켄화 메틸은 1: 1 내지 2의 몰비로 적용될 수 있고, 상기 할로켄화 메틸은, 좋게는 요오드화메틸(MeI)이 적용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 나프토퓨란유도체제조단계에서, 상기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체와 상기 화학식 8로 표시되는 나프토퀴논유도체는 1: 0.5 내지 2의 몰비로 적용될 수 있고, 염기 존재 하에서 70 내지 100 ℃를 유지하며 반응시켜서 상기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란 유도체를 포함하는 반응 혼합물을 제조하 수 있다. 이때 염기로는 좋게는 K2CO3이 적용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란 유도체는, 상기 반응혼합물로부터 재결정의 방법을 이용하여 얻을 수 있고, 이때 클로로포름 등이 적용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 결핵 치료용 약학 조성물은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 나프토퀴논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 구체적인 설명과, 이의 일종인 화학식 2와 화학식 3으로 표시되는 화합물, 그리고 이의 제조방법에 대한 설명은 위와 중복되므로 그 기재를 생략한다.
상기 나프토퀴논 유도체는 다제내성 결핵과 수퍼결핵을 포함하는 다양한 내성 결핵균에 대해서 항결핵 활성을 가지며, 이는 기존의 다제내성 결핵에서는 아이나보다 100배나 효과가 높고, 수퍼결핵에 대하여는 리팜핀과 아이나 모두 100배의 효능을 가지고 있기 때문에 리팜핀과 아이나에 내성을 가진 다제내성 및 수퍼결핵 환자에게 적합하게 사용될 수 있어서 결핵 치료용 약학 조성물로 그 활용도가 높다.
위에서 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기산들로부터 제조될 수 있고, 무기산들로부터 유도된 염들은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함하고, 유기산들로부터 유도된 염들은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산(malic acid), 말론산, 숙신산, 말레산(maleic acid), 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 및/또는 살리실산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 본원의 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체들(carriers) 및 부형제들(excipients)과 혼합되어 정제(tablet), 캡슐(capsule), 엘릭시르(elixir), 현탁액(suspensions), 시럽(syrup), 및/또는 웨이퍼(wafers) 등의 형태로 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은 약 0.1 내지 90 중량%, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 30%의 활성 화합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은, 옥수수 전분(corn starch) 또는 젤라틴(gelatin), 락토오스, 수크로오스, 미세결정형 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 카올린 (kaolin), 만니톨, 인산 칼슘(dicalcium phosphate), 염화 나트륨, 및/또는 알긴산 (alginic acid)과 같은 일반적인 담체들 및 부형제들을 함유할 수도 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제에 통상적으로 사용되는 붕해제로는 크로스카르멜로스(croscarmellose), 미세결정형 셀룰로오스, 옥수수 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 및/또는 알긴산이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
일반적으로 액체 조성물은, 선택적으로 현탁제, 용해제 (시클로덱스트린과 같은), 방부제, 계면활성제, 습윤제, 향 또는 발색제와 함께, 예를 들어 에탄올, 글리세린, 소르비톨, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비-수성 용매, 오일 또는 물과 같은 적당한 액체 담체(들) 내의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 다른 한편으로, 액체 제제는 재구성 가능한 분말로부터 제조될 수도 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물, 현탁제, 수크로오스 및 감미료를 함유하는 분말은 물과 함께 현탁액을 형성하도록 재구성될 수 있으며, 활성 성분, 수크로오스 및 감미료를 함유하는 분말로부터 시럽이 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
정제 형태의 조성물은 고체 조성물을 제조하는 데에 통상적으로 사용되는 임의의 적당한 약제학적 담체(들)을 사용하여 제조될 수 있다. 그와 같은 담체들의예는 마그네슘 스테아레이트(stearate), 전분, 락토오스, 수크로오스, 미세결정형 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 정제는 또한 컬러 필름 코팅을 포함할 수도 있으며, 또는 담체(들)의 일부분으로서 컬러가 포함될 수도 있으나, 이에 제한되지 않는다.
추가적으로, 활성 화합물은 친수성 또는 소수성 매트릭스를 포함하는 정제로서, 방출 조절형 투여 형태(controlled release dosage form)로 제제화될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
캡슐 형태의 조성물은 통상적인 캡슐화 과정을 이용하여, 예를 들어, 활성 화합물 및 부형제를 경질 젤라틴 캡슐에 도입함으로써 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 다른 방법으로는, 활성 화합물과 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 반-고체(semi-solid) 매트릭스를 제조하여 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킬 수 있으며, 또는 폴리에틸렌 글리콜 중 활성 화합물의 용액 또는 식용 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 분별된(fractionated) 코코넛 오일 중 현탁액을 제조하여 연질 젤라틴 캡슐 내로 충진시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
정제 결합제로는 아카시아, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리-비닐피롤리돈(Povidone), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 수크로오스, 전분 및/또는 에틸셀룰로오스가 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 사용될 수 있는 윤활제(lubricant)는 마그네슘 스테아레이트 또는 다른 금속 스테아레이트, 스테아르산, 실리콘 유체, 탈크(talc), 왁스(waxes), 오일 및/또는 콜로이드 실리카를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 또한, 페퍼민트, 동록유(oil of wintergreen), 체리 향 등과 같은 향료가 또한 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 부가하여, 투약 형태가 외관상 더 시선을 끌게 하거나 또는 제품을 확인하는 데에 도움이 되도록 하기 위하여 발색제를 첨가하는 것이 바람직할 수도 있다.
비경구로 투여할 때에 활성화되는 본 발명의 약제학적 조성물은 근육내, 수막강내, 또는 정맥내 투여용으로 제제화될 수 있다.
통상적인 근육내 또는 수막강내 투여용 조성물은 아라키스유(arachis oil) 또는 참기름 같은 오일 중에서, 활성 성분으로 된 현탁액 또는 용액으로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 통상적인 근육내 또는 수막강내 투여용 조성물은 예를 들면 활성 성분과 덱스트로스 또는 염화 나트륨, 또는 덱스트로스 및 염화 나트륨을 함유하는 멸균된 등장 수용액으로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 다른 예들은 젖산 링거 주사액(lactated Ringer's injection), 젖산 링거 + 덱스트로스 주사액, 노르모졸(Normosol-M) 및 덱스트로스, 이소라이트 E (Isolyte E), 아실화된 링거 주사액 등이 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 선택적으로, 폴리에틸렌 글리콜 같은 공-용매; 에틸렌디아민 테트라아세트산 같은 킬레이트화제; 소듐 메타비설파이트 (sodium metabisulphite) 같은 항산화제를 본 제제에 포함시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 선택적으로, 용액은 냉동 건조될 수 있고, 그 후 투여 직전에 적당한 용매로 재구성 될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은 분말 또는 용액 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 약학 조성물은 경구 투여, 복강 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 및/또는 피하 주사용인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명이 또 다른 일 실시예에 따른 결핵 치료제의 제조방법은, 상기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2',3'-d]퓨란 유도체와 상기 화학식 5로 표시되는 디메틸아미노알킬유도체를 반응시켜 상기 화학식 1으로 표시되는 항결핵 활성물질을 제조하는 디메틸아미노알킬화단계를 포함한다.
또한, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은, 상기 화학식 6으로 표시되는 나프토산유도체와 할로겐화메틸이 반응하여 상기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체를 제조하는 나프토에이드제조단계; 그리고 상기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체와 상기 화학식 8로 표시되는 나프토퀴논유도체를 염기 하에서 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란 유도체를 얻는 나프토퓨란유도체제조단계;를 포함하여 제조되는 것일 수 있다.
여기서 설명하는 제조의 각 단계나 반응에 대한 구체적인 설명은 위에서 설명한 것과 중복되므로 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 제시한 항결핵 화합물들 중 특히 메틸 5-(2-디메틸아미노에톡시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트와 메틸 5-(3-디메틸아미노프로폭시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트는 일반 결핵 치료제로서도 활용이 가능하며, 기존의 다제내성 결핵에서는 아이나보다 100배나 효과가 높고, 수퍼결핵에 대하여는 리팜핀과 아이나 모두 100배의 효능을 가지고 있다는 점이 확인되어, 리팜핀과 아이나에 내성을 가진 다제내성 및 수퍼결핵 환자에게 적합하게 사용될 수 있다. 따라서, 기존 결핵치료 약물의 내성으로 인한 다제내성 및 수퍼 결핵에 대하여 적절한 치료 약물이 없는 경우 신규 치료제로서 사용이 가능하여 약물 부재로 고통 받는 수많은 국내외 환자에게 적절한 치료제로 사용될 수 있을 것으로 생각되며, 신규 결핵치료제로서 그 효능 가치가 높다.
본 발명의 결핵 치료용 약학 조성물은 내성결핵균에 대해서도 기존 약물인 리팜핀과 아이나보다 최소 4배에서 최대 100배의 강력한 활성을 나타내어 신규 결핵 치료제로서 활용도가 높고 특히 폐결핵 치료제로 활용될 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1: 항결핵 활성 화합물의 제조
1) 나프토에이트 제조단계
아래의 방법으로 메틸 1,4-디하이드록시-2-나프토에이트(methyl 1,4-dihydroxy-2-naphthoate)를 제조하였다.
디메틸포름알데하이드(DMF, dimethyl formamide, 120 mL)에 1,4-디하이드록시-2-나프토산(15.0 g, 73.4 mmol)과 NaHCO3(7.71g, 91.8mmol)을 가한 후, ice-salt bath에서 MeI(ICH3, 15.6 g, 110.2 mmol)를 10분 동안 천천히 가하여 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 저어준 후 반응을 완결시켰고, 반응이 완결된 후의 반응혼합물을 ice-colded water(200 mL)에 붇고, 10분 동안 교반하였다. 이때 생성된 고체를 필터로 여과하고, 물(200 mL)로 세척한 후 진공 건조하여 15. 0 g(94%)의 메틸 1,4-디하이드록시-2-나프토에이트(흰색 고체)를 얻었다.
[반응식 1]
Figure 112015049906200-pat00023
mp 194-195 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δH11.44 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.98 (s, 3H) ppm; 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δC170.87, 153.04, 145.48, 129.37, 129.06, 126.75, 125.19, 123.54, 122.52, 105.08, 104.13, 52.90 ppm.
2) 나프토퓨란유도체 제조단계
아래의 방법으로 메틸 5-히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트(methyl 5-hydroxynaphtho[1,2-b;2’,3’-d]furan-7,12-dione-6-carboxylate)를 제조하였다.
피리딘(500 mL)에 위의 실시예 1의 1)에서 제조한 메틸 1,4-디하이드록시-2-나프토에이트(15.0 g, 69 mmol), 2,3-디클로로-1,4-나프토퀴논(10.4 g, 45.8 mmol), 및 K2CO3(71.0g, 510mmol)을 넣어 혼합물을 제조하였다.
상기 혼합물을 90 ℃에서 12시간 동안 가열하여 반응시킨 후, 반응을 완결시키고 얻어진 반응혼합물을 ice-colded water(500 mL)에 붇고, 30분 동안 교반하였다. 이때 생성된 고체를 필터로 여과하고, 물(300 mL)로 세척하여 진공 건조하여 고체 형태의 반응물을 얻었다. 이렇게 얻어진 고체(반응물)를 클로로포름에서 재결정하여 9.5 g (56%)의 메틸 5-히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트(주황색의 고체)를 얻었다.
[반응식 2]
Figure 112015049906200-pat00024
mp 249-251 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δH10.45 (s, 1H), 8.41 (d, J =8.1 Hz, 2H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.86-7.78 (m, 2H), 4.0 (s, 3H) ppm.
3) 디메틸아미노알킬화단계 1: 화학식2의 화합물 제조
아래의 방법으로 메틸 5-(2-디메틸아미노에톡시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트(Methyl 5-(2-dimethylaminoethoxy)dinaphtho[1,2-b;2',3'-d]furan-7,12-dione-6-carboxylate)를 제조하였다.
디메틸포름알데하이드(DMF, dimethyl formamide, 20 mL)에 위의 실시예 1의2)에서 제조한 화합물(메틸 5-히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트, 2.0 g, 5.37 mmol), 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 . HCl (2.32 g, 16.1 mmol), 및 K2CO3(14.8g,107.4mmol)을 넣어 혼합물을 제조하였다.
상기 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열하여 반응을 진행시킨 후, 반응이 완결되면, 반응혼합물을 ice-colded water(150 mL)에 붇고, 디클로로메탄(2 x 100 mL)를 이용하여 추출하여 유기층을 수득하였다.
상기 유기층을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 증류하여 잔유물을 얻었다.
상기 잔유물을 실리카 젤에서 컬럼크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2=5/95)를 이용하여 정제하였고, 0.4 g(17%)의 메틸 5-(2-디메틸아미노에톡시)디나프토[1,2-b;2’,3‘-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트(노란색의 고체)를 얻었다.
[반응식 3]
Figure 112015049906200-pat00025
mp 164-167 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δH8.55(d,J = 8.35 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 5H), 4.33 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 2.89 (t, J = 5.65 Hz, 2H), 2.45 (s, 6H) ppm; 13CNMR(125MHz,CDCl3):180.4,174.6,166.8,153.2,151.8,150.2,134.2,133.9,133.2,132.5,128.9,128.6,127.2,126.9,125.2,124.2,122.1,121.7,118.6,115.9,74.6,59.2,52.9,45.9ppm.
4) 디메틸아미노알킬화단계 2: 화학식3의 화합물 제조
상기 실시예 1의 3)과 동일하게 반응을 진행하되, 3)의 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 . HCl (2.32 g, 16.1 mmol) 대신에 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 . HCl (19.1 g, 120.8 mmol)를 사용하여 아래와 같이 메틸 5-(3-디메틸아미노프로폭시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트를 제조하였다.
디메틸포름알데하이드(DMF, dimethyl formamide, 200 mL)에 실시예 1의2)에서 제조한 화합물(메틸 5-히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트, 15.0 g, 40.3 mmol), 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 . HCl (19.1 g, 120.8 mmol), K2CO3(111.3g,805.7mmol)을 넣어 혼합물을 제조하였다.
상기 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열하여 반응을 진행시킨 후, 반응이 완결되면, 반응혼합물을 ice-colded water(500 mL)에 붇고, 디클로로메탄(3 x 200 mL)을 이용하여 추출하여 유기층을 수득하였다.
상기 추출 후 얻어진 유기층을 합한 후 물(2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 증류하여 잔유물을 얻었다.
상기 잔유물을 실리카 젤에서 컬럼크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2=5/95)하여 정제하였고, 4.0 g(22%)의 메틸 5-(3-디메틸아미노프로폭시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트(노란색 고체)를 얻었다.
mp 165-166 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δH8.54(d,J = 7.85 Hz, 1H), 8.30-8.27 (m, 2H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 4H), 4.27 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.62 (t, J = 7.25 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.14-2.11 (m, 2H) ppm; 13CNMR(125MHz,CDCl3):δC180.4,174.6,166.8,153.2,151.7,150.1,134.2, 133.9, 133.2,132.2,128.8,128.6,128.5,127.2,126.8,125.1,124.1,122.0,121.7,118.5,115.8,75.3,56.2,52.9,45.5,28.5ppm.
실시예 2: 항결핵 활성의 확인
위의 실시예 1에서 제조한 화학식 2의 화합물(메틸 5-(2-디메틸아미노에톡시)디나프토[1,2-b;2’,3‘-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트)와 화학식 3의 화합물(메틸 5-(3-디메틸아미노프로폭시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트)가 다재내성과 수퍼결핵에 대하서도 충분한 항결핵 효과를 가지는 여부를 아래 실험으로 확인하였다. 아래 실험에서 보여지는 것처럼, 상기 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 반복적인 활성시험을 실시하여도 지속적인 항결핵 재현효과를 보였으며, 특히 다제내성 및 수퍼결핵에 대해 기존 치료제인 아이나와 리팜핀에 비하여 최소 4배에서 최대 100배 약효가 뛰어남을 확인하였다.
이하, 레조아주린(Resazurin) 용액을 이용한 항결핵 약효 시험방법을 설명한다.
1) 용액의 준비
40 ml의 멸균된 물에 레조아주린 나트륨염(resazurin sodium salt, sigma-aldrich) 8 mg을 넣고 0.02%의 레조아주린 용액을 제조한 후, 0.45 μm의 필터로 여과하여 이하 실시예에서 사용할 레조아주린(Resazurin) 용액은 제조하였고, 냉장 보관한 뒤 사용하였다.
2) 결핵균의 준비
균수를 최종농도 2.5 X 106 cells/ml로 맞추기 위하여 108cells/ml로 stock되어 있는 MDR-TB(multidrug-resistant TB, MDR, 다재내성 결핵균), XDR-TB(Extensively drug-resistant TB, XDR, 수퍼결핵균), 이소니아지드 내성 결핵균(isoniazid-resistant TB, INH-r), 리팜피신 내성 결핵균(rifampin-resistant TB, RIF-r), 피라진 내성 결핵균(pyrazinamide-resistant TB, Pyr-r)을 7H9 배지와 각각 1:40으로 희석하고, 배지와 충분히 섞일 수 있도록 각 균주 별로 3분 이상의 볼텍스(voltex)를 해준 후, 각 well에 200 μl씩 넣어 균주를 준비하였다.
3) 항결핵 활성의 검정
이소니아지드(isoniazid, INH)와 리팜핀(rifampin, RFP)을 각각 2 μg/ml, 1 μg/ml, 및 0.5 μg/ml으로 적용하여 대조군(control)으로 적용하였다.
상기 화학식 2의 화합물 및 화학식 3의 화합물을 각각 최고 농도 100 μg/ml로 준비하여 최고 농도로 적용하고 이를 0.78 μg/ml까지 계열희석(serial dilution)하여 REMA 실험을 수행하였다.
위에서 준비한 결핵균이 준비된 well plate 를 37°C에서 일주일 간 배양 후, 0.02 % resazurin 용액을 각 well에 30 μl씩 첨가하였고, 이틀 후에 색깔의 변화를 확인하여 항 결핵 활성을 측정하였고 그 결과를 최소억제농도(MIC) 값으로 평가하였으며, 그 요약된 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Samples MICs(μg/ml)
MDR XDR INH-R RIF-R
화학식2의 화합물 0.78-1.5 0.78-1.5 0.78-1.5 0.78-1.5
화학식3의 화합물 0.78-1.5 0.78-1.5 0.78-1.5 0.78-1.5
INH >100 >100 >100 >100
RIF 6.25-12.5 >100 0.05-0.1 >100
INH: 대조군으로 이소니아지드(isoniazid), RIF: 대조군으로 림판핀(rifampin), MDR: multidrug-resistant TB, XDR: Extensively drug-resistant TB, INH-r: isoniazid-resistant TB, RIF-r: rifampin-resistant TB
상기 표 1을 참조하면, 화학식 2의 화합물에 해당하는 메틸 5-(2-디메틸아미노에톡시)디나프토[1,2-b;2’,3‘-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트와 화학식 3의 화합물에 해당하는 메틸 5-(3-디메틸아미노프로폭시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트는 약제내성균주인 MDR, XDR, INH-r, 및 RIF-r 균주에 대하여 모두 0.78 내지 1.56 μg/ml의 MIC 값을 나타내었다.
이 결과를 통하여 나프토퀴논(naphthoquinone)의 유도체인 화학식 1의 메틸 5-(2-이메틸아미노에톡시)디나프토[1,2-b;2’,3‘-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트와 화학식 2의 메틸 5-(3-디메틸아미노프로폭시)디나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란-7,12-디온-6-카복시레이트는 기존 약물인 리팜핀과 아이나보다 최소 4배에서 최대 100배의 강력한 항결핵 활성을 나타냄을 확인하였다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 나프토퀴논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 결핵 치료용 약학 조성물;
    [화학식 1]
    Figure 112015049906200-pat00030

    상기 화학식 1에서, 상기 n 은 1 내지 5의 정수이고, Me는 메틸기(methyl, CH3)를 의미한다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물인, 결핵 치료용 약학 조성물.
    [화학식 2]
    Figure 112015049906200-pat00031

    [화학식 3]
    Figure 112015049906200-pat00032
  5. 제3항에 있어서,
    상기 결핵은 다제내성 결핵과 수퍼결핵을 포함하는 것인, 결핵 치료용 약학 조성물.
  6. 하기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란 유도체와 하기 화학식 5로 표시되는 디메틸아미노알킬유도체를 반응시켜 하기 화학식 1으로 표시되는 항결핵 활성물질을 제조하는 디메틸아미노알킬화단계;를 포함하는, 제3항의 결핵 치료용 약학 조성물의 제조방법;
    [화학식 4]
    Figure 112017091886622-pat00033

    [화학식 5]
    Figure 112017091886622-pat00034

    [화학식 1]
    Figure 112017091886622-pat00035

    상기 화학식 5 및 화학식 1에서, 상기 n은 1 내지 5의 정수이고, 상기 화학식 5에서 상기 X는 할로겐기 중 하나이며, 상기 화학식 1에서 Me는 메틸기(methyl, CH3)를 의미한다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은,
    하기 화학식 6으로 표시되는 나프토산유도체와 할로겐화메틸이 반응하여 하기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체를 제조하는 나프토에이드제조단계; 그리고
    하기 화학식 7로 표시되는 나프토에이트유도체와 하기 화학식 8로 표시되는 나프토퀴논유도체를 염기 하에서 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 히드록시나프토[1,2-b;2’,3’-d]퓨란 유도체를 얻는 나프토퓨란유도체제조단계;를 포함하여 제조되는 것인, 제3항의 결핵 치료용 약학 조성물의 제조방법;
    [화학식 6]
    Figure 112017091886622-pat00036

    [화학식 7]
    Figure 112017091886622-pat00037

    [화학식 8]
    Figure 112017091886622-pat00038

    상기 화학식 8에서, 상기 X1과 X2는 각각 독립적으로 할로겐기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이다.
    [화학식 4]
    Figure 112017091886622-pat00039
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