KR20220035031A - 오로라 키나아제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220035031A
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Abstract

본 발명은 일종의 신규한 피리딘 화합물 및 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물 및 이의 제조 방법, 및 항종양 약물의 제조에서 오로라 키나아제 억제제로서의 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

오로라 키나아제 억제제 및 이의 용도
본 출원은, 2019년 7월 16일에 출원되었고 그 전체가 본원에 포함되는 중국 특허 출원 제 201910643061.2호의 이점을 주장한다.
본 발명은 의약, 의약화학 및 약리학 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 일종의 오로라 키나아제 억제제, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
오로라 키나아제는 유사분열 동안 중심체 복제, 방추 형성, 염색체 분리 및 방추 조립 체크포인트에 필수적인 역할을 하는 세린/트레오닌 키나아제이다[Cancer Metastasis Rev., 2003, 22, 451]. 구조적 및 기능적으로 관련이 있는 3가지 오로라 키나아제(오로라-A, 오로라-B 및 오로라-C)가 있다. 오로라-A는 초기 유사분열 동안 중심체 다음에 위치하며 중기 및 말기를 통해 방추 미세관 및 유사분열 극과 결합한다. 이는 중심체 복제, 성숙 및 분리, 및 양극성 방추 형성에 필요하며 유사분열의 진입 및 퇴출을 관장한다[Nat. Rev. Cancer, 2005, 5, 42]. 오로라-B는 초기 유사분열에서는 염색질 주위의 중심체 및 후기에서는 유사분열 방추에 위치한다. 이는 중심체 기능, 염색체 정렬 및 분리, 방추 체크포인트 및 세포질분열에서 핵심 역할을 한다[Mol. Cancer Ther., 2009, 8, 2046-2056]. 유사 분열에서 오로라-C의 역할은 잘 정의되어 있지 않다. 이는 고환에서 높은 수준으로 발현되며 수컷 동물에서 특별한 역할을 할 수 있다[Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99 (24): 15440-15445].
오로라-A를 암호화하는 유전자는 유방암, 결장암, 난소암 및 갑상선암을 포함한 암에서 자주 증폭되는 영역인 20q13.2에 매핑된다. 정상 세포에서 오로라 A의 이소성 발현은 형질전환된 세포와 관련된 특성인 중심체 증폭, 이수성, 염색체 불안정성 및 텔로미어 신장을 초래했다[J. Cell Sci., 2007, 120, 2987]. 오로라-A 또는 이의 활성화 파트너인 TPX-2의 과발현은 인간 암에서 염색체 불안정성에 기여하는 것으로 믿어진다. 또한 오로라-A는 p53과 같은 종양 억제인자 및 세포사멸 전구 단백질(pro-apoptotic protein)의 기능을 조절한다. 예를 들어, 오로라 A에 의한 Ser215 및 Ser351의 p53 인산화는 각각 그의 기능적 비활성화 및 분해를 촉진한다.
오로라-B를 암화화하는 유전자는 특정 암에서 때때로 결실되거나 증폭되는 염색체 영역인 17p13.1에 매핑된다[J. Clin. Pathol., 2007, 60 (2): 218-221]. 오로라-B mRNA 및 단백질의 발현 증가는 결장암, 구강암 및 비소세포성 폐암에서 관찰된다. 오로라-B는 염색체 승객 복합체(CPC)의 하위 단위이다. 오로라-B는 INCENP, CENP-A 및 Survivin의 인산화를 통해 유사분열을 조절한다. 또한, 오로라-B의 과발현은 ras 신호 전달을 향상시키는 것으로 확인되었다.
오로라 키나아제는 그의 발암성으로 인해 항암 치료제에 대한 약물 표적이 되어왔다. 오로라 키나아제 억제제는 새로운 항암제로 개발되어 왔고, 그 중 피리딘 코어를 갖는 LY-3295668은 1상 개발 중인 오로라 A 특이적 억제제이다[ WO2016077161호]. LY-3295668의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00001
그러나 LY-3295668 및 기타 오로라-A 억제제는 항상 약한 활성, 낮은 경구 생체이용률 또는 중간 정도의 생체내 효능과 관련이 있다. 따라서 시험관내 및 생체내 활성이 개선된 새로운 오로라 억제제의 개발이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규한 키나아제 억제제, 이의 광학 이성질체, 결정 형태, 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
화학식 (1)에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고, 여기서의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, 할로겐 치환된 C1-C3 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C3 알콕실로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
R2는 H 또는 메틸이고;
R3는 H 또는 F이고;
W은
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고, 여기서의 Ra는 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, Rb는 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
W이
Figure pct00007
또는
Figure pct00008
이고 Rb가 H, C2-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 경우, L은 CH2, CO, CD2, CH(Me), C(Me)2,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이고, W이
Figure pct00011
이고 Rb가 메틸인 경우, L은 CO, CD2, CHMe, C(Me)2,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서 R1은
Figure pct00014
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고, 여기서의 X는 NH, O 또는 S이고, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, 할로겐 치환된 C1-C3 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C3 알콕실이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서 R1은
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
, 또는
Figure pct00020
이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)에서 W은
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
또는
Figure pct00024
로부터 선택되고;
W이
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
인 경우, L은 CH2, CO, CD2, CH(Me), C(Me)2,
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이고, W이
Figure pct00031
인 경우, L은 is CO, CD2, CHMe, C(Me)2,
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이다.
오로라 키나아제의 억제를 포함하는 다양한 신규 화합물의 합성 및 주의깊은 연구를 통해, 본 발명자들은 화학식 (1)의 화합물의 경우 -L-기가 CH2로부터 CD2와 같은 적절한 크기의 기로 변경되고/되거나 W가
Figure pct00034
인 경우, 이들 화합물은 매우 강력한 오로라-A 키나아제 억제 활성을 갖는 한편 오로라-B 활성 및 생체내 항종양 활성도 크게 개선된다는 것을 확인하였다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 하기 표 1에 열거된 화합물들로부터 선택된다.
본 발명의 화합물
번호 구조 명칭
1
Figure pct00035
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
2
Figure pct00036
 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
3
Figure pct00037
 1-((2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
4
Figure pct00038
 1-((3-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일 )메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
5
Figure pct00039
 1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
6
Figure pct00040
 1-(벤조푸란-4-일메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
7
Figure pct00041
 1-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸 )-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
8
Figure pct00042
 1-((2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일) 메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
9
Figure pct00043
 1-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
10
Figure pct00044
 1-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)시클로프로필)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
11
Figure pct00045
 1-(3-(3-클로로-2-플루오로페닐)옥세탄-3-일)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘 -4-카르복실산
12
Figure pct00046
 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
13
Figure pct00047
 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
14
Figure pct00048
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-메틸-4-((6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산
15
Figure pct00049
 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-2-메틸-4-((6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산
16
Figure pct00050
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
17
Figure pct00051
 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2- 메틸피페리딘-4-카르복실산
18
Figure pct00052
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
19
Figure pct00053
 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2- 메틸피페리딘-4-카르복실산
20
Figure pct00054
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-카르복실산
21
Figure pct00055
 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-카르복실산
22
Figure pct00056
 1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘 -4-카르복실산
23
Figure pct00057
 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
24
Figure pct00058
 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((6-((5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘- 4-카르복실산
또 다른 구현예에서, 본 발명은 약리학적으로(pharmacologically) 허용되는 부형제 또는 담체, 및 유효성분으로서 본 발명의 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 복합 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 오로라 키나아제와 관련된 질병을 치료하기 위한 약물의 제조, 특히 항종양 약물의 제조를 위한 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
예시된 구현예의 상세한 설명
화학식 (1)의 화합물의 제조 방법은 하기 부분에서 구체적으로 기재되지만, 이러한 특정한 방법은 본 발명의 어떠한 제한도 구성하지 않는다.
상기 기재된 화학식 (1)의 화합물은 표준 합성 기법, 잘 알려진 기법 또는 본원의 방법들의 조합을 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에 언급된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 다양할 수 있다. 화학식 (1)의 화합물 합성을 위한 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.사(Milwaukee, Wis.) 또는 Sigma Chemical Co.사(St. Louis, MO)와 같지만 그에 제한되지 않는 상업적 공급원으로부터 얻어지거니 합성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 다음 문헌[March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed. (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)]에서 확인되는 것들을 포함한 잘 알려진 기법 및 출발물질을 이용하여 합성될 수 있다. 상기 화합물의 일반적인 제조 방법은 본원에 제공된 분자식에 상이한 기들을 도입하기 위한 적합한 시약 및 조건을 사용하여 다양하게 수행될 수 있다.
한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 잘 알려진 방법에 따라 얻어진다. 다만, 반응물, 용매, 염기, 화합물의 사용량, 반응 온도, 반응에 필요한 시간 등의 공정 조건이 하기의 설명에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 다양한 합성 방법 또는 잘 알려진 방법과 선택적으로 조합하여 편리하게 제조할 수 있으며, 이러한 조합은 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명은 또한 하기 방법 A 또는 방법 B에 의해 제조되는 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
방법 A는 하기의 단계를 포함한다: 첫째, 출발 물질 A와 B를 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재하에 염기성 조건에서 커플링 반응시켜서 화합물 C를 얻는다. 둘째, 화합물 C를 산성 조건에서 보호기인 Boc 기를 제거하여 화합물 D를 얻는다. 그 다음 화합물 D를 R1-LX와 반응시켜서 화합물 E를 얻고, 마지막으로 화합물 E를 산성 또는 염기성 조건 하에서 가수분해시켜서 화학식 (1a)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00059
상기 반응에서, R1, R2, R3, Ra 및 L은 위에서 정의한 것과 동일한 정의를 가지며, X는 Br, Cl, OTf 또는 OH로부터 선택된다.
방법 B는 하기의 단계를 포함한다: 첫째, 출발 물질 F를 B와 반응시켜서 화합물 G를 생성하고, 둘째, 화합물 G 및 H를 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재하에 염기성 조건에서 커플링 반응시켜서 수행하여 화합물 I을 얻고, 마지막으로 화합물 I을 강산성 조건하에서 가수분해시켜서 화학식 (1b)의 화합물을 얻는다.
Figure pct00060
상기 반응에서, R1, R2, R3, Ra 및 L은 위에서 정의한 것과 동일한 정의를 가지며, X는 Br, Cl, OTf 또는 OH로부터 선택된다.
화합물의 추가 형태
"약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 투여 대상에게 큰 자극(significant irritation)을 일으키지 않고 상기 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 화합물의 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 유기화학 분야에서 통상적으로 사용되는 염을 말하며, 예를 들어, 카르복실기를 갖는 화합물의 염기 부가염의 염 또는 아민기 또는 염기성 복소환기를 갖는 화합물의 산 부가염일 수 있다.
상기 염기 부가염의 예로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘염과 같은 알칼리토류 금속염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등과 같은 암모늄염 등이 있다.
상기 산 부가염의 예로는 염산염, 황산염, 질산, 인산 등과 같은 무기산염; 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염, 아스코르브산염 및 기타 유기산염과 같은 유기산염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트와 같은 술포네이트 등이 있다.
약학적으로 허용되는 염은 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체(polymorph)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매를 포함하고 물 및 에탄올과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 결정화하는 동안 선택적으로 형성된다. 용매가 물인 경우 수화물이 형성되고, 용매가 에탄올인 경우 알코올산염이 형성된다. 화학식 (1)의 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 방법에 따라 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물의 수화물은 물/유기 용매의 혼합 용매로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조할 수 있고, 사용되는 유기 용매로는 디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본원에 언급된 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 요약하면, 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해, 용매화 형태는 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
다른 특정 구현예에서, 화학식 (1)의 화합물은 비정질, 분쇄 및 나노-입자 크기 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 상이한 형태로 제조된다. 또한, 화학식 (1)의 화합물은 결정 형태 및 다형성 형태를 포함한다. 다형성 형태는 화합물들의 동일한 원소 조성의 상이한 격자 배열을 포함한다. 다형체는 일반적으로 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도 특성이 다르다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도와 같은 다양한 요인으로 인해 특정 결정 형태가 지배적으로 형성될 수 있다.
다른 측면에서, 화학식 (1)의 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가지며, 따라서 라세미체, 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 화합물 및 단일 부분입체이성질체의 형태로 나타난다. 존재할 수 있는 비대칭 중심은 분자의 다양한 치환기의 특성에 따라 다르다. 이러한 비대칭 중심은 각각 독립적으로 2개의 광학 이성질체를 생성할 것이고, 가능한 모든 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체 혼합물 및 순수하거나 부분적으로 순수한 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
치료적 사용
본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 일반적으로 오로라 키나아제를 억제하는데 사용될 수 있고, 따라서 오로라 키나아제와 관련된 하나 이상의 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 오로라 키나아제-매개 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 암으로는 혈액 악성종양(백혈병, 림프종, 다발성 골수종을 포함하는 골수종, 골수이형성 증후군 또는 골수이형성 증후군) 및 고형 종양(전립선, 유방, 폐, 결장, 췌장, 신장, 난소, 연조직암 및 골육종 또는 기질 종양과 같은 암)이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
투여 경로
본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 안전하고 효과적인 양 범위로 함유하는 다양한 제제로 제조될 수 있다.
이들 중, "안전하고 유효한 양"이란 화합물의 양이 심각한 부작용을 일으키지 않고 상태를 명백하게 개선할 수 있는 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 효과적인 투여량은 대상자의 연령, 질병, 치료 과정 및 기타 특정 상태에 따라 결정된다.
"약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체"는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 낮은 독성을 가져야 하는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제(filler) 또는 겔 물질을 의미한다. 여기서 "상용성"은 조성물의 각 성분이 화합물의 효능을 현저하게 감소시키지 않으면서 본 발명의 화합물과 혼합 및 이들 사이에서 혼합될 수 있음을 의미한다. 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 등), 젤라틴, 탈크, 고체 활택제(예를 들어, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트), 황산칼슘, 식물성 기름(예를 들어, 대두유, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(예를 들어, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(Tween), 습윤제(예를 들어, 황산도데실 나트륨), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 무발열수(pyrogen-free water) 등이 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 상기 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되거나, (a) 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 상용화제; (b) 히드록시메틸 셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 자당 및 아카시아와 같은 결합제; (c) 글리세롤과 같은 보습제; (d) 아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (e) 파라핀과 같은 느린 용매; (f) 4급 아민 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 활택제와 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약에서 투여 형태는 완충제를 함유할 수도 있다.
정제, 설탕 알약, 캡슐, 알약 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘(shell) 물질, 예컨대 케이싱 및 당업계에 널리 공지된 기타 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 포함할 수 있고 이러한 조성물에서 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 소화관의 일부에서 지연된 방식으로 방출될 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 성분의 예는 고분자 물질 및 왁스이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 하나 이상의 상기 부형제와 함께 마이크로캡슐을 형성할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태로는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크(tincture)가 있다. 활성 화합물 외에도, 액체 투여 형태는 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름 또는 이들의 혼합물 등과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에도, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향미제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
활성 화합물 외에도, 현탁액은 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메톡사이드, 아가 또는 이들의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 생리학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제로는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물이 있다.
국소 투여를 위한 본 발명의 화합물의 투여 형태로는 연고, 분말, 패치, 스프레이 및 흡입제가 있다. 유효 성분은 생리학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건에서 혼합된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약학적으로 허용가능한 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
약학적 조성물이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물의 안전하고 유효한 양은 치료를 필요로 하는 포유동물(예를 들어, 인간)에 적용된다. 이때, 투여시 투여량은 약학적으로 허용가능한 유효량이며, 체중 60 kg인 사람의 경우 1일 투여량은 일반적으로 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 내지 500 mg이다. 물론, 특정 투여량은 또한 숙련된 의사의 기술 범위 내에 있는 투여 경로, 환자 건강 등과 같은 요인을 고려해야 한다.
본 발명에서 언급된 상기 특징들 또는 구현예들에서 언급된 특징들은 무작위로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 구성 형태로 사용될 수 있으며, 본 명세서에 개시된 다양한 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 임의의 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 개시된 특징은 동등하거나 유사한 특징의 일반적인 예일 뿐이다.
상기 화합물, 방법 및 약학적 조성물의 다양한 특정 측면, 특징 및 이점은 하기와 같이 상세히 설명될 것이다. 다음의 상세한 설명 및 실시예는 단지 참조를 위한 특정 구현예를 설명한다는 것을 이해해야 한다. 당업자는 본 발명의 설명을 읽은 후 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 균등물은 본 출원의 범위에 속한다.
모든 실시예에서, 1H-NMR은 Varian Mercury 400 NMR 분광계로 기록되었고 그 화학적 이동은 δ(ppm)로 표시되었다. 분리용 실리카겔은 특별한 언급 없이 200 내지 300 mesh이며, 용리액의 비율은 부피비이다.
본 발명의 약어는 다음과 같다: ACN은 아세토니트릴을 나타내고; Ar은 아르곤을 나타내고; CBr4는 사브롬화탄소를 나타내고; CDCl3는 중수소화 클로로포름을 나타내고; CD3OD는 중수소화 메탄올을 나타내고; DCM은 디클로로메탄을 나타내고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 나타내고; 다이옥스(Diox)는 1,4-다이옥산을 나타내고; DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고; DMSO는 디메틸 설폭사이드를 나타내고; EA는 에틸 아세테이트를 나타내고; EDCl은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염을 나타내고; h는 시간을 나타내고; HOBt는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고; K2CO3는 탄산칼륨을 나타내고; KI는 요오드화칼륨을 나타내고; K3PO4는 인산칼륨을 나타내고; LC-MS는 액체 질량 스펙트럼을 나타내고; LiAlD4는 리튬 알루미늄 중수소화물을 나타내고, LiOH는 수산화리튬을 나타내고; mL는 밀리리터를 나타내고; MeOH는 메탄올을 나타내고; min은 분을 나타내고; MS는 질량 스펙트럼을 나타내고; NMR은 핵자기공명을 나타내고; Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 나타내고; PE는 석유 에테르를 나타내고; PPh3은 트리페닐포스핀을 나타내고; Tf2O는 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 나타내고; 크산트포스(Xantphos)는 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
실시예 1: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 1)의 합성
Figure pct00061
1-( tert -부틸) 4- 메틸 4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2- 일아미노 )피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트
1-(tert-부틸)4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (5 g, 11.23 mmol, 이것은 특허 WO2016077161의 방법을 참조하여 합성되었다), 티아졸-2-아민(956 mg, 9.55 mmol), 무수 인산칼륨(6 g, 28.08 mmol), Xantphos(650 mg, 1.123 mmol) 및 디옥산(100 mL)을 250 mL 플라스크에 첨가하였다. 공기를 Ar로 치환한 후 Pd2(dba)3 (514 mg, 0.562 mmol)를 첨가하고, 환류 온도로 가열한 후, Ar 보호 하에 5시간 더 반응시켰다. LC-MS에 의해 반응 종료를 확인한 후, 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 50/0 에서 50/1)로 추가 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체(4.0 g, 89% 수율)로 얻었다. ESI-MS m/z: 465.2 [M+H]+.
메틸 4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2- 일아미노 )피리딘-2-일) 메틸 )-2- 메틸피페리딘 -4-카르복실레이트
1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트(4 g, 8.61 mmol)을 100 mL 플라스크에 첨가하고, DCM(20 mL)과 HCl/디옥산(22 mL, 4 M, 88 mmol)을 또한 첨가한 후 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응 완료를 확인한 후, 농축히고, EA(30 mL)를 잔류물에 첨가하고 30분 더 교반하고, 여과 및 건조하여 목적 화합물을 황색 고체(4.1 g, 100% 수율)로 얻었다. ESI-MS m/z: 365.2 [M+H]+.
메틸 1-(3- 클로로 -2- 플루오로벤질 )-4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2- 일아미노 )피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(800 mg, 1.83 mmol), 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠(500 mg, 2.19 mmol), K2CO3(1.264 g, 9.15 mmol), KI(20 mg) 및 ACN(20 mL)을 100 mL 플라스크에 첨가한 후 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LC-MS에 의해 반응 종료를 확인한 후, 물(100 mL)을 가하여 고체를 침전시킨 후 여과하였다. 그 필터 케이크를 물(20 mL*2)로 두 번 세척한 다음 PE(50 mL)로 슬러리화했다. 여과 후, 그 필터 케이크를 PE(20 mL*2)로 2회 세척하고 건조하여 미정제 생성물인 메틸 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(935 mg, 100% 수율)를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS m/z: 510.2 [M+H]+.
1-(3- 클로로 -2- 플루오로벤질 )-4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2- 일아미노 )피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
메틸 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(935 mg, 1.83 mmol)을 100mL 플라스크에 첨가한 다음, 물(15 mL) 및 진한 HCl(15 mL)을 첨가하고, 환류 온도로 가열하고 5시간 동안 추가로 반응시켰다. LC-MS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 농축하고 잔류물을 실온에서 ACN(30 mL)으로 슬러리화하였다. 여과 후 그 필터 케이크를 ACN(5 mL*2)으로 세척하고 건조하여 원하는 노란색 분말(818 mg, 90% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.68 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.16-1.95 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 493.1 [M+H]+.
다른 키랄 원료로부터 합성하거나 키랄 SFC에 의한 분리를 통해 화합물 1의 4가지 상이한 광학 이성질체를 얻을 수 있으며, 그의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00062
화합물 1-1, 1-2, 1-3 및 1-4는 다음과 같이 명명된다:
1-1: (2R,4R)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2- 메틸피페리딘-4-카르복실산;
1-2: (2S,4S)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카복실산;
1-3: (2R,4S)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산;
1-4: (2S,4R)-1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산.
또한, 본 출원의 다른 화합물은 동일한 방법으로 상응하는 광학 이성질체를 분리하는데 사용될 수 있다.
실시예 2: 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 2)의 합성
Figure pct00063
출발 물질로서 메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 4-(브로모메틸)-3-플루오로피리딘을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.45 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.13 (q, J = 3.7, 3.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.5, 7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.39 (dt, J = 14.8, 9.1 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 15.2 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 6.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 460.2 [M+H]+.
실시예 3: 1 -((2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일) 메틸 )-4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 3)의 합성
Figure pct00064
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 4-(브로모메틸)-2-클로로-3-플루오로피리딘을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.22 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.23 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 494.1 [M+H]+.
실시예 4: 1-((3-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-4-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 4)의 합성
Figure pct00065
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 4-(브로모메틸)-3-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ: 7.64 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90- 6.86 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.44 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.64-2.58 (m, 3H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 558.2 [M+H]+.
실시예 5: 1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 5)의 합성
Figure pct00066
출발 물질로서 메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 2-(브로모메틸)-5-클로로티오펜을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ: 7.69 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (q, J = 9.5, 7.5 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 30.0, 3.5 Hz, 1H), 4.62-4.37 (m, 2H), 3.80 (d, J = 26.4 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.33-1.98 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 481.1 [M+H]+.
실시예 6: 1-(벤조푸란-4-일메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 6)의 합성
Figure pct00067
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 4-(브로모메틸)벤조푸란을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1), 3.84 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.49- 2.42 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 481.2 [M+H]+.
실시예 7: 1-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2)-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 7)의 합성
Figure pct00068
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 4-(브로모메틸)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔을 출발 물질로 사용하여 중간체인 메틸 1-((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트를 얻었다.
100 mL 플라스크에 상기 중간체를 첨가한 후, THF(10 mL), H2O(5 mL) 및 LiOH·H2O(79 mg, 1.88 mmol)를 첨가한 다음, 60℃로 가열하고 5시간 동안 Ar 보호하에서 교반하였다. LC-MS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 약 7.5 mL 부피로 농축하고, 잔류물을 역상 플래쉬로 정제하여 목적 화합물(60 mg, 62% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.50 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.54 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 521.2 [M+H]+.
실시예 8: 1-((2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 8)의 합성
Figure pct00069
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 4-(브로모메틸)-2,2-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.52 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.34-5.21 (m, 4H), 3.94 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.54 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 517.2 [M+H]+.
실시예 9: 1-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 9)의 합성
Figure pct00070
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 1-(1-브로모에틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.27 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.11 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.06 (q, J = 7.1, 6.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 507.2 [M+H]+.
실시예 10: 1-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)시클로프로필)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 10)의 합성
Figure pct00071
메틸 4-((6- 브로모 -3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-1-(1-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-시클로프로필)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
1-(3-클로로-2-플루오로페닐)시클로프로판-1-올(400 mg, 2.145 mmol)을 100 mL 플라스크에 첨가한 다음, 무수 DCM(10 mL) 및 DIPEA(692 mg, 5.362 mmol)를 첨가하고, Ar 보호 하에 -45℃로 냉각한 다음, Tf2O(726 mg, 2.574 mmol, 10 mL DCM 중)를 첨가하고, 그 혼합물을 -50 내지 -40℃에서 2시간 교반하였다. 메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(444 mg, 1.287 mmol, 10 mL CH3CN 중)를 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시키고 2 시간 교반하였다. LC-MS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 물(20 mL)로 ??칭하고, 유기상을 분리하고, DCM(20 mL)으로 추출하고, 유기상을 합하고 그리고 농축하고, 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(284 mg, 43% 수율)을 얻었다. ESI-MS m/z: 533.2 [M+H]+.
1-(1-(3- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 시클로프로필 )-4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
출발 물질로서 메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)시클로프로필)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트를 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 12.11 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 3.02 (m, 3H), 2.23-1.89 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75-0.62 (m, 4H); ESI-MS m/z: 519.2 [M+H]+.
실시예 11: 1-(3-(3-클로로-2-플루오로페닐)옥세탄-3-일)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 11)의 합성
Figure pct00072
메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 및 3-(3-클로로-2-플루오로페닐)옥세탄-3-올을 출발 물질로 사용하여, 중간체인 메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-(3-클로로-2-플루오로페닐)옥세탄-3-일)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트를 실시예 10에서와 동일한 합성 방법으로 얻었다.
상기 중간체 및 티아졸-2-아민을 출발 물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.46 (m, 2H), 7.35-7.16 (m, 3H), 6.93 (dt, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.70-4.47 (m, 2H), 4.31 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (ab, J = 29.9, 12.4 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.17-2.96 (m, 2H), 2.50-2.13 (m, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 535.2 [M+H]+.
실시예 12: 1 -(3- 클로로 -2- 플루오로벤조일 )-4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2- 일아미노 )피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 12)의 합성
Figure pct00073
3-클로로-2-플루오로벤조산(262 mg, 1.50 mmol), DMF(20 mL), EDCI(431 mg, 2.25 mmol), HOBt(304 mg, 2.25 mmol) 및 DIPEA(970 mg, 7.52 mmol)를 100 mL 플라스크에 첨가하고, 그 혼합물을 Ar 보호하에서 실온에서 30분 동안 교반하고, 메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염(437 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 물(40 mL)로 ??칭하고, EA(50 mL* 2)로 추출하고, 유기상과 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 농축하고, 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 중간체(365 mg, 70% 수율)를 얻었다.
상기 중간체를 출발물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.68 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.43 (dt, J = 12.0, 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 3H), 2.13-1.88 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 475.2 [M+H]+.
실시예 13: 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 13)의 합성
Figure pct00074
1-( 브로모메틸 -d2)-3- 클로로 -2- 플루오로벤젠
메틸 3-클로로-2-플루오로벤조에이트(658 mg, 3.49 mmol) 및 THF(건조, 10 mL)를 100mL 플라스크에 첨가하고, LiAlD4(146 mg, 3.49 mmol)를 얼음 중탕하에 적가하고 약 0.5 시간동안 추가로 교반하였다. TLC(PE/EA = 10/1)에 의해 반응 완료를 확인한 후, 얼음 중탕 하에 물(20 mL)로 ??칭하고, 포화 NaCl 용액(20 mL)을 첨가하고, EA(20 mL*2)로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 중간체인 (3-클로로-2-플루오로페닐)메탄-d2-올을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(3-클로로-2-플루오로페닐)메탄-d2-올, DCM(20 mL) 및 CBr4(2 g, 6.03 mmol)를 100 mL 플라스크에 첨가하고, PPh3(1.371 g, 5.23 mmol)을 적가하고, 실온에서 약 1시간 교반하였다. TLC(PE/EA = 10/1)에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 농축하고, 그 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE, 800 mL)로 정제하여 1-(브로모메틸-d2)-3-클로로-2-플루오로벤젠 무색 액체(921 mg, 100% 수율)로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.9, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H).
메틸 1-((3- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 -d2)-4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2-일아미노)피리-딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염(800 mg, 1.83 mmol), 1-(브로모메틸-d2)-3-클로로-2-플루오로벤젠(495 mg, 2.19 mmol), K2CO3(1.264 g, 9.15 mmol), KI(20 mg) 및 ACN(20 mL)을 100mL 플라스크에 첨가하고, 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 반응 종료를 확인한 후, 물(100 mL)을 가하여 고체를 침전시킨 후 여과하였다. 그 필터 케이크를 물(20 mL*2)로 두 번 세척한 다음 PE(50 mL)로 슬러리화하였다. 여과 후, 필터 케이크를 PE(20 mL*2)로 세척하고 건조하여 미정제 생성물인 메틸 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6)-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(931 mg, 100% 수율)를 을 얻어서 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z: 509.2 [M+H]+.
1-((3- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 -d2)-4-((3- 플루오로 -6-(티아졸-2- 일아미노 )피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
메틸 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(931 mg, 1.83 mmol)를 100 mL 플라스크에 첨가한 다음, 물(15 mL) 및 진한 HCl(15 mL)을 첨가하고, 환류 온도 하에 105℃로 가열하고 5시간 동안 더 반응시켰다. LC-MS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 농축하고 그 잔류물을 실온에서 ACN(30 mL)으로 슬러리화하였다. 여과 후, 필터 케이크를 ACN(5 mL*2)으로 세척하고 건조하여 원하는 목적 화합물을 노란색 분말(815 mg, 90% 수율)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.73 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.41-1.96 (m, 4H), 1.53 (m, 3H); ESI-MS m/z: 495.1 [M+H]+.
다른 키랄 원료로부터 합성하거나 키랄 SFC에 의한 분리를 통해 화합물 13의 4가지 상이한 광학 이성질체를 얻을 수 있으며 그의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00075
화합물 13-1, 13-2, 13-3 및 13-4는 다음과 같이 명명된다:
13-1: (2R,4R)-1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산;
13-2: (2S,4S)-1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산;
13-3: (2R,4S)-1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산;
13-4: (2S,4R)-1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산.
실시예 14: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-2-메틸-4-((6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산(화합물 14)의 합성
Figure pct00076
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.88 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7. 06 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.15-1.91 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 507.1 [M+H]+.
실시예 15: 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-2-메틸-4-((6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-카르복실산(화합물 15)의 합성
Figure pct00077
출발 물질로서 메틸 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 및 티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.78 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.41-1.96 (m, 4H), 1.55 (m, 3H); ESI-MS m/z: 477.1 [M+H]+.
실시예 16: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 16)의 합성
Figure pct00078
출발 물질로서 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 및 5-메틸티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.66 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.16-1.95 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 508.1 [M+H]+.
실시예 17: 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-((5-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 17)의 합성
Figure pct00079
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 1-(브로모메틸-d2)-3-클로로-2-플루오로벤젠을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.75 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72-7.56 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.41-1.96 (m, 4H), 1.53 (m, 3H); ESI-MS m/z: 510.0 [M+H]+.
실시예 18: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 18)의 합성
Figure pct00080
출발 물질로서 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 및 4-메틸티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 11.64 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.68 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.06 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.14-1.93 (m, 4H), 1.51 (d, J = 6.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 508.1 [M+H]+.
실시예 19: 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-((4-메틸티아졸-2-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 19)의 합성
Figure pct00081
메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 염산염 및 1-(브로모메틸-d2)-3-클로로-2-플루오로벤젠을 출발물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73-7.57 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.44-3.31 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-1.86 (m, 4H), 1.51 (m, 3H); ESI-MS m/z: 510.0 [M+H]+.
실시예 20: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 20)의 합성
Figure pct00082
출발 물질로서 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 및 티아졸-2-아민을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.76 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.51 (m, 3H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H)，3.94 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.31 (s，2H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 6H); ESI-MS m/z: 508.2 [M+H]+.
실시예 21: 1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 21)의 합성
Figure pct00083
출발 물질로서 1-(tert-부틸) 4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2,2-디메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 및 티아졸-2-아민 사용을 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.75 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 3H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57-3.44 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.43 (s, 6H); ESI-MS m/z: 509.2 [M+H]+.
실시예 22: 1 -(3- 클로로 -2- 플루오로벤조일 )-4-((3- 플루오로 -6-((5- 메틸 -1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 22)의 합성
Figure pct00084
메틸 4-((6- 브로모 -3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-1-(3- 클로로 -2- 플루오로벤조일 )-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
3-클로로-2-플루오로벤조산(262 mg, 1.50 mmol), DMF(20 mL), EDCI(431 mg, 2.25 mmol), HOBt(304 mg, 2.25 mmol) 및 DIPEA(970 mg, 7.52 mmol)를 100 mL 플라스크에 첨가하고, 그 혼합물을 Ar 보호하에서 실온에서 30분 동안 교반하고, 메틸 4-((3-플루오로-6-(티아졸-2-일아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(345 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LC-MS 모니터링에 의해 반응 완료를 확인한 후, 물(40 mL)로 ??칭하고, EA(50 mL* 2)로 추출하고, 유기상과 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 중간체(426 mg, 85% 수율)를 얻었다. ESI-MS m/z: 501.1/503.1 [M+H]+.
1-(3- 클로로 -2- 플루오로벤조일 )-4-((3- 플루오로 -6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-(3-클로로-2-플루오로벤조일)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(426 mg, 0.85 mmol), tert-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(201 mg, 1.02 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.10 mmol), Xantphos(116 mg, 0.20 mmol), K3PO4(96 mg, 0.45 mmol) 및 1,4-디옥산(10 mL)을 100mL 플라스크에 넣고 100℃로 가열한 후 Ar 보호 하에 약 5시간 동안 더 반응시켰다. LC-MS에 의해 반응 종료를 확인한 후, 감압농축하고 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/0 에서 5/1)로 추가 정제하여 원하는 생성물을 노란색 거품(394 mg, 75% 수율)으로 얻었다. ESI-MS m/z: 618.1 [M+H]+.
상기 중간체를 출발물질로 사용하여, 실시예 1에서와 동일한 합성방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.65 (dt, J = 16.0, 8.4 Hz, 3H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.14-6.05 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 2.57-2.49 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.00 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 3H); ESI-MS m/z: 504.2 [M+H]+.
실시예 23: 1 -((3- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 -d2)-4-((3- 플루오로 -6-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카복실산(화합물 23)의 합성
Figure pct00085
메틸 4-((6- 브로모 -3- 플루오로피리딘 -2-일) 메틸 )-1-((3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )메틸-d2)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
1-(tert-부틸)4-메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (1 g, 2.62 mmol, 이것은 특허 WO2016077161의 방법을 참조하여 합성되었다), 1-(브로모메틸-d2)-3-클로로-2-플루오로벤젠(650 mg, 2.88 mmol), K2CO3(1.811 g, 13.1 mmol), KI(10 mg) 및 ACN(20 mL)을 100mL 플라스크에 첨가하고, 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. LC-MS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 20/1 에서 8/1)로 추가 정제하여 메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-((3-클로로-2-플루오로페닐)-메틸-d2)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(985 mg, 77% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. ESI-MS m/z: 489.1/491.1 [M+H]+.
메틸 4-((6-((1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리-딘-2-일)메틸)-1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트
메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-((3-클로로-2-플루오로페닐)-메틸-d2)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 (985 mg, 2.01 mmol), tert-부틸 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르복실레이트(476 mg, 2.41 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.10 mmol), Xantphos(116 mg, 0.20 mmol), K3PO4(1.067 mmol) 및 1,4-디옥산(20 mL)을 100mL 플라스크에 첨가하고, 100℃로 가열하고, Ar 보호하에 5시간 동안 추가로 반응시켰다. LC-MS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 농축하고 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1 에서 5/1)로 추가 정제하여 원하는 중간체를 황색 거품(1.03 g, 84% 수율)으로 얻었다. ESI-MS m/z: 605.3 [M+H]+.
1-((3- 클로로 -2- 플루오로페닐 ) 메틸 -d2)-4-((3- 플루오로 -6-((5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일)아미노)피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산
메틸 4-((6-((1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1-((3-클로로-2-플루오로페닐)메틸-d2)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트(1.03 g, 1.70 mmol)를 100mL 플라스크에 첨가한 다음, 물(15 mL) 및 진한 HCl(15 mL)을 첨가하고, 105℃로 가열하고, 5시간 동안 환류시켰다. LC-MS에 의해 반응의 완료를 확인한 후, 농축하고 잔류물을 실온에서 ACN(30 mL)으로 슬러리화하였다. 여과 후, 필터 케이크를 ACN(5 mL*2)으로 세척하고 건조하여 원하는 황색 분말(844 mg, 88% 수율)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.63 (dt, J = 16.0, 8.4 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 3.58-3.30 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.00 (m, 5H), 1.61-1.48 (m, 3H); ESI-MS m/z: 492.2 [M+H]+.
실시예 24: 1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-4-((6-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실산(화합물 24)의 합성
Figure pct00086
출발 물질로서 메틸 4-((6-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 및 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠을 사용하여, 실시예 23에서와 동일한 합성 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.61 (dt, J = 16.0, 8.4 Hz, 3H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 4.56 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H)，3.93 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 1H), 3.68-3.41 (m, 4H), 2.23-2.00 (m, 4H), 1.61-1.48 (m, 4H), 0.85-0.67 (m, 4H); ESI-MS m/z: 516.2 [M+H]+.
실시예 25: 오로라 키나아제 활성 분석
캘리퍼 이동성 분석법(Caliper Mobility shift assay)을 이용하여, 오로라 키나아제에 대한 화합물 활성을 측정하였다. 10 개의 상이한 농도의 화합물을 3배 연속 희석으로 제조했다. 키나아제 완충액(20 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Triton X-100) 중 재조합 오로라 키나아제는 실온에서 10분 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 다음에, FAM 표지된 펩티드 기질을 첨가하여 25℃에서 반응을 개시하였다. 전환율은 반응 종료 후 캘리퍼에 의해 측정하였다. LY-3295668을 양성 대조군으로 사용하였다. 데이터를 비히클 대조군의 데이터에 정규화하고 억제율 및 IC50을 계산하였다. 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.
실시예 26: H1975 증식 분석
대수기에서 성장하는 H1975 세포를 트립신 처리하고, 단일 세포 현탁액으로 분쇄하고, 50 mL 중 5 x 103/웰의 밀도로 384개 플레이트에 시딩하였다. 세포를 밤새 부착되도록 하고 화합물을 72시간의 추가 인큐베이션 동안 세포에 첨가하였다. 다음에, ATP 정량화를 통해 세포 생존을 측정하기 위해 50 mL의 CTL을 첨가하였다. IC50은 GRAPHPAD로 계산하였으며 하기 표 2에 기재되어 있다.
H1975의 오로라 키나제 억제 및 항증식에 대한 IC50 값
화합물 오로라
IC50 (nM)		 H1975
IC50 (μM)
A B
1 0.64 20 0.022
1-1 0.4 16 0.012
3 0.73 321 0.195
7 1.10 822 0.099
9 0.98 126 0.081
13 0.74 15 0.025
20 1.42 435 0.156
22 1.21 1142 0.155
23 0.66 1955 0.415
LY-3295668 0.86 1440 0.102
위에 나타낸 바와 같이, L이 CH2대신 CD2와 같은 적절한 크기이고/이거나 W가
Figure pct00087
인 화학식 (1)의 화합물은 오로라-A, 오로라-B 및 H1975에 대해 개선된 효능을 나타낸다. 본 개시의 광학 이성질체는 라세미 혼합물과 상이한 활성을 나타낸다. 예를 들어, 광학 이성질체인 화합물 1-1은 이의 라세미 혼합물인 화합물 1보다 더욱 강력하다. 본 개시의 다른 광학 이성질체의 활성은 유사하게 측정될 수 있고 화합물 1-1의 활성을 초과할 수 있다.
실시예 27: H1975 마우스 이종이식편에서 생체내 항종양 성장
H1975 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 10% FBS를 포함하는 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 계대하고 트립신화에 의해 수확하였다. 누드 마우스의 왼쪽 겨드랑이에 8×106 세포를 이식하였다. 종양 부피가 약 80 mm3에 도달한 때 마우스를 각각 6마리의 마우스로 이루어진 4개의 그룹으로 무작위화하고, 경구 위관영양법에 의해 비히클 및 6 mg/ml LY-3295668, 화합물 13 및 화합물 23을 각각 0.1 mg/10 g으로 투여하였다. 종양 부피 및 체중을 격일로 모니터링하였다. 마우스를 처리 21일째에 희생시켰다. 상대 종양 부피(RTV) 및 종양 성장(T/C) 및 종양 성장 억제(TGI)를 계산하고 분석하였다. 그 결과는 하기 표 3에 기재되어 있다.
마우스 H1975 이종이식 모델에서 생체내 효능
화합물 투여량 스케줄 체중 (g) 종양 부피 (mm3) RTV T/C TGI
(%)
D1 D21 D1 D21
비히클 대조구 (-) qd*21 17.63±0.52 19.37
±0.59		 82.94 ±6.96 1621.28 ±215.82 19.57±2.67 (-) (-)
LY-3295668 60 qd*21 17.85±0.45 18.58±0.46 82.56 ±7.60 611.95 ±80.83** 7.66±
1.16** 		39.17 65.59
13 60 qd*21 17.82±0.45 19.00±0.68 82.50 ±7.11 373.74 ±35.20*** 4.72±
0.59*** 		24.11 81.07
23 60 qd*21 18.10±0.22 18.47
±0.21		 82.75 ±6.63 590.77±86.75** 6.98±
0.58*** 		35.65 66.98
* : P < 0.05 대(vs) 대조군, ** : P < 0.01 대 대조군，*** : P < 0.001 대 대조군，****: P < 0.0001 대 대조군; D1: 처리 첫날; D21: 처리의 마지막 날; qd*21: 21일 동안 하루에 한 번: RTV: 상대 종양 부피: RTV = Vt/V0; T/C(%) = TRTV / CRTV X 100; TRTV: 처리군의 상대 종양 부피(RTV); CRTV: 비히클 대조군의 상대 종양 부피(RTV). TGI: 종양 성장 억제(%); T/C(%) > 60%: 비효과적; T/C(%) ≤ 60% 및 P < 0.05: 효과적.
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 13은 LY-3295668과 비교하여 생체 내에서 더 큰 활성을 나타내므로, L이 CD2와 같은 적절한 크기이고/이거나 W가
Figure pct00088
인 화학식 (1)의 화합물은 오로라 키나아제 억제제로 암을 표적화하는 데 큰 의미가 있는 현저하게 개선된 효능을 나타낸다는 것을 알 수 있다.
실시예 28: H69 마우스 이종이식편에서 생체내 항종양 성장
H69 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 10% FBS를 함유하는 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 계대하고 트립신화에 의해 수확하였다. 누드 마우스의 왼쪽 겨드랑이에 1×107 H69 세포를 이식하였다. 종양 부피가 약 290 mm3에 도달한 때 마우스를 각각 8마리 마우스의 4개 그룹으로 무작위로 할당하고 비히클(0.5% MC) 및 2.5 mg/kg, 5 mg/kg 및 10 mg/kg 화합물 1-1을 각각 매일 2회씩 경구 투여했다. 종양 부피 및 체중을 격일로 측정하였다. 마우스를 처리 21일째에 희생시켰다. 상대 종양 부피(RTV) 및 종양 성장(T/C) 및 종양 성장 억제(TGI)를 통계적으로 계산하고 분석했다. 결과는 아래에 기재되어 있다.
마우스 H69 이종이식 모델에서 생체내 효능
화합물 투여량
(mg/kg)		 스케줄 체중 (g) 종양 부피 (mm3) RTV T/C TGI
(%)
D1 D21 D1 D21
비히클 (-) bid*21 15.56
±0.16		 17.57
±0.26		 292.98
±17.27 		1250.29
±81.43 		3.30
±0.7		 (-) (-)
LY-3295668 10 bid*21 16.70
±0.41		 17.03
±0.36		 289.65
±17.05 		516.75
±108.38 		1.74
±0.94****		 0.53 76.28
1-1 2.5 bid*21 15.99±0.27 16.73
±0.40		 287.46
±16.23 		180.58
±30.15 		0.65
±0.38****		 0.20 111.16
1-1 5 bid*21 15.91
±0.25		 16.01
±0.38		 284.84
±20.53 		90.43
±13.11 		0.33
±0.17****		 0.10 120.31
1-1 10 bid*21 16.16±0.41 16.19
±0.55		 287.92
±21.01 		93.16
±18.83		 0.37
±0.16****		 0.11 120.34
* : P < 0.05 대 대조군, ** : P < 0.01 대 대조군，*** : P < 0.001 대 대조군，****: P < 0.0001 대 대조군; D1: 처리 첫날; D21: 처리의 마지막 날; qd*21: 21일 동안 하루에 한 번; RTV: 상대적 종양 부피: RTV = Vt/V0; T/C(%) = TRTV / CRTV X 100; TRTV: 처리군의 상대 종양 부피(RTV); CRTV: 비히클 대조군의 상대 종양 부피(RTV); TGI: 종양 성장 억제(%); T/C(%) > 60%: 비효과적; T/C(%) ≤ 60% 및 P < 0.05: 효과적.
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 1-1은 LY-3295668에 비해 현저히 개선된 효능으로 투여량 의존적 방식으로 H69 종양 성장을 차단한다.
본 발명의 특정 구현예들이 위에서 설명되었지만, 이들은 단지 예이고 본 발명의 원리 및 사상을 벗어나지 않고 이러한 실시예에 대한 다양한 변경 또는 수정이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (9)

  1. 화학식 (1)의 화합물, 이의 광학 이성질체, 결정 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00089

    화학식 (1)에서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴,
    Figure pct00090
    또는
    Figure pct00091
    이고, 여기서의 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, 할로겐 치환된 C1-C3 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C3 알콕실로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 H 또는 메틸이고;
    R3는 H 또는 F이고;
    W은
    Figure pct00092
    또는
    Figure pct00093
    이고, 여기서의 Ra는 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고, Rb는 H, C1-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬이고;
    W이
    Figure pct00094
    또는
    Figure pct00095
    이고 Rb가 H, C2-C3 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬인 경우, L은 CH2, CO, CD2, CH(Me), C(Me)2,
    Figure pct00096
    또는
    Figure pct00097
    이고, W이
    Figure pct00098
    이고 Rb가 메틸인 경우, L은 CO, CD2, CHMe, C(Me)2,
    Figure pct00099
    또는
    Figure pct00100
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (1)에서 R1은
    Figure pct00101
    Figure pct00102
    또는
    Figure pct00103
    이고, 여기서의 X는 NH, O 또는 S이고, Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕실, 할로겐 치환된 C1-C3 알킬 또는 할로겐 치환된 C1-C3 알콕실인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (1)에서 R1은
    Figure pct00104
    Figure pct00105

    Figure pct00106
    , 또는
    Figure pct00107
    인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (1)에서 W은
    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110
    또는
    Figure pct00111
    로부터 선택되고;
    W이
    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114
    또는
    Figure pct00115
    인 경우, L은 CH2, CO, CD2, CH(Me), C(Me)2,
    Figure pct00116
    또는
    Figure pct00117
    이고, W이
    Figure pct00118
    인 경우, L은 is CO, CD2, CHMe, C(Me)2,
    Figure pct00119
    또는
    Figure pct00120
    인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00121

    Figure pct00122

    Figure pct00123
    또는
    Figure pct00124
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 결정형태 또는 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 오로라 키나아제 억제제.
  7. 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 복합 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 결정 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 상기 화합물이 항종양 약물의 제조에서 오로라 키나아제 억제제로서 사용되는, 용도.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 광학 이성질체, 결정 형태 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 상기 화합물이 항종양 약물의 제조에서 사용되는, 용도.






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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI785474B (zh) * 2020-01-22 2022-12-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物
TW202321215A (zh) * 2021-07-28 2023-06-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 Aurora a 選擇性抑制劑的多晶型及其用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8519136B2 (en) * 2008-02-22 2013-08-27 Msd K.K. Aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
TWI485146B (zh) * 2012-02-29 2015-05-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Novel piperidine compounds or salts thereof
US9012475B2 (en) * 2013-08-27 2015-04-21 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for enhancing anti-tumor effect of a microtubule-targeting drug, and a method for treatment of tumor
TWI693218B (zh) * 2014-11-14 2020-05-11 美商美國禮來大藥廠 極光ａ激酶抑制劑
JP6937322B2 (ja) * 2016-12-22 2021-09-22 大鵬薬品工業株式会社 置換ピペリジン化合物の塩
TWI785474B (zh) * 2020-01-22 2022-12-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用作選擇性Aurora A抑制劑的新型雜環化合物

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