JP2022541467A - オーロラキナーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents

オーロラキナーゼ阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一種の新規ピリジン化合物、ならびにその調製方法および適用に関する。具体的には、本発明は、式（１）の化合物およびその調製方法、ならびに、抗腫瘍薬物の調製におけるオーロラキナーゼ阻害剤としての式（１）の化合物およびその薬学的に許容される塩の適用に関する。【化１】TIFF2022541467000069.tif35168

Description

本発明は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年７月１６日に出願された中国特許出願第２０１９１０６４３０６１．２号の利益を主張する。
発明の分野
本発明は医薬、医薬化学および薬理学の分野に関し、より具体的には、オーロラキナーゼ阻害剤の一種、その調製方法および使用に関する。
発明の背景
オーロラキナーゼは、有糸分裂時の中心体複製、紡錘体形成、染色体分離および紡錘体形成チェックポイントにおいて必須の役割を果たすセリン／トレオニンキナーゼである（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．，２００３，２２，４５１）。構造的および機能的に関連する３つのオーロラキナーゼ、オーロラ－Ａ、オーロラ－Ｂおよびオーロラ－Ｃがある。オーロラ－Ａは有糸分裂初期に中心体の隣に局在し、中期と終期を通して紡錘体微小管と有糸分裂極と会合する。中心体の複製、成熟および分離、および双極紡錘体の形成に必要であり、有糸分裂の入口と出口を調整する（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５，４２）。オーロラ－Ｂは有糸分裂初期にはクロマチン周囲の中心体に、後期には有糸分裂紡錘体に局在する。中心体機能、染色体の整列と分離、紡錘体チェックポイント、細胞質分裂における中心的存在である（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００９，８，２０４６－２０５６）。有糸分裂におけるオーロラ－Ｃの役割はあまり定義されていない。それは精巣において高レベルで発現され、オス動物において特殊な役割を果たす可能性がある（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００２，９９（２４）：１５４４０－１５４４５）。
オーロラ－Ａをコードする遺伝子は、乳癌、結腸癌、卵巣癌、および、甲状腺癌を含む癌において頻繁に増幅される領域である２０ｑ１３．２にマッピングされる。正常細胞におけるオーロラ－Ａの異所性発現は、形質転換細胞に関連する特徴である、中心体増幅、異数性、染色体不安定性、テロメア伸長をもたらした（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，２００７，１２０，２９８７）。オーロラ－Ａまたはその活性化パートナーであるＴＰＸ－２の過剰発現はヒト癌における染色体不安定性に寄与すると考えられている。さらに、オーロラ－Ａは、腫瘍抑制因子およびｐ５３などのアポトーシス促進性タンパク質の機能を調節する。例えば、オーロラＡによるｐ５３のＳｅｒ２１５およびＳｅｒ３５１でのリン酸化は、それぞれその機能的不活性化および分解を促進する。にマッピングされます。にマッピングされます。この領域は、乳がん、結腸がん、卵巣がん、甲状腺がんなどのがんで頻繁に増幅される領域です。
オーロラ－Ｂをコードする遺伝子は、特定の癌において、しばしば欠損または増幅される染色体領域である１７ｐ１３．１にマッピングされる（Ｊ．Ｃｒｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００７，６０（２）：２１８－２２１）。オーロラ－Ｂ ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現の上昇は、結腸癌、口腔癌、非小細胞肺癌では認められる。オーロラ－Ｂは、染色体パッセンジャー複合体（ＣＰＣ）のサブユニットである。オーロラ－Ｂは、ＩＮＣＥＮＰ、ＣＥＮＰ－Ａおよびサバイビンのリン酸化を介して有糸分裂を調節する。さらに、オーラ－Ｂの過剰発現もｒａｓシグナル伝達を増強することが示された。
オーロラキナーゼは、その発癌特性により抗癌治療剤の薬物標的となっている。オーロラキナーゼ阻害剤は新規抗癌剤として開発されており、その中でもピリジンコアを有するＬＹ－３２９５６６８は、第Ｉ相開発中のオーロラＡ特異的阻害剤である（ＷＯ２０１６０７７１６１号）。ＬＹ－３２９５６６８の構造は、以下の通りである。
Figure 2022541467000002
国際公開第２０１６０７７１６１号
Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．，２００３，２２，４５１ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００５，５，４２ Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，２００９，８，２０４６－２０５６ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００２，９９（２４）：１５４４０－１５４４５ Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，２００７，１２０，２９８７ Ｊ．Ｃｒｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００７，６０（２）：２１８－２２１
しかし、ＬＹ－３２９５６６８および他のオーロラ－Ａ阻害剤は、弱い活性、乏しい経口バイオアベイラビリティーまたは中程度のｉｎ ｖｉｖｏ有効性と常に関連している。したがって、改善されたｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ活性を有する新規オーロラ阻害剤の開発が正当化される。
発明の概要
本発明は、一般式（１）の新規キナーゼ阻害剤、その光学異性体、結晶形態、および、薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541467000003
 式（１）中において、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、
Figure 2022541467000004
 であり、
ここで、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシルから選択される１～３の基によって任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＦであり、
Ｗは、
Figure 2022541467000005
 であり、
ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、そして、
Ｗは、
Figure 2022541467000006
 であり、そして、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ２～Ｃ３アルキル、または、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである場合に、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＤ２、ＣＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｍｅ）２、
Figure 2022541467000007
 であり、または、
Ｗは、
Figure 2022541467000008
 であり、Ｒｂは、メチル基である場合に、
Ｌは、ＣＯ、ＣＤ２、ＣＨＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２、
Figure 2022541467000009
 である。
別の好ましい実施形態では、式（１）において、Ｒ１は、
Figure 2022541467000010
 であり、
ここで、Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１～Ｃ３アルキル、または、ハロゲン置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシルである。
別の好ましい実施形態では、式（１）において、Ｒ１は、
Figure 2022541467000011
 である。
別の好ましい実施形態では、式（１）において、Ｗは、
Figure 2022541467000012
 から選択され、そして、
Ｗは、
Figure 2022541467000013
 である場合に、
Ｌは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＤ２、ＣＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｍｅ）２、
Figure 2022541467000014
 Ｗは、
Figure 2022541467000015
 である場合に、
Ｌは、ＣＯ、ＣＤ２、ＣＨＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２、
Figure 2022541467000016
 である。
本発明者らはオーロラキナーゼの阻害を伴う種々の新規化合物を合成し、慎重に研究することにより、一般式（１）の化合物について、－Ｌ基は、ＣＨ２からＣＤ２などの適切な大きさの基に変化した場合、および／または、
Ｗは、
Figure 2022541467000017
 の場合に、これらの化合物は極めて強力なオーロラ－Ａキナーゼ阻害活性を有する一方で、オーロラ－Ｂ活性およびｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性も大幅に改善されることを見出した。
別の好ましい実施形態において、一般式（１）の化合物は、表１に列挙される化合物から選択される。
Figure 2022541467000018
Figure 2022541467000019
Figure 2022541467000020
別の実施形態では、本発明は、薬理学的に許容される賦形剤または担体と、本発明の式（１）の化合物、その光学異性体、または、薬学的に許容される塩を有効成分として含有する組み合わせ医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、オーロラキナーゼに関連する疾患を処置するための薬物の製造、特に抗腫瘍薬物における適用における、化合物、その光学異性体、薬学的に許容される塩の使用を提供する。
実施形態の詳細な説明
一般式（１）の化合物の調製方法を以下に具体的に記載するが、これらの具体的な方法は本発明を限定するものではない。
上記の式（１）の化合物は、標準的な合成技術、周知の技術または本明細書中の方法の組み合わせを使用して合成され得る。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度および他
の反応条件は変化し得る。式（１）の化合物の合成のための出発物質は、合成され得るか、これらに限定されるものではないが、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）またはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ（ＳｔＬｏｕｉｓ、Ｍｏ）のような商業的供給源から得られ得る。本明細書に記載の化合物および種々の置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ １９９２） Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ． Ａ ａｎｄ Ｂ （Ｐｌｅｎｕｍ ２０００, ２００１）、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ３ｒｄ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）に見出されるものを含む、周知の技術および出発物質を使用して合成され得る。化合物の一般的な調製方法は、本明細書中に提供される分子式中に種々の基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって変化させることができる。
１つの局面において、本明細書に記載の化合物は、周知の方法に従って得られる。しかし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などのプロセスの条件は、以下の説明に限定されない。本発明の化合物はまた、本明細書に記載される種々の合成方法または周知の方法と任意に組み合わせて、都合よく調製され得、このような組み合わせは、当業者によって容易に実施される。他の側面において、本発明はまた、以下の方法Ａまたは方法Ｂによって調製される、一般式（１）に示される化合物の調製方法を提供する。
方法Ａは以下の工程を含む。まず、出発物質ＡおよびＢを、塩基性条件下でパラジウム触媒および配位子を用いて、カップリング反応させて化合物Ｃを生成する、次に、化合物Ｃを酸性条件下でＢｏｃ基を脱保護して化合物Ｄを得、続いて、化合物ＤをＲ１－Ｌ－Ｘと反応させて化合物Ｅを得、最後に、化合物Ｅを酸性または塩基性条件下で加水分解して式（１ａ）の化合物を得る。
Figure 2022541467000021
上記の反応では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲａとＬは、上記で定義されたものと同じ定義を有し、ＸはＢｒ、Ｃｌ、ＯＴｆまたはＯＨから選択される。
方法Ｂは以下の工程を含む。まず、出発物質ＦをＢと反応させて化合物Ｇを生成し、次に、化合物ＧおよびＨを、塩基性条件下でパラジウム触媒および配位子を用いてカップリング反応させて化合物Ｉを生成し、最後に、化合物Ｉを強酸性条件下で加水分解して、式（１ｂ）の化合物を得る。
Figure 2022541467000022
上記の反応では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲａとＬは、上記で定義されたものと同じ定義を有し、ＸはＢｒ、Ｃｌ、ＯＴｆまたはＯＨから選択される。
化合物のさらなる形態
用語「薬学的に許容される塩」は、投与された被験体に重大な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を排除しない化合物の形態をいう。本発明の化合物の塩とは、従来、有機化学の分野で使用されている塩をいい、例えば、化合物がカルボキシル基を有する塩基付加塩の塩であることができ、または、化合物がアミン基もしくは塩基性複素環基を有する酸付加塩の塩であることができる。
塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ´－ジベンジルエチレンジアミン塩等のアンモニウム塩が挙げられる。
酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
薬学的に許容される塩は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を含むことを理解されたい。溶媒和物は化学量論的または非化学量論的溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との結晶化中に選択的に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、またはアルコラートは溶媒がエタノールである場合に形成される。式（１）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って都合よく調製または形成することができる。例えば、式（１）の化合物の水和物は便宜上、水／有機溶媒の混合溶媒から再結晶することによって調製され、使用される有機溶媒はジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書で言及される化合物は、非溶媒和または溶媒和形態で存在することができる。要約すると、本明細書中に提供される化合物および方法の目的のために、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
他の特定の実施形態では、式（１）の化合物が非晶質、粉砕およびナノ粒子サイズの形態を含むがこれらに限定されない、様々な形態で調製される。さらに、式（１）の化合物は、結晶形態および多形形態を含む。多形形態は、化合物の同じ元素組成の異なる格子配列を含む。多形体は、通常、様々なＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度のような様々な因子は、主に、特定の結晶の形成を引き起こし得る。
他の態様では、式（１）の化合物が１つ以上の立体中心を有し、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物および単一ジアステレオマーの形態で現れる。存在し得る不斉中心は、分子上の種々の置換基の特性に依存する。それぞれのそのような不斉中心は独立して２つの光学異性体を生成し、全ての可能な光学異性体およびジアステレオマー混合物、ならびに、純粋または部分的に純粋な化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を含むことを意味する。
治療用途
本明細書中に記載される化合物または組成物は一般に、オーロラキナーゼを阻害するために使用され得、したがって、オーロラキナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置するために使用され得る。従って、特定の実施形態において、本発明はオーロラキナーゼ媒介性疾患を処置するための方法を提供し、これは、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する。
本発明の化合物で治療することができる癌には血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄異形成症候群または骨髄異形成症候群）および固形腫瘍（前立腺、乳房、肺、結腸、膵臓、腎臓、卵巣、軟部組織癌および骨肉腫または間質腫瘍などの癌）が含まれるが、これらに限定されない。
投与経路
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を安全かつ有効な量範囲で含有する種々の調製物にすることができる。これらの中で、「安全かつ有効量」は、化合物の量が重篤な副作用を引き起こすことなく、状態を明らかに改善することができることを意味する。化合物の安全かつ有効量は、対象の年齢、疾患、治療の経過および他の特定の状態に従って決定される。
「薬学的に許容される賦形剤または担体」とはヒトでの使用に適し、かつ、十分な純度および低毒性を有していなければならない、一つ以上の適合性のある固形または液状の充填剤またはゲル物質をいう。ここで「適合性」とは、化合物の効果を著しく低下させることなく、組成物中の各成分を本発明の化合物と、および、それらの間で混合することができることを意味する。薬学的に許容される賦形剤または担体の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロースナトリウムなど）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブ油など）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなど）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウムなど）、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、発熱物質を含まない水などが挙げられる。
本発明の化合物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）または局所的に投与することができる。
経口投与のための固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および顆粒が含まれる。これらの固体剤形では、その活性化合物が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）と、または（ａ）デンプン、ラクトース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤または相溶化剤、（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアのような結合剤、（ｃ）グリセロールのような保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、または、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムのような崩壊剤、（ｅ）パラフィンのような緩徐溶媒（ｓｌｏｗ ｓｏｌｖｅｎｔ）、（ｆ）四級アミン化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコールおよびグリセリルモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンのような吸着剤、ならびに、（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物のような潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤および丸剤において、剤形はまた、緩衝液を含み得る。
錠剤、糖丸剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような固体剤形は、当該技術分野で周知のケーシングおよび他の材料のようなコーティングおよびシェル材料を使用して調製され得る。それらは乳白剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物の放出は消化管の一部において遅延様式で放出されてもよい。使用され得る埋め込み成分の例は、ポリマー物質およびワックスである。所望であれば、活性化合物はまた、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルを形成し得る。
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油またはこれらの混合物などの、当技術分野で従来使用されている不活性希釈剤を含み得る。
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、着香剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）および香味剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）などのアジュバントを含み得る。
活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天またはこれらの混合物などの懸濁剤を含むことができる。
非経口注射用組成物は、生理学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射用溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオールおよびそれらの適切な混合物が含まれる。
局所投与のための本発明の化合物の剤形には、軟膏、粉末、パッチ、スプレーおよび吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体および必要に応じて任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合される。
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容可能な化合物と組み合わせて投与され得る。
医薬組成物が使用される場合、本発明の化合物の安全かつ有効な量が治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に適用され、ここで、投与時の用量は薬学的に許容される有効量であり、６０ｋｇ体重のヒトについては、１日量が一般に１～１０００ｍｇ、好ましくは１０～５００ｍｇである。もちろん、特定の用量はまた、投与経路、患者の健康などのような因子を考慮に入れるべきであり、これらは熟練した医師の技術の範囲内である。
なお、本発明において上記した特徴、または実施形態において上記した特徴は、ランダムに組み合わせることができる。本明細書に開示される特徴の全ては任意の構成形態で使用されてもよく、本明細書に開示される様々な特徴は同じ、同等の、または同様の目的を提供する任意の代替の特徴で置き換えられてもよい。したがって、特に明記しない限り、開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例にすぎない。
上記の化合物、方法、および医薬組成物の種々の特定の局面、特徴および利点は、以下のように詳細に記載される。以下の詳細な説明および実施例は、参考のためにのみ特定の実施形態を記載することが理解されるべきである。本発明の説明を読んだ後、様々な変更または修正が当業者に生じることがあり、そのような均等物は本出願の範囲内に入る。
全ての実施例において、１Ｈ－ＮＭＲはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００ ＮＭＲ分光計で記録され、化学シフトはδ（ｐｐｍ）として表された。分離のためのシリカゲルは具体的な記載なしに２００～３００メッシュであり、溶離剤の比率は体積比である。
本発明の略語は以下の通りである。ＡＣＮはアセトニトリルを表し、Ａｒはアルゴンを表し、ＣＢｒ４は四臭化炭素を表し、ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表し、ＣＤ３ＯＤは重水素化メタノールを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し、Ｄｉｏｘは１，４－ジオキサンを表し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表し、ＥＡは酢酸エチルを表し、ＥＤＣｌは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、ｈは時間を表し、ＨＯＢｔは１－ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表し、ＫＩはヨウ化カリウムを表し、Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウムを表し、ＬＣ－ＭＳは液体－質量スペクトルを表し、ＬｉＡｌＤ４は重水素化リチウムアルミニウムを表し、ＬｉＯＨは水酸化リチウムを表し、ｍＬはミリリットルを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ｍｉｎは分を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、ＮＭＲは核磁気共鳴を表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し、ＰＥは石油エーテルを表し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを表し、Ｔｆ２Ｏはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を表し、キサントホスは９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンを表す。
発明の詳細な説明
実施例１：１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１）の合成
Figure 2022541467000023
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボン酸
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１６／０７７１６１号の方法を参照することによって合成された）、チアゾール－２－アミン（９５６ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）、無水リン酸カリウム（６ｇ、２８．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（６５０ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１００ｍＬ）を２５０ｍＬのフラスコに加え、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１４ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）をＡｒによる置換後に加え、還流温度に加熱し、Ａｒの防護下、さらに５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、減圧濃縮し、さらにカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／０～５０／１）で精製して、所望の生成物を黄色固形物（４．０ｇ、収率８９％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋として得た。
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ／ジオキサン（２２ｍＬ、４Ｍ、８８ｍｍｏｌ）も加え、その後室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより反応の完了を決定した後、濃縮し、ＥＡ（３０ｍＬ）を残渣に加え、さらに３０分間攪拌し、濾過し、乾燥させて、黄色固形物（４．１ｇ、収率１００％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋として標的化合物を得た。
メチル１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル）－３－クロロ－２－フルオロベンゼン（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２６４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０ｍｇ）およびＡＣＮ（２０ｍＬ）を１００ｍＬのフラスコに加え、混合物を室温で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、水（１００ｍＬ）を加えて固形物を沈殿させた後、濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）で２回洗浄し、次いでＰＥ（５０ｍＬ）でスラリー化した。濾過後、濾過ケーキをＰＥ（２０ｍＬ×２）で２回洗浄し、乾燥させて、粗生成物であるメチル１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（９３５ｍｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程を行った。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸
メチル１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（９３５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、次いで水（１５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、還流温度まで加熱し、さらに５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、それを濃縮し、残渣を室温でＡＣＮ（３０ｍＬ）でスラリー化した。濾過後、濾過ケーキをＡＣＮ（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、所望の黄色粉末（８１８ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．２６－３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６－１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９３．１［ｍ＋Ｈ］＋。
異なるキラル原料からの合成またはキラルＳＦＣによる分離により、化合物１の４つの異なる光学異性体を得ることができ、構造は以下の通りである。
Figure 2022541467000024
化合物１－１、１－２、１－３および１－４は以下のように指定される。
１－１：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸、
１－２：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸、
１－３：（２Ｒ，４Ｓ）－１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸、
１－４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸。
本出願における他の化合物もまた、同じ方法によって、対応する光学異性体を分離するために使用され得る。
実施例２：４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－１－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物２）の合成
Figure 2022541467000025
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および４－（ブロモメチル）－３－フルオロピリジンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｑ、Ｊ＝３．７、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、１Ｈ）、３．３９（ｄｔ、Ｊ＝１４．８、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０－３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：１－（（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物３）の合成
Figure 2022541467000026
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および４－（ブロモメチル）－２－クロロ－３－フルオロピリジンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８－６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：１－（（３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－４－イル）メチル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物４）の合成
Figure 2022541467000027
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および４－（ブロモメチル）－３－フルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジンを出発物質として用い、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：７．６４（ｄｄ、８．３、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０６．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４－２．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例５：１－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物５）の合成
Figure 2022541467000028
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および２－（ブロモメチル）－５－クロロチオフェンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ：７．６９（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｑ、９．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、３０．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２－４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、２６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．３３－１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６：１－（ベンゾフラン－４－イルメチル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物６）の合成
Figure 2022541467000029
 メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および４－（ブロモメチル）ベンゾフランを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７７－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４９２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８４－１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７２－１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．。
実施例７：１－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物７）の合成
Figure 2022541467000030
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および４－（ブロモメチル）－２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールを出発物質として用いて、中間体メチル１－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）メチル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレートを得た。
上記中間体を１００ｍＬのフラスコに加えた後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、アルゴン防護下で５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、容量約７．５ｍＬになるまで濃縮し、逆相フラッシュで残渣を精製し、標的化合物（６０ｍｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７５－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：１－（（２，２－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）メチル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物８）の合成
Figure 2022541467000031
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および４－（ブロモメチル）－２，２－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．５２（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４－５．２１（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、２Ｈ）、２．７５－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．８３－１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７５－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：１－（１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）エチル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物９）の合成
Figure 2022541467000032
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および１－（１－ブロモエチル）－３－クロロ－２－フルオロベンゼンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．２７（ｓ、１Ｈ）、１１．１５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７６－１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｑ、Ｊ＝７．１、６．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：１－（１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロプロピル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１０）の合成
Figure 2022541467000033
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－シクロプロピル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－オール（４００ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（６９２ｍｇ、５．３６２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン防護下－４５℃に冷却した後、Ｔｆ２Ｏ（７２６ｍｇ、２．５７４ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＤＣＭ中）を加え、－５０～－４０℃で２時間撹拌した。メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（４４４ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ、１０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中）を加え、温度を室温まで上昇させ、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、それを水（２０ｍＬ）でクエンチし、有機相を分離し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標的化合物（２８４ｍｇ、収率４３％）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
１－（１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロプロピル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（１－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）シクロプロピル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレートを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．２３－１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５－０．６２（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：１－（３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１１）の合成
Figure 2022541467000034
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレートおよび３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）オキセタン－３－オールを出発物質として用いて、中間体メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）オキセタン－３－イル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレートを実施例１０と同様の合成方法により得た。
上記中間体およびチアゾール－２－アミンを出発物質として、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．９３（ｄｔ、Ｊ＝８．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．７０－４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ａｂ、Ｊ＝２９．９、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７－２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．５０－２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．０８－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１２）の合成
Figure 2022541467000035
３－クロロ－２－フルオロ安息香酸（２６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（４３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９７０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、混合物をＡｒの防護下で室温にて３０分間撹拌し、メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（４３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の中間体（３６５ｍｇ、収率７０％）を得た。
上記中間体を出発物質として、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６８（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．２２－３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．１３－１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１３）の合成
Figure 2022541467000036
１－（ブロモメチル－ｄ２）－３－クロロ－２－フルオロベンゼン
メチル３－クロロ－２－フルオロ安息香酸塩（６５８ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（乾燥、１０ｍｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、ＬｉＡｌＤ４（１４６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴下し、さらに約０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）に基づく反応の完了後、氷浴下で水（２０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタン－ｄ２－オールを得、これをさらに精製することなく次工程に使用した。
（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メタン－ｄ２－オール、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＣＢｒ４（２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、ＰＰｈ３（１．３７１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で約１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって反応の完了を決定した後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ、８００ｍｌ）で精製し、１－（ブロモメチル－ｄ２）－３－クロロ－２－フルオロベンゼンを無色液として得た（９２１ｍｇ、収率１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、６．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔｄ、Ｊ＝７．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
メチル１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、１－（ブロモメチル－ｄ２）－３－クロロ－２－フルオロベンゼン（４９５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２６４ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０ｍｇ）およびＡＣＮ（２０ｍＬ）を１００ｍＬのフラスコに加え、室温で約２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の完了を決定した後、水（１００ｍＬ）を加えて固体を析出させ、濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）で２回洗浄し、次いでＰＥ（５０ｍＬ）でスラリー化した。ろ過後、ろ過ケーキをＰＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、粗生成物であるメチル１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（９３１ｍｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸
メチル１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（９３１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、次に水（１５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、還流温度下で１０５℃に加熱し、さらに５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、それを濃縮し、残渣を室温でＡＣＮ（３０ｍＬ）でスラリー化した。濾過後、濾過ケーキをＡＣＮ（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、所望の標的化合物を黄色粉末として得た（８１５ｍｇ、収率９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７３（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３６－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．５７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、２．４１－１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、３Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
異なるキラル原料からの合成またはキラルＳＦＣによる分離により、化合物１３の４つの異なる光学異性体を得ることができ、構造は以下の通りである。
Figure 2022541467000037
化合物１３－１、１３－２、１３－３および１３－４は以下のように指定される。
１３－１：（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸；
１３－２：（２Ｓ，４Ｓ）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸；
１３－３：（２Ｒ，４Ｓ）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸；
１３－４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸。
実施例１４：１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－２－メチル－４－（（６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物１４）の合成
Figure 2022541467000038
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および１－（ブロモメチル）－３－クロロ－２－フルオロベンゼンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７。０６（ｑ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．２６－３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５－１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－２－メチル－４－（（６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物１５）の合成
Figure 2022541467000039
メチル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートおよびチアゾール－２－アミンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３６－７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．５７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．４１－１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１６）の合成
Figure 2022541467000040
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートおよび５－メチルチアゾール－２－アミンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．２６－３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１６－１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１７）の合成
Figure 2022541467000041
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および１－（ブロモメチル－ｄ２）－３－クロロ－２－フルオロベンゼンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．５７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．４１－１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．５３（ｍ、３Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（（４－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１８）の合成
Figure 2022541467000042
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートおよび４－メチルチアゾール－２－アミンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１１．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．２６－３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１４－１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（（４－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物１９）の合成
Figure 2022541467000043
メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩および１－（ブロモメチル－ｄ２）－３－クロロ－２－フルオロベンゼンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．４４－３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１５－１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物２０）の合成
Figure 2022541467000044
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートおよびチアゾール－２－アミンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．３５－７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ），３．９４（ｓ、２Ｈ）、３．３４－３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ，２Ｈ）、２．０２－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物２１）の合成
Figure 2022541467000045
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２，２－ジメチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートおよびチアゾール－２－アミンを出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．５７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、２．０２－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－４－（（３－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（実施例２２）の合成
Figure 2022541467000046
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
３－クロロ－２－フルオロ安息香酸（２６２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（４３１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９７０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、混合物をＡｒの防護下、室温で２分間攪拌し、メチル４－（（３－フルオロ－６－（チアゾール－２－チアゾール－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングによる反応の完了後、水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の中間体（４２６ｍｇ、収率８５％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０１．１／５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－４－（（３－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（３－クロロ－２－フルオロベンゾイル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（４２６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２０１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を１００ｍＬのフラスコに加え、１００℃に加熱し、Ａｒの防護下で、さらに約５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、それを減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／０～５／１）によりさらに精製して、所望の生成物を黄色の泡状物（３９４ｍｇ、収率７５％）として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記中間体を出発物質として用いて、実施例１と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６５（ｄｔ、Ｊ＝１６．０、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４－６．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７－２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２３－２．００（ｍ、４Ｈ）、１．６１－１．４８（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（実施例２３）の合成
Figure 2022541467000047
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１６／０７７１６１号の方法を参照することによって合成された）、１－（ブロモメチル－ｄ２）－３－クロロ－２－フルオロベンゼン（６５０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８１１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０ｍｇ）およびＡＣＮ（２０ｍＬ）を１００ｍＬのフラスコに加え、室温で約２時間撹拌することにより合成した。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～８／１）でさらに精製して、メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－メチル－ｄ２）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（９８５ｍｇ、収率７７％）を無色油状物として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４８９．１／４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（（６－（（１-（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－２－メチルピぺリジン-４－カルボキシレート
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－メチル－ｄ２）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（９８５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４７６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０６７ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）を１００℃に加熱した１００ｍＬのフラスコに加えた。さらにＡｒの防護下で５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、それを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１）によりさらに精製して、黄色の泡状物（ｆｏｒｍａ）として所望の中間体（１．０３ｇ、収率８４％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－４－（（３－フルオロ－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸
メチル４－（（（６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－１－（（３－クロロ－２－フルオロフェニル）メチル－ｄ２）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．０３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのフラスコに加え、次に水（１５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、１０５℃に加熱し、５時間還流した。ＬＣ－ＭＳによって反応の完了を決定した後、それを濃縮し、残渣を室温でＡＣＮ（３０ｍＬ）でスラリー化した。濾過後、濾過ケーキをＡＣＮ（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、所望の黄色粉末（８４４ｍｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６３（ｄｔ、Ｊ＝１６．０、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４－６．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８－３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２３－２．００（ｍ、５Ｈ）、１．６１－１．４８（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：１－（３－クロロ－２－フルオロベンジル）－４－（（６－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボン酸（化合物２４）の合成
Figure 2022541467000048
メチル４－（（６－ブロモ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルピペリジン－４－カルボキシレートおよび１－（ブロモメチル）－３－クロロ－２－フルオロベンゼンを出発物質として用いて、実施例２３と同様の合成方法により標的化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１６．０、８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１－５．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ），３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２３－２．００（ｍ、４Ｈ）、１．６１－１．４８（ｍ、４Ｈ）、０．８５－０．６７（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：オーロラキナーゼ活性アッセイ
Ｃａｌｉｐｅｒモビリティシフトアッセイを用いて、オーロラキナーゼに対する化合物活性を測定した。１０の異なる濃度の化合物を、３倍連続希釈によって調製した。キナーゼ緩衝液（２０mＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．５、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中の組換えオーロラキナーゼを、化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。続いて、ＦＡＭ標識ペプチド基質を加え、２５℃で反応を開始させた。反応を終了した後、キャリパーにより転化率を測定した。ＬＹ－３２９５６６８を陽性対照として使用した。データーをビヒクル対照のデーターに対して正規化し、阻害率およびＩＣ５０を算出した。結果を表２に示す。
実施例２６：Ｈ１９７５増殖アッセイ
対数期で増殖しているＨ１９７５細胞をトリプシン処理し、単細胞懸濁液に粉砕し、５０ｍｌで５×１０３個／ウェルの濃度で３８４プレートに播種した。細胞を一晩付着させ、細胞に化合物を加え、７２時間のさらにインキュベーションした。その後、ＣＴＬ５０ｍＬを加え、ＡＴＰ定量により細胞生存率を測定した。ＩＣ５０はＧＲＡＰＨＰＡＤで算出し、表２に示した。
表２：オーロラキナーゼ阻害およびＨ１９７５の抗増殖に対するＩＣ５０値
Figure 2022541467000049
上に列挙したように、一般式（１）の化合物は、ＬがＣＨ２の代わりにＣＤ２のような適切な大きさのものである、および／または、Ｗが、
Figure 2022541467000050
 であると、オーロラ－Ａ、オーロラ－ＢおよびＨ１９７５に対して改善された効果を示す。本開示における光学異性体は、ラセミ混合物とは異なる活性を示す。例えば、光学異性体である化合物１－１は、そのラセミ混合物である化合物１よりも強力である。本開示の他の光学異性体の活性は同様に測定することができ、化合物１－１の活性を超えることができる。
実施例２７：Ｈ１９７５マウス異種移植片におけるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍増殖
Ｈ１９７５細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で１０％ ＦＢＳを含む１６４０培地中で培養した。細胞を継代し、トリプシン処理によって回収した。ヌードマウスの左腋窩に８×１０６個の細胞を移植した。マウスを、腫瘍体積が約８０ｍｍ３に達したときにそれぞれ６匹のマウスからなる４群に無作為化し、ビヒクル、および６ｍｇ／ｍｌのＬＹ－３２９５６６８、化合物１３および化合物２３を、それぞれ０．１ｍｇ／１０ｇで経口強制経口投与によって投与した。腫瘍体積および体重を１日おきにモニターした。処置２１日目にマウスを屠殺した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）および腫瘍増殖（Ｔ／Ｃ）、ならびに腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を算出し、分析した。結果を表３に示す。
表３：マウスＨ１９７５異種移植モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの効果
Figure 2022541467000051
＊：Ｐ＜０．０５対対照、＊＊：Ｐ＜０．０１対対照、＊＊＊：Ｐ＜０．００１対対照、＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１対対照；１日：処置の初日； ２１日：処置の最終日； ｑｄ＊２１：２１日間に１日１回：ＲＴＶ：相対腫瘍体積：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０； ｔ／Ｃ（％）＝ｔＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００； ｔＲＴＶ：処置群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）；ＣＲＴＶ：ビヒクル対照群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）。ＴＧＩ：腫瘍増殖阻害（％）； Ｔ／Ｃ（％）＞６０％：無効； Ｔ／Ｃ（％）≦６０％かつＰ＜０．０５：有効。
表３に示すように、化合物１３はＬＹ－３２９５６６８と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏでより大きな活性を示し、一般式（１）の化合物は、ＬがＣＤ２のような適切な大きさのものである、および／または、Ｗが
Figure 2022541467000052
 であると、ｉｎ ｖｉｖｏで著しく改善された効果を示すが、これはオーロラキナーゼ阻害剤で癌を標的とすることに非常に意義があることを示唆する。
実施例２８：Ｈ６９マウス異種移植片におけるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍増殖
Ｈ６９細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で１０％ ＦＢＳを含む１６４０培地中で培養した。細胞を継代し、トリプシン処理によって回収した。１×１０７個のＨ６９細胞をヌードマウスの左腋窩に移植した。マウスを、腫瘍体積が約２９０ｍｍ３に達したときにそれぞれ８匹のマウスの４群に無作為に割り当て、ビヒクル（０．５％ ＭＣ）、および２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１－１をそれぞれ１日２回経口投与した。腫瘍体積および体重を１日おきに測定した。処置２１日目にマウスを屠殺した。相対腫瘍体積（ＲＴＶ）および腫瘍増殖（Ｔ／Ｃ）、ならびに腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を計算し、統計的に分析した。結果を以下に示す。
表４：マウスＨ６９異種移植モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの効果
Figure 2022541467000053
＊：Ｐ＜０．０５対対照、＊＊：Ｐ＜０．０１対対照、＊＊＊：Ｐ＜０．００１対対照、＊＊＊＊：Ｐ＜０．０００１対対照；１日：処置の初日； ２１日：処置の最終日； ｑｄ＊２１：２１日間に１日１回：ＲＴＶ：相対腫瘍体積：ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０； ｔ／Ｃ（％）＝ｔＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００； ｔＲＴＶ：処置群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）；ＣＲＴＶ：ビヒクル対照群の相対腫瘍体積（ＲＴＶ）。ＴＧＩ：腫瘍増殖阻害（％）； Ｔ／Ｃ（％）＞６０％：無効； Ｔ／Ｃ（％）≦６０％かつＰ＜０．０５：有効。
表４に示すように、化合物１－１は、ＬＹ－３２９５６６８と比較して著しく改善された効果を有する用量依存的な様式でＨ６９腫瘍増殖を遮断する。
以上、本発明の特定の実施形態について説明したが、これらは単なる例であり、本発明の原理および精神から逸脱することなく、これらの実施形態に様々な変更または修正を行うことができることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。

Claims (9)

  1. 式（１）の化合物、その光学異性体、結晶形態、または、薬学的に許容される塩。
    Figure 2022541467000054
     〔式（１）において、
    Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール
    Figure 2022541467000055
     であり、
    前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシルからなる群から選択される１～３の基によって任意に置換され、
    Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
    Ｒ３は、ＨまたはＦであり、
    Ｗは、
    Figure 2022541467000056
     であり、
    ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、そして、
    Ｗは、
    Figure 2022541467000057
     であり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ２～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルである場合に、
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＤ２、ＣＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｍｅ）２、
    Figure 2022541467000058
     であり、または、
    Ｗは、
    Figure 2022541467000059
     であり、Ｒｂは、メチルである場合に、
    Ｌは、ＣＯ、ＣＤ２、ＣＨＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２、
    Figure 2022541467000060
     である〕
  2. 前記式（１）において、Ｒ１は、
    Figure 2022541467000061
     〔Ｘは、ＮＨ、ＯまたはＳであり、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシル、ハロゲン置換Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲン置換Ｃ１～Ｃ３アルコキシルである〕
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記式（１）において、Ｒ１は、
    Figure 2022541467000062
     である、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記式（１）において、
    Ｗは、
    Figure 2022541467000063
     であり、そして、
    Ｗは、
    Figure 2022541467000064
     である場合に、
    Ｌは、ＣＨ２、ＣＯ、ＣＤ２、ＣＨ（Ｍｅ）、Ｃ（Ｍｅ）２、
    Figure 2022541467000065
     であり、または、
    Ｗは、
    Figure 2022541467000066
     である場合に、
    Ｌは、ＣＯ、ＣＤ２、ＣＨＭｅ、Ｃ（Ｍｅ）２、
    Figure 2022541467000067
     である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物は、
    Figure 2022541467000068
     である、請求項１～４に記載のいずれか１項に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩。
  6. 活性成分として請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、結晶形態、または、薬学的に許容される塩を含むオーロラキナーゼ阻害剤。
  7. 活性成分として請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、および、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組合せ医薬組成物。
  8. 前記化合物は、抗腫瘍薬物の調製においてオーロラキナーゼ阻害剤として使用される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、結晶形態、または、薬学的に許容される塩の適用。
  9. 前記化合物は、抗腫瘍薬物の調製に使用される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、結晶形態、または、薬学的に許容される塩の適用。
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