CN1192768C - 萘醌衍生物及其在治疗和控制结核病中的应用 - Google Patents

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Abstract

式(1)的萘醌衍生物或其可药用盐适用于治疗和/或控制由结核分支杆菌引起的结核病患者：其中，R表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚；R1表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物；R2和R3彼此独立地表示氢或选自(A)、(B)或(C)的基团，其中R5表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚，并且R6表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物；R4表示氢或选自(D)、(E)或(F)的基团，其中R7表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚，并且R8表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物。

Description

萘醌衍生物及其在治疗和控制结核病中的应用
发明背景
本发明涉及由结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)引起的结核病的治疗与控制，尤其是涉及萘醌衍生物在该治疗与控制中的应用。
结核病(TB)在世界上许多地区一直是严重的健康问题，尤其是在发展中国家。这是一种接触性疾病，并且在世界上一些地区变成传染病。估计在发展中国家有30-60％成年人感染有结核分支杆菌。约8百万-1千万患者临床上发展成为TB，并且每年有3百万人死于TB(WHO/IUATLD，1989)。
在南非，每一千人中超过3人死于TB，这是世界上的最高比例，同时每200人中有一人患有活动性结核病。结核病在南非是最常通报的疾病，并且是黑人群体中第五大死因(South African TuberculosisAssociation，1998)。
在美国，TB病例数稳定减少直至1986年，而在1986年又显著增加。从那时起TB病例持续升高。在美国有1千万人被感染，每年有大约26000个新的活动疾病病例(National Jewish Medical andResearch Center，1994)。
感染有人类免疫缺陷病毒(HIV)的患者对于结核病非常易感，并且经常是在AIDS的其他表现变得明显之前即发展成为该疾病(Grange和Davey，1990)。控制与HIV感染有关的TB传染病将主要取决于TB的适当治疗以及可能的有效化学预防，这不仅仅适用于HIV感染患者，也适用于所有的公众(WHO/IUATLD，1989)。
TB的治疗已经被彻底改革，并且目前的TB治疗方案是基于多种药物治疗，通常使用3或4种抗结核病药物。然而，对于各种药物如异烟肼、乙胺丁醇、利福平和链霉素出现了多种药物的结核杆菌耐药性问题，例如(Girling，1989；Grange和Davey，1990)。对药物耐受的TB非常难以治疗，这需要用更多种的药物进行更长期的治疗。由于分支杆菌对这些传统类型抗结核病药物的耐药性增加，所以迫切需要新的抗结核病药物。最近WHO报告指出，全球范围内2％的结核病病例被确定为多种药物耐受，对利福平加异烟肼产生耐药性(加/减其他耐药性)。这些病例在美国和其他资源丰富的地区可以治疗，但是成本很高(每个患者需要＞US$ 250,000！)，并且很长期地使用相当有毒性的药物，因此带来了严重的顺应性问题(WHO，1997)。南非确认爆发了大量的耐药性结核病。在南非的某些地区，10个TB中有一个对治疗产生抗性(New Scientist，1997年3月)。必需拥有新的抗结核病药物，优选可以由一些当地的来源容易和简单制备的那些药物。
发明概述
本发明第一方面提供了用于治疗和/或预防由结核分支杆菌引起的结核病患者方法的式1萘醌衍生物或其可药用盐：
其中，
R表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚；
R1表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物；
R2和R3彼此独立地表示氢或选自下列的基团：
Figure C0081200700052
或
Figure C0081200700053
其中R5表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚，并且R6表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物；
R4表示氢或选自下列基团：
或
其中R7表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚，并且R8表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物。
本发明第二方面提供了上述式1的萘醌衍生物在制备用于治疗和/或预防由结核分支杆菌引起的结核病患者方法的药物中的应用。
本发明第三方面提供了治疗和/或预防由结核分支杆菌引起的结核病患者的方法，该方法包括给所需患者施用有效量的上述式1的萘醌衍生物。
式1的萘醌衍生物典型的是式1a或式1b化合物：
Figure C0081200700063
               式1a
               式1b
其中R和R1如上面式1所定义。
在式1a或1b化合物中，R优选为OH。
在式1a或1b化合物中，R1优选为CH3。
尤其是，式1的萘醌衍生物是5，5’-二羟基-7，7’-联萘醌(柿醌)或5-羟基-7-甲基-1，4-萘醌(甲基胡桃醌)。
优选实施方案的说明
本发明涉及萘醌衍生物在治疗和/或预防由结核分支杆菌引起的结核病中的应用。尤其是发现通式1的萘醌衍生物可以有效地对抗结核分支杆菌
          通式1
其中，
R表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚；
R1表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物；
R2和R3彼此独立地表示氢或选自下列的基团：
或
其中R5表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚，并且R6表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物；
R4表示氢或选自下列基团：
Figure C0081200700081
或
Figure C0081200700082
其中R7表示OH、甲基醚、乙基醚或类似的醚，并且R8表示甲基、乙基或类似的脂族烃衍生物。
已经发现优选的式1a和1b的萘醌衍生物尤为有效：
               式1a
               式1b
尤其是发现柿醌和甲基胡桃醌，即分别为其中R是OH和R1是甲基的式1a和式1b萘醌衍生物，抑制数种抗菌素耐药性和抗菌素易感的结核分支杆菌菌株。尽管柿醌和甲基胡桃醌是特别优选的，但是也提供了其中R是甲基醚、乙基醚或类似醚并且R1是乙基或类似脂族烃衍生物的式1a和式1b萘醌衍生物。
为了确定可以由当地资源容易和简单地制备的抗结核病药物，进行了广泛的研究。
对20种用于治疗肺病的南非药用植物进行对抗耐药性和药物敏感的结核分支杆菌菌株的活性筛选。首先采用琼脂板方法筛选丙酮和水植物提取物对抗药物敏感的分支杆菌菌株H37Rv的活性。20种丙酮提取物中的14种在0.5mg/ml的浓度显示出对抗该菌株的抑制活性。Cryptocarya latifolia、Euclea natalensis、Helichrysummelanacme、Nidorella anomala和Thymus vulgaris的丙酮与水的提取物抑制结核分支杆菌的生长。采用快速放射分析法对琼脂板方法确定的14种丙酮提取物在0.5mg/ml的浓度显示出的抗药物敏感菌株活性进行进一步的研究以证实其抑制活性。对抗H37Rv菌株以及抗药物、包括异烟肼和利福平耐受菌株的这些活性丙酮提取物进行筛选。放射分析法表明，Croton pseudopulchellus、Ekebergiacapensis、Euclea natalensis、Nidorella anomala和Polygalamyrtifolia对H37Rv菌株的最小抑制浓度是0.1mg/ml。Chenopodiumambrosioides、Ekebergia capensis、Euclea natalensis、Helichrysum melanacme、Nidorella anomala和Polygalamyrtifolia的提取物在0.1mg/ml的浓度具有抗耐药菌株活性。8种植物显示出在1.0mg/ml浓度抗两种菌株的活性。
本申请人开发了下列方法，以从E.Natalensis和该属中的其他种以及任何其他可以合成柿醌或甲基胡桃醌或其他醌衍生物的植物中分离柿醌和甲基胡桃醌。
1.鉴别植物种类
采集靠近Durban的E.Natalensis的根和植物的空中部分，并在HGWJ Schweickerdt Herbarium of the University of Pretoria以及在the National Botanical Institute植物标本室，Pretoria进行鉴定。
2.提取
用干法研磨将干燥的E.Natalensis的根磨成粉，并用丙酮萃取48小时。将提取液过滤并在旋转蒸发器上减压浓缩至干。
3.薄层色谱
在TCL板上直接进行抗菌生物测定(Dilika & Meyer 1996)以加速抗结核病化合物的活性引导分离。以这种方式不能对结核分支杆菌进行实验，因为其生长速度非常缓慢。在TCL板(Merck)上对丙酮提取液直接进行抗菌生物测定，用氯仿-己烷(1∶1)展开。展开后，将TLC板干燥，并用24小时的在营养肉汤中的金黄色葡萄球菌培养物喷雾。孵育24小时后，向该板上喷雾2mg/ml对碘硝基四唑鎓紫(p-iodonitrotetrazolium violet)水溶液，以使细菌细胞可见。然后将该板在37℃再孵育2-3小时。在喷雾有金黄色葡萄球菌的TLC板上可以见到两个细菌生长抑制区。在Rf 0.30区(氯仿-己烷(1∶1))的活性比Rf 0.54区的活性更明显。
4.柱色谱
将粗制植物提取物干燥，测定其质量，并将其再悬浮于氯仿中。在硅胶60上进行柱色谱。用氯仿作洗脱剂。收集抗菌馏分，然后进行Sephadex LH-20柱色谱，用乙醇作洗脱剂。收集馏分，并对TLC上的抗菌活性再进行实验，以检测含有Rf 0.30和Rf 0.54活性化合物的馏分。
5.高效液相色谱
上述化合物利用分析Phenomenex反相250×4.60mm柱，以1.0ml/分钟的流速，在40℃的烘箱中和在206nm波长处，经HPLC进行进一步纯化。用乙醇-水(50∶50)溶液作流动相。纯的化合物再进行Sephadex LH-20柱色谱，并证明是纯的物质。经1H和13C nmr和ms证实其化学结构为：
柿醌(5，5’-二羟基-7，7′-联萘醌)；C22H14O6。分子量：374.35。
7-甲基胡桃醌(5-羟基-7-甲基-1，4-萘醌)；C11H8O3分子量：188.19。
通过放射分析法测定的柿醌和甲基胡桃醌对敏感菌株(H37Rv)和耐药性结核分支杆菌菌株生长的影响列于表1和表2中。
表1
通过放射分析法测定的柿醌对敏感菌株(H37Rv)和耐药性结核分支杆菌菌株生长的影响。
结核分支杆菌菌株 MIC(mg/ml) 植物提取物的ΔGIa值(mg/ml) 对照小瓶的ΔGI值(mg/ml)
H37敏感菌株 0.1 -1±1.41 20±4.24
耐2种药物菌株(分别是异烟肼和利福平) 0.1 3.5±0.70 25±7.07
耐3种药物菌株(分别是链霉素、异烟肼和乙胺丁醇) 0.1 4±2.12 29±1.41
耐4种药物菌株(分别是链霉素、异烟肼、利福平和乙胺丁醇) 0.1 5±2.82 25±2.82
耐5种药物菌株(分别是异烟肼、链霉素、利福平、氨硫脲和环丝氨酸(cyclocerine)) 0.1 10±1.41 22.5±3.53
耐6种药物菌株(分别是异烟肼、利福平、乙硫异烟胺、特立剂酮、氨硫脲和氧氟沙星) 0.1 9±2.82 30±1.0
耐7种药物菌株(分别是异烟肼、链霉素、乙胺丁醇、卡那霉素、利福平和乙硫异烟胺) 0.1 13.5±3.2 28±3.1
aΔGI值是平均值±s.d。
表2
通过放射分析法测定的7-甲基胡桃醌作为单试剂以及与柿醌结核对敏感菌株(H37Rv)和耐药性结核分支杆菌菌株生长的影响。
结核分支杆菌菌株 实验参考编号 化合物 MICa(μg/ml) 植物提取物的ΔGIb值(mg/ml) 对照小瓶的ΔGI值(mg/ml)
H37敏感菌株 ATCC27294 7-甲基胡桃醌 50 0±1 15±3.78
耐2种药物菌株(分别是异烟肼和利福平) CCKO28469V 7-甲基胡桃醌 50 0±0 30±4.94
H37敏感菌株 ATCC27294 柿醌+7-甲基胡桃醌 10 3±1 15±3.78
耐2种药物菌株(分别是异烟肼和利福平) CCKO28469V 柿醌+7-甲基胡桃醌 10 3.33±3.05 30±4.94
a最小抑制浓度
bΔGI值是平均值±s.d。
结果表明，柿醌和甲基胡桃醌有效地控制结核分支杆菌。通常将柿醌或甲基胡桃醌与合适的稀释剂和载体以适当的药物组合物形式口服给药，用于治疗或控制结核病。所述药物组合物可以是片剂、液体或类似的口服剂型，因为柿醌和甲基胡桃醌易于在肠内吸收。
当然，据信柿醌或甲基胡桃醌经静脉内或肌内给药也可以通过血管和患者的血流有效地吸收。还可以以硬膏剂或类似的透皮给药载体透皮给药。
还需要肯定的是，柿醌与甲基胡桃醌联合治疗比两种萘醌单一治疗更有效。
本申请人相信，通过植物抗毒素刺激或者通过对组织培养物和/或完整的植物进行生物技术处理，可以增加E.natalensis或类似植物种类的柿醌、甲基胡桃醌和其他醌的浓度。
通常通过温和的氧化反应，由儿茶酚(1，2-醌)或氢醌(1，4-醌)合成醌。
在本申请人能够制备之前，柿醌已经在实验室中合成(Yoshida，M和Mori，K.2000.European Journal of Organic Chemistry pages1313-1317)。当然，类似的联萘醌也可以在30℃和用磷酸盐缓冲至pH 6.8的条件下，通过石苁蓉萘醌(94mg，在甲醇中，10ml)与其氢醌(190mg，在甲醇中，14ml)反应合成(Sankaram等，1975；Kumari等，1982)。
Figure C0081200700142
                      石苁蓉萘醌
据信柿醌、甲基胡桃醌和相关的萘醌衍生物对于治疗和控制人结核病的常规药物是可替换使用的。

Claims (3)

1.式1萘醌衍生物或其可药用盐在制备用于治疗和/或控制由结核分支杆菌引起的结核病患者的药物中的应用：
Figure C008120070002C1
式1
其中，
R表示OH基团；
R1表示甲基；
R2和R3彼此独立地表示氢或选自下列的基团：
或
Figure C008120070002C3
其中R和R1定义如上；
R4表示氢或选自下列的基团：
或
其中R和R1定义如上。
2.权利要求1的应用，其中式1的萘醌衍生物是式1a或式1b化合物：
Figure C008120070003C1
式1a
式1b
其中R和R1如权利要求1中式1所定义。
3.权利要求1的应用，其中式1的萘醌衍生物是5，5′-二羟基-7，7′-联萘醌或5-羟基-7-甲基-1，4-萘醌或其混合物。
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