KR20140135506A

KR20140135506A - 5-아미노레불린산의 제조방법 및 그 용도

Info

Publication number: KR20140135506A
Application number: KR1020130055871A
Authority: KR
Inventors: 조수연; 민두홍; 김도희
Original assignee: (주) 위디어
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2014-11-26
Also published as: KR101505446B1

Abstract

본 발명은 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 신규한 제조방법 및 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 피부질환 치료에 대한 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 합성방법은 기존에 알려진 합성방법보다 합성 수율이 훨씬 높으며, 중금속이나 염소, 붕소 등 할로겐 중간체 등을 사용하지 않아, 제품 잔류시 문제가 되지 않으며, 또한 용매로서 유기용매 대신 수용성 용매를 사용하여, 더욱 친환경적이다. 그리고 본 발명에 따른 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함한 피부질환 치료 또는 개선용 조성물은 로션제 및 겔제 형태 등으로 피부질환 부위에 국소적으로 도포됨에 따라 더욱 우수한 치료효과를 가지는바, 피부질환 특히 건선 치료 등 치유가 쉽지 않은 질환 치료제 개발에 유용하게 활용할 수 있다.

Description

5-아미노레불린산의 제조방법 및 그 용도{Preparation method of 5-aminolevulinic acid and Use of the same}

본 발명은 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 신규한 제조방법, 및 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 피부질환 치료에 대한 용도에 관한 것이다.

5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acid, ALA)은 헴(heme), 클로로필(chlorophyll)과 같은 천연 테트라피롤 화합물의 전구체이기 때문에, 사료 첨가제나 비료, 제초제 등으로 쓰이는 중요한 물질이다. 특히 ALA는 최근 여드름 치료나 피부암, 아토피, 건선 등 치료에 사용되는 광역동 치료(Photodynamic Therapy, PDT)에서 빛에 의한 활성화를 높이는 광민감제(Photosensitizer)로 최근 많이 사용되고 있다. 따라서 이 물질을 대량으로 생산하기 위한 합성 연구가 많이 진행되어 왔다.

이와 관련하여, 종래 공지된 감마-아미노레불린산 염산염의 제조방법이 J. Org. Chem. 15, 203(1950)과 A.A. Marei, R.H. Raphael, J. Chem. Soc. 1958, 2624에 공지되어 있으나, 이는 값비싼 출발물질을 사용하였으며, 여러 단계를 거치게 되므로, 불순하거나 낮은 수율의 감마-아미노레불리닉 엑시드 염산염을 제공한다. 또한 1991년 H.Kawakami는 RuO2 촉매를 사용하여 테트라하이드로퍼퓨릴아민(tetrahydrofurfurylamine)을 산화시키는 방법으로 ALA를 합성하였고, A.Marei와 H.Takeya, A.Suzuke 등은 각각 퍼퓨릴아민을 다른 방법으로 산화, 환원시키는 방법으로 ALA를 합성하였다고 보고하였다. 이들이 퍼퓨릴아민을 산화 후 환원시키는 촉매로 사용한 것은 각각 Pd(C), Rose Bengal Fullerene, Raney Ni 등이었다. 이들 모두는 공통적으로 메탈 촉매를 사용하였고, 특히 루데늄 촉매의 경우 그 독성이 매우 크다. 또한 2003년 Z. Dabrowski는 브롬을 사용하여 레불린산에 브롬화 반응(bromination)을 한 뒤, 프탈이미드(phthalimide)를 써서 아민을 붙이고, 프로텍팅 그룹인 프탈산(phthalic acid)를 떼어냄으로써 ALA를 합성하였다. 합성 중간에 만들어지고 분리되어야 하는 5-브로모레불린산(5-bromolevulinate)은 매우 강력한 유독 물질로 환경 오염을 야기할 수 있다. 따라서 ALA 제조에 있어서, 독성이 없는 촉매 사용, 생성되는 중간물질의 용이 제거 및 친환경적 ALA 합성방법이 절실하게 요구되고 있는 실정이다.

한편, ALA는 수분의 보습에 필수불가결한 에너지 대사를 돕는 기능도 있고, 체내에 불필요한 세포를 제거하거나 면역력을 증가시켜 건강보조식품이나 암치료와 같은 의약 분야에도 효과적인 기능이 있어 활발한 연구가 진행중이다. 이 중 경구용 약물의 경우 종종 부작용을 유발하여, 많은 사람들에게 있어서 그 사용이 제한된다. 따라서 피부질환의 치료의 경우 국소부위에 직접적으로 도포될 경우, 상기 경구용 약물의 부작용을 방지할 수 있고 직접적으로 활성물질의 전달에 의해 더욱 효과적인 치료제가 될 수 있을 것이다.

이에 본 발명자들은 상술한 종래 ALA 합성 시 문제점 극복 및 ALA의 용도 개발에 있어서 예의 노력한 결과, 질산 수용액에서 유기촉매를 사용하여 ALA를 합성할 수 있는 것을 확인하고, 또한 생성된 상기 ALA가 피부질환 치료에 직접적으로 도포되었을 때, 탁월한 효능을 보이는 것을 확인하고서, 본 발명을 완성하였다.

일본특허공개공보 제1994-271519호 (1994년 09월 27일 공개) 일본특허공개공보 제1996-092179호 (1996년 04월 29일 공개) 일본특허공개공보 제1999-180937호 (1999년 07월 06일 공개)

본 발명의 일목적은 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하는 것이다.

상기 본 발명의 일목적을 해결하기 위해, 본원 발명은 2-테트라하이드로퍼뷰릴아민(2-tetrahydorfurfurylamine)을 출발물질로 하여, 용매로 질산수용액, 및 유기촉매를 사용하는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법을 제공한다.

일구체예에 따른 본 발명의 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법의 제조방법은

(a) 2-테트라하이드로퍼퓨릴아민을 무수프탈산으로 반응하는 단계;

(b) 상기 (a)단계의 생성물을 질산수용액과 유기촉매를 사용한 산화 반응으로 N-프탈로일 아미노레불린산을 생성하는 단계; 및

(c) 상기 N-프탈로일 아미노레불린산을 염산과 반응시켜 프탈산을 제거하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법에 있어서, 상기 질산수용액의 질산이 30~70 중량%(질산수용액 중량 기준)의 농도를 가지는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

또한 상기 유기촉매는 TEMPO, 및 Borax를 포함하며, 상기 TEMPO 대신에 TEMPO 유도체를 사용할 수 있다.

상기 염산은 염산농도가 10~20 중량%인 염산수용액을 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 목적을 해결하기 위해, 본 발명은 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

상기 피부질환은 여드름, 피부암, 건선, 건선 관절염, 자외선 각화증, 종기,신경 피부염 바이러스 관련 피부질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 건선 또는 건선 관절염일 수 있다.

본 발명의 피부질환 치료용 약학적 조성물에 있어서, 유효성분으로 포함되는 5-아미노레블린산 또는 5-아미노레불린산 염의 농도는 총 조성물 기준, 0.01mM 내지 1M의 농도로 포함되는 것이 바람직하다. 또한 중량%의 경우에는 총 조성물 기준, 0.1~20 중량%가 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 각 조성물의 제형에 따라 달라질 수 있다.

상기 조성물은 약학적으로 허용된 담체와 혼합하여, 피부에 국소적으로 바르거나 도포할 수 있는 크림, 연고, 로션, 패취, 젤, 또는 분무제의 제형으로 제조할 수 있다. 상기 담체는 염수, 완충제, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 글리세린, 및 락토즈, 수크로즈, 칼슘 실리케이트, 메틸셀룰로오즈, 에탄올 및 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 또한 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 폴리프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 보습제를 추가로 포함할 수 있다.

또한 본 발명의 조성물에 있어서, 상기 로션 제형은 난각 5~20 중량% , 5-아미노레불린산 또는 그의 염 0.1~2 중량%, 및 정제수를 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 겔 제형은 카보폴934 폴리머 1~5 중량%, 프로필렌 글리콜 1~5 중량 %, 5-아미노레불린산 또는 그의 염 0.5~5 중량% 를 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 발명은 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선용 화장품 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 합성방법은 기존에 알려진 합성방법보다 합성 수율이 훨씬 높다. 뿐만 아니라 종래 5-아미노레불린산 또는 이의 염의 합성과정에서 사용되는, 환경에 해가 되고 제품에도 잔류하여 문제가 될 수 있는 루데늄이나 니켈 등과 같은 중금속이나 염소, 붕소 등 할로겐 중간체 등을 사용하지 않아, 제품 잔류시 문제가 되지 않으며, 또한 용매로서 유기용매 대신 수용성 용매를 사용하여, 더욱 친환경적이다. 또한 본 발명에 따른 5-아미노레불린산의 합성방법은 높은 수율로 인하여 경제적인 면에서 장점을 가지며 단순한 공정으로 인해 대량생산에 더욱 유리하다. 그리고 본 발명에 따른 5-아미노레불린산 또는 그의 염을 유효성분으로 포함한 피부질환 치료용 조성물은 로션제 및 겔제 형태 등으로 피부질환부위에 국소적으로 도포됨에 따라 더욱 우수한 치료효과를 가지는바, 피부질환 특히 건선 치료 등 치유가 쉽지 않은 질환 치료제 개발에 있어서 활용이 가능할 것이다.

도 1은 본 발명의 일 구체예에 따른 5-아미노레불린산 염산염의 합성방법을 도식화한 그림이다.

본 발명의 일 측면은 용매로 질산수용액, 및 유기촉매를 사용하는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법에 관한 것이다. 이에 따라, 본원 발명은 종래 5-아미노레불린산 또는 이의 염의 제조방법에 있어서 독성을 나타내는 금속 촉매를 사용하지 않으며, 용매로 물을 사용하는 특징을 가짐으로써, 친환경적이고, 중간물질의 제거가 용이하며, 그 공정이 단순하여 경제적이라는 이점을 가진다.

본 발명에 따른 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법의 일구체예는

도 1에 상기 5-아미노레불린산의 제조방법의 일구체예 따른 합성방법의 개략도를 나타내었다. 도 1은 구체적으로 5-아미노레불린산 염산염의 합성방법에 대한 것이다.

본 발명에 따른 5-아미노레불린산 염의 제조방법에서 상기 5-아미노레불린산 염은 염산염, 인산염, 황산염, 초산염, 젖산염, 옥살산염, 구연산염, 또는 술폰산염이 될 수 있다. 상기 (c)단계에서 생성되는 5-아미노레불린산 염산염에 추가 반응을 통해 다른 5-아미노레불린산염이 제조가능하다. 예를 들어, 0도 온도에서, 5-아미노레불린산 염산염 수용액에 동일한 몰 수의 트리에틸아민을 첨가한 후에, 천천히 인산을 추가한 다음, 에탄올을 넣어주면 5-아미노레불린산 인산염의 결정이 얻어지고, 이를 필터 후 건조하여 5-아미노레불린산 인산염을 얻을 수가 있다.

본 발명의 5-아미노레불린산의 제조방법에 있어서, 상기 (b)단계의 질산수용액의 질산은 30~70 중량%의 농도를 가지는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 또한 상기 유기촉매는 TEMPO(2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxy), Borax(sodium tetraborate), 및 산소를 포함하여 이루어질 수 있다. 이때 상기 TEMPO는 TEMPO 뿐만 아니라 TEMPO 유도체의 사용도 가능하다. 또한 상기 반응에서 첨가되는 촉매인 TEMPO 와 Borax의 바람직한 양은 TEMPO의 중량을 1로 할때, Borax를 1 내지 5의 중량비로 넣어주는 것이 바람직하다.

강력한 산화제인 질산은 60~70 중량% 이상의 농도가 높을 때에만 산화제로서 기능을 발휘하기 때문에, 50 중량% 이하 농도에서는 유기물 산화반응을 성공적으로 이끌기 힘들어 대량생산을 어렵게 한다. 그러나 본 발명에서는 TEMPO 와 Borax, 및 공기(산소) 조합을 포함하는 촉매를 사용함으로써, 40 중량% 이하의 저농도 질산을 사용하더라도 성공적으로 사이클릭 에테르의 산화반응을 이룰 수 있다.

본 발명의 가장 큰 특징인 상기 5-아미노레불린산 또는 이의 염의 제조방법의 촉매 시스템은 Ni, Cr 등 중금속 전이금속을 사용하지 않고, 독성이 없기 때문에 환경적으로 매우 유용하다. 또한 용매로서 물을 사용하기 때문에, 상기 제조공정이 친환경적이라는 장점을 갖는다.

상기 단계(c)에서 사용하는 염산은 염산농도가 10~20 중량%인 염산수용액을 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 농도의 염산을 처리함으로써, 보호기로 작용하는 무수 프탈산을 효율적으로 제거할 수 있다. 상기 단계(c)는 당업계에 알려진 일반적인 디프로텍팅 반응 방법에 의하여 실시할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은 상기 제조방법에 의해 생산되는 5-아미노레노불린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.

상기 피부질환은 상기 피부질환은 여드름, 피부암, 건선, 건선 관절염, 자외선 각화증, 종기,신경 피부염 바이러스 관련 피부질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 건선 또는 건선 관절염일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 조성물에 유효성분으로 포함되는 5-아미노레불린산은 염산염, 인산염, 황산염, 초산염, 젖산염, 옥살산염, 또는 구염산염 등에 의해 안정화되는 것이 바람직하다.

본 발명의 피부질환 치료용 약학적 조성물에 있어서, 유효성분으로 포함되는 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 농도는 총 조성물 기준, 0.01mM 내지 1M의 농도로 포함되는 것이 바람직하다. 또한 중량%의 경우에는 총 조성물 기준 0.1~5 중량%가 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니며, 각 조성물의 제형에 따라 달라질 수 있다.

본 피부질환 치료용 조성물은 환부에 직접 도포하는 국소투여를 목적으로 하는 것이 바람직하다. 따라서 크림, 겔, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 또는 로션제 제형을 가지는 것이 바람직하다.

상기 피부 질환 치료용 약학적 조성물은 레밍톤 약제학 핸드북 (Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub, Co.,N.Y., USA) 등의 공지된 방법에 따라, 유효 성분인 본 발명의 5-아미노레불린산 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 약학적으로 허용된 담체와 혼합하여, 피부에 국소적으로 바르거나 도포할 수 있는 겔, 크림, 연고, 로션 또는 패취(patch)의 제형으로 제조할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 국소 담체 중에서 피부 환부에 전달되는 목적을 가지는 담체가 바람직하다. 즉 약제 또는 약물의 국소, 표피, 피내 또는 경피 전달을 위해 피부 표면에 도포될 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 제형이다. 이러한 제형은 본 발명의 화합물을 국소 담체와 혼합시킴으로써 제조된다. 본 발명에 따른 화합물의 국소 본 발명에 따른 화합물의 국소 전달에 유용한 국소 담체는 약제를 국소적으로 투여하기 위한 당업계에 공지된 임의의 담체일 수 있고, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 용매, 이를테면 다가알콜 또는 물; 에멀젼(수중유 또는 유중수 에멀젼), 이를테면 크림 또는 로션; 마이크로에멀젼; 겔; 연고; 리포솜; 분말; 및 수용액 또는 현탁액, 이를테면 표준 안과 제제가 포함되나 이들에 한정되지 않는다.

이외에, 본 발명에 따른 피부 질환 치료용 조성물의 제형에 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 보호제, 흡착제, 완화제, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함하여 제조할 수 있다. 적합한 보호제 및 흡착제로는 산포제, 아연 스테아레이트, 콜로디온, 디메티콘, 실리콘, 탄산아연, 알로에 베라겔 및 다른 알로에 산물, 비타민 E 오일, 알라토인(allatoin), 글리세린, 페트롤레이텀 및 산화아연이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 점활제로는 벤조인, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 알콜이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 완화제로는 동물성 및 식물성 지방 및 오일, 미리스틸 알콜, 명반 및 아세트산알루미늄이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 방부제로는 제 4급 암모늄 화합물, 이를테면 벤즈알코니움 클로라이드, 벤즈에토니움 클로라이드, 세트리미드, 데쿠알리니움 클로라이드, 및 세틸피리디니움 클로라이드; 수은 제제, 이를테면 페닐머큐릭니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 및 티메로살; 알콜성 제제, 예를 들어 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 및 벤질 알콜; 항균성 에스테르, 예를 들어 파라하이드록시벤조산의 에스테르; 및 다른 항미생물제, 이를테면 클로르헥시딘, 클로로크레졸, 벤조산 및 폴리믹신이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.적합한 항산화제로는 아스코르브산 및 그의 에스테르, 소듐 바이설파이트, 부틸화 하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 토코페롤, 및 EDTA 및 시트르산과 같은 킬레이트제가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 보습제로는 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아, 및 폴리프로필렌 글리콜이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물을 연고제로 제형화하는 경우, 피부표면온도, 피부의 PH, 경피수분소실 값, 표피의 총 지질값 등을 고려하여야 하며, 바세린, 유동파라핀, 파라핀, 플라스티 베이스, 실리콘, 동지, 식물유, 왁스, 정제 라놀린 등의 유지성 기재, 수용성 기재, 유제성 기재, 현탁성 기재등과 배합하여 제형화한다. 이러한 연고제는 산화방지제(예 토코페롤, BHA, BHT, NDGA 등), 방부제(예, 폐놀성 물질, 클로로 부탄올, 벤질 알코올, 파라벤류, 안식향산 등), 보습제 (예 글리세린, 프로필렌글리콘, 소르비톨) 용해보조제(예 에탄올, 프로필렌 글리콜), 연화보조제( 예, 유동파라핀, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 계면 활성제 등) 등의 첨가제와 함께 배합될 수 있다.

또한 로션제로 제형화하는 경우, 용액형, 현탁형 E는 유제형 등의 로션제로 제조될 수 있으며, 도포시 부드러운 느낌을 위하여 글리세린, 프로필렌글리콜 같은 습윤제를 배합하여 제조하는 것이 바람직하다.

상기 제제들 중 본 발명은 상기 로션 제형은 난각 5~20중량% , 5-아미노레불린산 또는 그의 염 0.1~2 중량%, 및 정제수를 포함하는 것이 바람직하다. 또한 겔 제형은 카보폴934 폴리머 1~5 중량%, 프로필렌 글리콜 1~5 중량 %, 5-아미노레불린산 또는 그의 염 0.5~5 중량% 를 포함하는 것이 바람직하다. 상기의 성분으로 제조된 로션 및 겔 제형의 5-아미노레노불린산을 포함한 약학적 조성물은 질환 부위에 국소적으로 작용되는 제형으로서 더욱 적합하다. 상기 로션제의 경우, 특히 피부질환들 중 건선 및 건선 관절염에 타 제형보다 더욱 우수한 효과를 가지는 것을 본 발명의 실시예를 통해 확인할 수 있었다.

본 발명의 약학적 조성물은 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 폴리프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 보습제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 국소적으로 질환 부위에 도포하는 것을 목적으로 하고 있으므로, 상기 피부 보습제를 추가로 포함함으로써, 사용감 및 피부 건강의 개선 효과를 더욱 가질 수 있다.

본 발명의 5-아미노레불린산 알킬 에스터 및 약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량은 사용 목적 및 환자의 질환 경중에 따라 당업자에 의해 결정할 수 있는데, 구체적으로 한 번 사용 시 약학적 조성물 기준으로 1g을 넘지 않게 하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 관련 피부 질환 치료하기 위해서, 본 발명의 국소 제형은 당업계에 널리 알려진 임의의 통상적인 방식, 예를 들어, 점적기(dropper) 또는 도포기(applicator) 스틱에 의해, 에어로졸 도포기를 통한 미스트로서, 피내 또는 경피 패치를 통해, 또는 본 발명의 제형을 환부에 손가락으로 단순히 바르는 것에 의해 환부에 직접적으로 국소 도포된다. 일반적으로, 피부 환부에 도포되는 본 발명에 따른 국소 제형의 양의 범위는 피부 표면적(㎠) 당 약 0.1 g 내지 약 5 g, 바람직하게는 피부 표면적(㎠) 당 0.2 g 내지 약 0.5 g이다. 전형적으로, 치료기간 동안 일일 1 내지 4 회 도포하는 것이 바람직하다.

다만 투여량 및 투여 빈도는 본 발명에 따른 화합물의 활성, 특정의 국소 제형의 특징, 및 치료 또는 예방할 피부과 질환의 종류 및 중증도에 따라 숙련된 의료 전문가에 의해 결정될 것이다.

본 발명의 또 다른 측면은 5-아미노레불린산 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다. 상기 피부질환은 여드름, 피부암, 건선, 건선 관절염, 자외선 각화증, 종기,신경 피부염 바이러스 관련 피부질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 건선 또는 건선 관절염인 것이 바람직하다.

본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다. 또한, 상기 화장료 조성물은 그 효과를 증진시키기 위하여 피부 흡수 촉진 물질을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림,클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용되는 용어, 기술 등은 특별한 한정이 없는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다.

< 실시예 1-1. 5- 아미노레불린산 염산염의 제조>

(1). 단계(a): 2- 테트라하이드로퍼퓨릴아민과 무수프탈산의 반응

단계(a)는 무수프탈산을 사용하여 2-테트라하이드로퍼퓨릴아민을 프로텍트하는 단계로 N-프탈로일 퍼퓨릴아민을 만드는 반응이다.

2리터 둥근 바닥 플라스크에 2-테트라하이드로퍼퓨릴아민 375g을 넣고, 무수프탈산 550g을 천천히 투입하였다. 이때 급격한 온도 상승을 방지하기 위해 water bath를 이용할 수 있다. 모두 투입한 후, oil bath를 이용하여 120도로 올리고 발생하는 수증기를 빼준다음, 이후 3시간 동안 120도 온도를 유지하였다. 그리고 나서 70도까지 냉각시킨 다음, 계속 교반하면서 메탄올 1,000ml를 투입하였다. overnight 후, 생성된 침전을 필터하여 80도에서 건조하였다.

(흰색 고체, 수율: 95%, mp 79도, ¹H NMR (CDCl₃, TMS): (1.7, m, 1.0), (1.9, m, 3.0), (3.8, m, 4.0), (4.2, m, 1.0), (7.6, m, 2.0), (7.8, m, 2.0))

(2). 단계(b): (a)단계의 생성물에서 N- 프타로일 아미노레불린산 생성(1)

단계(b)는 본 발명의 주요 반응으로 유기 촉매 하에서 질산에 의한 산화 반응단계이다.

2리터 둥근 바닥 플라스크에 60% 질산 800g, 증류수 300g, 앞에서 합성한 N-프탈로일테트라하이드로퍼퓨릴아민 400g을 녹이고, 얼음 bath를 이용하여 온도를 0도로 맞춰주었다. TEMPO 1.0g을 넣어 녹인 다음, Borax 2.5g을 넣고 교반을 계속하였다. 잠시 후 온도가 상승하며 반응이 시작되어 색깔이 변하는 것을 확인한 후, 얼음 bath를 제거하고, 5시간 동안 air를 bubbling하면서 반응을 계속하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 차가운 얼음물에 부어 결정을 석출하였고, 1시간 이상 교반한 다음 필터하고 증류수를 3~4회 씻었다. 이후 90도 오븐에서 건조, 깨끗한 중간물질을 수득하였다.

(흰색 고체, 수율: 65%, mp 172도, ¹H NMR (CDCl₃, TMS): (1.9, m, 4.0), (3.8, m, 4.0), (4.2, m, 1.0) (7.6, m, 2.0),(7.8, m, 2.0) )

(3). 단계(c): N- 프타로일 아미노레불린산을 디프로텍팅하여 5- 아미노레불린산 생성

단계(c)는 본 발명의 5-아미노레레불린산의 제조방법에 있어서, 마지막 반응으로 일반적인 deprotecting 반응에 해당한다.

5-phthalimidolevulinic acid 200g을 2리터 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 1600ml의 6N HCl을 넣은 다음 10시간 동안 reflux 가열하였다. 이후 상온까지 냉각한 다음, 프탈산을 필터하여 제거하고 용액을 rotary evaporator로 처리하여 염산을 제거하였다. IPA 100g을 투여하여 생성된 침전을 필터하고 아세톤으로 2회 씻어준 다음, 에탄올에서 재결정하여 깨끗한 결정을 얻었다.

(흰색 결정, 수율: 85%, mp 157도, ¹H NMR (CDCl₃, TMS): (2.5, t , 2.0), (2.75, t, 2.0), (3.99, s, 2.0) )

< 실시예 1-2. 5- 아미노레불린산 염산염의 제조>

상기 실시예 1-1과 단계(a) 및 단계(c)는 동일하게 하고, 단계(b)에서 TEMPO , 및 Borax의 첨가 양을 실시예 1과 다르게 하여 5-아미노레불린산을 제조하였다. 구체적인 단계(b)의 방법 및 결과는 하기와 같다.

2리터 둥근 바닥 플라스크에 60% 질산 800g, 증류수 300g, 앞에서 합성한 N-프탈로일테트라하이드로퍼퓨릴아민 400g을 녹이고, 얼음 bath를 이용하여 온도를 0도로 맞춰주었다. TEMPO 0.1g을 넣어 녹인 다음, Borax 0.25g을 넣고 교반을 계속하였다. 잠시 후 천천히 온도가 상승하며 반응이 시작되어 색깔이 변하는 것을 확인한 후, 얼음 bath를 제거하고, 5시간 동안 산소를 bubbling하면서 반응을 계속하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 차가운 얼음물에 부어 결정을 석출하였고, 1시간 이상 교반한 다음 필터하고 증류수로 3~4회 씻었다. 이후 90도 오븐에서 건조, 깨끗한 중간물질을 수득하였다.

(흰색 고체, 수율: 62%, mp 172도, ¹H NMR (CDCl₃, TMS): (1.9, m, 4.0), (3.8, m, 4.0), (4.2, m, 1.0) (7.6, m, 2.0),(7.8, m, 2.0) )

< 실시예 1-3. 5- 아미노레불린산의 염산염의 제조>

실시예 1-2와 마찬가지로, 실시예 1-1과 단계(a) 및 단계(c)는 동일한 방법을 사용하였으나, 단계(b)에서, TEMPO 대신 TEMPO 유도체인 4-methoxy TEMPO를 사용하였다. 구체적인 방법 및 결과는 하기와 같다.

2리터 둥근 바닥 플라스크에 60% 질산 800g, 증류수 300g, 앞에서 합성한 N-프탈로일테트라하이드로퍼퓨릴아민 400g을 녹이고, 얼음 bath를 이용하여 온도를 0도로 맞춰주었다. 4-methoxy TEMPO 1.0g을 넣어 녹인 다음, Borax 2.5g을 넣고 교반을 계속하였다. 잠시 후 천천히 온도가 상승하며 반응이 시작되어 색깔이 변하는 것을 확인한 후, 얼음 bath를 제거하고, 5시간 동안 공기를 bubbling하면서 반응을 계속하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 차가운 얼음물에 부어 결정을 석출하였고, 1시간 이상 교반한 다음 필터하고 증류수로 3~4회 씻었다. 이후 90도 오븐에서 건조, 깨끗한 중간물질을 수득하였다.

(흰색 고체, 수율: 60%, mp 172도, ¹H NMR (CDCl₃, TMS): (1.9, m, 4.0), (3.8, m, 4.0), (4.2, m, 1.0) (7.6, m, 2.0),(7.8, m, 2.0) )

실시예 1-1 내지 실시예 1-3에서 모두 수율 60% 이상으로 좋은 수율의 N-프타로일 아미노레불린산을 수득할 수 있었다.

< 실시예 2. 본 발명에 따른 5- 아미노레불린산을 유효성분으로 포함하는 조성물 제조>

2-1. 로션 제제의 본 발명의 약학적 조성물 제조

5-아미노레불린산의 인산염을 포함하는 피부질환 치료용 조성물과 관련하여, 하기의 구성으로 이루어지는 로션형 제제로 제조하였다.

이온교환 정제수 98.5 g

Biovaderm (Biova inc.) 가수분해 난각 10.0 g

5-아미노레불린산, 인산염 0.5 %

2-2. 겔제의 제조

5-아미노레불린산,염산염 5.0 g

메틸파라벤 0.2 g

프로필파라벤 0.05 g

카보폴 934 폴리머 3 g

수산화나트륨 QS PH7

정제수 92.75 g

2-3. 크림제의 제조

5-아미노레불린산의 크림 제제의 제조는 하기에 나타낸 바와 같다. 통상의 크림제 제조방법에 따라 하기의 성분을 혼합하여 크림제제를 제조한다.

5-아미노레불린산 4.1 g

호호바 오일 5.0 g

유동파라핀 6.5 g

세틸아릴알콜 2.0 g

프로필렌글리콜 4.0 g

글리세린 5.0 g

트리에탄올 아민 0.3 g

카르복시 비닐폴리머 0.2 g

토코페릴 아세테이트 0.2 g

프로필파라벤 및 인공향료 0.1 g

정제수 60.0 g

2-4. 화장료 조성물의 제조(화장수 제조)

5-아미노레불린산 0.5 g

폴리에틸렌 글리콜 5.0 g

스테아릴알콜 2.0 g

글리세린 7.0 g

카스트 오일 0.6 g

기타 화장료 베이스 2.8 g

정제수 82.1g

상기에 나타난 바와 같이 구성된 성분 및 중량으로 화장수를 제조하였다. 정제수에 점증제를 천천히 교반하면서 균일하게 분산시켜, 나머지 성분들을 첨가하여 용해시켜 화장료 조성물을 완성하였다.

< 실험예 1: 건선환자에게 효능 실험>

1-1. 건선 환자에 대해 본 발명의 조성물의 효능 확인

상기 실시예 2-1에서 제조된 조성물을 건선 환자 92명에게 매일 1회, 90일간 도포하였다.

건선 환자에 대한 육안 검사에 의한 치료 결과가 하기 표 1에 나타나 있다.

항목	빈도	백분율(%)
증상이 완전히 없어짐	34	37
증상이 매우 호전됨	45	49
증상이 약간 호전됨	5	5
증상이 차도가 없음	8	9
증상이 악화됨	0	0

상기한 표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 91%의 유효 치료 효과를 나타내었다. 또한, 치료 기간 중에 미약한 소화장애 이외의 부작용은 관찰되지 않았다.

1-2. 건선 관절염 환자에 대해 본 발명의 조성물의 효능 확인

또한, 건선 관절염 환자 11명에 대해서도 상기 1-1의 건선환자와 동일한 방법으로, 실시예 2-1에서 제조된 조성물을 매일 1회, 90일간 도포하였다. 육안 검사에 의한 치료 결과가 하기 표 2에 나타나 있다.

항목	빈도	백분율(%)
증상이 완전히 없어짐	5	42
증상이 매우 호전됨	3	25
증상이 약간 호전됨	2	2
증상이 차도가 없음	2	2
증상이 악화됨	0	0

상기한 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 83%의 유효 치료 효과를 나타내었다. 또한, 치료기간 중에 미약한 소화 장애 이외의 부작용은 관찰되지 않았다.

Claims

2-테트라하이드로퍼퓨릴아민을 출발물질로 하여, 용매로 질산수용액, 및 유기촉매를 사용하는 단계를 포함하는 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 5-아미노레불린산의 제조방법은
(a) 2-테트라하이드로퍼퓨릴아민을 무수프탈산으로 반응시키는 단계;
(b) 상기 (a)단계의 생성물을 질산수용액과 유기촉매를 사용한 산화 반응시켜 N-프탈로일 아미노레불린산을 생성하는 단계; 및
(c) 상기 N-프탈로일 아미노레불린산을 염산과 반응시켜 프탈산을 제거하는 단계;
를 포함하는 것인 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질산수용액의 질산이 30~70 중량%의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기촉매는 TEMPO 또는 TEMPO의 유도체, Borax를 포함하는 것을 특징으로 하는 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법.
제2항에 있어서, 상기 염산은 염산농도가 10~20 중량%인 염산수용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 5-아미노레불린산 또는 5-아미노레불린산 염의 제조방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 치료용 약학적 조성물.
제6항에 있어서, 상기 유효성분으로 포함되는 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 0.1 내지 20 중량%의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 피부질환 치료용 약학적 조성물.
제 6항에 있어서, 상기 피부질환은 여드름, 피부암, 건선, 건선 관절염, 자외선 각화증, 종기, 신경 피부염 바이러스 관련 피부질환으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 6항에 있어서, 상기 약학 조성물은 크림, 겔, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 또는 로션 제형임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 6항에 있어서, 상기 약학조성물은 약학적으로 허용되는 스테아르산, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 글리세린, 및 물로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이상의 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 6항에 있어서, 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 우레아 및 폴리프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 피부 보습제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 로션 제형은 난각 5~20중량% , 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 0.1 ~ 2 중량%, 및 정제수를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 9항에 있어서, 상기 겔 제형은 카보폴934 폴리머 1~5 중량%, 프로필렌 글리콜 1~5 중량 %, 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 0.5 ~ 5 중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 제조되는 5-아미노레불린산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 피부질환 개선용 화장품 조성물.