PT794951E

PT794951E - Processos e intermediarios para a preparacao de cis-(+)-3-¬4,6-di-hidroxicromano-3-ilmetil|-4-metoxianilina

Info

Publication number: PT794951E
Application number: PT95932147T
Authority: PT
Inventors: George J Quallich
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 2000-07-31
Also published as: US5539128A; JP3041049B2; WO1996016955A1; CA2204604A1; EP0794951A1; DE69516305D1; GR3033608T3; DE69516305T2; FI972284A; JPH10500143A; ES2144628T3; ATE191715T1; FI972284A0; EP0794951B1; MX9703989A; CA2204604C; DK0794951T3

Description

V DESCRIÇÃO "PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE CIS-(+)-3--[4,6-DI-HIDROXICROMANO-3-ILMETIL]-4-METOXIANILINA"

Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se a processos e intermediários úteis para a preparação do composto da fórmula

que são intermediários úteis para a preparação de compostos da fórmula I

( + ) em que Ar é um anel heteroarilo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou benzeno opcionalmente substituído fundido a um anel heteroarilo opcionalmente substituído em que o referido anel heteroarilo compreende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados 1

f u de azoto, oxigénio e enxofre; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos (em seguida designados por "os compostos activos").

Os compostos activos, que são dados a conhecer no pedido de Patente Internacional n.° PCT/US93/09171 (o pedido Ί71) (requerido pelo requerente do presente pedido e dado como aqui reproduzido por referência), inibem a produção de leucotrienos e/ou bloqueiam os receptores de leucotrienos e são úteis para a prevenção ou para o tratamento de asma, artrite, psoríase, úlceras, enfarte do miocárdio e estados patológicos relacionados em mamíferos. A Patente dos Estados Unidos US 4 661 596 refere-se a compostos que são naftalenos, di-hidronaftalenos ou tetralinas dissubstituídos que apresentam a fórmula b R>

R

em que as linhas ponteadas representam duplas ligações opcionais, Ra é 2-piridilo, 2-quinolilo, 2-pirazinilo, 2-quinoxalinilo, 2-tiazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-oxazolilo, 2-benzoxazolilo, l-alquil-2-imidazolilo ou l-alquil-2--benzimidazolilo e Rb é hidroxilo, alcoxilo inferior, alquilo inferior ou perfluoroalquilo. A Patente dos Estados Unidos US 5 059 609 refere-se a tetralinas substituídas, cromanos e compostos relacionados.

Foi alegado que os compostos destas patentes inibem a enzima lipoxigenase e antagonizam os efeitos do leucotrieno D4 e, por conseguinte, são úteis para a profilaxia e para o tratamento da asma. 2

Sumário da invenção A presente invenção refere-se a processos e intermediários úteis para a preparação do composto da fórmula II anterior. Mais em particular, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto da fórmula II que compreende as fases de a) tratar o composto da fórmula

com L-Selectride (marca registada) ou NaBHi e CeClj, de modo a dar origem ao composto da fórmula

(±) e tratar o composto da fórmula IVB com ácido (R)-canfos-sulfónico [A(R)-CS], 3

OH OCH-: Γ u

CH20>

NH2 -A(R)-CS

IVA (±) b) 1) i) tratar o composto da fórmula IVA com uma base inorgânica, de preferência Na2C03, para dar origem novamente ao composto da fórmula IVB e ii) tratar o composto da fórmula IVB formado nesta fase com ácido ditoluil-L-tartárico [AL-DTT] de modo a dar origem ao composto da fórmula

IIIB ou 2) tratar o composto da fórmula IVA com acetona quente de modo a isolar o composto da fórmula

IIIC 4 Γ e c) tratar o composto da fórmula IIIB ou IIIC com uma base inorgânica de modo a dar origem ao composto da fórmula

( + ) e em seguida tratar o composto da fórmula IIID com H2 sobre um catalisador de metal nobre, de preferência Pd(OH)2, de modo a dar origem ao composto da fórmula II. ainda um composto A presente invenção compreende seleccionado do grupo constituído por

(±) 5

p U, ^^

IVB (±) OH OCH3

IIIC r ( + ) OH OCH3 ch2o

nh2 -al-dtt

IIIB ( + )

( + ) 6

V

Descrição pormenorizada da invenção A preparação do composto da fórmula II e determinados dos materiais de partida utilizados para esse fim são ilustrados no esquema reaccional que se segue.

Todos os artigos, livros, patentes e pedidos de patente citados na discussão que se segue são dados como aqui reproduzidos por referência. 7

ESQUEMA f

yj

8 3

V

t ESQUEMA (continuação) 3

9 V ESQUEMA (continuação)

em que Ar possui o significado anteriormente definido 10

0 composto 1 é convertido no composto 2 por tratamento com um agente redutor hidreto. Os agentes redutores preferidos são CeCl3/NaBH4 e L-Selectride. Quando se utiliza CeCl3/NaBH4 como agente redutor, a redução é efectuada em solventes como sejam álcoois, éteres e misturas destes. Com este agente redutor não há condições de temperatura ou de pressão. A única condição é que nenhum dos solventes seja reactivo em relação aos reagentes ou aos produtos da reacção. Um solvente preferido é uma mistura de metanol e THF. Quando o agente redutor é o L-Selectride, a redução é de preferência efectuada a uma temperatura inferior a cerca de 0 °C numa atmosfera inerte. De preferência a redução é efectuada a uma temperatura entre cerca de -70 °C e cerca de -8 0 °C numa atmosfera inerte tal como azoto ou árgon secos. O agente redutor especialmente preferido é o L-Selectride que é utilizado a uma temperatura inferior a cerca de -70 °C e numa atmosfera de azoto. O composto 1 é preparado a partir de materiais de partida conhecidos por métodos conhecidos da técnica. O composto _3 é preparado por tratamento do composto 2 com ácido (R)-canfossulfónico. A reacção é efectuada a uma temperatura entre cerca de -20 e cerca de +50 °C num solvente polar tal como um éter, éster ou álcool. De preferência a reacção é efectuada à temperatura ambiente em acetato de etilo. O composto 2_ não necessita de ser isolado da mistura reaccional da fase anterior e este procedimento pode ser efectuado directamente a partir desta mistura. A preparação do composto 5 a partir do composto 3 é efectuada por tratamento do composto _3 com uma base inorgânica tal como um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um metal alcalino, tal como sódio ou potássio, ou de um metal alcalino-terroso, tal como cálcio ou magnésio, numa mistura de água e de um solvente polar tal como um éster ou um éter para regenerar o composto 2_. De preferência a reacção é efectuada numa mistura de água e de acetato de etilo. Uma base preferida á o bicarbonato de sódio. O composto 2 é em seguida tratado com 11 p Lcí —ç* AL-DTT em acetato de etilo de modo a dar origem ao composto 5_. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura entre cerca de 0 e cerca de 78 °C, de preferência à temperatura ambiente. 0 composto 2^ não necessita de ser isolado da mistura reaccional da fase anterior e este procedimento pode ser efectuado directamente a partir desta mistura. 0 composto 5 é convertido no composto 6 sob as mesmas condições utilizadas para a conversão do composto 3 no composto 2 anterior. 0 composto 6 não necessita de ser isolado da mistura reaccional que pode ser utilizada directamente na fase de hidrogenólise que se segue.

Em alternativa, o composto 3 pode ser convertido no composto 6 pelo método seguinte. 0 composto 4_ é obtido por resolução do composto 3 em acetona quente. Um agente redutor preferido é acetona aquosa em que a proporção entre a acetona e a água é de cerca de 85:15 até cerca de 99:1. Uma proporção preferida entre a acetona e a água é de 93:7. 0 composto 3 é dissolvido em acetona quente aquosa a cerca de 50 a 55 °C e o composto A_ pretendido menos solúvel cristaliza por arrefecimento da solução. O composto A é em seguida convertido no composto 6 por tratamento com uma base sob as mesmas condições indicadas anteriormente para a conversão do composto 5 no composto 6 e a mistura reaccional pode ser utilizada directamente na fase seguinte sem prévio isolamento do composto 6. O composto 6 é convertido no composto 1_ por redução com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenólise de metal nobre. Um catalisador de hidrogenólise preferido é Pd(OH)2. De preferência a reacção é efectuada a uma pressão de hidrogénio desde cerca de 103 kPa (15 psi) até cerca de 689 kPa (100 psi) na presença de um solvente tal como um alcanol, um 12

éter ou um éster inferior à temperatura ambiente. De modo especialmente preferido a redução é efectuada a uma pressão de cerca de 276 kPa (40 psi) num solvente constituído por uma mistura de metanol e acetato de etilo. De modo especialmente preferido o solvente é constituído por metanol. O composto 7 pode ser convertido no composto I pelos métodos descritos nos Exemplos 9 e 10 que se apresentam adiante ou no Exemplo 18 da patente '171.

Para utilização na profilaxia ou no tratamento de asma, artrite, psoríase e úlceras gastrointestinais num mamífero, incluindo o Homem, administra-se um composto da fórmula I numa quantidade capaz de inibir uma 5-lipoxigenase e/ou de bloquear os receptores de leucotrieno de cerca de 0,5 a 50 mg/kg.dia, numa dose diária única ou dividida. Uma gama de dosagem especialmente preferida situa-se entre 2 e 20 mg/kg.dia, se bem que em casos particulares, à discrição do médico assistente, possam ser requeridas doses fora da gama mais alargada. A via preferida de administração é em geral a via oral, mas a administração parentérica (p. ex. intramuscular, intravenosa ou intradérmica) será preferida em casos especiais, p. ex. quando a absorção oral se encontra prejudicada por doença ou em que o doente não é capaz de engolir.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados por via oral, tópica, parentérica, por inalação de pulverização ou por via rectal em formulações de unidades de dosagem que contêm excipientes, adjuvantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral conforme utilizado na presente descrição inclui injecções subcutâneas, injecções intravenosas, intramusculares ou intraesternais ou técnicas de infusão. 13 f u

As composições farmacêuticas que contêm o ingrediente activo podem estar numa forma adequada para a utilização oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou brandas ou xaropes ou elixires. As composições destinadas à utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido da técnica para a preparação de composições farmacêuticas e estas composições podem conter um ou vários agentes seleccionados do grupo constituído por edulcorantes, aromatizantes, corantes e conservantes a fim de proporcionar preparações elegantes sob o aspecto farmacêutico e saborosas. Os comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a preparação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; aglomerantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem não ser revestidos ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal e deste modo proporcionar uma acção sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, pode utilizar-se um material de retardamento no tempo tal como mono-estearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo. Os comprimidos podem também ser revestidos pelas técnicas descritas por exemplo nas patentes dos Estados Unidos US 4 256 108, 4 166 452 e 4 265 874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para libertação controlada.

As cápsulas duras para utilização oral podem também 14 V f u

apresentar-se sob a forma de cápsulas de gelatina em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, enquanto que as cápsulas brandas podem apresentar-se sob a forma de cápsulas de gelatina em que o ingrediente activo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.

As suspensões aquosas contêm os materiais activos em mistura com excipientes adequados para a preparação de suspensões aquosas. Estes excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma adragante e goma de acácia; agentes dispersantes. ou humectantes podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de o óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitol tal como mono-oleato de polioxietilenosorbitol, ou produtos de condensação de produtos de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietilenosorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou vários conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo ou de n-propilo, um ou vários corantes, um ou vários aromatizantes e um ou vários edulcorantes, tais como sucrose ou sacarina.

As suspensões oleosas podem ser formuladas por suspensão do ingrediente activo num óleo vegetal, por exemplo óleo de 15 f J L·, ^^ \l amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem ser adicionados agentes edulcorantes tais como os referidos anteriormente e aromatizantes para proporcionar um preparado oral de sabor agradável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti--oxidante, tal como ácido ascórbico.

Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente activo numa mistura com um agente humectante, um agente de suspensão e um ou vários conservantes. São exemplos de agentes dispersantes e de suspensão adequados os já mencionados anteriormente. Podem também estar presentes outros excipientes, por exemplo edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem também apresentar-se sob a forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de amendoim; um óleo mineral tal como parafina liquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo goma de acácia ou goma adragante; fosfatideos de ocorrência natural tais como por exemplo soja e lecitina; e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões podem também conter edulcorantes e aromatizantes.

Podem formular-se xaropes e elixires com edulcorantes, por 16 t Γ exemplo glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sucrose. Estas formulações podem também conter um demulcente, um conservante e aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de uma suspensão estéril injectável aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida utilizando os dispersantes ou humectantes ou agentes de suspensão que foram mencionados anteriormente. 0 preparado estéril injectável pode também ser uma solução ou uma suspensão estéril injectável num diluente ou solvente não tóxico aceitável para utilização parentérica, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes que se podem utilizar estão água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Para além disso, utilizam-se de modo convencional como solvente ou como meio de suspensão óleos fixos estéreis. Para este fim, pode utilizar-se qualquer óleo fixo brando incluindo monoglicéridos e di-glicéridos sintéticos. Para além disso, podem utilizar-se na preparação de injectáveis ácidos gordos tais como ácido oleico.

Os compostos activos da presente invenção podem também ser administrados sob a forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente adequado não irritante que seja sólido à temperatura normal mas líquido à temperatura rectal e que por conseguinte se funda no recto para libertação do fármaco. Estes materiais incluem manteiga de cacau e poli-etilenoglicóis.

Para uso tópico podem utilizar-se cremes, pomadas, geleias, soluções ou suspensões, etc., contendo os compostos activos.

Para administração por inalação, os compostos activos da 17 p Lc —ç. presente invenção são fornecidos de modo conveniente sob a forma de um preparado para a pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou de um nebulizador. A composição preferida para inalação é um pó que pode ser formulado sob a forma de um cartuxo a partir do qual a composição em pó pode se inalada com o auxilio de um dispositivo portátil. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada por meio de uma válvula para proporcionar uma quantidade medida. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais veiculares para dar origem a uma forma de dosagem simples variarão em função do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Para o tratamento das condições anteriormente indicadas são úteis níveis de dosagem da ordem desde cerca de 0,05 mg até cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia (cerca de 2,5 mg a cerca de 7 g por doente por dia) . Por exemplo, uma inflamação pode ser tratada de modo eficaz pela administração de desde cerca de 0,01 a 50 mg do composto por quilograma de peso corporal por dia (cerca de 0,5 mg a cerca de 3,5 g por doente por dia). A presente invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem, sem que seja limitada por estes. EXEMPLO 1 3-[4-Oxo-6-benziloxicromano-3-ilidenometil]-4-metoxinitro- benzeno

Aqueceu-se a 50 °C durante 24 horas uma suspensão de 6-benzyloxycromano-4-ona (448,96 g, 1,77 mol) numa solução metanólica (6,9 L) que continha 2-metoxi-4-nitrobenzaldeído (319,98 g, 1,77 mole) e pirrolidina (147,19 mL, 1,77 mol). 18

V

L-Ci

Deixou-se a mistura reaccional arrefecer a 22 °C durante 18 horas. Isolou-se por filtração o sólido amarelo resultante. Rendimento (peso seco) 657,55 g (89 %). P.f.=156-57°C. RMN 1jC δ 181,7, 162,7, 156, 1, 153, 7, 140, 9, 136, 6, 133, 1, 130, 9, 128, 6, 128,1, 127,6, 126,8, 126,0, 125,6, 124,1, 121,8, 119,4, 110,7, 109, 6, 70, 6, 67, 6, 56, 5; EXEMPLO 2 3-[4-Oxo-6-benziloxicromano-3-ilmetil]-4-metoxianilina

Hidrogenou-se o composto em epigrafe do Exemplo 1 (35,41 g, 85 mmol), dissolvido em tetra-hidrofurano (THF) (1,5 L) , a 345 kPa (50 psi), durante 4 horas, sobre Pt sobre C a 5 % (7,08 g, humedecido com água a 50 %) . Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite (marca registada). Reduziu-se o volume da mistura reaccional por destilação sob vácuo a 140 mL e em seguida adicionaram-se ao reactor 210 mL de éter isopropilico (EIP). Removeram-se em seguida por destilação sob vácuo 210 mL de solvente e adicionaram-se ao reactor 210 mL de EIP. Removeram-se em seguida por destilação sob vácuo mais 140 mL de solvente e adicionaram-se ao reactor 500 mL de EIP. 0 produto começou a cristalizar e parou-se o aquecimento. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer a 24 °C durante 16 horas. Recolheu-se o produto sólido quase branco filtração em filtro de vácuo e secou-se, tendo-se obtido 27,42 g (83 %). RMN l3C [(CD3)2SO] δ 193, 6, 156, 1, 153, 0, 149,2, 142,5, 137,4, 128,9, 128,3, 128,0, 126, 9, 125,4, 120, 6, 119, 5, 117,4, 113, 4, 112, 5, 109, 6, 70, 1, 56, 0, 45, 8, 27,4, 23, 2. EXEMPLO 3

Sal do ácido (R)-canfossulfónico da cis(í)-3-[4-Hidroxi--6-benz iloxicromano-3-ilmetil]-4-metoxianilina A. Adicionou-se hepta-hidrato de tricloreto de cério (766,2 g, 2,05 mmol) a uma solução em tetra-hidrofurano (7 L)/metanol 19 (2,4 L) do composto em epígrafe do Exemplo 2 (400 g, 1,02 mole). Arrefeceu-se a mistura reaccional até < -70 °C e adicionou-se boro-hidreto de sódio (38,8 g, 1,02 mol) em quatro porções com intervalos de cinco minutos. A redução estava completa por CCF em 1,5 horas e agitou-se a mistura reaccional durante mais 18 horas tendo aquecido durante este período até 23 °C. Adicionou-se acetona (600 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante uma hora para destruir qualquer boro-hidreto restante. Removeram-se os solventes sob vácuo e completou-se a remoção duas vezes com 800 mL de acetato de etilo. Adicionaram--se acetato de etilo (4 L) , cloreto de amónio saturado (2550 mL) e Celite (50 g) e agitou-se a mistura reaccional durante 15 minutos. Filtrou-se a mistura através de Celite, separaram-se as fases líquidas e lavou-se a camada de acetato de etilo com água (2550 mL) . Tratou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio e reduziu-se o volume sob vácuo a 4 L. Adicionou-se ácido (R)-canfossulfónico (214,98 g, 0,925 mol) e precipitou um sólido no decurso de 15 minutos. Agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro e filtrou-se. Lavou-se o precipitado com acetona (1,8 L) e secou-se sob vácuo. Isolou-se um sólido branco, rendimento: 516 g, 80 %. Este material continha cerca de 15 % do isómero trans. A remoção do isómero trans foi efectuada por tratamento com metanol (2,5 L) durante 18 horas. Filtrou-se o resíduo e secou-se, tendo-se obtido o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (382,8 g, 74 %). B. O composto em epígrafe foi também preparado do modo seguinte. Dissolveu-se o composto em epígrafe do Exemplo 2 (3,0 g, 7,71 mmol) em THF (50 mL) e arrefeceu-se até cerca de -70 °C ou a uma temperatura inferior. Adicionou-se L-Selectride (marca registada) (1 M, 11 mL, 11 mmol) gota a gota mantendo a temperatura em cerca de -7 0 °C ou a uma temperatura inferior. Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos, adicionou-se di-hidrato de N-óxido de trimetilamina (3,7 g, 33 mmol) e removeu-se o banho de arrefecimento. Após aquecimento a 20 °C, aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 5 horas e agitou-se a 23 °C durante 18 horas. Adicionaram-se cloreto de

amónio aquoso e acetato de etilo. Após separação das fases, lavou-se a fase orgânica com cloreto de amónio aquoso e salmoura, tratou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente, tendo-se obtido um óleo (4,5 g) . Dissolveu-se o óleo em metanol (6 mL) e acetato de etilo (54 mL) . Adicionou-se à solução ácido (R)-canfossulfónico (1,7 g, 7,32 mmol) e agitou--se durante três horas, tendo-se formado durante este período um precipitado. Recolheu-se o precipitado por filtração e secou-se, tendo-se obtido 3,68 g (77 %) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco que continha menos de 5 % do isómero trans. EXEMPLO 4 cis(+)-3-[4-Hidroxi-6-benziloxicromano-3-ilmetil]-4-metoxi- anilina

Suspendeu-se o composto em epígrafe do Exemplo 3 (9 g) em acetato de etilo (90 mL) e tratou-se duas vezes com 30 mL de carbonato de sódio aquoso. Lavou-se a fase aquosa com água (30 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob vácuo, tendo-se obtido o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo espesso. RMN 13C [(CD3)2SO] δ 152,2, 149, 4, 148,3, 142,4, 137,9, 128,8, 128,5, 128,1, 128,0, 126, 6, 117,5, 117, 0, 116,5, 116, 3, 112, 9, 112,5, 70, 1, 64, 9, 6, 46, 56,2, 38, 9, 27,7 EXEMPLO 5

Sal do ácido ditoluil-L-tartárico da cis(+)-3-[4-hidroxi--6-benziloxicromano-3-ilmetil]-4-metoxianilina A. Suspendeu-se o composto em epígrafe do Exemplo 3 (40 g, 64 mmol) em acetato de etilo (400 mL) e agitou-se a suspensão duas vezes com 700 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Lavou-se com água (162 mL) a solução em acetato de etilo que continha a base livre da anilina e tratou-se com sulfato de 21 (ί magnésio. Reduziu-se o volume sob vácuo a 251 mL e tratou-se a solução resultante com ácido di-p-toluil-L-tartárico (24,28 g, 62,8 mmol). Formou-se imediatamente um precipitado, agitou-se a mistura durante 18 horas e em seguida filtrou-se. Formou-se por duas vezes uma suspensão grossa do precipitado (36,9 g) em acetato de etilo (550 mL e 150 mL), respectivamente) e secou-se sob vácuo, tendo-se obtido o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (20,8 g, 84 % do teórico) que não continha isómero trans e tinha uma pureza enantiomérica de cerca de 98,4 q, Ό · B. Preparou-se igualmente o composto em epígrafe como se segue: Suspendeu-se o composto em epígrafe do Exemplo 3 (20 g, 32 mmol) em acetato de etilo (200 mL) e agitou-se duas vezes com 323 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Lavou-se a solução em acetato de etilo que continha a base livre da anilina com 81 mL de água e secou-se com sulfato de magnésio. Reduziu-se o volume até 125 mL sob vácuo e tratou-se a solução resultante com ácido di-p-toluil-L-tartárico (7,44 g, 19,2 mmol). Formou-se um precipitado e agitou-se imediatamente a mistura durante 18 horas. Fez-se uma suspensão grossa do precipitado (10,59 g) em acetato de etilo (52 mL) e secou-se sob vácuo, tendo-se obtido um sólido branco (8,65 g, 82 % do teórico) que tinha um teor de isómero trans de cerca de 0,2 % e uma pureza enantiomérica de cerca de 98,6 %. C. Em alternativa, dissolveu-se o composto em epígrafe do Exemplo 3 em acetato de etilo e tratou-se, conforme indicado nas Secções A e B, com ácido di-p-toluil-L-tartárico, tendo-se obtido o composto em epígrafe deste Exemplo. EXEMPLO 6 cis(+)-3-[4-Hidroxi-6-benziloxicromano-3-ilmetil]-4-metoxi- anilina

Tratou-se duas vezes uma suspensão do composto em epígrafe 22 Γ L-Cj do Exemplo 5 (88 mg) em acetato de etilo com 2 mL de carbonato de sódio aquoso saturado. Separou-se a camada orgânica, lavou--se com água (2 mL) e tratou-se com sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob vácuo, tendo-se obtido um óleo espesso, [a] D = +128,9 (c=0,35, CH3OH). EXEMPLO 7

Sal do ácido (R)-canfossulfónico de cis(+)-3-[4-hidroxi--6-benziloxicromano-3-ilmetil]-4-metoxianilina

Dissolveu-se o composto em epígrafe do Exemplo 3 (13,4 g) em acetona (405 mL) e água (54 mL) a 50 °C. Obteve-se uma solução completa após 45 minutos e então deixou-se arrefecer a solução até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Isolou-se o composto em epígrafe por filtração em filtro de vácuo sob a forma de um sólido branco (3,15 g, 23 %) [a]n = +36,4 (c=0,45, CH3OH). EXEMPLO 8 cis(+)-3-[4,6-di-hidroxicromano-3-ilmetil]-4-metoxianilina A. Suspendeu-se o composto em epígrafe do Exemplo 4 ou 5 (77 g, 99 mmol) numa mistura de acetato de etilo (770 mL) e bicarbonato de sódio saturado (250 mL) e agitou-se vigorosamente durante 15 minutos. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução saturada de bicarbonato de sódio (250 mL) e água e em seguida tratou-se com sulfato de magnésio. Reduziu-se o volume sob vácuo a 390 mL. Adicionaram--se à mistura metanol (390 mL) e Pd(OH)2 (11,62 g, húmido com 50 % de água) e hidrogenou-se o conteúdo a 276 kPa (40 psi) durante duas horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite e removeu-se o solvente do filtrado sob vácuo, tendo-se obtido o produto bruto sob a forma de um sólido rosado pálido (25,8 g, 86 %). Preparou-se uma pasta deste sólido em metanol (12 mL)/cloreto de metileno (129 mL) durante uma hora, filtrou- 23 V f u

-se e secou-se sob vácuo, tendo-se obtido 22, 57 g (88 %) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido quase branco [p.f.=195-96 °C, [gc]d=+122,3 (0=0,81, THF) ] . Análise Cale. para

CnHigNO^: C, 67,76; H, 6,36; N, 4,65. Determinado: C, 67, 65; H, 6,37; N, 4,63. B. Em alternativa, dissolveu-se o composto em epígrafe do Exemplo 6 em metanol e tratou-se com H2 na presença de Pd(0H)2 sob as condições descritas na Secção A, tendo-se obtido o composto em epígrafe deste exemplo. EXEMPLO 9 cis-(+)-3-[4-Hidroxi-6-(7-cloroquinolina-2-il)metoxicromano-3- -ilmetil]-4-metoxianilina A uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 8 (25 g, 83 mmol) em dimetilformamida (DMF) (125 mL) adicionou-se t-butóxido de potássio (9,775 g, 87 mmol) numa única porção. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora, adicionou-se gota a gota no decurso de 2 horas cloreto de 7-cloroquinolina--2-ilmetilo (17,6 g, 83 mmol) em DMF (125 mL) e agitou-se a mistura reaccional durante mais 18 horas. Adicionaram-se acetato de etilo (300 mL) e água (1250 mL) à mistura reaccional, agitou-se esta durante 15 minutos e filtrou-se através de Celite. Separaram-se as fases e reextraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (300 mL). Os extractos orgânicos reunidos foram lavados duas vezes com 500 mL de água, duas vezes com 500 mL de carbonato de sódio aquoso (solução a 20 %) e uma vez com salmoura (500 mL) e em seguida trataram-se com sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente sob vácuo, tendo-se obtido um resíduo sólido amarelo claro (38,2 g, 96 %) . Empastou-se novamente o resíduo em metanol (79 mL) e éter isopropílico (711 mL) durante 18 horas. Recuperou-se o composto em epígrafe após filtração e secagem sob a forma de um sólido branco. Rendimento 31,2 g (79 %) , RMN 13C (CDC13) δ 159,5, 152, 0, 150, 3, 149, 0, 147, 8, 140, 4, 136, 7, 135, 5, 128, 9, 128,2, 24

V

t 127, 9, 127, 4, 125, 9, 124,2, 119,3, 118, 5, 117, 5, 117, 1, 116,0, 114,2, 112,2, 71,5, 65, 4, 64,5, 56, 3, 40, 3, 27,0. EXEMPLO 10 cis-(+)-3-[4-Hidroxi-6-(5,6-difluorobenzotiazol-2-il)metoxi-cromano-3-ilmetil]-4-metoxianilina

Adicionou-se numa única porção t-butóxido de potássio (1,56 g, 14 mmol) a uma solução do composto em epígrafe do Exemplo 8 (4 g, 13,2 mmol) em DMF (20 mL) a 23 °C. Agitou-se o conteúdo durante uma hora. Adicionou-se uma solução de cloreto de 5,6-difluorobenzotiazol-2-ilmetilo ("o cloreto") (2,92 g, 13,2 mmol) em DMF (20 mL) durante um período de uma hora e agitou-se a mistura reaccional durante mais 18 horas. Adicionou-se novamente t-butóxido de potássio (298 mg, 2,6 mmol) numa única porção e agitou-se o conteúdo durante uma hora. Adicionou-se mais cloreto (583 mg, 2,6 mmol) numa única porção e agitou-se o conteúdo durante uma hora. Adicionaram-se acetato de etilo (50 mL) e água à mistura reaccional, que foi agitada durante 15 minutos e filtrada através de Celite. Separaram-se as fases e reextraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (50 mL) . Lavaram-se os extractos orgânicos combinados duas vezes com 50 mL de água, duas vezes com 50 mL de carbonato de sódio aquoso (solução a 20 %) , uma vez com salmoura (50 mL) e em seguida trataram-se com sulfato de magnésio. O volume de solvente foi reduzido sob vácuo a 20 mL. Adicionou-se hexano (60 mL) gota a gota ao extracto e formou-se um precipitado. Agitou-se a mistura durante 18 horas. Recuperou-se o precipitado por filtração e secou-se, tendo-se obtido um sólido castanho amarelado (5,84 g, 91 %) . Repolpou-se o precipitado em isopropanol (29 mL) durante 18 horas, recuperou-se por 25 filtração e secou-se, tendo-se obtido 4,51 g (70 %) do composto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo claro.

Lisboa, 13 de Abril de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAI

Claims

V U

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do composto da fórmula

que compreende as fases de tratar o composto da fórmula

( + ) em que YH é A(R)-CS ou AL-DTT, com uma base inorgânica de modo a dar origem ao composto da fórmula

e tratar o composto da fórmula IIID com hidrogénio na presença de catalisador de metal nobre. 1 caracterizado por
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, o referido catalisador ser Pd(OH)2.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por YH ser AL-DTT.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por YH ser A(R)-CS.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto da fórmula IIIA ser preparado por tratamento do composto da fórmula

a) quando YH é AL-DTT, i) com uma base inorgânica, de modo a dar origem ao composto da fórmula

e ii) tratar o composto da fórmula IVB com AL-DTT; ou b) quando YH é A(R)-CS, com acetona aquosa quente e recuperar o produto da solução acetónica por 2

arrefecimento e filtração.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto da fórmula IVA ser preparado por tratamento do composto da fórmula

com um agente redutor seleccionado de NaBH4/CeCl3 ou L-Selectride de modo a dar origem ao composto da fórmula IVB e em seguida tratar o composto da fórmula IVB com A(R)--CS de modo a dar origem ao composto da fórmula IVA.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o referido agente redutor ser L-Selectride.
8. Processo para a preparação do composto da fórmula

que compreende as fases de a) tratar o composto da fórmula 3

com um agente redutor seleccionado de L-Selectride e NaBH^/CeClj, e tratar o composto resultante com ácido (R)--canfossulfónico de modo a dar origem ao composto da fórmula OH OCH3

NH2A(R)-CS (±) b) preparar o composto da fórmula

( + ) em que YH é AL-DTT ou A(R)-CS por tratamento do composto da fórmula IVA, i) quando YH é AL-DTT 1) com uma base inorgânica de modo a dar origem ao composto da fórmula 4

IVB e 2) tratar o composto da fórmula IVB com ácido di-toluil-L-tartárico de modo a dar origem ao composto da fórmula OH OCH3

nh2 -al-dtt (+) ou ii) quando YH é A(R)-CS, com acetona quente e arrefecer a solução acetónica quente, de modo a dar origem, após filtração, ao composto da fórmula

e c) tratar o composto da fórmula IIIA, quando YH possui o significado anteriormente definido, com uma base inorgânica de modo a dar origem ao composto da fórmula IIID e em seguida tratar o composto da fórmula IIID com 5 hidrogénio na presença de um catalisador de metal nobre de modo a dar origem ao composto da fórmula II.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido catalisador ser Pd (OH)?..
10. Composto da fórmula

em que YH é A(R)-CS, AL-DTT ou está ausente e os racematos e as formas (+) deste composto com a condição de que quando YH é AL-DTT o composto da fórmula IIIA está na forma (+).
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por YH ser AL-DTT.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por YH ser A(R)-CS e o composto estar na forma (+).
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por YH ser A(R)-CS e o composto estar presente na forma de racemato.
14. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por YH não estar presente e o composto estar na forma (+). 6
15. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por YH não estar presente e o composto estar presente na forma de racemato. Lisboa, 13 de Abril de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL W 7