DE69516305T2

DE69516305T2 - Verfahren zur herstellung von cis (+) 3-[4,6-dihydroxychroman-3-ylmethyl]-4-methoxyanilin, und zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69516305T2
Application number: DE69516305T
Authority: DE
Inventors: J. Quallich
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 2001-02-15
Anticipated expiration: 2015-10-07
Also published as: EP0794951A1; US5539128A; CA2204604C; WO1996016955A1; JP3041049B2; JPH10500143A; EP0794951B1; MX9703989A; GR3033608T3; DK0794951T3; FI972284A; PT794951E; FI972284A0; ES2144628T3; ATE191715T1; DE69516305D1; CA2204604A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel
verwendbar sind, welche Zwischenprodukte sind, die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I
worin Ar einen gegebenenfalls substituierten 5-8- gliedrigen Heteroaryl- oder gegebenenfalls substituierten Benzol-kondensierten, gegebenenfalls substituierten Heteroarylring, wobei der Heteroarylring 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfaßt, darstellt;
und der pharmazeutisch verträglichen Salze und Prodrugs dafür (nachstehend als "die aktiven Verbindungen" bezeichnet) verwendbar sind.
Die aktiven Verbindungen, die in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/US93/09171 (die '171-Anmeldung) (übertragen auf den Inhaber dieser Anmeldung und durch diesen Hinweis hierin einbezogen) offenbart werden, hemmen die Erzeugung von Leukotrienen und/oder Block-Leukotrienrezeptoren und sind bei der Verhinderung oder Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis, Geschwüren, Herzinfarkt und verwandten Erkrankungszuständen in Säugern verwendbar.
US-Patent 4 661 596 betrifft Verbindungen, die disubstituierte Naphthaline, Dihydronaphthaline oder Tetraline der Formel
darstellen,
worin die gepunkteten Linien gegebenenfalls vorliegende Doppelbindungen wiedergeben, Ra 2-Pyridyl, 2-Chinolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Benzoxazolyl, 1-Alkyl-2-imidazolyl oder 1- Alkyl-2-benzimidazolyl darstellt und Rb Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl oder Perfluoralkyl darstellt.
Das US-Patent 5 059 609 betrifft substituierte Tetraline, Chromane und verwandte Verbindungen.
Über die Verbindungen dieser Patente wird mitgeteilt, daß sie Lipoxygenaseenzym inhibieren und die Wirkungen von Leukotrien D4 antagonisieren und deshalb bei der Verhinderung und Behandlung von Asthma verwendbar sind.

Kurzdarstellung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren und Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Verbindung der vorstehenden Formel II verwendbar sind. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II, das die Schritte umfaßt von
a) Behandeln der Verbindung der Formel
mit L-Selectrid (Handelsmarke) oder NaBH&sub4; und CeCl&sub3; unter Bildung der Verbindung der Formel
und Behandeln der Verbindung der Formel IVB mit (R)- Camphersulfonsäure, [(R)-CSA],
b) 1) i) Behandeln der Verbindung der Formel IVA mit einer anorganischen Base, vorzugsweise Na&sub2;CO&sub3;, unter erneuter Bildung der Verbindung der Formel IVB, und
ii) Behandeln der in diesem Schritt gebildeten Verbindung der Formel IVB mit Ditoluyl-L-weinsäure [L-DTTA] unter Bildung der Verbindung der Formel
oder 2) Behandeln der Verbindung der Formel IVA mit heißem Aceton, um die Verbindung der Formel
zu isolieren,
und c) Behandeln der Verbindung der Formel IIIB oder IIIC mit einer anorganischen Base unter Bildung der Verbindung der Formel
und anschließend Behandeln der Verbindung der Formel IIID mit H&sub2; über einen Edelmetallkatalysator, vorzugsweise Pd(OH)&sub2;, unter Bildung der Verbindung der Formel II.
Die Erfindung umfaßt weiterhin eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

Beschreibung der Erfindung im einzelnen

Die Herstellung der Verbindung der Formel II und bestimmter hierin verwendeter Ausgangsmaterialien wird in dem nachstehenden Reaktionsschema erläutert.
Alle Artikel, Monographien, Patentschriften und Patentanmeldungen, die in der nachstehenden Erörterung zitiert werden, sind hierin durch diesen Hinweis einbezogen. SCHEMA SCHEMA (FORTSETZUNG) SCHEMA (FORTSETZUNG)
worin Ar wie vorstehend definiert ist.
Verbindung 1 wird durch Behandlung mit einem Hydrid- Reduktionsmittel zu Verbindung 2 umgewandelt. Bevorzugte Reduktionsmittel sind CeCl&sub3;/NaBH&sub4; und L-Selectrid. Wenn CeCl&sub3;/NaBH&sub4; als Reduktionsmittel verwendet werden, wird die Reduktion in Lösungsmitteln, wie Alkoholen und Ethern und Gemischen davon, bewirkt. Für diese Reduktionsmittel gibt es keine bestimmten Temperatur- oder Druckbedingungen. Die einzige Bedingung besteht darin, daß keines der Lösungsmittel mit den Reaktanten oder Reaktionsprodukten reagieren darf. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch von Methanol und THF. Wenn L-Selectrid das Reduktionsmittel ist, wird die Reduktion vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb etwa 0ºC in einer Inertatmosphäre durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reduktion bei einer Temperatur zwischen etwa -70 und etwa -80ºC in einer Inertatmosphäre, wie trockenem Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Das am meisten bevorzugte Reduktionsmittel ist L-Selectrid, das bei einer Temperatur unterhalb etwa -70ºC in Stickstoffatmosphäre angewendet wird. Verbindung 1 wird aus bekannten Ausgangsmaterialien durch bekannte Verfahren hergestellt.
Verbindung 3 wird durch Behandeln von Verbindung 2 mit (R)-Camphersulfonsäure hergestellt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa -20 und etwa +50ºC in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Ether, Ester oder Alkohol, bewirkt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur in Essigsäureethylester durchgeführt. Verbindung 2 braucht von dem vorangehenden Schritt aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert zu werden und dieses Verfahren kann direkt daran erfolgen.
Die Herstellung von Verbindung 5 aus Verbindung 3 wird durch Behandlung von Verbindung 3 mit einer anorganischen Base, wie ein Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium, oder eines Erdalkalimetalls, wie Calcium oder Magnesium, in einem Gemisch von Wasser und einem polaren Lösungsmittel, wie einem Ester oder Ether, zur Regenerierung von Verbindung 2 durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Gemisch von Wasser und Essigsäureethylester durchgeführt. Eine bevorzugte Base ist Natriumbicarbonat. Verbindung 2 wird dann mit L-DTTA in Es sigsäureethylester unter Bildung von Verbindung 5 behandelt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 78ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Verbindung 2 braucht aus dem Reaktionsgemisch des vorangehenden Schritts nicht isoliert zu werden und dieses Verfahren kann direkt anschließend ausgeführt werden.
Verbindung 5 wird unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend für die Umwandlung von Verbindung 3 zu Verbindung 2 in Verbindung 6 umgewandelt. Verbindung 6 braucht aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert zu werden, das direkt für den anschließenden Hydrogenolyseschritt verwendet werden kann.
Alternativ kann Verbindung 3 durch das nachstehende Verfahren in Verbindung 6 umgewandelt werden. Verbindung 4 wird durch Auflösung (Auftrennung) der Verbindung 3 in heißem Aceton erhalten. Ein bevorzugtes Auflösungs(Auftrennungs)- mittel ist wäßriges Aceton, worin das Verhältnis von Aceton:Wasser etwa 85 : 15 bis etwa 99 : 1 ist. Ein bevorzugtes Verhältnis von Aceton: Wasser ist 93 : 7. Verbindung 3 wird in heißem wäßrigem Aceton bei etwa 50 bis 55ºC aufgelöst und nach Abkühlen der Lösung kristallisiert die gewünschte, weniger lösliche Verbindung 4. Verbindung 4 wird dann durch Behandlung mit einer Base unter den gleichen Bedingungen, wie vorstehend für die Umwandlung von Verbindung 5 zu Verbindung 6 ausgewiesen, zu Verbindung 6 umgewandelt und das Reaktionsgemisch wird direkt im nächsten Schritt ohne vorherige Isolierung der Verbindung 6 angewendet.
Verbindung 6 wird zu Verbindung 7 durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-Hydrogenolysekatalysators umgewandelt. Ein bevorzugter Hydrogenolysekatalysator ist Pd(OH)&sub2;. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion bei einem Wasserstoffdruck von etwa 15 bis etwa 100 psi in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie ein Niederalkanol, Ether oder Ester, bei Raumtemperatur. Bevorzugter wird die Reduktion bei einem Druck von etwa 40 psi in einem Lösungsmittel, das ein Gemisch von Methanol und Essigsäureethylester umfaßt, durch geführt. Besonders bevorzugt besteht das Lösungsmittel aus Methanol.
Verbindung 7 kann durch die in nachstehenden Beispielen 9 und 10 oder in Beispiel 18 des '171-Patents beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
Zur Verwendung bei der Vorbeugung oder Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis und Darmgeschwüren bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, wird eine Verbindung der Formel I in einer 5-Lipoxygenase-inhibierenden und/oder Leukotrienrezeptor-blockierenden Menge von etwa 0,5-50 mg/kg/Tag in einzelnen oder verteilten Dosen gegeben. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich ist 2-20 mg/kg/Tag, obwohl in besonderen Fällen nach Ermessen des behandelnden Arztes Dosierungen außerhalb des breiteren Bereichs angewendet werden können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist im allgemeinen oral, jedoch wird in speziellen Fällen, beispielsweise, wenn orale Absorption durch Erkrankung beeinträchtigt ist oder der Patient nicht in der Lage ist, zu schlucken, die parenterale Verabreichung (beispielsweise intramuskulär, intravenös, intradermal) bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen können oral, örtlich, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Dosierungseinheitsformulierungen, die herkömmliche, nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehicula enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral", wie hierin verwendet, schließt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken ein.
Die den Wirkstoff enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer geeigneten Form zur oralen Anwendung, beispielsweise als Tabletten, Pastillen (troches), Pastillen (lozenges), wäßrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere, vorliegen. Die zur oralen Anwendung vorgesehenen Zusammensetzungen können gemäß beliebigem Verfahren, das zur Herstellung von pharmazeuti schen Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln, färbenden Mitteln und Konservierungsmitteln, enthalten, um pharmazeutisch elegante, wohlschmeckende Zubereitungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Anmischung mit nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Exzipienten können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; granulierende Mittel und Sprengmittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine oder Akazia; und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet vorliegen oder sie können durch bekannte Techniken zur Verzögerung des Zerfalls und der Absorption im Magen-Darm-Trakt unter Bereitstellen von hinhaltender Wirkung über einen längeren Zeitraum beschichtet werden. Beispielsweise kann ein Verzögerungsmaterial über die Zeit, wie ein Glycerylmonostearät oder Glyceryldistearat, angewendet werden. Sie können auch durch die in beispielsweise US-Patent Nrn. 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Techniken unter Bildung von osmotisch therapeutischen Tabletten zur gesteuerten Freisetzung beschichtet werden.
Die Hartkapseln zur oralen Anwendung können auch als Gelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt vorliegt, dargereicht werden oder die Weichkapseln können als Gelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, beispielsweise Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, vermischt vorliegt, dargereicht werden.
Wäßrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien in Anmischung mit Exzipienten, die für die Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Exzipienten sind suspendierende Mittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Gummi Akazia, dispergierende Mittel oder Netzmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Lezithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexit, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitanhydriden, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können ebenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel, beispielsweise p-Hydroxybenzoesäureethyl- oder -n-propylester, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, beispielsweise Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Die Süßungsmittel, wie jene, die vorstehend angeführt wurden, und Geschmacksmittel können zur Bereitstellung einer wohlschmeckenden oralen Zubereitung zugesetzt werden. Die Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in Anmischung mit einem dispergierenden Mittel oder Netzmittel, suspendierenden Mittel und einem oder mehreren Konservierungsmittel bereit. Geeignete dispergierende Mittel oder Netzmittel und suspendie rende Mittel werden beispielhaft durch jene, die bereits vorstehend erwähnt wurden, ausgewiesen. Zusätzliche Exzipienten, beispielsweise Süßungs-, Geschmacks- und färbende Mittel, können auch vorliegen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen, vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, beispielsweise Olivenöl oder Erdnußöl; ein Mineralöl, wie flüssiges Paraffin oder Gemische von diesen, sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummen, beispielsweise Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie beispielsweise Sojabohne und Lezithin; und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitanhydriden, beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln, beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Eine solche Formulierung kann ebenfalls ein Milderungsmittel, ein konservierendes und Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen, injizierbaren, wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß bekanntem Stand der Technik unter Verwendung jener geeigneter dispergierender oder Netzmittel und suspendierender Mittel, die vorstehend erwähnt wurden, formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die angewendet werden können, sind Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fixierte Öle geeigneterweise als Lösungsmittel oder suspendierendes Medium angewendet. Für diesen Zweck kann jedes mild fixierte Öl, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride, angewendet werden. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie Ölsäure, bei der Herstellung von injizierbaren Lösungen Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ebenfalls in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffs mit einem geeigneten nicht reizenden Träger, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist, hergestellt werden und wird deshalb im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoffs schmelzen. Solche Materialien schließen Kakaobutter und Polyethylenglycole ein.
Zur örtlichen Anwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen, usw., die die erfindungsgemäßen Wirkstoffe enthalten, angewendet.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen in Form einer Aerosolspraydarreichung aus unter Druck stehenden Verpackungen oder mit einem Zerstäuber verteilt. Die bevorzugte Zusammensetzung zur Inhalation ist ein Pulver, das als eine Patrone formuliert werden kann, aus der die Pulverzusammensetzung mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils, um eine abgemessene Menge abzugeben, bestimmt werden.
Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um die Einzeldosierungsform herzustellen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsart schwanken. Dosierungsspiegel in der Größenordnung von etwa 0,05 mg bis etwa 140 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der vorstehend ausgewiesenen Zustände (etwa 2,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag) verwendbar. Zum Beispiel kann Entzündung durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag) wirksam behandelt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, wird jedoch nicht durch die Einzelheiten davon begrenzt.

BEISPIEL 1

3-[4-Oxo-6-benzyloxychroman-3-ylidenmethyl]-4- methoxynitrobenzol

Eine Suspension von 6-Benzyloxychroman-4-on (448,96 g, 1,77 Mol) in methanolischer Lösung (6,9 Liter), die 2- Methoxy-4-nitrobenzaldehyd (319,98 g, 1,77 Mol) und Pyrrolidin (147,19 ml, 1,77 Mol) enthält, wurde für 24 Stunden auf 50ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 18 Stunden auf 22ºC abkühlen lassen. Das feste gelbe Produkt wurde durch Filtration isoliert. Ausbeute (Trockengewicht) 657,55 g (89%). Fp. = 156-157ºC. ¹³C NMR δ 181,7, 162,7, 156,1, 153,7, 140,9, 136,6, 133,1, 130,9, 128,6, 128,1, 127,6, 126,8, 126,0, 125,6, 124,1, 121,8, 119,4, 110,7, 109,6, 70,6, 67,6, 56,5;

BEISPIEL 2

3-[4-Oxo-6-benzyloxychroman-3-ylmethyl]-4-methoxyanilin

Die Titelverbindung von Beispiel 1 (35,41 g, 85 mMol), gelöst in Tetrahydrofuran (THF) (1,5 Liter), wurde bei 50 psi 4 Stunden über 5% Pt-auf-C (7,08 g, 50% wasserfeucht) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite (Handelsmarke) filtriert. Das Volumen des Reaktionsgemisches wurde durch Vakuumdestillation auf 140 ml vermindert und 210 ml Isopropylether (IPE) wurden dann zu dem Reaktor gegeben. 210 ml Lösungsmittel wurden anschließend durch Vakuumdestillation entfernt und 210 ml IPE wurden dem Reaktor zugesetzt. Weitere 140 ml Lösungsmittel wurden dann durch Vakuumdestillation entfernt und 500 ml IPE wurden dem Reaktor zugesetzt. Das Produkt begann, zu kristallisieren und das Erhitzen wurde beendet. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 16 Stunden auf 24ºC abkühlen lassen. Das weißliche feste Produkt wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und getrocknet unter Bereitstellung von 27,42 g (83%). ¹³C NMR [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ 193,6, 156,1, 153,0, 149,2, 142,5, 137,4, 128,9, 128,3, 128,0, 126,9, 125,4, 120,6, 119,5, 117,4, 113,4, 112,5, 109,6, 70,1, 56,0, 45,8, 27,4, 23,2.

BEISPIEL 3

cis(±)-3-[4-Hydroxy-6-benzyloxychroman-3-ylmethyl]-4- methoxyanilin-(R)-camphersulfonsäuresalz

A. Certrichloridheptahydrat (766,2 g, 2,05 mMol) wurde zu einer Tetrahydrofuranlösung (7 Liter)/Methanol (2,4 Liter) der Titelverbindung von Beispiel 2 (400 g, 1,02 Mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf < -70ºC abgekühlt und Natriumborhydrid (38,88 g, 1,02 Mol) wurde in vier Portionen in fünf-Minuten-Intervallen zugegeben. Die Reduktion war laut DC nach 1,5 Stunden vollständig und das Reaktionsgemisch wurde weitere 18 Stunden gerührt, währenddessen es auf 23ºC erwärmt wurde. Aceton (600 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde zum Stoppen von verbleibendem Borhydrid gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und zweimal mit 800 ml Essigsäureethylester ausgetrieben. Essigsäureethylester (4 Liter), gesättigtes Ammoniumchlorid (2550 ml) und Celite (50 g) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, die flüssigen Phasen wurden abgetrennt und die Essigsäureethylesterschicht wurde mit Wasser (2550 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat behandelt und das Volumen unter Vakuum auf 4 Liter vermindert. (R)-Camphersulfonsäure (214,98 g, 0,925 Mol) wurde zugesetzt und ein Feststoff fiel innerhalb 15 Minuten aus. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Aceton (1,8 Liter) gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ein weißer Feststoff wurde isoliert, Ausbeute: 516 g, 80%. Dieses Material enthielt etwa 15% trans-Isomer. Entfernen des trans-Isomers wurde durch Aufschlämmen in Methanol (2,5 Liter) für 18 Stunden erreicht.
Der Rückstand wurde filtriert und getrocknet, unter Gewinnung der Titelverbindung als weißer Feststoff (382,8 g, 74%).
B. Die Titelverbindung wurde ebenfalls wie nachstehend hergestellt. Die Titelverbindung von Beispiel 2 (3,0 g, 7,71 mMol) wurde in THF (50 ml) gelöst und auf etwa oder weniger als -70ºC abgekühlt. L-Selectride (Handelsmarke) (1 M, 11 ml, 11 mMol) wurde tropfenweise unter Halten der Temperatur bei etwa oder weniger als -70ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt, Trimethylamin-N-oxiddihydrat (3,7 g, 33 mMol) wurde zugesetzt und das Kühlbad entfernt. Nach Erwärmen auf 20ºC wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 18 Stunden bei 23ºC gerührt. Wäßriges Ammoniumchlorid und Essigsäureethylester wurden zugegeben. Nach Abtrennung der Phasen wurde die organische Phase mit wäßrigem Ammoniumchlorid und Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel abgedampft unter Gewinnung eines Öls (4,5 g). Das Öl wurde in Methanol (6 ml) und Essigsäureethylester (54 ml) gelöst. (R)- Camphersulfonsäure (1,7 g, 7,32 mMol) wurde zu der Lösung gegeben, die 3 Stunden gerührt wurde, währenddessen sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und getrocknet unter Bereitstellung von 3,68 g (77%) der Titelverbindung als weißer Feststoff, der weniger als etwa 5% des trans-Isomers enthielt.

BEISPIEL 4

cis(+)-3-[4-Hydroxy-6-benzyloxychroman-3-ylmethyl]-4- methoxyanilin

Die Titelverbindung von Beispiel 3 (9 g) wurde in Essigsäureethylester (90 ml) suspendiert und zweimal mit 30 ml wäßrigem Natriumcarbonat behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit Wasser (30 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein dickes, gelbes Öl. NMR [(CD&sub3;)&sub2;SO] δ 152,2, 149,4, 148,3, 142,4, 137,9, 128,8, 128,5, 128,1, 128,0, 126,6, 117,5, 117,0, 116,5, 116,3, 112,9, 112,5, 70,1, 64,9, 64,6, 56,2, 38,9, 27,7.

BEISPIEL 5

cis(+)-3-[4-Hydroxy-6-benzyloxychroman-3-ylmethyl]-4- methoxyanilin-ditoluyl-L-weinsäuresalz

A. Die Titelverbindung von Beispiel 3 (40 g, 64 mMol) wurde in Essigsäureethylester (400 ml) suspendiert und die Suspension wurde zweimal mit 700 ml wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die Essigsäureethylesterlösung, die die freie Anilinbase enthielt, wurde mit Wasser (162 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat behandelt. Das Volumen wurde unter Vakuum auf 251 ml vermindert und die erhaltene Lösung mit Di-p-toluoyl-L-weinsäure (24,28 g, 62,8 mMol) behandelt. Ein sich sofort bildender Niederschlag und das Gemisch wurden 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Niederschlag (36,9 g) wurde zweimal mit Essigsäureethylester (550 ml bzw. 150 ml) aufgeschlämmt und unter Vakuum getrocknet unter Gewinnung der Titelverbindung als weißer Feststoff (20,8 g, 84% der Theorie), die kein trans-Isomer enthielt und eine Enantiomeren-Reinheit von etwa 98,4% aufwies.
B. Die Titelverbindung wurde ebenfalls wie nachstehend hergestellt. Die Titelverbindung von Beispiel 3 (20 g, 32 mMol) wurde in Essigsäureethylester (200 ml) suspendiert und zweimal mit 323 ml wäßrigem gesättigtem Natriumbicarbonat gerührt. Die die freie Anilinbase enthaltende Essigsäureethylesterlösung wurde mit 81 ml Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Volumen wurde auf 125 ml unter Vakuum vermindert und die erhaltene Lösung mit Di-p-toluoyl- L-weinsäure (7,44 g, 19,2 mMol) behandelt. Ein sich bildender Niederschlag und das Gemisch wurden sofort 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag (10,59 g) wurde in Essigsäureethylester (52 ml) aufgeschlämmt und unter Vakuum getrocknet, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs (8,65 g, 82% der Theorie), der einen trans-Isomer-Anteil von etwa 0,2% und eine Enantiomeren-Reinheit von etwa 98,6% aufwies.
C. Alternativ wird die Titelverbindung von Beispiel 3 in Essigsäureethylester gelöst und, wie vorstehend in Abschnitten A und B, mit Di-p-toluoyl-L-weinsäure behandelt unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels.

BEISPIEL 6

cis-(+)-3-[4-Hydroxy-6-benzyloxychroman-3-ylmethyl]-4- methoxyanilin

Eine Suspension der Titelverbindung von Beispiel 5 (88 mg) in Essigsäureethylester wurde zweimal mit 2 ml gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, unter Gewinnung eines dicken Öls. [α]D = +128,9 (c = 0,35, CH&sub3;OH).

BEISPIEL 7

cis-(+)-3-[4-Hydroxy-6-benzyloxychroman-3-ylmethyl]-4- methoxyanilin-(R)-camphersulfonsäuresalz

Die Titelverbindung von Beispiel 3 (13,4 mg) wurde in Aceton (405 ml) und Wasser (54 ml) bei 50ºC gelöst. Vollständige Auflösung wurde nach 45 Minuten erhalten und die Lösung wurde dann auf Umgebungstemperatur abkühlen lassen und 18 Stunden gerührt. Die Titelverbindung wurde durch Vakuumfiltration als weißer Feststoff (3,15 g, 23%) isoliert [α]D = +36,4 (c = 0,45, CH&sub3;OH).

BEISPIEL 8

cis(+)-3-[4,6-Dihydroxychroman-3-ylmethyl]-4-methoxyanilin

A. Die Titelverbindung von Beispiel 4 oder 5 (77 g, 99 mMol) wurde in einem Gemisch von Essigsäureethylester (770 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (250 ml) suspendiert und 15 Minuten heftig gerührt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase mit gesättigtem Natriumbicarbonat (250 ml) und Wasser (250 ml) gewaschen und anschließend mit Magnesiumsulfat behandelt. Das Volumen wurde unter Vakuum auf 390 ml vermindert. Methanol (390 ml) und Pd(OH)&sub2; (11,62 g, 50% wasserfeucht) wurden zu dem Gemisch gegeben und der Inhalt wurde bei 40 psi 2 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter Vakuum entfernt, unter Gewinnung des Rohprodukts als schwach rosa Feststoff (25,8 g, 86%). Dieser Feststoff wurde in Methanol (12 ml)/Methylenchlorid (129 ml) 1 Stunde aufgeschlämmt, filtriert und unter Vakuum getrocknet zu 22,57 g (88%) der Titelverbindung als weißlicher Feststoff [Fp. 195-196ºC], [α]D = +122,3 (c = 0,81, THF)]. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub4;: C, 67,76; H, 6,36; N, 4,65. Gefunden: C, 67,65; H, 6,37; N, 4,63.
B. Alternativ wurde die Titelverbindung von Beispiel 6 in Methanol gelöst und mit H&sub2; in Gegenwart von Pd (OH) 2 unter den in Abschnitt A beschriebenen Bedingungen behandelt unter Gewinnung des Titelprodukts dieses Beispiels.

BEISPIEL 9

cis(+)-3-[4-Hydroxy-6-(7-chlorchinolin-2-yl)methoxychroman-3- ylmethyl]-4-methoxyanilin

Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 8 (25 g, 83 mMol) in Dimethylformamid (DMF) (125 ml) wurde Kalium-t-butoxid (9,775 g, 87 mMol) in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, 7-Chlorchinolin- 2-ylmethylchlorid (17,6 g, 83 mMol) in DMF (125 ml) wurde tropfenweise innerhalb 2 Stunden zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden gerührt. Essigsäureethylester (300 ml) und Wasser (1250 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das 15 Minuten gerührt und durch Celite filtriert wurde. Die Phasen wurden abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit 500 ml Wasser, zweimal mit 500 ml wäßrigem Natriumcarbonat (20%ige Lösung) und einmal mit Salzlösung (500 ml) gewaschen und anschließend mit Magnesiumsulfat behandelt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt zu einem hellgelben, festen Rückstand (38,2 g, 96%). Der Rückstand wurde in Methanol (79 ml) und Isopropylether (711 ml) 18 Stunden erneut aufgeschlämmt. Die Titelverbindung wurde nach Filtration und Trocknen als ein weißer Feststoff gewonnen. Ausbeute 31,2 g (79%). ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 159,5, 152,0,150,3, 149,0, 147,8,140,4, 136,7, 135,5, 128,9, 128,2,127,9, 127,4, 125,9, 124,2, 119,3, 118,5, 117,5, 117,1, 116,0, 114,2, 112,2, 71,5, 65,4, 64,5, 56,3, 40,3, 27,0.

BEISPIEL 10

cis(+)-3-[4-Hydroxy-6-(5,6-difluorbenzothiazol-2- yl)methoxychroman-3-ylmethyl]-4-methoxyanilin

Kalium-t-butoxid (1,56 g, 14 mMol) wurde in einer Portion zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 8 (4 g, 13,2 mMol) in DMF (20 ml) bei 23ºC gegeben. Der Inhalt wurde 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 5,6-Difluorbenzothiazol-2-ylmethylchlorid ("das Chlorid") (2,92 g, 13,2 mMol) in DMF (20 ml) wurde innerhalb 1 Stunde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 18 Stunden gerührt. Kalium-t- butoxid (298 mg, 2,6 mMol) wurde erneut in einer Portion zugegeben und der Inhalt 1 Stunde gerührt. Weiteres Chlorid (583 mg, 2,6 mMol) wurde in einer Portion zugegeben und der Inhalt 1 Stunde gerührt. Essigsäureethylester (50 ml) und Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das 15 Minuten gerührt und durch Celite filtriert wurde. Die Phasen wurden abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (50 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit 50 ml Wasser, zweimal mit 50 ml wäßrigem Natriumcarbonat (20%ige Lösung), einmal mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und anschließend mit Magnesiumsulfat behandelt. Das Lösungsmittelvolumen wurde unter Vakuum auf 20 ml vermindert. Hexane (60 ml) wurden tropfenweise zu dem Extrakt gegeben und ein Niederschlag bildete sich. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und getrocknet, unter Gewinnung eines braunen Feststoffs (5,84 g, 91%). Der Niederschlag wurde in Iso propanol (29 ml) 18 Stunden aufgeschlämmt, durch Filtration gewonnen und getrocknet, unter Gewinnung von 4,51 g (70%) der Titelverbindung als hellgelben Feststoff.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

das Behandeln der Verbindung der Formel

worin YH (R)-CSA oder L-DTTA darstellt, mit einer anorganischen Base unter Bildung der Verbindung der Formel

und Behandeln der Verbindung der Formel IIID mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Katalysator Pd(OH)&sub2; ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei YH L DTTA ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei YH (R)-CSA ist.

5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel IIIA durch Behandeln der Verbindung der Formel

a) wenn YH L-DTTA darstellt,

i) mit einer anorganischen Base unter Bildung der Verbindung der Formel

und ii) Behandeln der Verbindung der Formel IVB mit L- DTTA; oder

b) wenn YH (R)-CSA darstellt, mit heißem wäßrigem Aceton und Gewinnen des Produkts aus der Acetonlösung durch Kühlen und Filtration, hergestellt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel IVA durch Behandeln der Verbindung der Formel

mit einem Reduktionsmittel, ausgewählt aus NaBH&sub4;/CeCl&sub3; oder L-Selectrid, unter Bildung der Verbindung der Formel IVB und anschließend Behandeln der Verbindung der Formel IVB mit (R)-CSA unter Bildung der Verbindung der Formel IVA hergestellt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Reduktionsmittel L-Selectrid darstellt.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

das die Schritte umfaßt

a) Behandeln der Verbindung der Formel

mit einem Reduktionsmittel, ausgewählt aus L-Selectrid und NaBH&sub4;/CeCl&sub3;, und Behandeln des erhaltenen Produkts mit (R)- Camphersulfonsäure, unter Bildung der Verbindung der Formel

b) Herstellen der Verbindung der Formel

worin YH L-DTTA oder (R)-CSA darstellt, durch Behandeln der Verbindung der Formel IVA,

i) wenn YH L-DTTA ist,

1) mit einer anorganischen. Base unter Bildung der Verbindung der Formel

und 2) Behandeln der Verbindung der Formel IVB mit Ditoluyl-L-weinsäure unter Bildung der Verbindung der Formel

oder ii), wenn YH (R)-CSA darstellt, mit heißem Aceton und Abkühlen der heißen Acetonlösung unter Gewinnung, nach Filtration, der Verbindung der Formel

und c) Behandeln der Verbindung der Formel IIIA, worin YH wie vorstehend definiert ist, mit einer anorganischen Base unter Bildung der Verbindung der Formel IIID, gefolgt von Behandeln der Verbindung der Formel IIID mit Wasserstoff, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unter Bildung der Verbindung der Formel II.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Katalysator Pd(OH)&sub2; ist.

10. Verbindung der Formel

worin YH (R)-CSA, L-DTTA darstellt, oder nicht vorliegt, und die Racemate und (+)-Formen davon, mit der Maßgabe, daß, wenn YH L-DTTA darstellt, die Verbindung der Formel IIIA in (+)-Form vorliegt.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin YH L-DTTA darstellt.

12. Verbindung nach Anspruch 10, worin YH (R)-CSA darstellt und die Verbindung in der (+)-Form vorliegt.

13. Verbindung nach Anspruch 10, worin YH (R)-CSA darstellt und die Verbindung als das Racemat vorliegt.

14. Verbindung nach Anspruch 10, worin YH nicht vorliegt und die Verbindung in der (+)-Form vorliegt.

15. Verbindung nach Anspruch 10, worin YH nicht vorliegt und die Verbindung als das Racemat vorliegt.