JP3515793B2 - 抗アレルギー剤 - Google Patents
抗アレルギー剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗アレルギー剤に関す
る。 【０００２】 【従来の技術】現在アレルギー性疾患の治療には、クロ
モグリク酸ナトリウム、トラニラスト等の酸性抗アレル
ギー剤とフマル酸ケトティフェン、オキサトミドに代表
される塩基性抗アレルギー剤が用いられているが、これ
らの薬剤はときに消化器系や中枢系に対する副作用を伴
うことがある。また発作的症状を緩和するために用いら
れるステロイド剤との併用が難しく、慎重な使用が要求
される。これら安全性、使用法の観点からより安全で有
効な薬剤の開発が望まれている。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は天然物由来の
抗アレルギー剤を提供することを目的とする。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、天然物ア
マチャの抽出エキスに優れた抗アレルギー作用があるこ
とを見出した。またその有効成分を探索したところ、イ
ソクマリン誘導体及びベンジリデンフタライド誘導体で
あるツンベルギノール類に活性があることが判明し、本
発明をなすに至った。即ち、本発明は甘茶の抽出エキス
からなる抗アレルギー剤を提供する。また、本発明は
式: 【０００５】 【化２】 【０００６】で表されるクマリンまたはベンジリデンフ
タライド誘導体を含有する抗アレルギー剤を提供する。
本発明に用いる甘茶は、ユキノシタ科(Sxifragaceae)ア
マチャ(Hydrangeae macrophylla Seringe ver. thunber
gii MAKINO)の葉部を発酵調整したもので、具体的にど
のような薬効を持つのか示した例は少なく、また抗アレ
ルギー作用を有することを示した例はまったくない。今
回甘茶の抽出エキスが優れた抗アレルギー作用を有する
ことを、後記するように即時型アレルギーの一種である
アナフィラキシーを検出するＰＣＡ反応(受身皮膚アナ
フィラキシー反応)を行うことにより突き止めた。 【０００７】本発明は上記甘茶の抽出エキスそのものを
薬剤活性成分として使用してもよいが、本発明者らは更
に実験を重ねその有効成分を見出した。甘茶抽出物につ
いては、軟エキス、流エキスやチンキなどの抽出物で、
第１２改正日本薬局方「製剤総則」に準じた通常の方法で
調製される。例えば軟エキスの調製法として以下が例示
される。甘茶を抽出溶媒中で含浸し、濾過して濾液を得
る。残留物については、上記冷浸、濾過を２〜３回繰り
返す。得られた濾液を合わせ、抽出溶媒を留去、濃縮し
てエキスを得る。尚、冷浸中、時々撹はんするのが好ま
しい。 【０００８】上記抽出溶媒として例えば、水、メタノー
ルおよびエタノール等のアルコール類、酢酸エチル、ア
セトン並びにこれらの混合物などが挙げられるが、好ま
しくはメタノール又はエタノールである。抽出溶媒の使
用量は原料１重量部に対しては２〜１０重量部、好まし
くは４〜５重量部である。２重量部より少ないとエキス
が十分抽出されず、また１０重量部より多くても抽出効
果があがらず経済的に不利となる。上記抽出温度および
時間は、冷浸抽出の場合、５〜４０℃、好ましくは１５
〜２５℃で、１〜５日間、好ましくは２〜３日間であ
る。加熱抽出の場合、４０℃からその抽出溶媒の沸点近
くまで、好ましくは７０〜８０℃で、３０分〜３時間、
好ましくは１〜２時間である。 【０００９】上記抽出操作においては、常圧下でも減圧
下でもよいが、濃縮温度が４０℃以下で行うのが好まし
い。クマリン誘導体は抽出混合物で用いてもよいが、必
要に応じて単離してもよい。単離は、まず低級アルキル
ケトン、低級アルコール、低級脂肪酸エステル、低級脂
肪酸エーテルなどの有機溶媒で抽出し、ついで、この抽
出液の濃縮物をシリカゲル、アルミナ等を吸着剤とする
カラムクロマトグラフィーに付すことにより行うことが
できる。 【００１０】低級アルキルケトンとして例えばアセト
ン、メチルケトン等が、低級アルコールとして例えばメ
タノール、エタノール等が、低級脂肪酸エステルとして
例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等が用
いられる。甘茶からの抽出分離例を実施例に示す。基本
的には上述の抽出が適当であるが、他の分離手段を用い
てもよく、またそれらの分離手段を組み合わせてもよ
い。上記単離化合物を例示すると、 【００１１】 【化３】 【００１２】 【化４】【００１３】 【化５】【００１４】本発明の治療剤は、通常一般に用いられて
いる医薬補助剤と組み合わせて、経口的固形製剤の形で
用いる。かかる経口的固形製剤の形態としては、錠剤、
顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。賦形剤としては、
無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、コーンス
ターチ、結晶セルロース等を、結合剤としてカルボキシ
メチルセルロース、α化デンプン等を用いることができ
る。その他必要に応じて滑沢剤、コーティング剤、矯味
剤、着色量等も含有することができる。 【００１５】本発明の医薬組成物は、人間のアレルギー
の治療および予防に有効である。本医薬組成物の投与量
は、症状や患者の体質などの因子によって変動するが、
一般的には成人１日当たり抽出エキス粉末として０.５
〜３.０g、エキス量として０.１〜１.０gの範囲が適当
である。有効成分であるイソクマリン誘導体及びベンジ
リデンフタライド誘導体の量としては成人１日当たり５
〜５００mg、好ましくは１０〜１００mgが適当である。 【００１６】 【発明の効果】本発明により、甘茶の新しい応用方法と
してアレルギー性疾患の予防および治療に極めて有効な
治療剤を提供することができる。 【００１７】 【実施例】次に本発明を実施した場合の抗アレルギー作
用と製剤例を示す。本発明はこれら実施例に限定されな
い。 実施例１ 甘茶抽出エキスは、甘茶の葉部を発酵調製したもの１０
０gにエタノールを加え、２時間温浸(水浴、８０℃)抽
出した。同様の操作を３回繰り返し、それぞれの抽出液
を合わし、減圧下溶媒を留去後、エタノール抽出エキス
を得た。収率は５.８％であった。 【００１８】実施例２ イムノグロブリンＥ(IgE)が関与するＰＣＡ(Passivc Cu
taneous Anaphylaxis)反応に対する作用 ウィスター(Wistar)系雄性ラット(体重１４０〜１６０
g)の背部の毛を刈り、別に作成したラット抗ＤＮＰ−回
虫蛋白(ＤＮＰ−Ａs)血清を生理的食塩水で希釈したも
のを、背部皮内に０.１ml投与して感作した。４８時間
後に甘茶エキス(１０００mg／kg)を経口投与しその２時
間後に、ＤＮＰ−Ａs(０.７５mg蛋白質)を１％エバンズ
ブルー含有生理的食塩水０.５mlに溶かし、静脈内に投
与した。さらに３０分後に放血致死せしめ、色素の漏出
面積を測定した。結果を表１に示す。 【００１９】 【表１】 【００２０】対照群に対して甘茶エキス投与群は有意に
色素漏出面積を減少させた。そのＰＣＡ反応の抑制率は
３１〜５４％であった。 【００２１】実施例３ イムノグロブリンＧ(IgG)が関与するＰＣＡ反応に対す
る作用 ハートレイ(Ｈartley)系雄性モルモット(体重２５０〜
２８０g)の背部の毛を刈り、別に作成したウサギ抗卵白
アルブミン(ＥＡ)血清を生理的食塩水で希釈したもの
を、背部皮内に０.１ml投与して感作した。２時間後に
甘茶エキス(１０００mg／kg)を経口投与し、その２時間
後に、卵白アルブミン(１０mg)を１％エバンズブルー含
有生理的食塩水１mlに溶かし、静脈内に投与した。さら
に３０分後に放血致死せしめ、色素の漏出面積を測定し
た。結果を表２に示す。 【００２２】 【表２】 【００２３】抗血清の希釈倍数５×１０3,１×１０4に
おいて甘茶エキス投与群は対照群に対し、２０〜３０％
色素の漏出を抑制した２×１０4では、約６０％の有意
な抑制を示した。 【００２４】製剤例１ 顆粒剤 常法により以下の組成を有する顆粒剤を製する。 １日量 甘茶抽出エキス ０.２ g コーンスターチ ０.８８g 結晶セルロース ０.８ g カルボキシメチルセルロースナトリウム ０.１ g 軽質無水ケイ酸 ０.０１g ステアリン酸マグネシウム ０.０１g 計 ２.００g 【００２５】 製剤例２ 錠剤 １日量 甘茶抽出エキス ０.５０g コーンスターチ １.２０g 結晶セルロース ０.５０g 乳糖 １.４８g 軽質無水ケイ酸 ０.８０g ステアリン酸マグネシウム ０.０２g 計 ４.５０g 【００２６】 製剤例３ 硬カプセル剤 １日量 甘茶抽出エキス ０.１０g コーンスターチ ０.９０g 結晶セルロース ０.５０g ヒドロキシプロピルセルロース ０.０６g 軽質無水ケイ酸 ０.１０g ステアリン酸マグネシウム ０.０１g 乳糖 ０.３３g 計 ２.００g 【００２７】製剤例４ 経口液状製剤 常法により以下の組成を有する経口液状製剤を製する。 １日量 甘茶抽出エキス １００mg ニッコールＨＣＯ ６０(可溶化剤) １２０mg トウガラシチンキ(矯味剤) ０.０７ ml ハッカ油 ０.００２ml 白糖(甘味剤) ５.２g エタノール(溶解補助剤) ０.４ml 安息香酸(防腐剤) ２４mg パラオキシ安息香酸エチル ２mg 精製水 適量 全量６０ml 【００２８】実施例３アマチャからの抽出分離 アマチャ５kgを５倍量のメタノールで加熱抽出し、常法
によりメタノール抽出エキス(９５０g)を得た。メタノ
ール抽出エキスを水に溶解させ、酢酸エチルで分配抽出
した。酢酸エチルで分配抽出した。酢酸エチル移行部を
シリカゲルクロマトグラフィー「(クロロホルム・メタノ
ール)および(クロロホルム・メタノール・水)」、次いで
逆相クロマトグラフィー(６０％メタノール)およびＳep
hadex ＬＨ−２０(メタノール)で分離することにより、
本発明品６種を含む１２種の化合物を得た。 【００２９】シュルツ−デール(Schults−Dale)反応に対する作用 体重２５０〜３５０gのHartley系雄性モルモットに、別
に作成したウサギ抗卵白アルブミン血清を２ml／kg静脈
内投与することにより受動感作を行った。２４時間後に
モルモットを頚動脈切断により放血致死させ、直ちに気
管を摘出し、付着している脂肪および結合組織を取り除
いた。次に、気管を幅２mmのリング状に切った後、筋の
対側の軟骨の部分をはさみで切り開き、３個を連結した
ものを標本とした。これを９５％０2−５％ＣＯ2混合ガ
スを通気した栄養液(３７℃に保温)を満たしたマグヌス
装置に１gの負担をかけて装着した。安定後、終濃度が
１０-5Ｍになるように塩酸ヒスタミンを添加した。栄養
液で洗浄、安定後、この操作をもう一度繰り返し、この
時得られた最大収縮力をＨとした。続いて洗浄、安定
後、被験物質を添加し、１０分後に卵白アルブミン０.
１μg／ml添加することによりチャレンジを行った。被
験物質添加時の収縮力を０とし、チャレンジによって生
じた最大収縮力Ａを求めた。なお、水に難溶な被験物質
はエタノールに溶解したものを栄養液に添加(エタノー
ルの終濃度０.１％)した。収縮力は、それぞれの値につ
いて対照群におけるＡ／Ｈの平均値を１００として基準
化した後、以下の式を用いて抑制率を算出し、それぞれ
のＩＣ50(５０％ Inhibitory Concentration)を求め
た。なお、ヒスタミン収縮は、非感作モルモットの気管
標本を上記ＳＤ反応実験と同様に作成し、卵白アルブミ
ンのかわりに１０-5Ｍのヒスタミンを用いて収縮させ
た。 【００３０】 【数１】 【００３１】 【表３】 【００３２】表３のようにツンベルギノールＡ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは、ＳＤ反応に対して低用量で抑制
効果を示した。ツンベルギノール類のヒスタミン収縮に
対する抑制効果は、ＳＤ反応に対する抑制効果に比べい
ずれも弱かった。 【００３３】肥満細胞からのヒスタミン遊離に対する作用 体重２５０〜３００gのＷister系雄性ラット５匹を頚動
脈切断により放血致死させた後、腹腔内にＰＢＳ(ＮaＣ
l:１５４mＭ ＫＣl:２.７mＭ ＣaＣl2:０.９mＭ グ
ルコース:５.６mＭ ＨＥＰＥＳ:５mＭ pＨ７.４)１０
mlを注入し、腹部を２分間おだやかにマッサージした。
開腹後、腹水を採取し、腹腔内をＰＢＳ１０mlでさらに
洗浄した。次に、得られた腹水と洗浄液を合わした後、
遠心分離(１２０g １０分 ４℃)を行い、細胞ペレット
を得た。細胞ペレットはＰＢＳで洗浄、遠心(１２０g
１０分 ４℃)の操作を２回繰り返した後、ＰＢＳ０.５m
lに再浮遊させた。この細胞浮遊液を、密度勾配遠心分
離法により精製し、肥満細胞分画を得た後、ＰＢＳを加
えて６×１０-3cells／mlになるように調製し肥満細胞
浮遊液(ＭＣ液)とした。 【００３４】ＭＣ液１.８mlを３７℃で１５分間プレイ
ンキュベートした後、被験物質液(少量のジメチルスル
ホキシドに溶解した後、水に分散させた溶液)０.２mlを
添加し、１５分間さらにインキュベートを続けた。次
に、ヒスタミン遊離物質として、コンパウンド(Compoun
d)４８／８０(３μg／ml)を０.２２ml添加し、１０分間
インキュベートを行うことによりヒスタミンを遊離させ
た。遊離したヒスタミン濃度は、蛍光法を用いて測定し
た。被験物質のヒスタミンを遊離抑制率は以下の式を用
いて算出し、それぞれのＩＣ50(５０％ Inhibitory Co
ncentration)を求めた。 【００３５】 【数２】 【００３６】 【表４】【００３７】表４のように、ツンベルギノールＡ、Ｂ、
Ｄ、ＥおよびＦは、肥満細胞からのヒスタミンの遊離を
低用量で抑制した。 毒性試験 体重２０〜２５gのddy系雄性マウスを１群１０匹とし、
ツンベルギノールＡ〜Ｆをそれぞれ３０００mg／kgを経
口投与し、１週間観察を行ったところ死亡例は見られな
かった。 【００３８】製剤例５ 顆粒剤 常法により以下の組成を有する顆粒剤を製する。 １日量 ツンベルギノールＡ ０.０５g コーンスターチ １.０３ 結晶セルロース ０.８ g カルボキシメチルセルロースナトリウム ０.１ 軽質無水ケイ酸 ０.０１ ステアリン酸マグネシウム ０.０１ 計 ２.００g 【００３９】製剤例６ 錠剤 常法により以下の組成を有する顆粒剤を製する。 １日量 ツンベルギノールＢ ０.０５g コーンスターチ １.６５ 結晶セルロース ０.５０ 乳糖 １.４８ 軽質無水ケイ酸 ０.８０ ステアリン酸マグネシウム ０.０２ 計４.５０ｇ 【００４０】製剤例７ 経口液状製剤 常法により以下の組成を有する経口液状製剤を製する。 １日量 ツンベルギノールＦ １００ｍｇ ニッコールＨＣＯ−６０(可溶化剤) １２０mg トウガラシチンキ(矯味剤) ０.０７ml ハッカ油 ０.００２ml 白糖(甘味剤) ５.２g エタノール(溶解補助剤) ０.４ml 安息香酸(防腐剤) ２４mg 精製水 適量 全量６０ｍｌ
る。 【０００２】 【従来の技術】現在アレルギー性疾患の治療には、クロ
モグリク酸ナトリウム、トラニラスト等の酸性抗アレル
ギー剤とフマル酸ケトティフェン、オキサトミドに代表
される塩基性抗アレルギー剤が用いられているが、これ
らの薬剤はときに消化器系や中枢系に対する副作用を伴
うことがある。また発作的症状を緩和するために用いら
れるステロイド剤との併用が難しく、慎重な使用が要求
される。これら安全性、使用法の観点からより安全で有
効な薬剤の開発が望まれている。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明は天然物由来の
抗アレルギー剤を提供することを目的とする。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、天然物ア
マチャの抽出エキスに優れた抗アレルギー作用があるこ
とを見出した。またその有効成分を探索したところ、イ
ソクマリン誘導体及びベンジリデンフタライド誘導体で
あるツンベルギノール類に活性があることが判明し、本
発明をなすに至った。即ち、本発明は甘茶の抽出エキス
からなる抗アレルギー剤を提供する。また、本発明は
式: 【０００５】 【化２】 【０００６】で表されるクマリンまたはベンジリデンフ
タライド誘導体を含有する抗アレルギー剤を提供する。
本発明に用いる甘茶は、ユキノシタ科(Sxifragaceae)ア
マチャ(Hydrangeae macrophylla Seringe ver. thunber
gii MAKINO)の葉部を発酵調整したもので、具体的にど
のような薬効を持つのか示した例は少なく、また抗アレ
ルギー作用を有することを示した例はまったくない。今
回甘茶の抽出エキスが優れた抗アレルギー作用を有する
ことを、後記するように即時型アレルギーの一種である
アナフィラキシーを検出するＰＣＡ反応(受身皮膚アナ
フィラキシー反応)を行うことにより突き止めた。 【０００７】本発明は上記甘茶の抽出エキスそのものを
薬剤活性成分として使用してもよいが、本発明者らは更
に実験を重ねその有効成分を見出した。甘茶抽出物につ
いては、軟エキス、流エキスやチンキなどの抽出物で、
第１２改正日本薬局方「製剤総則」に準じた通常の方法で
調製される。例えば軟エキスの調製法として以下が例示
される。甘茶を抽出溶媒中で含浸し、濾過して濾液を得
る。残留物については、上記冷浸、濾過を２〜３回繰り
返す。得られた濾液を合わせ、抽出溶媒を留去、濃縮し
てエキスを得る。尚、冷浸中、時々撹はんするのが好ま
しい。 【０００８】上記抽出溶媒として例えば、水、メタノー
ルおよびエタノール等のアルコール類、酢酸エチル、ア
セトン並びにこれらの混合物などが挙げられるが、好ま
しくはメタノール又はエタノールである。抽出溶媒の使
用量は原料１重量部に対しては２〜１０重量部、好まし
くは４〜５重量部である。２重量部より少ないとエキス
が十分抽出されず、また１０重量部より多くても抽出効
果があがらず経済的に不利となる。上記抽出温度および
時間は、冷浸抽出の場合、５〜４０℃、好ましくは１５
〜２５℃で、１〜５日間、好ましくは２〜３日間であ
る。加熱抽出の場合、４０℃からその抽出溶媒の沸点近
くまで、好ましくは７０〜８０℃で、３０分〜３時間、
好ましくは１〜２時間である。 【０００９】上記抽出操作においては、常圧下でも減圧
下でもよいが、濃縮温度が４０℃以下で行うのが好まし
い。クマリン誘導体は抽出混合物で用いてもよいが、必
要に応じて単離してもよい。単離は、まず低級アルキル
ケトン、低級アルコール、低級脂肪酸エステル、低級脂
肪酸エーテルなどの有機溶媒で抽出し、ついで、この抽
出液の濃縮物をシリカゲル、アルミナ等を吸着剤とする
カラムクロマトグラフィーに付すことにより行うことが
できる。 【００１０】低級アルキルケトンとして例えばアセト
ン、メチルケトン等が、低級アルコールとして例えばメ
タノール、エタノール等が、低級脂肪酸エステルとして
例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル等が用
いられる。甘茶からの抽出分離例を実施例に示す。基本
的には上述の抽出が適当であるが、他の分離手段を用い
てもよく、またそれらの分離手段を組み合わせてもよ
い。上記単離化合物を例示すると、 【００１１】 【化３】 【００１２】 【化４】【００１３】 【化５】【００１４】本発明の治療剤は、通常一般に用いられて
いる医薬補助剤と組み合わせて、経口的固形製剤の形で
用いる。かかる経口的固形製剤の形態としては、錠剤、
顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。賦形剤としては、
無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、コーンス
ターチ、結晶セルロース等を、結合剤としてカルボキシ
メチルセルロース、α化デンプン等を用いることができ
る。その他必要に応じて滑沢剤、コーティング剤、矯味
剤、着色量等も含有することができる。 【００１５】本発明の医薬組成物は、人間のアレルギー
の治療および予防に有効である。本医薬組成物の投与量
は、症状や患者の体質などの因子によって変動するが、
一般的には成人１日当たり抽出エキス粉末として０.５
〜３.０g、エキス量として０.１〜１.０gの範囲が適当
である。有効成分であるイソクマリン誘導体及びベンジ
リデンフタライド誘導体の量としては成人１日当たり５
〜５００mg、好ましくは１０〜１００mgが適当である。 【００１６】 【発明の効果】本発明により、甘茶の新しい応用方法と
してアレルギー性疾患の予防および治療に極めて有効な
治療剤を提供することができる。 【００１７】 【実施例】次に本発明を実施した場合の抗アレルギー作
用と製剤例を示す。本発明はこれら実施例に限定されな
い。 実施例１ 甘茶抽出エキスは、甘茶の葉部を発酵調製したもの１０
０gにエタノールを加え、２時間温浸(水浴、８０℃)抽
出した。同様の操作を３回繰り返し、それぞれの抽出液
を合わし、減圧下溶媒を留去後、エタノール抽出エキス
を得た。収率は５.８％であった。 【００１８】実施例２ イムノグロブリンＥ(IgE)が関与するＰＣＡ(Passivc Cu
taneous Anaphylaxis)反応に対する作用 ウィスター(Wistar)系雄性ラット(体重１４０〜１６０
g)の背部の毛を刈り、別に作成したラット抗ＤＮＰ−回
虫蛋白(ＤＮＰ−Ａs)血清を生理的食塩水で希釈したも
のを、背部皮内に０.１ml投与して感作した。４８時間
後に甘茶エキス(１０００mg／kg)を経口投与しその２時
間後に、ＤＮＰ−Ａs(０.７５mg蛋白質)を１％エバンズ
ブルー含有生理的食塩水０.５mlに溶かし、静脈内に投
与した。さらに３０分後に放血致死せしめ、色素の漏出
面積を測定した。結果を表１に示す。 【００１９】 【表１】 【００２０】対照群に対して甘茶エキス投与群は有意に
色素漏出面積を減少させた。そのＰＣＡ反応の抑制率は
３１〜５４％であった。 【００２１】実施例３ イムノグロブリンＧ(IgG)が関与するＰＣＡ反応に対す
る作用 ハートレイ(Ｈartley)系雄性モルモット(体重２５０〜
２８０g)の背部の毛を刈り、別に作成したウサギ抗卵白
アルブミン(ＥＡ)血清を生理的食塩水で希釈したもの
を、背部皮内に０.１ml投与して感作した。２時間後に
甘茶エキス(１０００mg／kg)を経口投与し、その２時間
後に、卵白アルブミン(１０mg)を１％エバンズブルー含
有生理的食塩水１mlに溶かし、静脈内に投与した。さら
に３０分後に放血致死せしめ、色素の漏出面積を測定し
た。結果を表２に示す。 【００２２】 【表２】 【００２３】抗血清の希釈倍数５×１０3,１×１０4に
おいて甘茶エキス投与群は対照群に対し、２０〜３０％
色素の漏出を抑制した２×１０4では、約６０％の有意
な抑制を示した。 【００２４】製剤例１ 顆粒剤 常法により以下の組成を有する顆粒剤を製する。 １日量 甘茶抽出エキス ０.２ g コーンスターチ ０.８８g 結晶セルロース ０.８ g カルボキシメチルセルロースナトリウム ０.１ g 軽質無水ケイ酸 ０.０１g ステアリン酸マグネシウム ０.０１g 計 ２.００g 【００２５】 製剤例２ 錠剤 １日量 甘茶抽出エキス ０.５０g コーンスターチ １.２０g 結晶セルロース ０.５０g 乳糖 １.４８g 軽質無水ケイ酸 ０.８０g ステアリン酸マグネシウム ０.０２g 計 ４.５０g 【００２６】 製剤例３ 硬カプセル剤 １日量 甘茶抽出エキス ０.１０g コーンスターチ ０.９０g 結晶セルロース ０.５０g ヒドロキシプロピルセルロース ０.０６g 軽質無水ケイ酸 ０.１０g ステアリン酸マグネシウム ０.０１g 乳糖 ０.３３g 計 ２.００g 【００２７】製剤例４ 経口液状製剤 常法により以下の組成を有する経口液状製剤を製する。 １日量 甘茶抽出エキス １００mg ニッコールＨＣＯ ６０(可溶化剤) １２０mg トウガラシチンキ(矯味剤) ０.０７ ml ハッカ油 ０.００２ml 白糖(甘味剤) ５.２g エタノール(溶解補助剤) ０.４ml 安息香酸(防腐剤) ２４mg パラオキシ安息香酸エチル ２mg 精製水 適量 全量６０ml 【００２８】実施例３アマチャからの抽出分離 アマチャ５kgを５倍量のメタノールで加熱抽出し、常法
によりメタノール抽出エキス(９５０g)を得た。メタノ
ール抽出エキスを水に溶解させ、酢酸エチルで分配抽出
した。酢酸エチルで分配抽出した。酢酸エチル移行部を
シリカゲルクロマトグラフィー「(クロロホルム・メタノ
ール)および(クロロホルム・メタノール・水)」、次いで
逆相クロマトグラフィー(６０％メタノール)およびＳep
hadex ＬＨ−２０(メタノール)で分離することにより、
本発明品６種を含む１２種の化合物を得た。 【００２９】シュルツ−デール(Schults−Dale)反応に対する作用 体重２５０〜３５０gのHartley系雄性モルモットに、別
に作成したウサギ抗卵白アルブミン血清を２ml／kg静脈
内投与することにより受動感作を行った。２４時間後に
モルモットを頚動脈切断により放血致死させ、直ちに気
管を摘出し、付着している脂肪および結合組織を取り除
いた。次に、気管を幅２mmのリング状に切った後、筋の
対側の軟骨の部分をはさみで切り開き、３個を連結した
ものを標本とした。これを９５％０2−５％ＣＯ2混合ガ
スを通気した栄養液(３７℃に保温)を満たしたマグヌス
装置に１gの負担をかけて装着した。安定後、終濃度が
１０-5Ｍになるように塩酸ヒスタミンを添加した。栄養
液で洗浄、安定後、この操作をもう一度繰り返し、この
時得られた最大収縮力をＨとした。続いて洗浄、安定
後、被験物質を添加し、１０分後に卵白アルブミン０.
１μg／ml添加することによりチャレンジを行った。被
験物質添加時の収縮力を０とし、チャレンジによって生
じた最大収縮力Ａを求めた。なお、水に難溶な被験物質
はエタノールに溶解したものを栄養液に添加(エタノー
ルの終濃度０.１％)した。収縮力は、それぞれの値につ
いて対照群におけるＡ／Ｈの平均値を１００として基準
化した後、以下の式を用いて抑制率を算出し、それぞれ
のＩＣ50(５０％ Inhibitory Concentration)を求め
た。なお、ヒスタミン収縮は、非感作モルモットの気管
標本を上記ＳＤ反応実験と同様に作成し、卵白アルブミ
ンのかわりに１０-5Ｍのヒスタミンを用いて収縮させ
た。 【００３０】 【数１】 【００３１】 【表３】 【００３２】表３のようにツンベルギノールＡ、Ｂ、
Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは、ＳＤ反応に対して低用量で抑制
効果を示した。ツンベルギノール類のヒスタミン収縮に
対する抑制効果は、ＳＤ反応に対する抑制効果に比べい
ずれも弱かった。 【００３３】肥満細胞からのヒスタミン遊離に対する作用 体重２５０〜３００gのＷister系雄性ラット５匹を頚動
脈切断により放血致死させた後、腹腔内にＰＢＳ(ＮaＣ
l:１５４mＭ ＫＣl:２.７mＭ ＣaＣl2:０.９mＭ グ
ルコース:５.６mＭ ＨＥＰＥＳ:５mＭ pＨ７.４)１０
mlを注入し、腹部を２分間おだやかにマッサージした。
開腹後、腹水を採取し、腹腔内をＰＢＳ１０mlでさらに
洗浄した。次に、得られた腹水と洗浄液を合わした後、
遠心分離(１２０g １０分 ４℃)を行い、細胞ペレット
を得た。細胞ペレットはＰＢＳで洗浄、遠心(１２０g
１０分 ４℃)の操作を２回繰り返した後、ＰＢＳ０.５m
lに再浮遊させた。この細胞浮遊液を、密度勾配遠心分
離法により精製し、肥満細胞分画を得た後、ＰＢＳを加
えて６×１０-3cells／mlになるように調製し肥満細胞
浮遊液(ＭＣ液)とした。 【００３４】ＭＣ液１.８mlを３７℃で１５分間プレイ
ンキュベートした後、被験物質液(少量のジメチルスル
ホキシドに溶解した後、水に分散させた溶液)０.２mlを
添加し、１５分間さらにインキュベートを続けた。次
に、ヒスタミン遊離物質として、コンパウンド(Compoun
d)４８／８０(３μg／ml)を０.２２ml添加し、１０分間
インキュベートを行うことによりヒスタミンを遊離させ
た。遊離したヒスタミン濃度は、蛍光法を用いて測定し
た。被験物質のヒスタミンを遊離抑制率は以下の式を用
いて算出し、それぞれのＩＣ50(５０％ Inhibitory Co
ncentration)を求めた。 【００３５】 【数２】 【００３６】 【表４】【００３７】表４のように、ツンベルギノールＡ、Ｂ、
Ｄ、ＥおよびＦは、肥満細胞からのヒスタミンの遊離を
低用量で抑制した。 毒性試験 体重２０〜２５gのddy系雄性マウスを１群１０匹とし、
ツンベルギノールＡ〜Ｆをそれぞれ３０００mg／kgを経
口投与し、１週間観察を行ったところ死亡例は見られな
かった。 【００３８】製剤例５ 顆粒剤 常法により以下の組成を有する顆粒剤を製する。 １日量 ツンベルギノールＡ ０.０５g コーンスターチ １.０３ 結晶セルロース ０.８ g カルボキシメチルセルロースナトリウム ０.１ 軽質無水ケイ酸 ０.０１ ステアリン酸マグネシウム ０.０１ 計 ２.００g 【００３９】製剤例６ 錠剤 常法により以下の組成を有する顆粒剤を製する。 １日量 ツンベルギノールＢ ０.０５g コーンスターチ １.６５ 結晶セルロース ０.５０ 乳糖 １.４８ 軽質無水ケイ酸 ０.８０ ステアリン酸マグネシウム ０.０２ 計４.５０ｇ 【００４０】製剤例７ 経口液状製剤 常法により以下の組成を有する経口液状製剤を製する。 １日量 ツンベルギノールＦ １００ｍｇ ニッコールＨＣＯ−６０(可溶化剤) １２０mg トウガラシチンキ(矯味剤) ０.０７ml ハッカ油 ０.００２ml 白糖(甘味剤) ５.２g エタノール(溶解補助剤) ０.４ml 安息香酸(防腐剤) ２４mg 精製水 適量 全量６０ｍｌ
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(72)発明者 松田 久司
大阪府大阪市中央区玉造１丁目１番30号
森下仁丹株式会社内
(72)発明者 茶谷 展安
大阪府大阪市中央区玉造１丁目１番30号
森下仁丹株式会社内
(72)発明者 下田 博司
大阪府大阪市中央区玉造１丁目１番30号
森下仁丹株式会社内
(72)発明者 石川 ひふみ
大阪府大阪市中央区玉造１丁目１番30号
森下仁丹株式会社内
(56)参考文献 Ｔｏｍｏｋｏ Ｔｓｕｒｕｇａ ｅｔ
ａｌ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔ
ｉｖｅ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏ
ｆ Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ｌｅｕｃａｄ
ｅｎｄｒｏｎ：Ｉｎｈｉｔｏｒｓ ｏｆ
Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ
Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，1991年，Ｖｏｌ．39,
ＮＯ．12，ｐｐ．3276−3278
Ｈｉｓａｋｏ Ｋａｋｅｇａｗａ ｅ
ｔ ａｌ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆ
ｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｙｄｒａｎｇｅｎ
ｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｎ
ｔｈｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｎｄ
Ａｎｔｉａｌｌｅｒｇｉｃ ，Ｐｌａｎ
ｔａ Ｍｅｄｉｃａ，1988年，Ｖｏｌ.
54，ＮＯ．５，ｐｐ．385−389
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 35/78
A61K 31/365
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 式: 【化１】 で表せるベンジリデンフタライド誘導体を含有する抗ア
レルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07168593A JP3515793B2 (ja) | 1992-09-11 | 1993-03-30 | 抗アレルギー剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24307692 | 1992-09-11 | ||
| JP4-243076 | 1992-09-11 | ||
| JP07168593A JP3515793B2 (ja) | 1992-09-11 | 1993-03-30 | 抗アレルギー剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06135844A JPH06135844A (ja) | 1994-05-17 |
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Family
ID=26412792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07168593A Expired - Lifetime JP3515793B2 (ja) | 1992-09-11 | 1993-03-30 | 抗アレルギー剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3515793B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8628692D0 (en) * | 1986-12-01 | 1987-01-07 | Shell Int Research | Withdrawing solids from vessel |
| JPH02271810A (ja) * | 1990-03-26 | 1990-11-06 | Toshiba Corp | 炊飯器 |
| WO2002080904A1 (fr) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Agent de protection ou d'amelioration de fonction hepatique |
-
1993
- 1993-03-30 JP JP07168593A patent/JP3515793B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｈｉｓａｋｏ Ｋａｋｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｈｙｄｒａｎｇｅｎｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｎｄ Ａｎｔｉａｌｌｅｒｇｉｃ ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，１９８８年，Ｖｏｌ．５４，ＮＯ．５，ｐｐ．３８５−３８９ |
| Ｔｏｍｏｋｏ Ｔｓｕｒｕｇａ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ ｏｆ Ｍｅｌａｌｅｕｃａ ｌｅｕｃａｄｅｎｄｒｏｎ：Ｉｎｈｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９９１年，Ｖｏｌ．３９，ＮＯ．１２，ｐｐ．３２７６−３２７８ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06135844A (ja) | 1994-05-17 |
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