KR20160020638A - Ｇｐｒ119를 활성화시킬 수 있는 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물을 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Ｇｐｒ119를 활성화시킬 수 있는 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물을 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 G-단백질 결합 수용체 119(G protein-coupled receptor 119; GPR119)를 활성화시킴으로써, 글루카곤 유사 펩타이드-1(Glucagon-like peptide-1; GLP-1) 분비 촉진 활성을 갖는 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명의 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 GPR119를 활성화시켜 GLP-1의 분비를 촉진시키고, 췌장베타세포 보호 활성, 혈당 강하, 포도당 내당능 개선, 인슐린 분비 증가 및 체중 감소 등의 효과를 지니므로, 당뇨병을 비롯하여 비만, 이상지질혈증, 지방간, 고혈압, 통풍, 뇌졸증, 동맥경화, 및 심장병 등을 포함하는 대사성 질환의 예방이나 치료를 위한 식품 또는 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

ＧＰＲ119를 활성화시킬 수 있는 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물을 함유하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물{Compostion for preventing or improving the metabolic syndrome containing Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC extract as agonist of GPR119}
본 발명은 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 G-단백질 결합 수용체 119(G protein-coupled receptor 119; GPR119)를 활성화시킴으로써, 글루카곤 유사 펩타이드-1(Glucagon-like peptide-1; GLP-1) 분비 촉진 활성을 갖는 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
경제수준 향상에 의한 영양과잉, 환경오염, 운동부족, 스트레스 증가 등에 따른 각종 생활습관병 및 만성퇴행성질환의 만연이 우리 사회의 큰 문제로 대두되고 있다. 이 중, 최근에 가장 관심이 집중되고 있는 질병이 대사증후군이다.
대사증후군이란 용어는 1950년대 말에 사용되기 시작하였으며, 1970년대 말부터 통용되었으며, 대사성 질환이라고도 한다. 1988년에 Reaven은 대사증후군의 원인으로서 인슐린 저항성을 제안하였고, 다양한 이상 증상 즉, 복부비만, 이상지질혈증, 고혈압 및 공복시의 고혈당을 증후군 X라 명명하였다. 대사증후군은 유전적, 환경적 요인에 의하여 결정되는데, 연령, 흡연여부, 음주, 다이어트, 신체활동 등의 요인에 의해서도 영향을 받는다. 대사증후군은 진성당뇨병과 심혈관질환의 주된 위험인자로 보고되고 있다.
상기 대사증후군의 주요 증상은 혈당 대사이상으로 인한 당뇨병, 비만, 지질대사 이상으로 인한 중성지방 증가 또는 이상지질혈증, 고밀도 콜레스테롤 및 나트륨 성분 증가로 인한 고혈압, 요산 증가로 인한 통풍 등이며, 뇌졸중, 동맥경화, 심장병 등 각종 성인병도 이에 의한 것으로 보고되고 있다. 최근 조사 결과, 미국인의 경우, 성인의 약 1/4이 대사증후군을 보이는 것으로 추정되고 있다. 또한, 한국인의 경우, 30대의 15 내지 20%, 40세 이상의 30 내지 40% 정도가 대사증후군을 보이고, 이러한 대사증후군 환자는 계속 빠른 추세로 증가하고 있는 것으로 보고되고 있다.
상기 대사증후군의 대표적인 질병인, 당뇨병은 인슐린 분비 세포인, 베타세포에 이상이 생기거나, 인슐린 작용에 이상이 생겨 혈당 조절이 제대로 이루어지지 않아 고혈당이 유지되며 나타나는 질병이다.
상기 당뇨병은 그 원인에 따라 크게 두 가지 유형으로 분류된다. 첫째는 인슐린 의존적인 제 1형 당뇨병(Insulin dependent diabetes mellitus, IDDM)이며, 유전적인 요인이나 다양한 환경인자로 인해 자가면역 반응을 일으켜 특이적으로 췌장의 베타세포가 파괴되면서 인슐린 분비의 기능적인 손상으로 당뇨병이 된다. 두 번째는 인슐린 비의존적인 제2형 당뇨병(Non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)이며, 인슐린 분비의 결함으로 당뇨병이 된다.
현재 당뇨병 치료를 위해서는 제 1형 당뇨병에서 인슐린 주사법이나 췌장 베타세포 이식법을 이용하여 치료하고 있고, 제 2형 당뇨병에서는 인슐린 분비능 향상과 인슐린 저항성 개선에 효과 있는 치료제들이 개발되고 있다. 그 치료제들로 사용되는 물질로, 바이구나이드(biguanide) 계열인 메트포민(metformin)은 인슐린 저항성을 개선시키고 간에서 포도당 생합성을 줄여주고, 치아졸리딘디온(thiazolidinedions) 계열의 피오글리타존(pioglitazone)과 로지글리타존(rosiglitazone)은 인슐린의 반응을 증강시키는 효과가 있다. 또한, 섭취한 식이 중의 탄수화물의 소화와 흡수를 지연시켜 식후 혈당 및 혈중 인슐린의 상승을 감소시킴으로써 당뇨병의 치료 효과를 나타내는 α-글루코시다아제 억제제와 췌장의 베타세포에 인슐린 분비를 자극하여 혈당 감소 효과를 나타내는, 인슐린 분비 촉진제인 설폰요소제(sulfonylurea)가 널리 사용되고 있다.
그러나 이런 치료제들에는 복부 팽만감, 구토, 설사, 저혈당, 발한, 두통 등의 각각의 부작용들이 있어, 부작용이 없으며 혈당 조절에 사용할 수 있는 약물에 대한 개발이 필요한 실정이다.
이에, 제2형 당뇨병의 치료에 있어서 지금까지 처방하여 오던 설폰요소제, 바이구나이드, α-글루코시다아제 억제제, 인슐린 감각제 등과는 다른, 다양한 효과로 관심의 대상이 되고 있는 GLP-1(glucagon-like peptide-1)에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
인크레틴(incretin) 호르몬인, GLP-1의 기능은 혈당 의존적인 인슐린 분비자극 외에도 글루카곤 분비 억제, 베타세포의 보호와 유지, 식욕의 억제, 체중 감소, 장운동의 억제 등이 있다고 보고되어 있다(Doyle Me. et al., Recent Prog Horm Res ., 56:377-99, 2001). 제2형 당뇨병의 환자에서 혈중 활성 GLP-1(active GLP-1)의 농도가 감소되어 있고, 베타세포에서 GLP-1 저항성이 보이지 않아, 상기 GLP-1이 치료제로서 이용되고 있다(Nauck MA. et al., Exp Clin Endocrinol Diabetes ., 105:187-95, 1997). 그러나 분비된 GLP-1이 DPP Ⅳ(디펩티딜펩티드 가수분해 효소 Ⅳ; dipeptidyl peptidase Ⅳ)에 의해 혈중에서 쉽게 분해되어 반감기가 1 내지 2분 정도이기에 치료제로 사용하기에 제한점을 가진다.
또한, 기존 개발중인 GLP-1 유사체는 펩타이드 형태의 주사제로 개발되고 있어 경구 투여 약물에 비해 편의성이 떨어지며, 펩타이드 성분이 갖는, 췌장염 유발 및 항체 생성과 같은 부작용의 우려 또한 있다.
따라서 최근에는 인크레틴을 분비하는 장세포와 췌장 베타세포에 발현되어 장내 인크레틴 분비를 촉진하고, 베타세포에서 포도당 자극 인슐린 분비를 증가시키는 이중 기능(dual action)을 가지고 있는, G-단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor; GPCR) 중 하나인 GPR119 항진제(agonist)가 비만, 당뇨 및 대사성 질환 관련 치료제로 각광받고 있다.
GPR119 항진제는 장에 있는 세포에 작용하므로 경구투여에 의한 효과가 더 우수한 것으로 알려져 있으며, 초기 인슐린 반응성 회복 및 음식물 섭취 감소 효과 등의 추가 효과를 기대할 수 있는 약물로 알려져 있다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 당뇨와 같은 대사성 질환의 발병 및 악화를 효과적으로 억제할 수 있고, 상기와 같은 부작용 및 제한점이 없으며, 효과가 지속적인, 대사성 질환 예방 또는 치료제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 에스키난투스 아쿠미나투스 천연식물로부터의 추출물이 GPR119를 효과적으로 활성화시키고, GPL-1의 분비를 촉진하는 등의 GPR119 항진제로서의 효과를 나타내고, 포도당 자극에 대해 인슐린 분비 증가 및 포도당 내당능이 개선되는 효과가 있음을 밝혀냄으로써, 이를 대사성 질환의 예방 또는 치료 용도로 사용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 대사성 질환의 발병 및 악화를 효과적으로 억제할 수 있는 물질을 개발하고자, 인체에 대한 안전성이 높은 천연물을 대상으로 다양한 연구를 수행하던 중, 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC)의 추출물에 주목하게 되었다. 상기 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물은 G-단백질 결합 수용체 119(G protein-coupled receptor 119; GPR119)를 활성화시키고, 활성형 글루카곤 유사 펩타이드-1(acitve Glucagon-like peptide-1; GLP-1)의 분비를 촉진함을 확인하였다. 또한, 포도당 자극에 의한 인슐린 분비가 상기 추출물에 의해 증가되고, 동물 모델에 상기 추출물을 경구 투여한 경우에도 포도당 내당능이 개선되고 인슐린 분비가 촉진됨을 확인하였다.
따라서, 상기 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물을 당뇨병을 비롯하여 비만, 이상지질혈증, 지방간, 고혈압, 통풍, 뇌졸증, 동맥경화, 심장병 등과 같은 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC)"란, 제스네리아과(Gesneriaceae)에 속하는 식물로, 나무나 바위에서 자라는 착생 식물이다. 잎은 다육성이며 마주보고 자라며, 타원형 형태로 끝이 뾰족한 것이 특징이다. 상기 식물은 엽액에 산방화서를 형성하고, 약 2 ㎝의 꽃을 피우며, 화관은 종 모양이다. 열매는 끝이 가늘고 뾰족한 긴 원통 모양 캡슐 형태이며, 길이는 약 15 ㎝이다. 상기 에스키난투스 아쿠미나투스의 자연 서식지는 매우 제한되어 있으며, 주로 중국, 대만, 부탄, 인도 북부, 라오스, 말레이시아, 미얀마, 네팔, 태국, 베트남 북부에 분포한다.
지금까지, 상기 에스키난투스 아쿠미나투스의 효능에 대해 알려진 바가 없었으나, 본 발명자들에 의하여 최초로 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물이 GPR119를 활성화시키고, GLP-1의 분비 촉진 및 베타세포 보호 효과 등을 나타냄을 확인함으로써, 대사성 질환 치료 용도로 사용할 수 있음을 규명하였다. 본 발명에 있어서, 상기 에스키난투스 아쿠미나투스는 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나 또는 자연계에서 재배 또는 채취한 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "추출물(extract)"이란, 목적하는 물질을 다양한 용매에 침지한 다음, 상온 또는 가온상태에서 일정시간 동안 추출하여 수득한 액상성분, 상기 액상성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미한다. 뿐만 아니라, 상기 결과물에 더하여, 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 추출물은 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물을 의미한다. 상기 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물은 상기 에스키난투스 아쿠미나투스의 뿌리, 줄기, 잎, 열매, 꽃, 이들의 건조물, 가공물 등을 단독으로 또는 조합하여, 물 또는 다양한 유기용매 등으로 추출하여 수득할 수 있다. 이때, 사용되는 유기용매는 대사성 질환의 예방 또는 치료효과를 갖는 추출물을 수득할 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 물, 극성용매 또는 비극성용매가 될 수 있고, 보다 바람직하게는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등), 이들의 혼합용매 등이 될 수 있으며, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 그의 혼합용매를 사용할 수 있다. 또한, 상기 추출물을 수득하기 위한 방법 역시 대사성 질환의 예방 또는 치료효과를 갖는 추출물을 수득할 수 있는 한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 상기 에스키난투스 아쿠미나투스의 뿌리, 줄기, 잎, 열매, 꽃, 이들의 건조물, 가공물 등을 상기 용매에 침지하고, 10 내지 25 ℃의 상온에서 추출하는 냉침추출법, 40 내지 100 ℃로 가열하여 추출하는 가열추출법, 초음파를 가하여 추출하는 초음파추출법, 환류냉각기를 이용한 환류추출법 등의 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "분획물"이란, 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 분획물은 상기 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물을 다양한 분획방법에 적용하여 수득한 분획물로 해석될 수 있다. 상기 추출물의 분획물은 상기 추출물을 다양한 분획방법에 적용하여 수득할 수 있는데, 상기 분획방법은 특별히 이에 제한되지 않으나, 다양한 용매를 처리하여 수행하는 용매 분획법, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 수행하는 한외여과 분획법, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)를 수행하는 크로마토그래피 분획법 등이 될 수 있다. 특히, 상기 용매 분획법에 사용되는 용매는 특별히 이에 제한되지 않으나, 극성 용매 또는 비극성 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 비극성 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매 분획법은 비극성 수준이 높은 용매로부터 낮은 용매를 사용하여 상기 추출물을 순차적으로 분획하는 방식으로 수행될 수 있는데, 예를 들어 핵산 또는 에틸아세테이트를 이용하여 상기 추출물을 순차적으로 분획하는 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "대사성 질환(metabolic disorder)"이란, 지질 또는 당 대사 이상으로 인한 질환을 총칭하며, 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 지방간, 고혈압, 통풍, 뇌졸증, 동맥경화, 심장병 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 말한다.
대사성 질환의 증상 자체는 치명적이진 않지만, 당뇨병이나 허혈성 심혈관계 질환과 같은 심각한 질병으로 발전할 소인이 있기 때문에 현대인을 가장 크게 위협하는 질환이 되고 있으며, 당뇨병, 비만, 고혈압, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화와 같은 질환과 밀접한 연관성이 있는 인슐린저항성증후군(insulin resistance syndrome)으로도 알려져 있다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 대사성 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 대사성 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 상기 대사성 질환 예방 또는 치료는 GPR119를 활성화시켜, GLP-1의 분비를 촉진함에 의해 달성될 수 있으며, 포도당 내당능 개선 및 인슐린 분비를 담당하는 췌장베타세포 보호 활성을 가짐에 의해 달성되는 것일 수 있다.
본 발명의 용어 "GPR119"란, 췌장베타세포에서 선택적으로 발현되는 G-단백질 결합 수용체(G protein-coupled receptor)를 의미한다. 상기 GPR119를 활성화시키면, 세포내 cAMP 수준의 상승을 유도할 수 있고, 이러한 효과를 나타내는 GPR119에 대한 항진제는 시험관내 글루코스(glucose)-의존성 인슐린 분비를 자극하고, 생체내 상승한 혈당 수준을 저하시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 용어 "GLP-1(glucagon-like peptide-1)"이란, 장 내분비 세포에 의해 분비되는 인크레틴 호르몬으로, 특정한 G-단백질 결합 수용체(GPCR)를 통해 작용을 매개하며, 글루코스 항상성을 조절한다. GLP-1은 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하고 췌장베타세포를 증가시키며, 당뇨병에 있어서, 혈당 조절을 하는데 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 용어 "췌장베타세포"란, 췌장에서 인슐린을 만들어서 분비하는 세포로, 상기 "인슐린"은 혈액 내의 혈당을 조절해 주는 역할을 수행한다. 췌장에서 분비되는 인슐린이 부족하거나 기능이 제대로 작용하지 못하여 포도당이 세포 내에서 이용되지 않고 혈액 속에 포도당 농도가 높아져서 발생하는 만성대사성 질환인 "당뇨병"은 췌장베타세포가 유전 또는 환경적 요인으로 파괴됨에 의해 유발된다고 알려져 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC)의 추출물 또는 그의 분획물은 GPR119를 활성화시키고, 활성형 GLP-1의 분비를 촉진하며, 포도당 자극에 의한 인슐린 분비를 증가시키고, 상기 추출물을 경구 투여한 동물 모델에서 포도당 내당능을 개선하고 인슐린 분비를 촉진할 수 있다.
본 발명의 상기 추출물에 대한 GPR119 활성능을 측정한 결과, 상기 추출물이 농도 의존적으로 GPR119를 활성화 시킴을 확인하였다(도 1). 또한, 상기 추출물의 GLP-1 분비 촉진능을 측정한 결과, 활성형 글루카곤 유사 펩타이드-1(acitve Glucagon-like peptide-1; GLP-1)의 분비를 촉진함을 확인하였다(도 2). 아울러, 베타 세포주의 인슐린 분비에 미치는, 상기 추출물의 영향을 확인해 본 결과, 포도당 자극에 의해 베타 세포주에서 인슐린 분비가 증가됨을 확인하였다(도 3).
한편, 동물 모델에 상기 추출물을 경구 투여한 후 포도당 내당능 및 인슐린 분비능을 측정한 결과, 포도당 투여 후 30분 경, 미처리 대조군에 비해 상승한 혈당 수준이 감소되고(도 4의 A), 혈장 인슐린 함량이 증가됨을 확인하였다(도 4의 B).
따라서, 상기 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물은 당뇨병을 비롯하여 비만, 이상지질혈증, 지방간, 고혈압, 통풍, 뇌졸증, 동맥경화, 및 심장병 등을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료하는 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
본 발명의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함된 상기 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC)의 추출물 또는 그의 분획물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물을 사람을 포함하는 포유동물에 하루 동안 0.1 내지 300 ㎎/체중 ㎏으로 투여하는 것이 좋다. 본 발명의 조성물의 투여 빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 실시양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 약제학적으로 유효한 양으로 대사성 질환이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 상기 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC)의 추출물 또는 그의 분획물은 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로서 사용할 수 있으므로, 상기 조성물은 대사성 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 용어 "개체"란 대사성 질환이 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 대사성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 상기 약학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC)의 추출물 또는 그의 분획물이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 다른 실시양태로서, 본 발명은 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC)의 추출물 또는 그의 분획물을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 에스키난투스 아쿠미나투스에 대해서는 전술한 바와 같으며, 대사성 질환 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게는 15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안정성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 조성물을 첨가할 수 있는 건강기능식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 초코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 함유하는 조성물은 GPR119를 활성화시켜 GLP-1의 분비를 촉진시키고, 췌장베타세포 보호 활성, 혈당 강하, 포도당 내당능 개선, 인슐린 분비 증가 및 체중 감소 등의 효과를 지니므로, 당뇨병을 비롯하여 비만, 이상지질혈증, 지방간, 고혈압, 통풍, 뇌졸증, 동맥경화, 및 심장병 등을 포함하는 대사성 질환의 예방이나 치료를 위한 식품 또는 의약품으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물의 농도(25, 50, 100 ㎍/㎖)에 따른, GeneBLAzer® T-RExTM GPR119 CHO-K1 세포에서의 GPR119 활성화 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물의 처리에 따른, 장내세포주인 GLUTaq 세포에서의 활성 GLP-1(active GLP-1)의 분비 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물의 처리에 따른, 햄스터 췌장 베타세포주인 INS1 세포에서의 포도당 자극에 대한 인슐린 분비능 정도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물을 경구 투여한, C57BL6 정상 마우스에서의 포도당 투여에 대한 포도당 내당능 개선 정도(도 4의 A) 및 인슐린 분비 촉진 정도(도 4의 B) 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: GPR119 활성을 갖는 천연물 스크리닝 및 후보 물질 도출
GPR119 활성을 지니는 천연물을 도출하기 위하여, 가천대학교 약용식물 대사질환 소재 및 한국 식물 추출물 은행으로부터 약 700여 종의 약용식물을 분양 받아 스크리닝을 실시하였다. 상기 분양 받은 약용식물 추출물은 분쇄 또는 절단한 건조시료 100 g에 2L의 70% 에탄올을 넣고, 실온 상태에서 정치시키는 과정을 4일간 3회 반복하여 얻어진 추출 용액을 여과하고, 45 ℃에서 감압 농축을 실시한 후, 동결 건조기에서 건조하는 방법을 통해 수득하였다.
구체적으로, 대량으로 약물의 스크리닝이 가능한 시스템으로서, GPR119를 활성화시키는 약물과 반응하여, 하위 cAMP(cyclic adenosine monophosphate)의 수준을 증가시키고, 증가된 cAMP가 베타 락타마아제(beta-lactamase)를 발현시키는 프로모터 부위의 CRE에 결합하게 되어, 기질을 넣어주면 특정 파장에서 반응하게 되는 시스템으로서, GeneBLAzer® T-RExTM GPR119 CHO-K1 세포(Invitrogen, K1486)를 사용하였고, 제조업자의 지시에 따라 수행하였다. 또한 양성 대조군으로는 기존에 GPR119를 활성화 시키는 것으로 보고된 AR231453을 100nM의 농도로 처리한 것을 사용하였다.
상기 시스템을 이용하여 천연물을 스크리닝한 결과, 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC; Ac) 추출물(이하, 'Ac 추출물'로 약칭함)이 농도 의존적으로 GPR119를 활성화시킴을 확인할 수 있었다(도 1).
실시예 2: GLP -1 분비 촉진능 측정
장내분비세포에서 활성 GLP-1(active GLP-1)의 분비 수준의 증가는 GPR119 활성화제(GPR119 agonist)의 대표적인 효능으로서, 상기 실시예 1에서 도출한 Ac 추출물이 활성 GLP-1의 분비능을 증가시키는지 확인하기 위하여, ELISA 키트(Alpco, 43-GP1HU-E01)를 사용하여 측정하였으며, 제조업자의 지시에 따라 수행하였다.
구체적으로, 장내 세포주인 GLUTaq 세포에 Ac 추출물을 100 ㎍/㎖ 농도로 30분 동안 처리한 뒤, 활성 GLP-1의 분비 정도를 측정하였다.
실험 결과, Ac 추출물을 처리한 경우, 미처리 대조군에 비해 두드러지게 활성 GLP-1의 분비가 촉진되는 것을 확인하였으며, 또한 양성 대조군과 비교하여 20% 가량 분비능이 더 우수함을 확인할 수 있었다(도 2).
실시예 3: 랫트 췌장 베타세포주의 인슐린 분비 증가 효과
GPR119 활성화제(GPR119 agonist)는 베타 세포주에서 포도당 자극에 대해 인슐린 분비를 촉진하는 것으로 알려져 있으므로, 실시예 1에서 도출한 Ac 추출물이 베타 세포주의 인슐린 분비에 어떠한 영향을 미치는지를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 베타 세포주인 INS1 세포를 24-웰 플레이트에 5 × 105개로 분주하여 24시간 배양한 후, 2시간 동안 0.1%의 포도당이 함유되어 있는 크렙스 링거 바이카보네이트 완충제(Krebs-Ringer bicarbonate buffer; KRB buffer)로 배지를 교환하고, 100 ㎍/㎖ 농도의 Ac 추출물을 2시간 전처리 한 뒤, 고포도당(25 mM) 자극을 가하고, 2시간 후, 얻어진 배양 상층액을 ELISA 키트(Alpco, 80-INSRTU E01)에 적용하여, 고포도당 자극에 따른 인슐린 분비능 증가 정도를 측정하였다.
실험 결과, Ac 추출물을 처리한 경우, 포도당 자극에 대해 미처리 대조군 대비 인슐린 분비가 두드러지게 촉진되는 것을 확인하였으며, 또한 양성 대조군과 비교하여 20% 가량 분비능이 더 우수함을 확인할 수 있었다(도 3).
실시예 4: 정상 마우스에서 혈당 강하 효능 분석
생체 내(in vivo)에서 상기 실시예 1에서 도출한 Ac 추출물의 혈당 강하 효능을 분석하기 위하여, 정상 쥐에 상기 Ac 추출물을 경구 투여한 후 포도당 내당능 및 인슐린 분비능을 측정하였다.
구체적으로, C57BL6 마우스에 300 ㎎/㎏ 농도의 Ac 추출물을 경구 투여하고, 30분 후, 2 ㎎/㎏ 농도의 포도당을 추가적으로 경구 투여하였다. 이어, 2시간 동안 20분 간격으로 일정 시간 혈액을 채취하여, 혈당을 측정하였으며, 포도당을 투여하고 10분 후 얻은 혈액의 혈장에서는 인슐린 분비량을 측정하였다.
실험 결과, 포도당 투여 후 30분 경, Ac 추출물을 경구 투여한 경우, Ac 추출물을 처리하지 않은 대조군에 비해 상승한 혈당 수준이 유의적으로 감소하는 것으로 나타났고, 20 ㎎/㎏ 농도의 AR231453을 투여한 양성 대조군에 비해서도 혈당이 강하됨을 확인하였다(도 4의 A).
또한, 인슐린 함량에 있어서도 Ac 추출물을 처리하지 않은 대조군 대비, Ac 추출물을 경구 투여한 경우, 인슐린 함량이 유의적으로 증가하는 것으로 나타났고, 이는 20 ㎎/㎏ 농도의 AR231453을 투여한 양성 대조군과 유사한 수준의 인슐린 분비 수준임을 확인하였다(도 4의 B).

Claims (6)

  1. 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 대사성 질환의 예방 또는 치료는 GPR119를 활성화시켜, GLP-1의 분비를 촉진함에 의해 달성되는 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 췌장베타세포의 기능 활성화 효과 및 보호 효과를 갖는 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 대사성 질환은 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 지방간, 고혈압, 통풍, 뇌졸증, 동맥경화, 심장병 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환인 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 에스키난투스 아쿠미나투스 추출물은 에스키난투스 아쿠미나투스의 뿌리, 줄기, 잎, 열매, 꽃, 이들의 건조물, 이들의 가공물 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을, 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 용매를 사용하여 추출한 것인 조성물.
  6. 에스키난투스 아쿠미나투스(Aeschynanthus acuminatus Wall. ex A. DC) 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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