KR20030036658A

KR20030036658A - 비만 또는 지방간의 예방 또는 치료제

Info

Publication number: KR20030036658A
Application number: KR10-2003-7001367A
Authority: KR
Inventors: 시오미데루오; 하라세이지로
Original assignee: 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date: 2000-08-01
Filing date: 2001-07-30
Publication date: 2003-05-09
Also published as: EP1749539A2; AU2002224596A1; EP1306094A4; CA2417492A1; EP1306094A1; WO2002009757A1; US20030153513A1; CN1466465A

Abstract

본 발명은 담즙산의 재흡수를 저해하는 물질의 신규한 의약 용도를 제공한다. 담즙산의 재흡수를 저해하는 물질은 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물로서 유용하다.

Description

비만 또는 지방간의 예방 또는 치료제{PREVENTIVES OR REMEDIES FOR OBESITY OR FATTY LIVER}

담즙산 배출 촉진물질을 사용하여 고콜레스테롤혈증을 치료함으로써 울혈성 심장 질환의 발병율을 감소시키는 것이, 미국 LRC-CPPT(지질 연구 클리닉스-심장 주예방 시험: Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial)에 의해 1984년에 보고된 이래로, 이러한 작용 메카니즘을 이용하는 다양한 고콜레스테롤혈증 치료제가 개발되어 왔다. 이들중에 담즙산 운송 단백질 저해제가 있고, 예를 들면 리그난 유사체(일본 특허 공개공보 제93-310634호, 미국 특허 제5,420,333호) 및 이의 글루쿠론산 유도체(일본 특허 공개공보 제97-241206호) 등이 개시되어 있다. 이들 저해제 및 그 외의 담즙산 재흡수 저해 활성을 갖는 화합물은 소장으로부터의 담즙산의 재흡수를 저해하고, 혈액중의 LDL-콜레스테롤을 저하시키는 것이 공지되어 있다. 그러나, 이들 화합물이 항비만 작용이나 지방간에 대한 효과를 나타낸다는 것은 이제까지 알려지지 않았다.

발명의 요약

본 발명자들은, 콜레스테롤 저하제로서의 담즙산 재흡수 저해제를 추가로 연구하여, 이러한 저해제가 비만 및 지방간에 대한 예방 또는 치료작용을 가짐을 발견하였다. 본 발명은, 담즙산 재흡수 저해제가 비만 또는 지방간에 대하여 예방 또는 치료효과가 있음을 최초로 발견하였다는 사실에 기초한다. 따라서, 본 발명의 목적은, 담즙산 재흡수 저해제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물; 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하는 담즙산 재흡수 저해제의 유효량을 비만 또는 지방간을 앓고 있는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하는 방법; 및 비만 또는 지방간의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 담즙산 재흡수 저해제의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명은 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물, 상세하게는 담즙산 재흡수 저해제를 포함하는 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물, 이러한 저해제를 사용함을 포함하는 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하는 방법, 및 이러한 저해제의 상기와 같은 신규한 용도에 관한 것이다.

도 1은 마우스에 담즙산 재흡수 저해제를 투여한 경우의 체중 증가를 대조군과 비교하는 그래프이다. "A"는 정상 마우스의 시험 결과이고, "B"는 비만 마우스의 시험 결과이다.

제 1 양태로서, 본 발명은 담즙산 재흡수 저해제를 함유하는 것을 특징으로 하는 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서, "비만"은 신체에 지방이 과잉으로 축적되어 있는 상태를 의미한다. 일반적으로, 비만자는 비-비만자에 비하여 각종 질환에 걸리기 쉽고, 당대사이상, 심혈관장해, 고혈압 등의 위험이 높다. 본 발명에서, "지방간"은 각종 원인에 의한 간중의 트리글리세라이드 농도가 정상 간에 비해 증가한 상태를 의미한다. 비알콜성 지방성 간염 또는 C형 간염이 효율적으로 지방화를 유도하므로, 지방간은 주목받고 있다.

본 발명에서, 담즙산 재흡수 저해제는 담즙산의 재흡수를 저해하고, 그 결과 담즙산의 재이용을 가능하게 하는 장간(enterohepatic) 순환을 억제하는 물질을 의미한다.

본 발명에서 담즙산 재흡수 저해제에는, 리그난 유사체 및 그의 글루쿠론산 유도체, 벤조티아제핀 유도체, 염기성 음이온성 이온 교환 수지, 비흡수성의 수성 겔 및 양이온성 중성 고분자 화합물 등이 포함된다.

구체적으로, 담즙산 재흡수 저해제인 니그난 유사체 및 그의 글루쿠론산 유도체는 일본 특허 제2839805호 및 일본 특허 공개공보 제97-241206호에 기재되어 있으며, 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 예로 들 수 있다:

상기 식에서,

R⁰은 수소 또는 친수성 기이고;

R¹은 선택적으로 치환될 수 있는 저급 알킬 기, 선택적으로 치환될 수 있는 사이클로알킬 기, 선택적으로 치환될 수 있는 사이클로알킬-저급 알킬 기, 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 기, 선택적으로 치환될 수 있는 아르알킬 기, 또는 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 기이고,

R²는 식 -COOR'(여기서 R'는 선택적으로 치환될 수 있는 저급 알킬 기 또는 선택적으로 치환될 수 있는 아르알킬 기이다), 저급 알킬 기, 또는 할로겐화된 저급 알킬 기이거나,

R¹및 R²는 함께 결합하여 트리메틸렌을 형성하고;

R³은 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 기이고;

고리 A는 선택적으로 치환될 수 있는 벤젠 고리, 또는 S 또는 O를 함유하며 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 고리이다.

"선택적으로 치환될 수 있는 저급 알킬"이라는 용어는 하나 이상의 치환체를가질 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆알킬 기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, s-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 네오헥실, i-헥실 및 s-헥실이 포함된다. "선택적으로 치환될 수 있는 사이클로알킬 기"라는 용어는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 C₃-C₇사이클로알킬을 의미한다. C₃-C₇사이클로알킬의 예로는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄이 포함된다. "선택적으로 치환될 수 있는 사이클로알킬-저급 알킬 기"라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 하나의 치환체를 가질 수 있는 사이클로알킬로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미하고, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸프로필, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실프로필 및 사이클로헥실메틸이 포함된다. 상기 정의된 기에 치환된 치환체는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 하이드록시 기, 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), 아미노 기 또는 저급 알콕시 기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택될 수 있다. 저급 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, s-펜틸옥시, n-헥실옥시, 네오헥실옥시, i-헥실옥시 및 s-헥실옥시가 포함된다.

"선택적으로 치환될 수 있는 아릴 기"라는 용어는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 이러한 치환체는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기, 하이드록시 기, 할로겐 원자(F, Cl, Br, I), 할로겐화된 알킬 기(예: 트리플루오로메틸) 및 아미노 기로이루어진 군으로부터 임의로 선택될 수 있다. "선택적으로 치환될 수 있는 아르알킬 기"라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 선택적으로 치환될 수 있는 아릴 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미하고, 벤질, p-메톡시벤질, 펜에틸, 페닐프로필 및 나프틸메틸이 포함된다. "선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 기"라는 용어는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, N, S 및 O중 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 기를 의미한다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 이속사졸, 옥사졸, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트라아진, 티아졸, 이소티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 푸란 및 티오펜이 포함된다. 비방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 피페리딘, 모르폴린, 피롤린, 테트라하이드로티아진 및 테트라하이드로피란이 포함된다. 바람직한 헤테로사이클릭 기로는 N 원자를 함유하는 포화 헤테로사이클릭 기가 포함되고, 피페리딘 등을 예로 들 수 있다. 이러한 치환체의 예로는 선택적으로 할로겐화될 수 있는 저급 알킬, 선택적으로 할로겐화될 수 있는 저급 알콕시, 선택적으로 할로겐화될 수 있는 알콕시카보닐, 선택적으로 할로겐화될 수 있는 저급 알카노일, 선택적으로 할로겐화될 수 있는 저급 알킬 설포닐, 선택적으로 할로겐화될 수 있는 저급 알콕시 설포닐, 카복실, 하이드록시, 할로겐, 아미노 및 아미드가 포함된다.

R²에서 정의된 "할로겐화된 저급 알킬 기"라는 용어는 할로겐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 의미하고, 예컨대 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 클로로에틸이다.

R³에서 정의된 "선택적으로 치환될 수 있는 페닐 기"라는 용어는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐 기, 또는 페닐 기-함유 축합 고리를 의미하며, 예컨대 3,4-에틸렌디옥시페닐 기이다. 이러한 치환체는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기, 하이드록시 기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 임의로 선택될 수 있고, 저급 알콕시 기가 바람직하다.

고리 A에서 정의된 "선택적으로 치환될 수 있는 벤젠 고리"라는 용어는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 벤젠 고리를 의미한다. 이러한 치환체는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기, 하이드록시 기, 할로겐 원자, 및 알킬렌디옥시 기(메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등)로 이루어진 군으로부터 임의로 선택될 수 있고, 저급 알콕시 기가 바람직하다. "S 또는 O를 함유하며 선택적으로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 고리"라는 용어는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는, 고리 내에 O 또는 S를 함유하는 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미한다. 방향족 헤테로사이클릭 기의 예로는 푸란 및 티오펜이 포함된다. 이러한 치환체는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기, 하이드록시 기, 할로겐 원자(F, Cl, Br, I) 및 C₁-C₃알킬렌디옥시 기로 이루어진 군으로부터 임의로 선택될 수 있다.

R¹⁰에서 정의된 "친수성 기"라는 용어는 물과 강하게 작용할 수 있는 극성 작용기를 갖는 결합 기를 의미하고, 알킬 기(바람직하게는 C₁-C₁₀알킬 기, 보다 바람직하게는 C₁-C₆알킬 기) 및 사이클로알킬 기(바람직하게는 C₃-C₇사이클로알킬 기)가 포함되며, 이들 둘 다 동일하거나 상이하며 -OH, -COOH, -NH₂, -CN, -NHCONH₂, -NHCOCH₃, -SO₃H, -OSO₃H, -CONH₂, -(OCH₂CH₂)_n- 및 포스페이트 기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된다. 이러한 알킬 기 및 사이클로알킬 기에 O 원자, N 원자, S 원자, -CONH 등이 개재(介在)되어 있을 수 있다. 구체적인 예로는 글루쿠론산 잔기, 카복시메틸, 카복시메틸카바모일메틸, 디하이드록시프로필, 3-카복시-3-하이드록시프로필 및 글루코피라노실이 포함된다.

화학식 I의 화합물중 바람직한 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:

상기 식에서,

R⁰, R¹및 R'는 상기 정의된 바와 같고, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 저급 알킬이다.

보다 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-a 및 I-b의 화합물이다:

I-a: 메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-하이드록시-6,7,8-트리메톡 시-2-나프토에이트;

I-b: [1-0-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시드]유론산.

화학식 I 및 II의 화합물은 본원에 참고로 인용된 일본 특허 제 2839805호 및 일본 특허 공개공보 제97-241206호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 염 및 마그네슘 염), 4급 암모늄 염(예: 테트라메틸 암모늄 염), 유기 염기에 의해 형성된 염(예: 디에틸아민 염),무기산 부가염(예: 하이드로클로라이드 및 설페이트), 및 유기산 부가염(예: 아세테이트, 옥살레이트 및 벤젠설포네이트)을 포함한다. 화합물(I)은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 경구 투여가 바람직하다. 화합물은 당 분야에 통상 사용되는 임의의 첨가제(예: 부형제, 결합제, 희석제 및 윤활제)를 포함할 수 있는 고체 투여형(예: 정제, 분말, 캡슐 및 과립)으로 경구적으로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 액체 투여형(예: 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르제)으로 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 주사제의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 투여량은 예를 들면 환자의 연령과 체중, 질환 또는 증상의 종류와 정도, 및 투여 방법에 따라 달라지며, 일정하게 규정될 수는 없다. 그러나, 성인에 대한 전형적인 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 50mg/kg일 수 있다.

또한, 담즙산 재흡수 저해제인 벤조티아제핀 유도체로서는 하기 화합물을 예로 들 수 있다:

7-브로모-3-부틸-3-에틸-8-하이드록시-5-페닐-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥사이드(213th ACS, San Francisco: MEDI 103, 1997년 4월). 이 화합물은 통상 경구적으로 투여된다. 투여량은 예를 들면 환자의 연령과 체중, 질환 또는 증상의 종류와 정도, 및 투여 방법에 따라 달라지며, 일정하게 규정될 수는 없다. 그러나, 성인에 대한 전형적인 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 50mg/kg일 수 있다.

또한, 담즙산 재흡수 저해제인 염기성 음이온성 이온 교환 수지로서는 하기 화합물을 예로 들 수 있다:

폴리스티렌 벤질 트리메틸 암모늄 클로라이드(콜레스티라민)(Kiso to Rinsho 16: 1969, 1982). 이 화합물은 통상 경구적으로 투여된다. 투여량은 예를 들면 환자의 연령과 체중, 질환 또는 증상의 종류와 정도, 및 투여 방법에 따라 달라지며, 일정하게 규정될 수는 없다. 그러나, 성인에 대한 전형적인 일일 투여량은 약 10 내지 약 1000mg/kg일 수 있다.

2-메틸-1H-이미다졸과 (클로로메틸)옥시란(콜레스티란)의 중합체(Summary of the 65th The Japanese Pharmacological Society Meeting; No. O-82, 1992년 3월, Sendai). 이 화합물은 통상 경구적으로 투여된다. 투여량은 예를 들면 환자의 연령과 체중, 질환 또는 증상의 종류와 정도, 및 투여 방법에 따라 달라지며, 일정하게 규정될 수는 없다. 그러나, 성인에 대한 전형적인 일일 투여량은 약 10 내지 약 300mg/kg일 수 있다.

폴리[N,N-디메틸-N-[1,4-페닐렌에테르-6-메틸-2-프로필]-N-프로필 암모늄 클로라이드(KBS-275); 및 HBS-107(히사미츠 파마슈티칼 코. 인코포레이티드; HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO., INC.). 이 화합물은 통상 경구적으로 투여된다. 투여량은 예를 들면 환자의 연령과 체중, 질환 또는 증상의 종류와 정도, 및 투여 방법에 따라 달라지며, 일정하게 규정될 수는 없다. 그러나, 성인에 대한 전형적인 일일 투여량은 약 10 내지 약 300mg/kg일 수 있다.

담즙산 재흡수 저해제인 비흡수성 수성 겔로서는 하기 화합물을 예로 들 수 있다:

콜레세베람 하이드로클로라이드

1-클로로-2,3-에폭시프로판[6-(알릴아미노)-헥실]트리메틸암모늄 클로라이드및 N-알릴데실아민(콜레세베람 하이드로클로라이드)의 알킬 아민 중합체(Pharma Market letter 1999/08/09). 이 화합물은 통상 경구적으로 투여된다. 투여량은 예를 들면 환자의 연령과 체중, 질환 또는 증상의 종류와 정도, 및 투여 방법에 따라 달라지며, 일정하게 규정될 수는 없다. 그러나, 성인에 대한 전형적인 일일 투여량은 약 10 내지 약 300mg/kg일 수 있다.

담즙산 재흡수 저해제인 양이온성 천연 고분자 화합물로서는 키토산을 예로 들 수 있다. 이 화합물은 약학 투여형으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 경구 투여가 바람직하다. 투여량은 예를 들면 환자의 연령과 체중, 질환 또는 증상의 종류와 정도, 및 투여 방법에 따라 달라지며, 일정하게 규정될 수는 없다. 그러나, 성인에 대한 전형적인 일일 투여량은 약 10 내지 약 300mg/kg일 수 있다.

본 발명은, 제 2 양태로서, 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하는 상기 제시된 바와 같은 담즙산 재흡수 저해제의 유효량을 비만 또는 지방간을 앓고 있는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 제 3 양태로서, 비만 또는 지방간의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 제시된 바와 같은 담즙산 재흡수 저해제의 용도를 제공한다.

특정한 이론으로 제한하는 것은 아니지만, 담즙산 재흡수 저해제는 지방 흡수를 촉진하는 담즙산의 재흡수를 저해하여 지방 흡수를 억제함으로써 담즙산의 풀 사이즈(pool size)를 감소시키는 기작을 통해 비만 또는 지방간을 예방 또는 치료할 수 있는 것으로 생각된다.

본 발명은 하기 제조예 및 시험예에 의해 추가로 설명되나, 이들 예가 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다.

제조예 1

메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트의 제조

p-톨루엔설폰산 13mg을 벤젠 100ml중 메틸 6-에틸-4-옥소-2-옥틸레이트 2.23g(11.4밀리몰)(이는 일본 특허 제2839805호에 개시된 바와 같이 제조됨) 및 2-(3,4-디메톡시-q-하이드록시벤질)-3,4,5-트리메톡시 벤즈알데히드 에틸렌디옥시 아세탈 4.63g(11.4밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 상에서 중간 압력 크로마토그래피(실리카겔 500g, 에틸 아세테이트:메틸렌 클로라이드=1:20)로 정제하고, 추가로 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 1.84g(29.8%)을 수득하였다.

제조예 2

[1-0-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시드]유론산의 제조

1) 95% 탄산은(2.12g, 7.30밀리몰)을 퀴놀린 56ml중 제조예 1에서 제조된 화합물(7.57g, 14.0밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반한후, 이에 문헌[J. Am. Chem. Soc., 77, 3310(1955)]에 기재된 하기 화합물 3.97g(10.0밀리몰)을 첨가하였다:

동일한 온도에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 반응물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(n-C₆H₁₄: EtOAc=1:1)하여 제조예 1의 화합물의 글루쿠론산 포합체(抱合體) 메틸 에스테르 트리아세테이트 6.24g(72.8%)을 수득하였다.

2) 60% 수소화나트륨(57mg, 1.4밀리몰)을 메탄올 60ml중 이전 반응에서 제조된 화합물(6.00g, 7.00밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 빙냉하에 희석된 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(EtOAc)하여 목적하는 메틸 에스테르 3.94g(77%)을 수득하였다.

3) 0.1N 수소화나트륨 수용액(9.03ml)을 메탄올 50ml중 이전 반응에서 제조된 메틸 에스테르(660mg, 0.903밀리몰)의 용액에 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물의 용매를 증발시켜 수득된 잔여물에 0.1N 염산 9.03ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세정하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(AcOH:EtOAc=1:30)하고 추가로 실리카겔 상에서 크로마토그래피(CH₂Cl₂:CH₃CN:AcOH=12:8:1)하여 제조예 1의 화합물의 글루쿠론산 포합체 242mg(37%)을 수득하였다.

시험예 1

방법

시험예에서, 10주령의 수컷 KKA^y/Ta Jcl 마우스를 비만 모델 마우스로서, C57BL/6J 마우스를 비-비만 정상 모델 마우스로서 각각 10마리씩 시험에 사용하였다. 제조예 1의 화합물을 동물에게 10mg/kg/일의 투여량으로 12주 동안 연속적으로 경구 투여하고, 동물의 체중을 매일 측정하였다. 화합물을 최종 투여한지 4시간 후에, 동물을 도살하고, 간 조직중의 트리글리세라이드 농도를 측정하였다.

제조예 1의 화합물을 5% 아라비아고무[나카라이 케미칼(Nakarai Chemical), Lot. M5E5329]의 수용액을 이용하여 0.1% 현택액으로 조정하였다. 또한 대조로서 비히클(5% 아라비아고무 수용액)만을 투여하고, 트리글리세라이드 농도를 또한 측정하였다.

결과를 도 1에 나타내었다. 화합물을 수여받은 비-비만 정상 마우스에서는 대조군에 비하여 체중의 증가 속도가 낮았지만, 이들 사이에 유의적인 차이는 관찰되지 않았다(도 1-A). 한편으로, 화합물은 비만 마우스에서 체중 증가를 유의적으로 저해하였다(도 1-B).

추가로, 표 1에 나타낸 바와 같이, 제조예 1의 화합물을 수여받은 동물에서는 대조군에 비하여 간 조직중의 트리글리세라이드 농도가 유의적으로 감소하였다.

12주 동안의 경구 투여

	트리글리세라이드(mg/g)
	C57BL/6J 마우스	KKA^y마우스
대조군	12.0±1.0	232.9±12.7
제조예 1의 화합물	13.2±1.2	74.7±7.4^**
**: p<0.01(대조군에 대하여)

시험예 2

시험예 1과 유사한 방식으로, 10주령의 수컷 KKA^y/Ta Jcl 마우스에게 제조예 1의 화합물을 10mg/kg/일의 투여량으로 경구적으로 투여하고, 또한 콜레스티라민을 3% 함유한 식이(약 4g/kg/일에 상당함)를 2주동안 연속적으로 공급하고, 간 조직중의 트리글리세라이드 농도를 측정하였다(1군당 8마리의 동물). 또한, 대조로서 비히클(5% 아라비아고무 수용액)만을 투여하였다.

하기 표 2에 제시된 바와 같이, 제조예 1의 화합물 및 콜레스티라민을 수여받은 동물에서는 대조군에 비하여 간 조직중의 트리글리세라이드 농도가 유의적으로 감소하였다.

2주 동안의 투여

	트리글리세라이드(mg/g)
대조군	107.8±10.2
제조예 1의 화합물	49.2±7.7^**
콜레스티라민	40.7±5.5**
**: p<0.01(대조군에 대하여)

담즙산 재흡수를 저해하는 물질은, 비만 또는 지방간의 예방 또는 치료제로서 유용한 것으로 판명되었다. 따라서, 이러한 저해제 및 종래 담즙산 재흡수 저해제로서 공지된 기타 물질의 신규한 의약 용도가 제공되었다.

Claims

담즙산 재흡수 저해제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 비만을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 약학 조성물:

화학식 I

상기 식에서,

R⁰은 수소 또는 친수성 기이고;

R¹은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬-저급 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기이고,

R²는 식 -COOR'(여기서 R'는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 기이다), 저급 알킬 기 또는 할로겐화된 저급 알킬 기이거나,

R¹및 R²는 함께 결합하여 트리메틸렌을 형성하고;

R³은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이고;

고리 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리, 또는 S 또는 O를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리이다.
제 2 항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 약학 조성물:

화학식 II

상기 식에서,

R⁰, R¹및 R'는 제 2 항에 정의된 바와 같고, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 저급 알킬이다.
제 1 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는수화물인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 [1-0-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시드]유론산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 약학 조성물.
비만을 예방 또는 치료하는 담즙산 재흡수 저해제의 유효량을 비만을 앓고 있는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 비만 예방 또는 치료 방법.
제 6 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물인 비만 예방 또는 치료 방법.
제 6 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 비만 예방 또는 치료 방법.
제 6 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 [1-0-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시드]유론산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 비만 예방 또는 치료 방법.
비만의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 담즙산 재흡수 저해제의 용도.
제 10 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 제 2 항에 정의된 화학식 I의 화합물인 용도.
제 10 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 용도.
제 10 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 [1-0-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시드]유론산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 용도.
담즙산 재흡수 저해제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 지방간을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
제 14 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 약학 조성물:

화학식 I

상기 식에서,

R⁰은 수소 또는 친수성 기이고;

R¹은 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬-저급 알킬 기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 기이고,

R²는 식 -COOR'(여기서 R'는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬 기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 기이다), 저급 알킬 기 또는 할로겐화된 저급 알킬 기이거나,

R¹및 R²는 함께 결합하여 트리메틸렌을 형성하고;

R³은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기이고;

고리 A는 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 고리, 또는 S 또는 O를 함유하며 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리이다.
제 15 항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 하기 화학식 II의 화합물인 약학 조성물:

화학식 II

상기 식에서,

R⁰, R¹및 R'는 제 15 항에 정의된 바와 같고, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 저급 알킬이다.
제 14 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 약학 조성물.
제 14 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 [1-0-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시드]유론산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 약학 조성물.
지방간을 예방 또는 치료하는 담즙산 재흡수 저해제의 유효량을 지방간을 앓고 있는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 지방간 예방 또는 치료 방법.
제 19 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 제 15 항에 정의된 화학식 I의 화합물인 지방간 예방 또는 치료 방법.
제 19 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 지방간 예방 또는 치료 방법.
제 19 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 [1-0-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시드]유론산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 지방간 예방 또는 치료 방법.
지방간의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 담즙산 재흡수 저해제의 용도.
제 23 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 제 15 항에 정의된 화학식 I의 화합물인 용도.
제 23 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 메틸 1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-에틸발레릴)-4-하이드록시-6,7,8-트리메톡시-2-나프토에이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 용도.
제 23 항에 있어서,

담즙산 재흡수 저해제가 [1-0-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노시드]유론산, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물인 용도.