BRPI0717161A2 - Agente para profilaxia ou tratamento de abuso e dependência de substância. - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGENTE PARA PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE ABUSO E DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIA, E USO DO REFERIDO AGENTE".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um agente para a profilaxia ou
tratamento de abuso e dependência de substância, que compreende um agonista para o receptor ORL-1 como um ingrediente ativo. Antecedente da Técnica
Após clonagem dos receptores δ, κ, μ, o receptor 1 (ORL-1) similar ao receptor opioide foi clonado como o membro seguinte da família de receptor opioide em 1994, (FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, FEBS Lett. 341, 33-38, 1994). Embora o receptor ORL-1 tenha cerca de 60 % de homologia a outros receptores opioides, ele é claramente diferente de outros receptores opioides porque o antagonista para o receptor opioide não- seletivo, naloxona, não se liga ao receptor ORL-1 (FEBS Lett. 341, 33-38, 1994). Enquanto o receptor ORL-1 é expresso nos órgãos periféricos, tal como intestino, baço e assim por diante, ele também é amplamente expresso no sistema nervoso central, especialmente no córtex, hipocampo, hipotálamo, amígdala e medula espinhal (Eur: J. Pharmacol. 340, 1-15, 1997, Pharmacol. Rev. 53, 381-415, 2001).
Em 1995, o Iigante endógeno para o receptor ORL-1 foi identificado por dois grupos de pesquisa diferentes na França e na Suíça ao mesmo tempo, e denominado como nociceptina (Nature 377, 532-535, 1995) e orfanina FQ (Science 270, 792-794, 1995), respectivamente. A nociceptina é um peptídeo de 17 aminoácidos e desempenha um papel importante na função do sistema nervoso central, tal como aprendizado, memória, ansiedade e estresse (Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000).
Abuso e dependência de substância envolvem qualquer uma das seguintes classes de substâncias: álcool, anfetamina, metanfetamina, canabis (incluindo maconha, haxixe), cocaína, alucinógenos (incluindo LSD, mescalina, MDMA), nicotina, opioides (incluindo morfina, heroína, codeína, metadona), fenciclidina, cetamina, barbituratos, benzodiazepinas (incluindo diazepam, triazolam), inalantes (incluindo tolueno, thinner para pintura).
É conhecido que a nociceptina, um agonista endógeno para o receptor ORL-1, é eficaz na dependência de álcool (Ciccocioppo et al., Psy- chopharmacology (Berl). 141, 220-224, 1999; Ciccocioppo et al., Psyeho- pharmacology (BerI) 172, 170-178, 2004; Martin-Fardon et al., NeuroReport. 11, 1939-1943, 2000), dependência de morfina ou cocaína (Sakoori et al., Psychopharmacology (BerI) 172, 129-136, 2004), dependência de metanfe- tamina (Zhao et al., NeuroReport. 14, 2383-2385, 2003).
Além disso, buprenorfina, um agonista parcial em receptores opioides μ e ORL-1, tem sido usada na clínica para tratamento de depen- dência de heroína em diversos países, incluindo Estados Unidos, Austrália, Suécia e França (Kakko et al., Laneet 361, 662-668, 2003; Ling et al., Addie- tion 93, 475-486, 1998). Buprenorfina também reduz o uso de cocaína por pacientes ambulatoriais duplamente dependentes de opiato e dependentes de cocaína (Montoya et al., Clin Pharmaeol Ther 75, 34-48, 2004; Schotten- feld et al., Biol Psyehiatry 34, 66-74, 1993). Mais recentemente, evidência tem sido acumulada em apoio de sua eficácia para o tratamento de abuso e dependência de álcool (Ciccocioppo et al., Biol Psychiatry 61, 4-12, 2007).
Portanto, espera-se que um agonista para o receptor ORL-1 de molécula pequena seja eficaz na profilaxia ou tratamento de abuso e depen- dência de substância. Entretanto, o primeiro agonista Ro64-6198 para o re- ceptor ORL-1 sintetizado falhou em diminuir o consumo de bebida alcoólica, de modo contrário, elevou a dosagem do consumo (Economidou et al., Pep- tides 27, 3299-3306, 2006). Este efeito provavelmente foi induzido por sua atividade agonística residual em receptores opioides μ.
O composto representado pela fórmula (I) mencionado acima, por exemplo, (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il) piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo- benzimidazol-1-il}-N-metilacetamida (mesmo que 2-{3-[1-((1R)-acenaften-1- il) piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo-benzimidazol-1-il}-N-metilacetamida), é outro agonista que possui afinidade altamente seletiva para receptores ORL- 1 (WO 03/082333). Discrição da Invenção A presente invenção avaliou a eficácia do agonista para o recep- tor ORL-1, (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo-benzi- midazol-1-il}-N-metilacetamida, em modelos de ratos dependentes de álcool e verificou que este composto inibe significantemente a ingestão de álcool do modelo de rato. Estudos adicionais resultaram na conclusão da presente invenção.
Consequentemente, a presente invenção proporciona o seguin- te.
1. Um agente para a profilaxia ou tratamento de abuso e depen- dência de substâncias, que compreende um composto representado pela fórmula (I):
X 1
(I)
J>
em que:
R1 é
(I) hidrogênio,
(2) alquila inferior,
(3) alquenila inferior,
(4) -C(O)- alquila inferior,
(5) -C(O)O- alquila inferior,
(6) -C(O)- fenila (o grupo fenila pode ser substituído com alqui- Ia inferior, halogênio, alcóxi inferior, fenóxi ou benzilóxi),
(7) alquila-carboxila inferior,
(8) alquil-C(0)-fenila inferior (o grupo fenila pode ser substituí- do com alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior, fenóxi ou benzilóxi),
(9) alquila inferior -C(O)O- alquila inferior, (10) alquenila inferior-C(0)0-alquila inferior,
(II) alquila inferior -O- alquila inferior,
(12) alquila Inferior-C(O)NR3R4,
(13) -S(O)2- alquila inferior, (14) -S(O)2- fenila (o grupo fenila pode ser substituído com al- quila inferior, halogênio, alcóxi inferior, fenóxi ou benzilóxi),
(15) alquila inferior -S- alquila inferior,
(16) alquila inferior -S(O)- alquila inferior, (17) alquila inferior-S(O)2-alquila inferior,
(18) alquila inferior -S(O)2NR3R4,
(19) fenila (o grupo fenila pode ser substituído com alquila infe- rior, halogênio, alcóxi inferior, fenóxi ou benzilóxi), ou
(20) benzila (o grupo fenila pode ser substituído com alquila
inferior, halogênio, alcóxi inferior, fenóxi ou benzilóxi),
R2 é hidrogênio, alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior, fe- nóxi, benzilóxi, trifluorometila, nitro, amino ou ciano,
R3 e R4
Podem ser os mesmos ou diferentes, e cada um é hidrogênio,
alquila inferior ou alquenila inferior, ou R3 e R4 podem se ligar com um átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hetero contendo nitrogênio sa- turado (o anel hetero pode ser substituído com alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior, fenóxi ou benzilóxi), e
X é O ou S.),
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ati- vo.
2. O agente do item 1 acima mencionado, em que o abuso e de- pendência de substância é abuso e dependência de álcool, anfetamina, me- tanfetamina, canabis, cocaína, alucinógenos, nicotina, opioides, fenciclidina,
cetamina, barbituratos, benzodiazepinas ou inalantes.
3. 0 agente do item 1 acima mencionado, em que o abuso e de- pendência de substância é abuso e dependência de álcool.
4. O agente do item 1 acima mencionado, em que o composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo é um composto selecionado de
[1] (RS)-I -[1-(acenaften-1 -il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-ben- zimidazol-2-ona, [2] (RS)-I-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-5-fluoro- 2H-benzimidazol-2-ona,
[3] (RS)-I-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-6-fluoro- 2H-benzimidazol-2-ona,
[4] acetato de (RS)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di-
hidro-2-oxo-benzimidazol-1 -il} etila,
[5] ácido (RS)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-2- oxo-benzimidazol-1 -iljacético,
[6] dicloridrato de (RS)-I-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-3-(2- oxo-2-piperazin-1 -iletil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
[7] dicloridrato de (RS)-I-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-3-[2- (4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
[8] cloridrato de (RS)-I-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-3-(2- morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
[9] (RS)-I -[1 -(acenaften-1 -il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzi-
midazol-2-tiona,
[10] (RS)-I-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-3-metil- 2H-benzimidazol-2-tiona,
[11] (R)-1-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzi- midazol-2-ona,
[12] (S)-1 -[1 -(acenaften-1 -il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzi- midazol-2-ona,
[13] (R)-3-acetil-1-[1 -(acenaften-1 -il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro- 2H-benzimidazol-2-ona,
[14] (R)-1 -[1 -(acenaften-1 -il)piperidin-4-il]-3-metanossulfonil-
1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona,
[15] acetato de (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di- hidro-2-oxo-benzimidazol-1 -il} etila,
[16] ácido (R)-2-{3-[1 -(acenaften-1 -il)piperidin-4-il]-2,3-di-hidro- 2-oxo-benzimidazol-1 -iljacético,
[17] dicloridrato de (R)-1-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-3-(2- oxo-2-piperazin-1-iletil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona, [18] (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo- benzimidazol-1-il}-N-metilacetamida,
[19] (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo- benzimidazol-1-il}-N,N-dimetilacetamida, e
[20] (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo-
benzimidazol-1-il}acetamida.
5. O agente do item 1 acima mencionado, e que o composto re- presentado pela fórmula (I) é (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di- hidro-2-oxo-benzimidazol-1-il}-N-metilacetamida.
A presente invenção também proporciona o seguinte.
6. Uso de um composto representado pela fórmula (I)
K -
N (I
Em que R1, R2 e X são os mesmos conforme definidos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de abuso e dependência de substân- cia.
7. Um método para a profilaxia ou tratamento de abuso e de- pendência de substância, que compreende administrar uma quantidade efi- caz de composto representado pela fórmula (I)
X 1
κ -R
Em que R1, R2 e X são os mesmos conforme definidos acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
No presente relatório descritivo, alquila inferior significa alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila ou hexila, alquenila inferior significa alquenila tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tal como vinila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila ou 3-butenila, alcóxi inferior significa alcóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi ou hexilóxi, e halogênio significa cloro, flúor, iodo ou bromo.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1 mostra um protocolo de teste de abstinência de álcool. Figura 2 mostra a ação do Composto A sobre sintomas de absti- nência de álcool.
Figura 3 mostra um protocolo de teste de medição de ingestão de etanol em ratos msP.
Figura 4 mostra a ação do Composto B sobre a ingestão de eta- nol em ratos msP.
Figura 5 mostra um protocolo de teste de restabelecimento indu- zido por ioimbina.
Figura 6 mostra a ação do Composto A sobre restabelecimento
induzido por ioimbina em ratos msP.
Figura 7 mostra um protocolo de teste da preferência condicio- nada ao local em ratos msP.
Figura 8 mostra o efeito do Composto A sobre a preferência Io- cal em ratos msP. Efeito da Invenção
A presente invenção proporciona um agente eficaz na profilaxia ou tratamento de abuso e dependência de substância. Mais particularmente, a presente invenção proporciona um agente farmacêutico útil para a profila- xia ou tratamento de ingestão excessiva de álcool, dependência de álcool e similares, assim como um agente farmacêutico útil para a profilaxia ou tra- tamento de abuso e dependência de outra substância sobre anfetamina, me- tanfetamina, canabis, cocaína, alucinógenos, nicotina, opioides, fenciclidina, cetamina, barbituratos, benzodiazepinas, inalantes e similares. Melhor Modo para Realizar a Invenção
A presente invenção é explicada em detalhes a seguir. Na presente invenção, o "abuso e dependência de substância" inclui abuso e dependência de álcool, anfetamina, metanfetamina, canabis (incluindo maconha, haxixe), cocaína, alucinógenos (incluindo LSD, mescali- na, MDMA), nicotina, opioides (incluindo morfina, heroína, codeína, metado- na), fenciclidina, cetamina, barbituratos, benzodiazepinas (incluindo diaze- pam, triazolam), inalantes (incluindo tolueno, thinner para pintura) e simila- res.
O agente para a profilaxia ou tratamento de abuso e dependên- cia de substância da presente invenção (a seguir, algumas vezes referido como o agente farmacêutico da presente invenção) contém um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
No composto representado pela fórmula (I), de preferência R1 é -C(O)- alquila inferior, alquila inferior -C(O)NR3R4 (ou R3OU R4 é hidrogênio e o outro é alquila inferior) ou alquila inferior -C(O)NR3R4, em que R3 e R4 Ii- gam se a um átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel hetero con- tendo nitrogênio saturado (o anel hetero pode ser substituído com alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior, fenóxi ou benzilóxi). De preferência, R2 é hidrogênio e, de preferência, X é 0.
Os compostos a seguir incluídos na fórmula (I) são preferidos na presente invenção.
(RS)-I -[1 -(acenaften-1 -il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzimi- dazol-2-ona,
(R)-1-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzimida-
zol-2-ona,
(S)-1-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H-benzimida-
zol-2-ona,
(R)-3-acetil-1-[1 -(acenaften-1 -il)piperidin-4-il]-1,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona,
(R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo-ben- zimidazol-1-il}-N-metilacetamida, e
(R)-1-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-3-(2-oxo-2-piperazin-1-ile- til)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona. No presente relatório descritivo, R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il) pipe- ridin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo-benzimidazol-1-il}-N-metilacetamida é o compos- to mais preferível.
O composto representado pela fórmula (I) pode ser sintetizado de acordo com os métodos descritos na WO 03/082333.
No presente relatório descritivo, (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il) pipe- ridin-4-il]-2,3-di-hidro-2-oxo-benzimidazol-1-il}-N-metilacetamida é algumas vezes também referido como Composto A. Como o sal farmaceuticamente aceitável, sais de adição de ácido com ácido inorgânico e ácido orgânico podem ser mencionados.
O agente farmacêutico da presente invenção pode ser adminis- trado oralmente ou não-oralmente. Forma de dosagem inclui comprimido, cápsula, grão, pó, injeção, comprimido oral, loção, linimento, pomada, supo- sitório e similares. Estes podem ser formulados através de técnicas geral- mente usadas.
A quantidade de composto (I) ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, um ingrediente ativo nestas formulações, é de 0,1 a 100% por peso, convenientemente de 1 a 50 % por peso. Em adição, a dose pode ser convenientemente determinada dependendo dos sintomas, idade, forma de dosagem e semelhantes. Para a formulação oral, a dose é usual- mente de 0,1 a 5000 mg, de preferência de 1 a 1000 mg por dia, e pode ser administrada em uma dose única ou doses divididas. Exemplos
Embora exemplo e exemplos experimentais sejam mostrados a seguir, estes exemplos são dados para melhor entendimento da presente invenção, e não limitam o escopo da presente invenção.
A ação farmacológica do agente farmacêutico da presente in- venção é explicada por meio de exemplos experimentais.
Exemplo Experimental 1: Efeito sobre sintomas abstinência de álcool em ratos Wistar. (Método experimental)
Ratos machos Wistar foram usados neste estudo. De acordo com o protocolo mostrado na figura 1, ratos foram oralmente administrados com 12-15 g/kg/peso corpóreo de etanol em 24 horas do dia 1 ao dia 2 3 9 - 10 g/kg/peso corpóreo de etanol em 12 horas do dia 3 ao dia 5. O Compos- to A foi administrado p.o. em doses de 0,3 a 1 g/kg/peso corpóreo duas ve- zes após 2 e 7 horas da última administração de etanol. Quatro tipos de sin- tomas de abstinência de álcool, tal como vocalização, retração do limbo ven- tromedial, rigidez da cauda, tremores da cauda, foram observados e pontua- dos com a seguinte classificação de 3 escalas: leve = 0, moderado = 1, gra- ve = 2. (Resultados)
Conforme mostrado na figura 2, 0,3 e 1 mg/kg/peso corpóreo do Composto A diminui significantemente e de maneira dependente de dose as pontuações da retração do limbo ventromedial, rigidez de cauda e tremores de cauda, que foram observados 8 e 24 horas após a última administração de etanol.
Exemplo Experimental 2: Efeito sobre ingestão de álcool em ra- tos msP.
(Método experimental)
Ratos machos com preferência por álcool geneticamente sele- cionados conhecidos como ratos (msP) com preferência por álcool Marchigi- an Sardinian foram usados neste estudo (Addiction Biol. 11, 339-355, 2006). Como mostrado na figura 3, os ratos foram alojados em condição de luz es- cura reversa (luz desligada às 8:30, luz ligada às 20:30) e o consumo de e- tanol foi medido todo dia com escolha livre entre água e etanol a 10 %. O composto A em doses de 0,3 e 1 mg/kg/peso corpóreo foi administrado o- ralmente duas vezes por 9 dias 1 hora antes e 8 horas após o início do perí- odo escuro. (Resultados)
Conforme mostrado na figura 4, 0,3 e 1 mg/kg/peso corpóreo do Composto A reduziu significantemente e de maneira dependente de dose o consumo de etanol em ratos msP. Este efeito foi de longa duração e signifi- cante por 9 dias após abstinência do Composto A. Exemplo Experimental 3: Efeito sobre restabelecimento induzido por ioimbina de comportamento de procura por álcool em ratos msP. (Método experimental)
Ratos machos com preferência por álcool geneticamente sele- cionados conhecidos como ratos (msP) foram usados neste estudo (Addicti- on Biol. 11, 339-355, 2006). Como mostrado na figura 5, os ratos foram trei- nados para autoadministrar etanol a 10% (p/v) em sessões diárias de 30 mi- nutos em um cronograma de razão fixa 1 (FR 1) de reforço, onde cada res- posta resultou em distribuição de 0,1 ml de fluído. Após conquista de um patamar estável de autoadministração de etanol a 10%, os ratos foram sub- metidos a sessões de extinção de 30 minutos por 15 dias consecutivos. As sessões de extinção foram idênticas às sessões de autoadministração de etanol a 10%, entretanto, o álcool não estava mais disponível. Começando no dia de extinção 10, os ratos foram divididos em três grupos com níveis de patamar similares de resposta para etanol a 10%. Por seis dias consecuti- vos, 1 hora antes da sessão de autoadministração e 8 horas mais tarde, ca- da grupo de ratos foi oralmente administrado com veículo 0,3 mg/kg do Composto A ou 1,0 mg/kg do Composto A. Após as sessões de extinção, os ratos foram administrados com ioimbina (1,25 mg/kg, i.p.) 35 minutos antes das sessões de teste. O teste de restabelecimento de 30 minutos foi condu- zido sob condição de extinção.
Ioimbina foi usada como estressor para este estudo porque io- imbina é conhecida por produzir estados similares a estresse e ansiedade tanto em seres humanos quanto em não-humanos (Bremner et al, 1996; Charney et al 1983; Holmberg et al 1963). (Resultados)
Conforme mostrado na figura 6, tratamento com 1 mg/kg do Composto A atenuou significantemente o restabelecimento induzido por es- tresse de ioimbina de comportamento de procura por álcool. Exemplo Experimental 4: Estudo sobre elicitação de dependên-
cia em ratos msP. (Método experimental) Uma caixa de dois compartimentos divididos por porta de guilho- tina foi usada. Conforme mostrado na figura 7, nos primeiros dois dias, os ratos foram permitidos explorar a caixa com a porta de guilhotina aberta por minutos (pré-condicionamento). Para os 6 dias seguintes, os ratos foram tratados em dias alternados com três administrações pareadas de composto A (0,3 e 1,0 mg/kg/peso corpóreo, p.o.) e três administrações pareadas de veículo antes de serem colocados, por 1 hora, na câmara atribuída com a porta de guilhotina fechada para discriminação de compartimento de fárma- co (condicionamento). No dia após a última sessão de condicionamento, os ratos foram colocados, por 15 minutos, na caixa com a porta aberta. O tem- po gasto no compartimento pareado para a droga foi medido. (Resultados)
Conforme mostrado na figura 8, o Composto A induziu a prefe- rência por local nem a 0,3 nem a 1 mg/kg/peso corpóreo, sugerindo que o próprio Composto A não suscita dependência.
A comparação de perfis farmacológicos entre o Composto A e medicamentos existentes para dependência de álcool está resumida na ta- bela 1. Embora naltrexona e acamprosato (ambos têm sido comercializados na Europa e Estados Unidos) sejam eficazes na ingestão excessiva de álco- ol, estes medicamentos são ineficazes nos sintomas de abstinência de álco- ol e restabelecimento induzido por estresse. Benzodiazepinas, representa- das por diazepam, são usadas para um tratamento de sintomas de abstinên- cia de álcool, mas sabe-se que as próprias benzodiazepinas têm demérito para induzir dependência. Agonistas alfa-2 adrenérgicos representados por clonidina tam-
bém são eficazes nos sintomas de abstinência de álcool (Dobrydnjov et al., Anesth Analg. 98, 738-744, 2004), porém ineficazes na ingestão excessiva de álcool e restabelecimento induzido por estresse.
Por outro lado, o Composto A apresenta não apenas efeito su- pressor sobre a ingestão excessiva de álcool, mas também efeitos melhora- dos sobre os sintomas de abstinência de álcool e efeito supressor sobre res- tabelecimento induzido por estresse. Além disso, o próprio Composto A não suscita dependência. A partir destes resultados, é esperado que o Composto A seja um bom agente para a profilaxia ou tratamento de abuso e depen- dência de álcool e abuso e dependência de outras substâncias. ça φ
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CO O C CO <φ <Λ O C φ φ φ Φ φ <φ C C C φ Cfl 2? C C TJ φ φ φ φ 76 C OT CO Cfl OT ο φ =J 3 C α CO CO Q1 CO CO ω φ w Τ3 Φ φ Q- "Ο φ Φ Χ) Cfl π OT Φ ω i— Φ ΐο α: LU φ O -Q O CL ε ε ε ε (Λ O D ε ι_ "σ -C -C -C -C O N C C C C OT OT φ φ φ φ <Λ Ό C C C C Φ ί_ C Q. O —' CO C O φ ε I ο LU JD Õ C O O φ L- < -O φ O "Ο Cfl CO ε ε O OT > OT ε ε -C η -C ε CO (Λ (Α OT C C OT Φ Φ φ φ ι— O C C Q. X Lll CO O O ■π +■· * Φ </> φ Lll σ> ι O C õ ω ο ο φ ·< -Ω Φ O c/> ■σ CO ε ε CD O ο C <Φ -C C JC C sim sim sim φ φ "ω C C GO Χ2 φ < "Ο Φ ο TJ CO φ LiJ CO ε (0 C O » CO CO O ν— ε CO < ο ·*·* O CO C Φ X Q- Ω. ο φ "cõ ε (0 O Φ N CO Ό 'c O α ε ο Z < Q O O Exemplo 1: exemplo de formulação (Comprimido)
Os seguintes ingredientes foram misturados de acordo com um método convencional em um aparelho convencional e moldados em com- primidos.
CompostoA 10 mg
Celulose microcristalina 180 mg Amido de milho 300 mg
Lactose 600 mg
Estearato de magnésio 15 mg Aplicabilidade Industrial
O agente farmacêutico da presente invenção pode ser usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de abuso e dependência de substância.
Este pedido de patente está baseado no pedido de patente EP N0 06122336.8 depositado em 16 de outubro de 2006, cujo conteúdo é aqui inteiramente incorporado por referência.
Claims (6)
1. Agente para a profilaxia ou tratamento de abuso e dependência de substância, caracterizado pelo fato de que compreende (R)- 2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3 -dihidro-2-oxo-benzimidazol-1-il}-N- metilacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
2. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o abuso e dependência de substância é abuso e dependência de álcool, anfetamina, metanfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos, nicotina, opioides, fenciclidina, cetamina, barbituratos, benzodiazepinas ou inalantes.
3. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o abuso e dependência de substância é abuso e dependência de álcool.
4. Uso de (R)-2-{3-[1-(acenaften-1-il)piperidin-4-il]-2,3-dihidro-2- oxo-benzimidazol-1-il}-N-metilacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de abuso e dependência de substância.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o abuso e dependência de substância é abuso e dependência de álcool, anfetamina, metanfetamina, canabis, cocaína, alucinógenos, nicotina, opioides, fenciclidina, cetamina, barbituratos, benzodiazepinas ou inalantes.
6. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o abuso e dependência de substância é abuso e dependência de álcool.
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