CN101600433B - 用于预防或治疗酒精依赖或药物依赖的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于预防或治疗物质滥用和物质依赖的药剂，其包含由通式(I)所表示的化合物、或其可药用的盐作为活性成分，

Description

用于预防或治疗酒精依赖或药物依赖的药剂
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗物质滥用和物质依赖的药剂，其包含ORL-1受体激动剂作为活性成分。
背景技术
在克隆了δ受体、κ受体、μ受体之后，还于1994年克隆得到了作为阿片样物质受体家族中的第四个成员的阿片受体样1(ORL-1)受体(FEB S Lett.347，284-288，1994，FEBS Lett.341，33-38，1994)。尽管ORL-1受体与其他阿片样物质受体具有约60％的同源性，但是由于非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮不与ORL-1受体结合，因此ORL-1受体与其他阿片样物质受体显著不同(FEBS Lett.341，33-38，1994)。ORL-1受体在诸如肠、脾等的外周器官中表达，其还广泛地在中枢神经系统中表达，尤其是在皮层、海马、下丘脑、扁桃体和脊髓中表达(Eur.J.Pharmacol.340，1-15，1997，Pharmacol.Rev.53，381-415，2001)。
1995年法国和瑞士两个不同的研究组同时发现了ORL-1受体的内源性配体，并分别将其命名为痛敏素nociceptin(Nature 377，532-535，1995)和孤啡肽orphanin(Science 270，792-794，1995)。痛敏素为17-氨基酸肽，其在中枢神经系统的功能(如学习、记忆、焦虑和压力)中起到重要的作用(Br.J.Pharmacol.129，1261-1283，2000)。
物质滥用和物质依赖涉及如下各类物质中的任意一种：酒精、苯异丙胺、甲基苯异丙胺、大麻(包括大麻烟(marijuana)、大麻麻醉剂(hashish))、可卡因、致幻剂(包括LSD、麦斯卡林、MDMA)、尼古丁、阿片样物质(包括吗啡、海洛因、可待因、美沙酮)、苯环利定、氯胺酮、巴比妥盐类、苯二氮卓类(包括安定、三唑仑)、吸入剂(包括甲苯、油漆稀释剂)。
已知痛敏素-ORL-1受体的内源性激动剂-可有效地治疗酒精依赖(Ciccocioppo等人，Psychopharmacology(Berl).141，220-224，1999；Ciccocioppo等人，Psychopharmacology(Berl).172，170-178，2004；Martin-Fardon等人，NeuroReport.11，1939-1943，2000)、吗啡或可卡因依赖(Sakoori等人，Psychopharmacology(Berl).172，129-136，2004)、甲基苯异丙胺依赖(Zhao等人，NeuroReport.14，2383-2385，2003)。
此外，在包括美国、澳大利亚、瑞典和法国在内的许多国家，已经将丁丙诺非(μ阿片样物质受体和ORL-1受体的部分激动剂)用于海洛因依赖的临床治疗中(Kakko等人，Lancet 361，662-668，2003；Ling等人，Addiction 93，475-486，1998)。丁丙诺非还可减少患有阿片剂依赖和可卡因依赖双重依赖的门诊患者的可卡因用量(Montoya等人，Clin Pharmacol Ther 75，34-48，2004；Schottenfeld等人，Biol Psychiatry34，66-74，1993)。最近，所收集到的证据已经证实其可有效地治疗酒精滥用和酒精依赖(Ciccocioppo等人，Biol Psychiatry 61，4-12，2007)。
因此，人们希望小分子的ORL-1受体激动剂可有效地预防或治疗物质滥用或物质依赖。然而，首次合成得到的ORL-1受体激动剂Ro64-6198未能降低酒精饮用量，相反，其在较大剂量时会增加酒精饮用量(Economidou等人，Peptides 27，3299-3306，2006)。这种作用可能是由于其对μ阿片样物质受体的残留激动剂活性而导致的。
由下面将要提到的通式(I)所表示的化合物为对ORL-1受体具有高选择性亲和力的另一种激动剂，所述化合物(例如)为：(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(与2-{3-[1-((1R)-苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺相同)(WO03/082333)。
发明内容
本发明人评价了作为ORL-1受体激动剂的(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺在酒精依赖大鼠模型中的效用，发现该化合物显著抑制大鼠模型的酒精摄入量。进一步进行了研究，从而完成了本发明。
因此，本发明提供如下内容。
1.用于预防或治疗物质滥用和物质依赖的药剂，其包含由通式(I)所表示的化合物、或其可药用的盐作为活性成分，
其中
R1为
(1)氢、
(2)低级烷基、
(3)低级烯基、
(4)-C(O)-低级烷基、
(5)-C(O)O-低级烷基、
(6)-C(O)-苯基(该苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代)、
(7)低级烷基-羧基、
(8)低级烷基-C(O)-苯基(该苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代)、
(9)低级烷基-C(O)O-低级烷基、
(10)低级烯基-C(O)O-低级烷基、
(11)低级烷基-O-低级烷基、
(12)低级烷基-C(O)NR3R4、
(13)-S(O)2-低级烷基、
(14)-S(O)2-苯基(该苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代)、
(15)低级烷基-S-低级烷基、
(16)低级烷基-S(O)-低级烷基、
(17)低级烷基-S(O)2-低级烷基、
(18)低级烷基-S(O)2 NR3R4、
(19)苯基(该苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代)、或者
(20)苄基(该苯基可以被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代)、
R2为氢、低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基、苄氧基、三氟甲基、硝基、氨基或氰基、
R3和R4可以相同或不同，并且各自为氢、低级烷基或低级烯基，或者R3和R4可以与相邻的氮原子相连以形成饱和的含氮杂环(该杂环可被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代)，并且
X为O或S。
2.上述1所述的药剂，其中所述物质滥用和物质依赖是指对酒精、苯异丙胺、甲基苯异丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利定、氯胺酮、巴比妥盐类、苯二氮卓类或吸入剂的滥用和依赖。
3.上述1所述的药剂，其中所述物质滥用和物质依赖是指对酒精的滥用和依赖。
4.上述1所述的药剂，其中由通式(I)所表示的化合物、或其可药用的盐选自：
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-5-氟-2H-苯并咪唑-2-酮、
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-6-氟-2H-苯并咪唑-2-酮、
(RS)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯、
(RS)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}乙酸、
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐、
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐、
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐、
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮、
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-3-甲基-2H-苯并咪唑-2-硫酮、
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(S)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(R)-3-乙酰基-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-甲磺酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}乙酸乙酯、
(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}乙酸、
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐、
(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺、
(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺、以及
(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}乙酰胺。
5.上述1所述的药剂，其中由通式(I)所表示的化合物为(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺。
本发明还提供如下内容。
6.由通式(I)所表示的化合物或其可药用的盐在制备用于预防或治疗物质滥用和物质依赖的药剂中的应用，
其中R1、R2和X与上面所定义的相同。
7.一种用于预防或治疗物质滥用和物质依赖的方法，其包括服用有效量的由通式(I)所表示的化合物或其可药用的盐，
其中R1、R2和X与上面所定义的相同。
在本发明中，低级烷基表示具有1至6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、或己基；低级烯基表示具有2至6个碳原子的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或3-丁烯基；低级烷氧基表示具有1至6个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、或己氧基；并且卤素表示氯、氟、碘或溴。
附图简要说明
图1示出了酒精戒断的测试方案。
图2示出了化合物A对酒精戒断综合症的作用。
图3示出了测量msP大鼠中的酒精摄入量的测试方案。
图4示出了化合物A对msP大鼠酒精摄入量的作用。
图5示出了msP大鼠的育亨宾诱导恢复的测试方案。
图6示出了化合物A对大鼠的育亨宾诱导恢复的作用。
图7示出了msP大鼠的条件性位置偏爱的测试方案。
图8示出了化合物A对大鼠的位置偏爱的作用。
发明效果
本发明提供一种可有效地预防或治疗物质滥用和物质依赖的制剂。更具体的说，本发明提供可用于预防或治疗过量的酒精摄入、酒精依赖等的药物制剂，以及可用于预防或治疗对苯异丙胺、甲基苯异丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、尼古丁、阿片样物质、苯环利定、氯胺酮、巴比妥盐类、苯二氮卓类、吸入剂等其他的物质滥用和物质依赖的药物制剂。
本发明的最佳实施方式
下面将对本发明进行详细描述。
在本发明中，“物质滥用和物质依赖”包括对酒精、苯异丙胺、甲基苯异丙胺、大麻(包括大麻烟(marijuana)、大麻麻醉剂(hashish))、可卡因、致幻剂(包括LSD、麦斯卡林、MDMA)、尼古丁、阿片样物质(包括吗啡、海洛因、可待因、美沙酮)、苯环利定、氯胺酮、巴比妥盐类、苯二氮卓类(包括安定、三唑仑)、吸入剂(包括甲苯、油漆稀释剂)等的滥用和依赖。
本发明用于预防或治疗物质滥用和物质依赖的药剂(下文有时称为本发明的药物制剂)含有由上述通式(I)所表示的化合物或其可药用的盐作为活性成分。
在由上述通式(I)所表示的化合物中，R1优选为：-C(O)-低级烷基；低级烷基-C(O)NR3R4(R3或R4中任意一者为氢并且另一者为低级烷基)；或低级烷基-C(O)NR3R4，其中R3和R4与相邻氮原子相连以形成饱和的含氮杂环(该杂环可被低级烷基、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄氧基取代)。R2优选为氢，并且X优选为O。
在本发明中，通式(I)中所包含的如下化合物是更优选的。
(RS)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(S)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(R)-3-乙酰基-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺、以及
(R)-1-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-3-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
在本说明书中，(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺是最优选的化合物。
可根据专利文献WO03/082333中所描述的方法来合成通式(I)所表示的化合物。
在本说明书中，有时将(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺也称作化合物A。作为可药用的盐，可以提及其与无机酸和有机酸形成的酸加成盐。
可以口服或非口服的形式服用本发明的药物制剂。药物剂型包括片剂、胶囊、颗粒、粉末、注射剂、口服片剂、洗剂、擦剂、软膏、栓剂等。这些剂型可采用常用技术来进行配制。
作为这些制剂中的活性成分，化合物(I)或其可药用的盐的量为0.1重量％至100重量％，合适的是1重量％至50重量％。此外，可根据症状、年龄、药物剂型等来恰当地决定剂量。对于口服制剂，剂量通常为0.1mg/天至5000mg/天，优选为1mg/天至1000mg/天，并且可以单次剂量或分次剂量的形式服用。
例子
尽管下文中示出了实施例和实验例，但是给出这些例子是为了更好地理解本发明，而不是对本发明的范围进行限制。
通过实验例的形式对本发明药物制剂的药理作用进行解释。
实验例1：对Wistar大鼠的酒精戒断综合症的作用
(实验方法)
本研究中使用了雄性Wistar大鼠。根据图1中所示方案，在第一天至第二天，于24小时内口服给予大鼠12-15g/kg/体重的酒精，并且在第三天至第五天，于12小时内口服给予大鼠9-10g/kg/体重的酒精。在最后一次给予酒精之后的2小时和7小时，分别口服给予大鼠0.3mg/kg/体重和1mg/kg/体重的化合物A。观察四类酒精戒断综合症，例如发声、腹内侧肢体收缩(ventromedial limb retraction)、尾强直、尾震颤，并按照如下3级评定等级进行打分：轻微＝0，中等＝1，严重＝3。
(结果)
如图2所示，在最后一次服用酒精之后的8小时至24小时内观察，0.3mg/kg/体重和1mg/kg/体重的化合物A显著地且剂量依赖性地降低腹内侧肢体收缩、尾强直和尾震颤的得分。
实验例2：对msP大鼠的酒精摄入的作用。
(实验方法)
本研究中使用了被称作Marchigian Sardinian酒精偏爱(msP)大鼠的经遗传选择的雄性酒精偏爱大鼠(Addiction Biol.11，339-355，2006)。如图3所示，将大鼠圈养在昼夜颠倒的环境中(8:30关灯，20:30开灯)，其可在水和10％酒精之间随意选择，每天测量酒精消耗量。在黑暗期开始前一小时以及黑暗期开始后8小时时口服给药化合物A，给药量分别为0.3mg/kg/体重和1mg/kg/体重，连续给药9天。
(结果)
如图4所示，0.3mg/kg/体重和1mg/kg/体重的化合物A显著地且剂量依赖性地降低了msP大鼠的酒精消耗量。在停止给予化合物A后的9天内该作用也是持久且显著的。
实验例3：对msP大鼠酒精渴求行为的育亨宾诱导恢复的作用
(实验方法)
本研究中使用了被称作msP大鼠的经遗传选择的雄性酒精偏爱大鼠(Addiction Biol.11，339-355，2006)。如图5所示，按照固定比例1(FR1)的强化进度表，每天30分钟训练大鼠自主服用10％(w/v)酒精，其中每次响应会导致输入0.1ml液体。在获得10％酒精自主服用的稳定基线后，连续15天对大鼠进行每次30分钟的消退阶段。消退阶段与10％酒精自主服用阶段相同，然而在消退阶段不再有酒精。从消退阶段的第十天开始，将大鼠分为三组，它们对10％酒精具有相似的响应基线。在连续六天内，于自主服用阶段前1小时和自主服用阶段后第8小时，分别使各组大鼠口服载体、0.3mg/kg化合物A或1.0mg/kg化合物A。消退阶段结束后，在测试阶段前35分钟给予大鼠育亨宾(1.25mg/kg，腹腔注射)。在消退条件下进行30分钟的恢复测试。
育亨宾被用作该研究的应激源，这是因为已知育亨宾能够在人和动物体内产生类似于压力和焦虑的状态(Bremner等人，1996；Charney等人，1983；Holmberg等人，1963)。
(结果)
如图6所示，用1mg/kg化合物A进行治疗显著地减弱了酒精渴求行为的育亨宾压力诱导的恢复。
实验例4：对msP大鼠的依赖性诱导的研究
(实验方法)
使用被闸门分为两个舱室的盒子。如图7所示，在最初的两天内，将闸门打开15分钟，使大鼠在盒内进行探索(预处理阶段)。在其后的六天内，在将大鼠放入指定舱室之前，立即隔天交替地对大鼠进行三次化合物A配对给药(paring administration)(0.3mg/kg/体重和1.0mg/kg/体重，口服)和三次载体配对给药，随后将大鼠放入指定舱室内1小时并关闭闸门，以进行药物-舱室辨认(条件作用)。在最后的条件作用阶段之后的一天，将闸门打开并将大鼠放于盒内15分钟。测量大鼠在经药物配对的舱室内所花的时间。
(结果)
如图8所示，化合物A在剂量为0.3mg/kg/体重和1mg/kg/体重时均未诱发位置偏爱，这表明化合物A本身不会诱发依赖性。
化合物A与目前用于酒精依赖的药物之间的药理作用的对比归纳于表1中。尽管纳曲酮和阿坎酸(均已经在欧洲和美国上市销售)对过量酒精摄入是有效的，然而这些药物对酒精戒断综合症和压力诱导恢复无效。以安定为代表的苯二氮卓类药物被用于治疗酒精戒断综合症，但已经知道苯二氮卓类药物本身具有诱发依赖性的缺点。
以可乐定为代表的α-2肾上腺素能激动剂对酒精戒断综合症是有效的(Dobrydnjov等人，Anesth Analg.98，738-744，2004)，但其对过量的酒精摄入以及压力诱导的恢复是无效的。
另一方面，化合物A不仅对过量的酒精摄入有抑制作用，并且还对酒精戒断综合症有改善作用，并对压力诱导的恢复有抑制作用。另外，化合物A本身不会诱发依赖性。从这些结果可得出，化合物A有望成为用于预防或治疗酒精滥用和酒精依赖、以及其他物质滥用和物质依赖的出色药剂。
表1
对酒精戒断综合症的改善作用 对过量的酒精摄入的抑制作用 对压力诱导的恢复的抑制作用 是否存在依赖性
纳曲酮 无 有 无 不存在
阿坎酸 无 有 无 不存在
安定 有 无 无 存在
可乐定 有 无 无 不存在
化合物A 有 有 有 不存在
实施例1：制剂实例
(片剂)
在常规装置中将下述成分按照常规方法混合，并压片。
化合物A     10mg
微晶纤维素  180mg
玉米淀粉    300mg
乳糖        600mg
硬脂酸镁    15mg
工业适用性
本发明的药物制剂可用作用于预防或治疗物质滥用和物质依赖的药剂。
本申请基于2006年10月16日提交的EP专利申请No.06122336.8，其内容以引用的方式被并入本文。

Claims (6)

1.(R)-2-{3-[1-(苊-1-基)哌啶-4-基]-2，3-二氢-2-氧代-苯并咪唑-1-基}-N-甲基乙酰胺或其可药用的盐在制备用于预防或治疗对酒精的滥用和依赖的药剂中的应用。
2.权利要求1所述的应用，其中所述药剂为用于改善戒断综合症的药剂。
3.权利要求1所述的应用，其中所述药剂为用于抑制酒精的过量摄入的药剂。
4.权利要求1所述的应用，其中所述药剂为用于抑制压力诱导的恢复的药剂。
5.权利要求1所述的应用，其中所述药剂为用于：
(i)改善戒断综合症；和
(ii)抑制酒精的过量摄入的药剂。
6.权利要求1所述的应用，其中所述药剂为用于：
(i)改善戒断综合症；
(ii)抑制酒精的过量摄入；和
(iii)抑制压力诱导的恢复的药剂。
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