JP2807092B2 - 静脈症状を治療する上で有用な５‐ｈｔ▲下２▼レセプター拮抗剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は痔、拡張蛇行静脈、静脈不全及び創傷のよう
な静脈症状の治療と、それを治療する上で有用な５−HT
₂レセプター拮抗剤を含有した組成物に関する。特に、
このような症状にかかったヒト又は動物を治療するため
に有効な治療用量で５−ヒドロキシトリプタミン−２レ
セプター拮抗剤（５−HT₂）の用法に関する。５−HT₂レ
セプター拮抗剤は予防にも投与できる。

セロトニン、５−ヒドロキシトリプタミン又は５−HT
は様々な平滑筋及び神経の血管収縮物質かつ強力な刺激
物質である。アミノ酸トリプトファンの誘導体、５−HT
は腸管の腸クロム親和又は銀親和細胞で主に形成され
る。それは血小板により血中で輸送され、脳及び他の組
織に存在する。その薬理作用から、特に心血管、呼吸及
び胃腸系、平滑筋、外分泌腺、炭水化物代謝、知覚神経
終末、自律神経節、副腎髄質と中枢神経系で様々な応答
を起こす。

細胞反応は細胞の外膜にあるレセプターのタイプ及び
数で決定される。その結果、あるホルモンは異なる細胞
で異なる応答を誘発できるが、その理由はそれが異なる
レセプターを有しているからである。このため、ある平
滑筋細胞を収縮できる同一のホルモンが、同一のホルモ
ンに対して異なるレセプターを有する骨格筋細胞を弛緩
することもできる。これは５−HTにもあてはまる。

上記された様々な細胞応答をコントロールする５−HT
に関する多数のレセプターがある。特定のホルモン（例
えば、５−HT）に対する異なるレセプターを確認するた
めに、いくつかの方法が用いられる。例えば、標識研究
において、標識されたホルモンは特定のレセプターと結
合する。拮抗剤は問題のレセプターから標識されたホル
モンを追いだしそれにとって代わるそれらの能力に従い
分類される。特定のレセプターからそれにとって代われ
るものは、そのレセプターに対する拮抗剤であると言わ
れる。一部の拮抗剤は他との結合に影響を与えずにある
レセプターからそのホルモンにとって代わり、こうして
選択度が決定できる。薬理研究では、１つのレセプター
又はその他に関係していると思われるホルモンの効果の
一部と拮抗する拮抗剤の能力が試験される。適切な例は
ホルモンのヒスタミンに関する。一部の拮抗剤（ヒスタ
ミン−２拮抗剤）はその肺レセプターにほとんど又は全
く影響を与えずにその酸分泌レセプターと拮抗でき、こ
うして気管支拡張を起こさずに胃による酸分泌を阻害す
る。他の拮抗剤（ヒスタミン−１拮抗剤）はほとんどそ
の酸分泌作用に対する活性なしにヒスタミンの肺作用と
拮抗する。生化学研究は、問題のホルモンの生化学的作
用が、１つのレセプター拮抗剤又はその他により選択的
に拮抗されうるという研究である。

セロトニンレセプターはいくつかのクラスに分類さ
れ、そのうちの１つは５−HT₂レセプターと称される。
このようなレセプターに関する詳細な説明は‘The Peri
pheral Actions of 5−Hydroxytryptamine'（５−ヒド
ロキシトリプタミンの末梢作用）John R.Fozard編集（O
xford University Press,1989）でみられる。５−HTに
関するレセプターは、５−HTにより刺激されたときにそ
れらがもたらす応答に基づき分類されてきた。現在、５
−HTレセプターについての４つの主要なクラスといくつ
かのサブクラスが通常認められている。４つの主要なク
ラスは以下の通りである： ５−HT₁レセプター：これらのレセプターは平滑筋の弛
緩と心拍数増加を媒介しているらしい。

５−HT₂レセプター：これらのレセプターは血管収縮と
血小板凝集を媒介しているらしい。

５−HT₃レセプター：これらのレセプターは中枢神経系
の作用により嘔吐を媒介しているらしい。

５−HT₄レセプター：これらのレセプターは他の３種の
レセプターによりカバーされない効果を媒介している。

（P.A. van Zwietenら，‘Pathophysiological and Pha
rmacotherapeutic Aspects of Serotonin and Serotone
rgic Drugs'（セロトニン及びセロトニン作動性薬物の
病態生理学及び薬物療法面）,Clin.Physiol.Biochem.8,
（suppl.3）,1−18,1990;Frazerら，‘Subtypes of Rec
eptors for Serotonin'（セロトニン用レセプターのサ
ブタイプ）,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.30,307−348,1
990。） Frazerの論文では、セロトニンが反対の作用を時には
媒介する異なるレセプターを有することを示している。
このため、多数の、異なる、時には反対の作用が５−HT
レセプター拮抗剤により誘導できる。５−HTレセプター
拮抗剤は、それらが遮断で拮抗する５−HTレセプターの
タイプ及び位置に応じて、異なる薬理応答を生じる。そ
れらは中枢神経系で様々な異なる応答を生じる。末梢
で、このような拮抗剤は拮抗応答を時々生じることがあ
る。これはヒスタミン拮抗剤と多くの点で類似してい
る。ヒスタミン−１（Ｈ−１）拮抗剤は気管支収縮を阻
害するが、胃酸分泌に効果を有さず、一方ヒスタミン−
２（Ｈ−２）拮抗剤は肺に影響なく胃酸分泌を阻害す
る。このため、ヒスタミン拮抗剤は酸分泌又は気管支痙
縮に良いはずだという一般的見解は無意味である。

５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT₂）レセプター
拮抗剤は下記の多くの点で他の５−HTレセプター拮抗剤
とは異なり、即ち５−HT₂レセプター拮抗剤は： a.平滑筋、ヒト及びウサギ血小板と星状細胞においてホ
スホイノチド加水分解の促進による細胞のカルシウムレ
ベルのセロトニン促進と拮抗する。

b.血圧降下なしにイヌ及びヒト脳底動脈のセロトニン収
縮と拮抗する。

c.5−ヒドロキシトリプタミンにより誘導される血管透
過性増加と拮抗する。

d.げっ歯動物においてセロトニンにより誘導される頭振
盪及び攣縮と拮抗する。

５−HTは血管で収縮及び弛緩の双方を誘導できる。生
じる応答のタイプは存在するレセプターのタイプに依存
している。例えば、５−HT₂レセプター刺激はブタ冠状
動脈を収縮させたが（Daniel J.Cushing and Marlene
L.Cohen,‘Comparison of the Serotonin Receptors Th
at Mediate Smooth Muscle Contraction in Canine and
Porcine Coronary Artery'（イヌ及びブタ冠状動脈で
平滑筋収縮を媒介するセロトニンレセプターの比較）,
J.Pharmacol.Exptl.Therapy.,261,856−862,1992）、イ
ヌ腎動脈を拡張した（Shojiら，‘Renal Vasodilation
Induced by DOL,a 5−HT₂ Receptror Agonist,in the C
anine Kidney'（イヌ腎臓で５−HT₂レセプター作動剤DO
Lにより誘導される腎血管拡張）,Europ.J.Pharmacol.,1
90,247−250,1990）。５−HTレセプターの刺激はイヌ伏
在静脈（Else Muller−Schweinitzer,‘Venoconstricto
r Responses to Dihydroergocristine and Dihydroergo
tamine:Evidence for the lnvolvement of 5−HT₁ Like
Receptors'（ジヒドロエルゴクリスチン及びジヒドロ
エルゴビタミンに対する血管収縮応答:5−HT₁様レセプ
ターの関与についての証拠）,Cardiovascular Drugs an
d Therapy,4,1455−1460,1990）、ウサギ伏在静脈（Dic
ky Van Heuven−Nolsenら，‘５−HT₁ Like Receptors
Mediate Contractio of the Rabbit Saphenous vein'
（５−HT₁様レセプターはウサギ伏在静脈の収縮を媒介
する）,Europ.J.Pharmacol.,191,375−382,1990）で収
縮を生じたが、ラット骨格筋では小動脈を拡張させた
（Nancy L.Alsipら，‘Multiple Serotonin Receptors
on Large Arteriols in Striated Muscle'（横紋筋の大
動脈における多数のセロトニンレセプター）,Blood Ves
sels,28,537−541,1991）。これらはあくまでも例であ
る。これ以上の例については、Sahin−Erdemliら，‘５
−HT₁Like Receptors Mediate 5−hydroxytrptamine−i
nduced Contraction of Guinea−pig Isolated Iliac A
rtery'（５−HT₁様レセプターはモルモット摘出腸骨動
脈の５−ヒドロキシトリプタミン誘導性収縮を媒介す
る）,Brit,J.Pharmacol.,102,386−390,1991;Fong M.La
iら，‘Characterization of Serotonin Receptors in
Isolated Rat Intramyocardial Coronary Artery'（摘
出ラット心筋内冠状動脈におけるセロトニンレセプター
の特徴）,J.Pharmacol.Exptl.The rapy.,256,164−168,
1991;Hubert Dabireら，‘Hemodynamic Aspects and Se
rotonin'（血行動態面及びセロトニン）,Clin.Physiol.
Biochem.,8（suppl.3）,56−63,1990;M.J.Summer‘Char
acterization of 5−HT receptor Mediating Endotheli
um−Dependent Relaxation in Porcine Vena Cava'（ブ
タ大静脈で内皮依存性弛緩を媒介する５−HTレセプター
の特徴）,Brit,J.Pharmacol.,102,938−942,1991;B.N.
C.Prichard and C.C.T.Smith,‘Serotonin;Recetors an
d Antagonists−Summary of Symposium'（セロトニン：
レセプター及び拮抗剤−シンポジウムの要約）,Clin.Ph
ysiol.Biochem.,8（suppl.3）,120−128,1990;Lubo Zha
ng and Donald C.Dyer,‘Characterization of Seroton
ergic Receptors Mediating Contraction of Ovine Umb
ilical Artery'（ヒツジ臍動脈の収縮を媒介するセロト
ニン作動性レセプターの特徴）,J.Pharmacol.Exptl.The
rapy.,255,233−239,1990参照。

実際に、５−HTは同一の組織で収縮及び弛緩の双方を
媒介することができる（Zeljko S.Radicら，‘Alterati
ons in Serotonergic Receptor Expression in Experim
ental Vein Grafts'（実験静脈移植片におけるセロトニ
ン作動性レセプター発現の変化）,J.Vascular Surgery,
14,40−47,1991）。

組織は、それらが問題のホルモンを認識して相互作用
しうる特異的レセプターを有するときだけ、ホルモンに
応答する。同一のホルモン、この場合には５−ヒドロキ
シトリプタミン（５−HT）又はセロトニンに対する異な
る組織の選択的だが、時には反対の応答は、特定の組織
に存在する対ホルモンレセプターのタイプ及び密度によ
り決定される。疾患に関与する組織が試験されないかぎ
り、特定の病状で５−HTレセプター拮抗剤の活性を予測
することはできない。例えば、５−HTはネコ又はイヌの
結腸静脈を収縮しないが、その理由は双方の動物種の結
腸静脈が５−HTレセプターを有していないからである。
５−HTはヒト結腸静脈を収縮するが、その理由はヒト結
腸静脈が収縮を媒介する５−HT₂レセプターを有してい
るからである（下記例参照）、ヒト結腸において、５−
HT₂レセプター拮抗剤は５−HTにより誘導される結腸静
脈の収縮増加に拮抗して（データ示さず）、痔の隆起及
び不快感を媒介する血管透過性を減少させることが予想
される。他の５−HTレセプター拮抗剤（例えば５−H
T₁、_1A、_1B、_1C、_1D、_1P及び_３）はこれらの効果を媒介
せず、痔、拡張蛇行静脈、静脈不全及び創傷治癒を治療
する上で有益な効果を有しないと予想される。

過去において、５−HTの異なるレセプター及び作用に
ついて本発明者が現在理解するようになる前は、すべて
の５−HTレセプター拮抗剤を１つのカテゴリーとみな
し、それらすべてに共通の作用をあてはめることが通例
であった。これは南アフリカ特許第85/2785号明細書（M
erck ＆ Co.）で行われていた。この参考文献と、US特
許第4,665,075（Vandenberk）、欧州特許第37265号（ke
nnis）、南アフリカ特許第854161号（Merck）及びUS特
許第4,539,318（Baldwin）明細書では、サポートなし
に、抗セロトニン活性と抗痔効果との関係を示唆してい
る。これらの参考文献はいずれも適用しうるデータを何
も示していない。1980年代に公開された特許明細書で
は、血行動態効果が理論的根拠に基づき役立つため、抗
セロトニン活性が抗痔効果に移し換えれるはずだと通常
決め込んでいる。加えて、ほとんどの抗高血圧薬は抗痔
活性を有すると考えられていた。これは実際上根拠がな
い。

特異的５−HT₂レセプター拮抗剤は、血小板凝集の阻
害と血管透過性の減少を含めたいくつかの作用を生じ
る。５−HT₂レセプター拮抗剤化合物は、抗不安剤、抗
うつ剤、抗精神病剤、抗片頭痛剤として、又ある他のCN
S機能の改善剤として伝統的に用いられてきた。５−HT₂
レセプター拮抗剤は動脈で血管拡張を起こさず、血圧を
低下させない。これは下記例で示され、５−HT₂レセプ
ター拮抗剤２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジ
ル）エチル〕シンナムアニリド塩酸塩は血圧を低下させ
ない。これはリタンセン及びICI169,369でも例示される
（Gerard J.Blauwら，‘Antihypertensive Treatment w
ith Ketanserine Shows No Evidence of Vascular Sero
tonin Receptor and alpha−Adrenoceptor Blockade'
（ケタンセリンでの抗高血圧治療では血管セロトニンレ
セプター及びα−アドレナリンレセプター遮断の証拠を
示さない）,Drugs,40（suppl.4）,42−44,1990;P.A.van
Zwietenら，‘The role of 5−hydroxytryptamine and
5−hydroxytryptaminerigic Mechanisms in Hypertens
ion'（高血圧における５−ヒドロキシトリプタミンの役
割と５−ヒドロキシトリプタミン作動性メカニズム）,B
rit.J.Clin.Pharmacol.,30,695−745,1990;Bengt Perss
onら，‘Antihyperten sive Effects of Ketanserine a
nd Ritanserine in the Spontaneously Hypertensive R
at'（自発性高血圧ラットにおけるケタンセリン及びリ
タンセンの抗高血圧効果）,J.Cardiovasc.Pharmacol.,1
1（suppl.1,522−524,1988）。南アフリカ特許第85/278
5号明細書で開示された化合物はすべて血圧を低下さ
せ、それらが選択的５−HT₂レセプター拮抗剤ではない
ことを示している。

セロトニンは全身的内在血管収縮物質ではない。異な
る血管におけるその効果は問題の血管の位置及び大きさ
に応じて変わる（P.A.van Zwietenら，‘Pharmacologic
al Profile of Antihypertensive'（抗高血圧剤の薬理
プロフィル）,Drugs with serotonin Receptor and alp
ha−Adrenoreceptor Activity Drugs,40（suppl.4）,1
−8,1990）。痔は動脈ではなく、静脈の疾患である。痔
で有益な活性を有すると予想される薬物は結腸静脈で５
−HTの収縮作用に拮抗できねばならない。痔は上又は下
直腸動脈神経叢における静脈瘤拡大であり、静脈圧の持
続的増加に起因している（Dorland′s Illustrated Med
ical Dictionary,25th Edition,W.B.Saunders,Philadel
phia,1974）。

痔とは肛門括約筋近くに位置した膨潤組織における拡
張静脈の大きな塊に関する。それらは大下降結腸静脈の
収縮に一部基づく静脈圧の持続的増加に起因していると
考えられる。血小板凝集及び血栓形成による閉塞も、血
流を妨げて、血液停滞及び組織うっ血を増加させること
により、痔の症状に関与しているようである。

拡張蛇行静脈とは拡大してねじれた浅静脈である。拡
張蛇行静脈は、後天的又は先天的な不完全静脈弁に一部
起因している。

静脈不全は、良好な循環を妨げて、血液貯留及び停滞
を起こす（特に筋肉内の）深部静脈の緊張増加（部分的
収縮）に起因する。これにより痛み、圧痛及び浮腫を起
こす。その問題は出口静脈弁の収縮による足静脈の不適
当な排出に関係しているらしい。５−ヒドロキシトリプ
タミン（５−HT又はセロトニン）は血液が長時間滞留し
たときに血小板から放出され、出口静脈の収縮を媒介す
ると考えられる。

創傷では、５−HTが血小板から放出されて、静脈収縮
を起こし、良好な排出と循環を妨げる。良好な排出と循
環は創傷の適正で速やかな治癒にとり必要である。

本発明は痔、拡張蛇行静脈、静脈不完全及び創傷のよ
うな症状を治療又は予防する上で有用な組成物又は医薬
に関する。特に、このような治療の必要な動物又はヒト
を治癒するための５−ヒドロキシトリプタミン−２−レ
セプター拮抗剤（５−HT₂）の用法に関する。５−HT₂レ
セプター拮抗剤は予防に用いることもできる。５−HT₂
レセプター拮抗剤は有効な治療用量で用いられる。好ま
しい５−HT₂レセプター拮抗剤には２′−〔２−（１−
メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド塩
酸塩、２−〔３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−2,4−ジヒド
ロ−（２−フェノキシエチル）−3H−1,2,4−トリアゾ
ール−３−オン塩酸塩、８−〔４−〔４−（1,2−ベン
ゾイソトリアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−８−アザスピロ〔4,5〕デカン−7,9−ジオン
塩酸塩及びそれらの混合物がある。５−HT₂レセプター
拮抗剤２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エ
チル〕シンナムアニリド塩酸塩はUS特許再発行第30,811
号（Dysktraら,Mead Johonson ＆ Company）明細書で開
示及び請求されている。５−HT₂レセプター拮抗剤２−
〔３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピル〕−５−エチル−2,4−ジヒドロ−４−
（２−フェノキシエチル）−3H−1,2,4−トリアゾール
−３−オン塩酸塩はUS特許第4,338,317号及び第4,487,7
73号明細書で開示されている。５−HT₂レセプター拮抗
剤８−〔４−〔４−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔4,5〕デカン−7,9−ジオン塩酸塩はドイツ特許DE第
3,247,530号及びUS特許第4,411,901号明細書で開示され
ている。

図面の簡単な説明 図１は、対照物との比較において痔の痛みに対する
２′−［２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］
シンナムアニリド塩酸塩（MPEC）の効果を説明してい
る。

図２は、対照物との比較において痔のかゆみに対する
MPECの効果を説明している。

図３は、対照物との比較において痔の出血に対するMP
ECの効果を説明している。

図４は、対照物との比較において痔の圧痛に対するMP
ECの効果を説明している。

図５は、対照物との比較において痔の充満感に対する
MPECの効果を説明している。

図６は、対照物との比較において痔の動悸に対するMP
ECの効果を説明している。

ヒト結腸静脈のリングを用いた一連の実験において、
代表的５−HT₂レセプター拮抗剤はヒト結腸で５−HTの
収縮作用を阻止する上で高い意外な結果を生じることが
わかった。ヒト結腸静脈リングは手術（人工肛門形成
術）後に廃棄されるヒト結腸組織から摘出した。そのリ
ングは手術後直ちに作り、生理緩衝液に懸濁した。イン
ビトロで５−HTの添加に応答してリングにより生じる収
縮を測定した。５−HT収縮作用に拮抗する３種の選択さ
れた５−HT₂レセプター拮抗剤化合物の効果も調べた。

下記表は、インビトロでヒト結腸において５−HTの収
縮作用を阻止する上で用いられる３種の化合物と各々の
活性について掲載している。表Ａでは、レセプター選択
性を調べるため、４種のレセプターにおける３種の化合
物の活性についても含んでいる。

本発明で用いられる化合物Ｉは化学式:2′〔２−（１
−メチル−２−ピペリジル）エチル〕シンナムアニリド
塩酸塩を有し、下記構造式を有している： 本発明で用いられる化合物IIは化学式:2−〔３−〔４−
（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−５−エチル−2,4−ジヒドロ−４−（２−フェノ
キシエチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン塩
酸塩を有し、下記構造式を有している： 本発明で用いられる化合物IIIは化学式:8−〔４−〔４
−（1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4,5〕デカン
−7,9−ジオン塩酸塩を有し、下記構造式を有してい
る： IC−50とはレセプターと結合する作動性物質を50％阻
害する濃度である。化合物が良い遮断剤であるほど、レ
セプターを遮断するために必要なその濃度は小さくな
り、即ちIC−50は小さくなり、その化合物は良いレセプ
ター遮断剤又は拮抗剤である。

活性は下記のように調べる：ヒト結腸静脈のリングを
作り、組織浴にかける。リングの収縮をモニターする。
５−HTの添加でリングを収縮させる。拮抗剤の濃度を増
加させて予め添加すると、収縮を小さくさせる。次いで
収縮の50％阻害を起こす拮抗剤の量が計算される。

レセプター遮断プロフィルは下記のように調べる：標
識された５−HTはレセプター保有の精製された調製物と
ミックスする。レセプターと結合して洗い落されない標
識物質の量を計算する。一連の他の類似チューブでは、
同量の標識５−HTをレセプターへの５−HTの結合に拮抗
する拮抗剤とその濃度を増加させながらミックスする。
標識物質はその量を減少させながらレセプターと結合す
る。次いで50％の結合を阻害する拮抗剤の濃度を計算す
る。

上記データから明らかなように、化合物Ｉ、II及びII
Iは試験された異なるレセプターに対して広い異なる活
性を有するが、ヒト結腸リングで５−HTの収縮作用を遮
断するそれらの活性はそれらの５−HT₂遮断効力とよく
相関していた。

これら３種の化合物は互いに化学的に有意に異なるた
め、ヒト結腸における５−HTの効果のそれらの拮抗作用
はその組織で５−HT₂レセプターを遮断するそれらの機
能に主に起因していると結論付けることができる。この
ため、他の５−HT₂レセプター拮抗剤も、それらの化学
構造又は他の性質とは無関係に、５−HTと拮抗して、ヒ
ト結腸でその収縮作用を阻止するはずである。

実験を行い、２′−〔２−（１−メチル−２−ピペリ
ジル）エチル〕シンナムアニリド塩酸塩（MPEC）が血圧
を低下させないことを立証した。これは血圧について新
規薬物の効果を試験するために考え出された古典的薬理
実験である：体重８〜20kgのいずれかの性別のビーグル
ハウンドを使用前に自動制御照明（12時間明所/12時間
暗所）下で最低21日間おいた（18〜20℃、湿度30〜70
％）。各動物に各動物が適切な体重を維持する上で要求
されるように調節されたプリナ・ラボ・ケイナイン・ダ
イエット（Purina Lab Canine Diet）＃5006約300gを毎
日与えた。飼育実務及び獣医ケアはGuide for Care and
Use of Laboratory Animals（NIH Publication No.85
−23）に従った。動物を実験の朝に絶食させ、ペントバ
ルビタールナトリウム35mg/kg i.v.で麻酔した。各動物
にカフ付き気管内チューブを挿入して、バード・マーク
（Birtd Mark）７レスピレーターで呼吸を維持させた。
動脈血圧（右大腿動脈）をステイタムP23Db又はP23Gb圧
力変換器〔グールド・ステイタム・インストルメンツ
（Gould Statham Instruments）、ハロレイ、PR〕で測
定した。心拍数を圧力記録から計算した。他のパラメー
ターもモニターした。右大腿静脈には補助麻酔薬の投与
用に、左大腿静脈にはビヒクル又は試験薬物の投与用に
カニューレ挿入した。静脈内投与したとき、MPECは1mg/
kgの用量で血圧又は心拍数に効果を示さなかった。10mg
/kgの用量では試験された双方のイヌで致死的であっ
た。

痔の患者におけるMPECの効果を研究した。これは二重
盲検試験であった。薬物は１日３回１％クリームとして
塗布した。患者は症状日誌を毎日つけた。日誌には10ポ
イント等級で各症状の評価を含めた。記載された結果で
は１〜５日目に等級上の改善を示す。結果は添付したフ
ラグで示されている。スコア改善の実際の数値は下記の
とおりであった： パラメーター プラセボ MPEC 改善％ 痛み 0.71 2.14 301.4 かゆみ 1.42 2.00 140.8 出血 −0.43 1.43 ＞1000.0 圧痛 0.86 2.71 315.1 充満感 0.80 4.50 562.5 動悸 0.80 1.75 218.8 結果も、主要効果が充満感及び出血にあるらしいこと
から、MPECが５−HT₂レセプター遮断により痔で機能す
るという結論を支持している。結腸静脈で５−HT₂レセ
プターを遮断する製品は排泄に役立ち、痔の患者が感じ
る充満感を減少させると予想される。膨潤静脈に捕捉さ
れた血液が少なくなることから、出血も少なくなると予
想される。現在市場で入手できる薬物はいずれもこれら
２つのパラメーターに効果を有さない。

本発明の５−HT₂レセプター拮抗剤は局所又は全身で
用いられ、それらは液体、散剤、錠剤又はカプセル形態
で経口的に；静脈内、皮下又は筋肉内注射により非経口
的に；クリーム、ゲル又は軟膏の形態で直接塗布により
経皮的、局所的に；坐剤又は浣腸により経直腸的に；あ
るいは吸入療法により投与される。本発明の５−HT₂レ
セプター拮抗剤はいずれか適切な固体又は液体形態、例
えば散在、クリーム、パスタ、錠剤、ロゼンジ、チュー
インガム、溶液、懸濁液、エマルジョン、膏薬、エアゾ
ール等として製造及び使用される。それらは創傷用に考
えられた包帯、接着片及び他の形態のような創傷ドレッ
シング（包帯／包帯剤）中に配合してもよい。これらの
薬剤は、局所製剤向けに製薬上許容されるキャリア又皮
膚科学上許容されるキャリアと混合させて投与してもよ
い。

組成物は１％以下から99％以上までにわたる量で活性
成分を含有し、残部は製薬上許容される又は皮膚科学上
許容される固体又は液体キャリアであり、他の慣用的賦
形剤を含有していてもよい。このようなキャリア及び賦
形剤の例には充填剤、結合剤、香味剤、甘味剤、増量
剤、着色剤、酸化防止剤、アニオン系、ノニオン系、カ
チオン系、双極性及び両性界面活性剤、起泡剤、分散
剤、乳化剤、緩衝剤、pH調整剤、水及び有機溶媒、保湿
剤、増粘剤、保存剤、安定剤、離型剤、崩壊剤、抗崩壊
剤、骨沢剤等がある。慣用的な製薬上許容されるキャリ
ア及び賦形剤の例はUS第4,515,772号（Parranら,Procto
r ＆ Gamble）、US第4,966,777号（Gaffarら,Colgate−
Palmolive Company）及びUS第4,728,512号（Mehtaら,Am
erican Home Products）明細書の説明を含めて先行技術
でかなり開示されており、それらの説明は参考のため本
明細書に組み込まれる。

局所組成物は典型的には0.1〜20重量％の５−HT₂レセ
プター拮抗剤を含有している。好ましくは、それらは0.
5〜10重量％、更に好ましくは１〜５重量％を含有す
る。

経皮組成物は典型的には0.1〜20重量％の５−HT₂レセ
プター拮抗剤を含有している。好ましくは、それらは0.
5〜10重量％、更に好ましくは１〜５重量％を含有す
る。

坐剤は典型的には0.1〜20重量％の５−HT₂レセプター
拮抗剤を含有している。好ましくは、それらは0.5〜10
重量％、更に好ましくは１〜５重量％を含有する。

創傷ドレッシングは典型的には0.1〜20重量％の５−H
T₂レセプター拮抗剤を含有している。好ましくは、それ
らは0.5〜10重量％、更に好ましくは１〜５重量％を含
有する。

適切には、本発明の組成物は0.05〜10mg/kg体重、更
に適切には0.2〜6mg/kg体重の用量を与える上で十分な
物質からなる。これらの組成物は、痛み又は他の症状が
おさまるまで１日１〜３回又は必要時に使われる。

例を含めた前記説明は本発明とその原理について説明
するだけであると理解されるであろう。しかしながら、
開示の詳細にわたる多くの修正及び変更は本発明が関係
する当業者にとり実施できて、本発明の範囲及び原理内
になお属している。例えば、本発明の例示態様はいくつ
か特定の５−HT₂レセプター拮抗剤について主に扱って
いる。しかしながら、本発明の原理が他の５−HT₂レセ
プター拮抗剤にも適用しうることは明らかである。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５０４ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５０４ 403/06 ２４１ 403/06 ２４１ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 45/00 A61K 31/41 A61K 31/445 C07D 211/28 C07D 221/20 C07D 249/12 504 C07D 403/06 241 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】キャリア中に治療上許容される量の血圧降
   下を伴わない５−HT₂レセプター拮抗剤を含んでいるこ
   とを特徴とする痔の治療用又は予防用薬剤。
2. 【請求項２】キャリア中に治療上許容される量の血圧降
   下を伴わない５−HT₂レセプター拮抗剤を含んでいるこ
   とを特徴とする拡張蛇行静脈の治療用又は予防用薬剤。
3. 【請求項３】キャリア中に治療上許容される量の血圧降
   下を伴わない５−HT₂レセプター拮抗剤を含んでいるこ
   とを特徴とする静脈不全の治療用又は予防用薬剤。
4. 【請求項４】キャリア中に治療上許容される量の血圧降
   下を伴わない５−HT₂レセプター拮抗剤を含んでいるこ
   とを特徴とする創傷の治療用薬剤。
5. 【請求項５】５−HT₂レセプター拮抗剤が、２′−［２
   −（１−メチル−２−ピペリジル）エチル］シンナムア
   ニリド;2−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−
   ピペラジニル］プロピル］−５−エチル−2,4−ジヒド
   ロ−４−（２−フェノキシエチル）−3H−1,2,4−トリ
   アゾール−３−オン;8−［４−［４−（1,2−ベンゾイ
   ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］ブチ
   ル］−８−アザスピロ［4,5］デカン−7,9−ジオン；そ
   れらの製薬上許容される塩酸塩又はそれらいずれかの混
   合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬
   剤。