KR20080068014A

KR20080068014A - 설사 치료용 제제

Info

Publication number: KR20080068014A
Application number: KR1020087008447A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 레비트 마이클
Original assignee: 콜로캡스 피와이티 리미티드
Priority date: 2005-10-07
Filing date: 2006-10-06
Publication date: 2008-07-22
Also published as: CA2624943A1; US20090175933A1; WO2007041772A1; AU2006301919B2; EP1942894A4; AU2006301919A1; NZ568064A; EP1942894A1; NZ595865A

Abstract

본 발명은 부피형성제 및 항-설사제를 포함하는 설사 치료용 제제에 관한 것으로서, 이때 항-설사제는 항-운동성제의 형태로 제공된다.

부피형성제, 항-설사제, 설사 치료용 제제

Description

설사 치료용 제제{Preparation for the treatment of diarrehoea}

본 발명은 설사 및 부드러운 또는 액체 대변의 굳기(consistency) 관련되거나 또는 그로 인해 악화되는 다른 상태의 치료를 위한 경구 투여에 특히 적합한 제제에 관한 것이다.

섬유보충제와 같은 부피형성완하제(bulking laxatives)는 그것들이 내성을 유도하는(투여 요구량을 증가시킴) 어떠한 경향도 없기 때문에 주로 완하제로서 널리 추천된다. 그것들은 대장 통과의 약한 촉진을 야기하고(즉, 그것들은 단지 약한 완하 활성을 가진다), 부피가 커지고, 형성되고(formed) 그리고 부드러워져서 대장 운동을 북돋아주는 경향이 있다. 그것들은 낮은 혈청 콜레스테롤 수치를 제공하는 추가적인 이점을 가진다. 그것들은 "천연"으로 간주되며, 생산물들의 안전하고 믿을 수 있는 군으로서 일반 군중들에 의해 높은 관심을 받고 있다.

그러나, 식이 섬유 보충제는 매우 입에 맞지 않아 향료와 함께 결합시킨 후에 섭취하기 위해 물에 용해시킬 필요가 있다. 너무 적은 양의 액체와 그로 인한 식이 섬유 및 액체와의 혼합물은 끈적거리고 섭취하기 어렵다; 너무 많은 액체 및 그 음료의 부피는 변변치 않은 맛을 단지 부각시킬 분이다. 게다가 여전히, 섭취 시의 문제점에 더하여, 음료의 질감은 사용되는 물의 부피에 관계없이 약간 까칠까칠할 수 있다. 향료의 첨가와 함께하는 경우조차도, 향료가 섬유의 맛을 완벽하게 감추지 못하기 때문에, 식이섬유는 여전히 소비하기 어렵다.

장 배출을 가속화하는 그것들의 경향에도 불구하고, 섬유 보충제는 또한 설사 또는 높은 대변 빈도(frequency) 및 부드러운 대변 굳기(consistency)로 고통받는 개인들에게 사용된다고 일컬어진다. 이러한 병들은 특징적으로 자극성 장 증후군 또는 확장성 대장 절제술(extensive large intestine resection)을 받은 개인들에게서 나타난다. 부드러운 대변 굳기는 또한 일반 군중들, 특히 남성들 사이에서 흔하다. 이러한 환경 내에서 섬유 보충제의 활성의 제안되는 방법은 액체 대변을 흡수시키고 그것에 약간의 부피를 주는 것이다. 아쉽게도, 이것은 진정으로 완화한 작용이며, 종종 이러한 개인들에서 높은 대변 빈도 및 부드러운 대변 굳기의 기초가 되는 격렬한 장 운동에 의해 압도된다. 아마도 놀랍지 않게, 대장 통과를 가속하는 섬유 보충제들의 부정할 수 없는 경향은 때때로 이러한 제제들이 이러한 임상적 상황에서 불리하다는 것을 의미한다.

설사 또는 높은 대변 빈도 및 부드러운 대변 굳기로부터 고통받는 개인들의 치료를 위한 대체적이고 더욱 더 활성적인 제제는 항-설사 제제이다. 이러한 약물들은 대변을 뻑뻑하게하고 그 결과 설사를 감소시키도록 설계되었다. 그것들은 또한 부드러운 대변들을 굳게 한다. 그러한 제제들의 예로는 일반적으로 로페라미드 로 불리우고 상표 이모듐(Imodium®)하에 2mg 캡슐 및 정제로 상업적으로 이용가능한 염산 로페라미드(loperamide hydrochloride)이다. 그것의 작용 방식때문에 로페라미드는 항-운동성 제제로 알려진 항-설사제의 종류에 속한다. 로페라미드는 무시해도 좋은 전신 흡수성을 가지고, 뇌혈관장벽(blood brain barrier)를 통과하는 능력이 없으며, 알려진 전신 부작용도 없는 합성 아편-유사체(opiate-analogue)이다. 그것은 내성 또는 중독성의 발현에 대한 어떠한 경향도 가지고 있지 않고, 연동 활동의 콜린성 및 프로스타글란딘 단계 모두에서의 작용에 의해 장 연동운동을 늦추게하는 그것들의 경향에 의한 강력한 항-설사성이다. 그것은 추가적으로 아편 수용체 자극을 포함하는 메카니즘들을 통한 위장관으로부터의 물의 재흡수를 촉진시킬 수 있다. 그것은 추가적으로 장 내액(intra-intestinal fluid)를 감소시키는 콜레라 톡신 및 프로스타글란딘과 같은 분비를 위한 수많은 공지의 자극들의 분비 작용의 저해에 의한 항-분비 작용을 야기한다.

많은 항-설사 제제의 사용에서 부딪치게 되는 어려움들은 그들의 강한 효과에 관한 것이고, 과량을 사용하는 경우 심한 변비를 유도할 수도 있기 때문에 정확한 용량으로 제공하기 위해 항-설사 제제를 사용할 때 그것은 중대한 도전이다. 낮은 용량 조차도 매우 강력할 수 있고, 변비가 되지 않는 (또는 그들이 변비에 걸린 것처럼 느껴지게 하지 않는) 예를 들어 로페라미드 2mg 조차도, 많은 개인들은 섭취를 할 수 없다.

본 발명의 종래 기술에 대한 선행된 논의는 본 발명의 이해를 촉진시키기 위한 것이다. 그러나, 그러한 논의는 언급된 물질의 어떠한 것도 본 출원의 우선일에 호주 내에서 잘 알려진 일반적인 부분이라는 승인 또는 허가가 아님이 인식된다.

명세서를 통하여, 문맥이 다른 것을 요구하지 않는 한, "포함하는"이라는 단어 또는 이러한 표현의 변화형은, 언급된 구성 또는 구성들의 군의 포함을 뜻하는 것으로 다른 구성 또는 구성들의 군을 배제하는 것이 아님이 이해될 것이다.

이러한 명세서를 통하여, 문맥이 다른 것을 요구하지 않는 한, 용어 "설사"는 대변 배출의 부피, 유동성 또는 빈도의 증가에 의해 특징 지워지는 어떠한 장의 장애를 뜻한다.

본 발명에 상응하여, 부피형성제(bulking agent) 및 항-설사제를 포함하되 이때 항-설사 제제는 항-운동성 제제의 형태로 제공되는 설사 치료용 제제를 제공한다.

대장 배출을 가속하는 부피형성제의 경향은 이러한 제제들이 설사 치료에서 불리할 수 있음을 제시한다. 그렇지만 이롭게도, 부피형성제 및 항-설사제의 작용의 길항 방식이 더욱 만족스러운 대변 굳기를 유지하면서 대변 빈도의 감소를 제공한다. 대변의 탈수 및 연동운동을 느리게 하고 위장관으로부터의 물의 재흡수를 촉진시키는 데 적용되는 항-설사 제제, 및 대변에서 수분을 유지시키고 장 배출을 가속화하는데 적용되는 부피형성제의 작용 방식은 그들을 함께 사용하는 용도에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않으나, 두 제제의 결합은 효율적으로 대변 배출의 빈도 및 긴급(urgency)을 효율적으로 다룬다. 즉, 대변의 추진력은 부피형성제가 수분을 유지시키고 대변의 부피를 늘릴 동안 항-설사제에 의해 느려진다.

추가적으로, 항-설사제와 결합된 부피형성제의 사용은 항-설사제 단독 사용으로 야기될 수 있는 변비가능성을 감소시킨다.

바람직하게는, 본 발명의 제제는 부피형성제 및 항-설사제를 포함하는 개별 단위(discrete unit)의 형태로 제공된다.

본 발명의 한 양태에서, 상기 부피형성제 및 항-설사제의 개별 단위는 약제학적으로 허용가능한 코팅 내에 캡슐화된다(encapsuated). 상기 부피형성제 및 항-설사제의 개별 단위가 약학적으로 허용가능한 코팅에 캡슐화된 경우, 상기 단위는 캡슐 또는 카세(cachet)의 형태로 제공될 수도 있다.

본 발명의 두 번째 양태에서, 상기 개별 단위는 정제의 형태로 제공된다.

바람직하게는, 각 개별 단위는 부피형성제 및 항-설사제의 소정의(predetermined) 양을 포함한다.

이롭게도, 상기 코팅은 부피형성제 및 항-설사제에 관련된 어떠한 불쾌한 맛도 없애며, 그 때문에 기호성(palatability)을 향상시킨다.

부피형성제는 가용성 또는 불용성 섬유의 형태로 제공될 수 있다. 가용성 섬유는 이스파굴라 허스크(ispaghula husk), 차전자(psyllium), 폴리카보필(polycarbophil)뿐만 아니라 펙틴류, 구아검과 같은 검류, 점액(mucilage), 베타글루칸, 셀룰로오스의 몇몇 형태, 밀기울류(brans)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 부피형성제는 구아검의 형태로 제공된다.

본 발명의 하나의 양태에서, 부피형성제는 약제학적으로 허용가능한 코팅으로 캡슐화되거나 정제 내로 결합되는 것에 선행하여 탈수될 수도 있다.

부피형성제가 탈수되는 경우, 코팅은 바람직하게 대기중의 수분의 흡수를 실질적으로 저해하고, 그 결과 부피형성제의 재수화를 실질적으로 저해한다.

바람직하게, 항-설사제는 항-운동성제의 형태로 제공되고, 로페라미드, 염산 로페라미드(상품명 Imodium® 및 Gastro-stop Loperamide®로 판매되고 있는 것과 같은), 로페라미드 옥사이드, 디페녹실레이트(상품명 Lomotil®, Lofenoxal®, Lonox 및 Motofen으로 판매되는 것과 같은), 콜레스티라민(상품명 Questran®으로 판매되고 있는 것과 같은) 및 코데인으로부터 선택될 수도 있다. 본 발명의 문맥에서 용어 로페라미드는 로페라미드, 로페라미드 옥사이드 및 염산 로페라미드를 일컫기 위해 사용될 것이다.

본 발명의 제제의 코팅은 바람직하게 실질적으로 수분의 진입을 막는다.

제제가 압축된 정제(pressed tablet)의 형태로 제공되는 경우, 제제는 바람직하게는 충전제(filler) 및/또는 당업계에 공지된 결합제를 포함한다.

개별 단위들이 정제의 형태로 제공되는 경우, 각 정제는 실질적으로 대기 중의 수분 흡수를 저해시키기 위해 코팅될 수도 있다. 개별 단위들이 카셰(cachet)의 형태로 제공되는 경우, 부피형성제 및 항-설사제는 그 안에 함유된다. 개별 단위가 캡슐의 형태로 제공되는 경우, 코팅은 캡슐의 형태로 제공되고, 부피형성제 및 항-설사제가 그 안에 함유된다.

개별 단위가 캡슐의 형태로 제공되는 경우, 캡슐은 젤라틴 또는 셀룰로오스로부터 형성되는 것들과 같은 표준 약제학적 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게, 그 캡슐들은 연질 젤라틴 캡슐(soft gelatine capsules)의 형태로 제공된다.

개별 유니트들은 각각 바람직하게 부피형성제 약 250mg 내지 약 100mg 사이, 및 항-설사제 약 0.1mg 내지 약 5.0mg 사이를 포함한다. 부피형성제의 최종량은, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로 제공되는 경우 개별 단위의 크기에 의해 영향을 받을 수 있을 것이다. 항-설사제의 양은 항-설사제의 성질에 좌우될 수 있고, 과섭취의 가능성 및 그것에 관련된 부작용을 고려할 수 있을 것이다. 로페라미드와 같은 항-설사제의 효능이 주어지면, 과량 투여를 피하기 위한 큰 주의가 수반되어야만 할 것으로 이해될 것이다.

더욱 바람직하게, 개별 단위는 각각 부피형성제 약 300mg 내지 약 500mg 사이, 및 항-설사제 약 0.3mg 내지 약 0.5mg 사이를 포함한다.

가장 바람직하게, 개별 단위는 각각 부피형성제 약 500mg, 및 항-설사제 약 0.5mg을 포함한다.

본 발명에 상응하여, 추가적으로, 설사를 치료하기 위해 부피형성제 및 항-설사제를 포함하는 제제의 유효량을 사용하여 상기 환자를 치료하는 것을 포함하는 그러한 치료법을 요구하는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 제제는 자극성 장 증후군으로 고통받는 사람들 또는 확장성 대장 절제술을 받은 개인들에 특히 적합하다.

숙련된 제3자는 용량 비율이 개인의 요구에 좌우될 것임을 이해할 것이다. 이론에 의해 제한되는 것 없이, 제제의 하루 복용량은 부피형성제 약 3 내지 6g 및 항-설사제 약 0.5 내지 12mg 사이를 포함할 것이 예상된다.

본 발명은 추가적으로 부피형성제 및 항-설사제를 포함하는 제제를 사용하는, 설사로 고통받는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 환자는 인간이다.

본 발명을 수행하기 위한 최적의 형태를 이제 설명할 것이다. 이하의 설명은 상기 개시된 내용에서 설명된 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아님을 주목해야만 한다.

로페라미드의 추천된 일일 복용량은 0.5 내지 12mg이며, 개인의 요구에 따라 좌우된다. 추천된 베네파이버(Benefiber®, 78% 구아검)의 일일 복용량은 4 내지 8g인데, 그것은 약 3 내지 6g의 구아검의 복용량으로 해석되고, 개인의 요구에 따라 좌우된다. 상기 범위의 중간치를 사용하여, 로페라미드에 대한 추천되는 일일 복용량은 약 4mg 및 약 4g의 구아검이다. 이러한 기초상에서, 본 발명에 상응하는 제제는 로페라미드 및 구아검을 1:1000 비율로 포함할 수 있었다.

제제가 캡슐로 제공되는 경우, 각 캡슐은 구아검 약 300 내지 500mg, 및 로페라미드 약 0.3 내지 0.5mg 사이를 포함할 수 있었고, 일일당 더 작은 캡슐의 20까지, 및 더 큰 캡슐의 10까지 사이를 소비하는 것이 필요할 것이다.

숙련된 제3자들에게 명백한 것과 같은 수정 및 변경들이 본 발명의 범위 내에서 생각된다.

Claims

부피형성제(bulking agent) 및 항-설사제(anti-diarrhoeal agent)를 포함하되, 이때 항-설사제는 항-운동성제(anti-motility agent)의 형태로 제공되는 것인 설사 치료용 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 부피형성제 및 항-설사제를 포함하는 개별 단위(discrete unit)의 형태로 제공되는 것인 설사 치료용 제제.
제2항에 있어서, 상기 개별 단위는 캡슐 또는 카셰(cachet)의 형태로 제공되는 것인 설사 치료용 제제.
제2항에 있어서, 상기 개별 단위는 정제의 형태로 제공되는 것인 설사 치료용 제제.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개별 단위는 부피형성제 및 항-설사제의 미리 결정된(predetermined) 양을 포함하는 것인 설사 치료용 제제.
선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부피형성제는 가용성 또는 불용성 섬유의 형태로 제공되는 것인 설사 치료용 제제.
제6항에 있어서, 상기 부피형성제는 이스파굴라 허스크(ispaghula husk), 차전자(psyllium), 폴리카보필(polycarbophil)뿐만 아니라 펙틴, 구아검과 같은 검, 점액질(mucilage), 베타글루칸, 셀룰로오스의 몇몇 형태, 밀기울(bran)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 설사 치료용 제제.
제6항에 있어서, 상기 부피형성제는 구아검인 설사 치료용 제제.
제6항에 있어서, 상기 부피형성제는 다당류, 셀룰로오스, 리그닌, 밀기울 및 펙틴을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 설사 치료용 제제.
선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부피형성제는 탈수화된 것인 설사 치료용 제제.
선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개별 단위는 약제학적으로 허용가능한 코팅 내에 캡슐화 되어 있고, 상기 코팅은 실질적으로 대기 중의 수분의 흡수를 저해하는 것인 설사 치료용 제제.
선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-운동성제는 로페라미드, 디페녹실레이트(diphenoxylate). 콜레스티라민 및 코데인을 포함하는 군으로부 터 선택되는 것인 설사 치료용 제제.
제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 보충재(filler) 및/또는 결합제를 포함하는 것인 설사 치료용 제제.
제4항 내지 제10항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 실질적으로 대기 중의 수분의 흡수를 저해하기 위해 코팅된 것인 설사 치료용 제제.
제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개별 단위는 카셰(cachet)의 형태로 제공되고, 코팅은 카셰의 형태로 제공되되, 이때 부피형성제 및 항-설사제는 그 중에 포함되는 것인 설사 치료용 제제.
제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개별 단위는 캡슐의 형태로 제공되고, 코팅은 캡슐의 형태로 제공되되, 이때 부피형성제 및 항-설사제는 그 중에 포함되는 것인 설사 치료용 제제.
제16항에 있어서, 상기 캡슐은 젤라틴 또는 셀룰로오스로부터 형성되는 것과 같은 표준 약제학적 캡슐인 설사 치료용 제제.
제17항에 있어서, 상기 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐인 설사 치료용 제제.
제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개별 단위는 각각 부피형성제 약 100mg 내지 약 1000mg 사이 및 항-설사제 약 0.1mg 내지 2.0mg 사이를 포함하는 것인 설사 치료용 제제.
제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개별 단위는 각각 부피형성제 약 300mg 내지 약 500mg 사이 및 항-설사제 약 0.3mg 내지 약 0.5mg을 포함하는 것인 설사 치료용 제제.
제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개별 단위는 각각 부피형성제 약 500mg 및 항-설사제 약 0.5mg을 포함하는 것인 설사 치료용 제제.
설사를 치료하기 위해, 부피형성제 및 항-설사제를 포함하는 제제의 유효량을 사용하여 환자를 치료하는 것을 포함하는 그러한 치료법을 요구하는 환자를 치료하되, 이때 상기 항-설사제는 항-운동성제의 형태로 환자에게 제공되는 것인 방법.
부피형성제 및 항-설사제를 포함하는 제제를 사용하되, 이때 상기 항-설사제는 항-운동성제의 형태로 제공되는 것인, 설사로 고통받는 환자의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 방법.
수반된 실시예에의 언급된 것으로 앞에서 설명된 바와 같은 설사 치료용 제제.
수반된 실시예에의 언급된 것으로 앞에서 설명된 바와 같은, 설사를 치료하기 위한 그러한 치료를 요구하는 환자들을 치료하는 방법.