CN109091494A - 羧酸基团修饰的水溶性淀粉盐在预防和治疗便秘中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明阐述了羧酸基团修饰的水溶性淀粉盐在预防和治疗便秘中的应用，便秘人群为急、慢性便秘、习惯性便秘、顽固型便秘、药源性便秘、脾胃损伤便秘、慢性传输型便秘、药物依赖性便秘、老年便秘、孕妇便秘、儿童便秘，其它疾病引起的便秘，该类高分子化合物特征为：分子量在1～50万之间，取代度为0.2～2，该化合物羧酸基团‑(CH2)xCO2Y,其中x介于1‑5,Y为钠、钾、铁、锌、锡等金属阳离子中的一种或多种，所组成的制剂中该高分子化合物含量不超过50g/100ml，组成的剂型包括口服溶液剂、颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂。

Description

羧酸基团修饰的水溶性淀粉盐在预防和治疗便秘中的应用

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体地涉及水溶性淀粉盐在治疗便秘方面的应用，更具体的是羧甲淀粉钠在治疗便秘方面的应用。

背景技术

便秘是指正常的排便形态发生改变、大便次数减少、排便困难等，便秘是一种临床常见的复杂症状，据悉便秘在人群中的患病率高达27％。便秘可以影响各年龄段的人，女性多发于男性，老年多于青壮年。儿童便秘也是一种常见病症， 2～6岁长期便秘者表现为精力不集中、缺乏耐性、贪睡、喜哭，对外界变化反应迟钝，不爱说话等。便秘也是孕期最常见的烦恼之一，能导致孕妇腹痛、腹胀，严重的可导致肠梗阻，并发早产，危及母婴安全。药源性便秘可由多种常用药物引起，包括神经精神类药物、抗胆碱药物、降压药物、抗酸剂、含有蒽醌苷衍生物的中草药等。因便秘发病率高、病因复杂，病程反复缠绵，患者常有许多苦恼，严重影响人们的生活质量，成为困扰人类身心健康的重要杀手，并给社会经济造成巨大负担。

便秘是临床常见的消化系统问题，发病机制尚不明确，缺乏有效治疗药物。尤其是对慢性、习惯性便秘，泄剂虽可短期缓解便秘症状，但无法改善患者长期生活质量，且不良反应较多，目前治疗便秘的药物主要分为刺激性泻药、容积性泻药、渗透性泻药、润滑性泻药和促肠动力药等。刺激性泻药(如酚酞)的作用机制是刺激肠道的肌肉和神经，作用强、迅速，但长期使用会损害肠壁的神经，并可导致结肠黑变病。容积性泻药在临床上使用最普遍，由于其能被细菌降解，可引起产气增加和腹胀，偶有过敏和哮喘等不良反应的报道。渗透性泻药(硫酸镁、乳果糖等)易发生腹泻、腹胀、增加产气和腹痛等不良反应。以石蜡油、甘油为代表的润滑性泻药口感较差、作用弱，长期使用可导致脂溶性维生素的吸收障碍。促肠动力药从不同的环节促进肠动力，加快排便，临床常用的有西沙必利、米索前列醇、秋水仙碱等，效果确切，但是西沙必利有潜在的心血管不良反应、秋水仙碱在导致腹泻的同时易发生恶心呕吐的不良反应，也可引起肝肾功能异常，米索前列醇易发生过敏性休克。

羧甲淀粉钠作为一种口服药物制剂辅料有着相当广泛的使用，安全性很有保障，同时，羧甲淀粉钠作为一种广泛应用于免疫力低下而引起的小儿反复呼吸道感染及由此诱发的气管炎、哮喘的治疗药物，长期临床使用发现疗效确切，其不良反应罕见且轻微。本发明通过大量临床观察和实验研究，发现羧甲淀粉钠除了上述功能外，在治疗便秘方面也显示出了很好的效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种羧酸基团修饰的水溶性淀粉盐在制备预防和/或治疗便秘中的应用。

该化合物的分子量区间在1～50万之间，更佳的选择是在5～30万之间。

该化合物的羧酸基团取代度在0.2～2之间，更佳的选择是在0.4～2之间。

该化合物的羧酸基团是：-(CH2)xCO2Y,其中x介于1-5,Y为钠、钾、铁、锌、锡等金属阳离子中的一种或多种。

该化合物为羧甲淀粉钠。

本发明的另一个目的在于提供以羧甲淀粉钠为主要活性成分的药物组合物在制备预防和/或治疗便秘中的应用。

本发明所述便秘为类型急、慢性便秘、习惯性便秘、顽固型便秘、药源性便秘、脾胃损伤便秘、慢性传输型便秘、药物依赖性便秘、老年便秘、孕妇便秘、儿童便秘，其它疾病引起的便秘等。

本发明所述的药物组合物，以羧甲淀粉钠为活性成分，其在药物组合物中所占的重量百分比为0.1％～99.9％，其余为药学上允许的赋形剂。

优选的，以羧甲淀粉钠为活性成分，其含量为15～50g/100mL或20％～80％(重量百分比)。

本发明所述的药物组合物可以是任何口服剂型，这些剂型包括：片剂，例如糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂；胶囊剂，例如硬胶囊剂、软胶囊剂；口服液；口含剂；颗粒剂；散剂；溶液剂。

本发明的制剂优选剂型为：口服溶液剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。

药学上允许的赋形剂，包括但不限于糖醇，例如甘露醇、山梨醇、木糖醇；氨基酸，例如盐酸半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸；维生素C；EDTA二钠、EDTA钙钠；无机盐，例如一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液；氯化钠、氯化钾；焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠；碳酸钙、碳酸氢钙；硬脂酸盐，例如硬脂酸钙、硬脂酸镁；无机酸，例如盐酸、醋酸、硫酸、磷酸；有机酸盐，例如乳酸钠；寡糖、多糖、纤维素及其衍生物，例如麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、蔗糖、乳糖、环糊精(例如β-环糊精)、淀粉；海藻酸盐；明胶；聚乙烯吡咯烷酮；甘油；琼脂；表面活性剂，例如吐温80；聚乙二醇；磷脂类材料；高岭土；滑石粉等。

优选的，赋形剂在液体制剂中的类型包括溶剂、pH调节剂、甜味剂、香精、金属螯合剂中的一种或多种，在固体制剂中的类型包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、酸味剂、香精中的一种或多种。

本发明的药物适应人群包括成年人、儿童、孕妇、老年人、因病长期卧床导致便秘的人群等。

本发明的药物，羧甲淀粉钠的每日使用剂量范围是1.0g～13.5g，可一次或分多次使用。

本发明所述的羧甲淀粉钠的使用剂量取决于许多因素，这些都是本领域技术人员所熟知的，例如具体的药物剂型、治疗对象、病情、年龄、体重和接受者的临床情况等存在下列不同：按照羧甲淀粉钠的量计，成年人3.0-13.5g/次，每日 1-3次；4-14岁儿童2.0-10.0g/次，每日1-3次；4岁以下幼儿，1.0-4.5g/次，每日1-3次。

本发明所述的羧甲淀粉钠是改性淀粉的一种，是以小麦、玉米、土豆、红薯等淀粉为原料，经水解反应精制而成的，分子量1～50万，取代度0.2～2，氯离子含量不高于0.2％，更优选的方案为分子量5～30万，取代度0.4～2，氯离子含量不高于0.15％。

羧甲淀粉钠属于改性多糖的一种，从作用机理上来说属于容积性泻药，口服后不被胃肠道吸收而易溶于水，可以使肠内渗透压升高，能吸收大量水分并阻止肠道吸收水分，于是肠内得以保留大量水分，容积增大扩张肠道，对肠粘膜产生刺激从而引起肠蠕动增强，达到治疗便秘的目的。羧甲淀粉钠对于包括急、慢性便秘、习惯性便秘、顽固型便秘、药源性便秘、其它疾病引起的便秘等均有很好的疗效，且不良反应轻微。同时，羧甲淀粉钠作为一种内源性免疫调节剂还有助于提高患者免疫能力。

鉴于上述研究，本发明通过将羧甲淀粉钠制备成不同类型的口服制剂应用于便秘患者，在各类患者人群中都取得了良好的疗效，且不良反应罕见而轻微。美国食品药品监督管理局(FDA)公布活性多糖能够明显减少人类疾病的发病率，为了提高多糖的免疫调节作用，已应用多种改性方法，其中羧甲淀粉钠就是淀粉经羧甲基化而得到的内源性免疫调节剂，长期使用不但不会造成患者的依赖性，反而对于患者增强自身免疫力、提高抗病能力大有益处，而免疫力的提高对于便秘等问题的改善也是大有助益。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述本发明，但本发明不局限于以下实施例；

为了验证羧甲淀粉钠对于便秘的治疗效果，本发明提供了羧甲淀粉钠溶液治疗便秘的实验研究。

第一部分：羧甲淀粉钠的药物制剂

实施例1口服溶液的制备

处方：

方法：

取80ml蒸馏水，加入山梨酸钾0.01g，加热搅拌使全部溶解，煮沸10分钟，放冷，得溶液①；向溶液①中加入羧甲淀粉钠原料药(取代度2)35g，搅拌使全部溶解，得溶液②；向溶液②中加入甜菊甙1g和柠檬香精0.1g，充分搅拌，使其完全溶解，得溶液③；盐酸制成1％(v/v)的溶液，缓慢加入到溶液③中，调节溶液pH至7～9，加蒸馏水定容至100ml。

实施例2颗粒剂的制备

处方：

羧甲淀粉钠(取代度0.2) 80g

糖粉 35g

PVPk30(5％水溶液) 约20ml

方法：

按处方量称取羧甲淀粉钠(取代度0.2)和糖粉，过筛混合均匀，聚维酮k30配制成浓度5％的溶液，加入PVP溶液适量制软材，过16目筛制粒，湿颗粒在60℃干燥，16目筛整粒，装袋即得。

实施例3散剂的制备

处方：

方法：

原辅料过100目筛，按处方量称取羧甲淀粉钠(取代度0.2)、甘露醇、磷酸氢钙，过筛混合均匀，加入微粉硅胶混合均匀，装袋即得。

实施例4口服溶液的制备(试验例中给药组选用)

处方：

方法：

取90ml蒸馏水，加入山梨酸钾0.01g，加热搅拌使全部溶解，煮沸10分钟，放冷，得溶液①；向溶液①中加入羧甲淀粉钠原料药(取代度1)22.5g，搅拌使全部溶解，得溶液②；向溶液②中加入甘露醇10g、柠檬酸0.08g、柠檬酸钠 0.02g、阿斯巴甜0.15g和菠萝香精0.1g，充分搅拌，使其完全溶解，得溶液③；氢氧化钠制成(0.1mol/l)的溶液，缓慢加入到溶液③中，调节溶液pH至7～9，加蒸馏水定容至100ml。

实施例5采用不同分子量原料进行口服溶液的制备

处方：

方法：

取80ml蒸馏水三份标记为a、b、c，分别加入山梨酸钾0.01g，加热搅拌使全部溶解，煮沸10分钟，放冷，得溶液①；向abc溶液①中分别加入分子量为 1万、20万和50万的羧甲淀粉钠原料药(取代度1)35g，搅拌使全部溶解，得溶液②；向溶液②中加入甜菊甙1g和柠檬香精0.1g，充分搅拌，使其完全溶解，得溶液③；盐酸制成1％(v/v)的溶液，缓慢加入到溶液③中，调节溶液pH至 7～9，分别加蒸馏水定容至100ml，得abc三组不同分子量的羧甲淀粉钠溶液。

实施例6口服溶液的制备

处方：

方法：

取80ml蒸馏水，加入山梨酸钾0.01g，加热搅拌使全部溶解，煮沸10分钟，放冷，得溶液①；向溶液①中加入羟基异戊酸淀粉钠(取代度0.6)35g，搅拌使全部溶解，得溶液②；向溶液②中加入甜菊甙1g和柠檬香精0.1g，充分搅拌，使其完全溶解，得溶液③；盐酸制成1％(v/v)的溶液，缓慢加入到溶液③中，调节溶液pH至7～9，加蒸馏水定容至100ml。

实施例7口服溶液的制备

处方：

方法：

取80ml蒸馏水，加入山梨酸钾0.01g，加热搅拌使全部溶解，煮沸10分钟，放冷，得溶液①；向溶液①中加入羟基丙酸淀粉锌(取代度0.4)35g，搅拌使全部溶解，得溶液②；向溶液②中加入甜菊甙1g和柠檬香精0.1g，充分搅拌，使其完全溶解，得溶液③；盐酸制成1％(v/v)的溶液，缓慢加入到溶液③中，调节溶液pH至7～9，加蒸馏水定容至100ml。

实施例8口服溶液的制备

处方：

方法：

取80ml蒸馏水，加入山梨酸钾0.01g，加热搅拌使全部溶解，煮沸10分钟，放冷，得溶液①；向溶液①中加入羧甲淀粉铁(取代度0.4)35g，搅拌使全部溶解，得溶液②；向溶液②中加入甜菊甙1g和柠檬香精0.1g，充分搅拌，使其完全溶解，得溶液③；盐酸制成1％(v/v)的溶液，缓慢加入到溶液③中，调节溶液pH至7～9，加蒸馏水定容至100ml。

实施例9口服溶液的制备

处方：

方法：

取80ml蒸馏水，加入山梨酸钾0.01g，加热搅拌使全部溶解，煮沸10分钟，放冷，得溶液①；向溶液①中加入羧甲淀粉锡(取代度0.4)35g，搅拌使全部溶解，得溶液②；向溶液②中加入甜菊甙1g和柠檬香精0.1g，充分搅拌，使其完全溶解，得溶液③；盐酸制成1％(v/v)的溶液，缓慢加入到溶液③中，调节溶液pH至7～9，加蒸馏水定容至100ml。

第二部分：羧甲淀粉钠的药效学研究

实施例1不同分子量羧甲淀粉钠治疗便秘的临床观察

应用羧甲淀粉钠溶液治疗功能性便秘45例，分别给予不同分子量制备的羧甲淀粉钠溶液，结果如下：

1.资料与方法

选择2015年11月至20169年3月在门诊诊断有便秘的患者45例，男女不限，无其它肠道疾病史，年龄26～73岁。全部病例平均分为abc三组，每组15 例，比较三组的一般资料，经统计学处理，差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。

1.治疗方法

a、b、c三组分别对应给予药物制剂实施例5的羧甲淀粉钠溶液(100ml：22.5g)

15ml，3次/日。以7d为1疗程判断疗效，观察起效时间及不良反应，用药前后均查血、尿常规、肝肾功能。治疗期间均停用其它通便药物。

疗效判定服药后至第一次排便的时间称为“第一次排便时间”。显效：第一次排便时间＜18h，即“隔夜排便”；有效：第一次排便时间18～72h；无效：仍便秘者。

3.结果

见下表

表1三组的临床疗效比较

表2三组的不良反应比较

治疗后三组患者临床疗效显示b、c组较优于a组；三组的不良反应比较，c组的腹胀发生几率明显高于前两组。三组患者用药前后查血、尿常规，肝肾功能均无明显变化，见表9、10。

4.结论

观察结果显示，不同分子量羧甲淀粉钠溶液用于治疗功能性便秘均能显现出较好的疗效，而分子量20万和50万相较于1万的显效率和总有效率更高，提示较高分子量的羧甲淀粉钠溶液治疗功能性便秘疗效更佳；总体上来说不良反应发生率不高，且不良反应轻微，停药后可自愈，结果显示分子量50万的羧甲淀粉钠溶液发生腹胀的几率更高。表明不同分子量的羧甲淀粉钠均能明显改善功能性便秘患者的临床症状且作用温和，比较而言分子量20万左右的羧甲淀粉钠疗效更佳，不良反应发生率更低。

实施例2羧甲淀粉钠治疗过食肥甘法建立的脾胃损伤便秘模型研究

(1)实验分组及给药：昆明小白鼠36只，体重(20±2)g，雌雄各半，随机分为3组，分别为空白对照组、模型组和给药组。采用过食肥甘法建立脾胃损伤导致的便秘模型，具体方法为模型组和给药组小鼠均给与灌胃精炼猪油每只0.5ml，每天2次，连续8天。

(2)排便试验及指标观察：模型组小鼠按照0.2ml/10g的体积灌胃2％墨汁的生理盐水，给药组灌胃同等体积的羧甲淀粉钠溶液配成的2％墨汁混悬液，1次/天，连续3天。末次给药1小时后观察每只小鼠首次排出黑粪的时间(min)和6小时内小鼠排出的黑粪总粒数。

(3)结果：与空白组相比，模型组小鼠首次黑便排出时间显著延长，6小时黑粪点数显著减少(P＜0.05)，表明造模成功。与模型组相比，给药组能明显缩短首次黑便排出时间和增加6小时排出黑粪点数(P＜0.01)。结果见表3。

(4)结论：结果表明，羧甲淀粉钠对过食肥甘导致的脾胃损伤型便秘有良好的治疗效果，能明显缩短首次排便时间并增加排便量。

表3羧甲淀粉钠对过食肥甘便秘模型小鼠排便的影响(n＝12)

注：与空白对照组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01

实施例3羧甲淀粉钠治疗复方地芬诺酯法建立的慢性传输型便秘研究

(1)实验分组及给药：NIH雄性小鼠36只，体重(20±2)g，随机分为3组，分别为空白对照组、模型组和给药组。模型组和给药组小鼠均灌胃复方地芬诺酯 (1.5mg/kg)1次，建立复方地芬诺酯便秘模型，空白对照组给与等体积蒸馏水。

(2)排便试验及指标观察：第2天，模型组小鼠灌胃2％墨汁的生理盐水，给药组按照0.2ml/10g给药羧甲淀粉钠溶液配制的2％墨汁混悬液，每日1次，连续3 天。每只小鼠单独喂养，笼底铺滤纸，给药后观察各组小鼠的排便时间、次数、数量与粪便性状。

(3)结果：与空白对照组相比，模型组排便时间显著延长，排便次数减少，颗粒变小，质硬；给药组可明显增加排便次数和数量，颗粒大，质软，缩短首次排便时间。结果见表4。

(4)结论：实验结果表明，羧甲淀粉钠对于慢性传输型便秘有很好的治疗效果，能有效增加排便次数和排便量。

表4羧甲淀粉钠对复方地芬诺酯便秘模型小鼠排便的影响(n＝12)

注：与空白对照组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01

实施例4羧甲淀粉钠治疗大黄水煎液灌胃法建立的药物依赖性便秘模型研究

(1)实验分组及给药：wistar雄性大鼠24只，体重(320±20)g，随机分为3 组，分别为空白对照组、模型组和给药组。模型组和给药组大鼠均不禁食，连续 5天限制饮水，致大鼠便秘；然后用大黄和酚酞灌胃，起始剂量为200mg/kg，每天20mg/kg递增，至半数以上动物出现稀便时，维持此剂量不变，使大鼠对药物产生依赖，再逐渐停止限水，大黄最终用量为3.2g/kg，酚酞最终用量为 4.2g/kg，以此剂量饲养3个月后停止给药。

(2)排便试验及指标观察：停药第2天，模型组大鼠灌胃2％墨汁的生理盐水，给药组按照10ml/kg给药羧甲淀粉钠溶液配制的2％墨汁混悬液，每日1次，连续5天。每只大鼠单独喂养，笼底铺滤纸，给药后观察各组大鼠首粒粪便排出时间和12小时排便粒数，并测定粪便含水量。

(3)结果：与空白对照组相比，模型组排便时间显著延长，排便次数减少，粪便含水量降低；给药组可明显增加排便次数和数量，缩短首次排便时间，粪便含水量显著升高。结果见表5。

(4)结论：实验结果显示，羧甲淀粉钠能有效改善药物依赖性便秘大鼠的各项排便指标，指示了其在药物依赖性便秘的治疗上的应用价值。

表5羧甲淀粉钠对药物依赖性便秘模型大鼠排便的影响(n＝8)

注：与空白对照组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01

实施例5羧甲淀粉钠治疗禁水不禁食法建立的便秘小鼠模型研究

(1)实验分组及给药：NIH小鼠36只，雌雄各半，体重(20±2)g，随机分为 3组，分别为空白对照组、模型组和给药组。模型组和给药组小鼠均禁水不禁食，连续3天，造成失水燥结便秘模型。

(2)排便试验及指标观察：模型组小鼠灌胃2％墨汁的生理盐水，给药组按照0.2ml/10g给药羧甲淀粉钠溶液配制的2％墨汁混悬液，每日1次，连续3天。每只小鼠单独喂养，笼底铺滤纸，末次给药后观察每只小鼠首次排出黑粪的时间 (min)和6小时内小鼠排出的黑粪总粒数。

(3)结果：与空白对照组相比，模型组排便时间显著延长，排便次数减少，颗粒小而硬，表明造模成功；给药组可明显增加排便次数和数量，颗粒大，质软，缩短首次排便时间。结果见表6。

(4)结论：实验结果表明，羧甲淀粉钠治疗失水燥街型便秘效果显著，模型动物的各项排便指标均得以显著改善。

表6羧甲淀粉钠对禁水不禁食法建立的便秘模型小鼠排便的影响(n＝12)

注：与空白对照组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01

实施例6羧甲淀粉钠治疗老年小鼠便秘模型研究

(1)小鼠肠运动功能实验

1.实验分组及给药：NIH老年小鼠36只，雌雄各半，体重38～45g，随机分为3 组，分别为空白对照组、模型组和给药组。空白对照组无药，只给蒸馏水，模型组小鼠灌胃复方地芬诺酯(1.5mg/kg)1次，建立复方地芬诺酯便秘模型，给药组小鼠灌胃0.2ml/10g羧甲淀粉钠溶液1次。分别给受试样品7天后，各组小鼠禁食不禁水16小时，空白对照组给蒸馏水，模型组和给药组给予复方地芬诺酯 (10mg/kg)，给复方地芬诺酯0.5小时后，空白对照组和模型组用墨汁灌胃，给药组给予羧甲淀粉钠的墨汁。

2.排便试验及指标观察：供试小鼠均单独饲养，从灌墨汁开始，记录每只小鼠首次排黑便时间(min)和6小时内排出的黑粪总粒数及含水量。

(2)小肠炭末推进实验

1.选取健康老年小鼠30只，雌雄各半，随机分为3组，分组同上。

2.分别给受试样品7天后，各组小鼠禁食不禁水16小时，空白对照组给蒸馏水，模型组和给药组给予复方地芬诺酯(5mg/kg)，给复方地芬诺酯0.5小时后，空白对照组和模型组用墨汁灌胃，给药组给予羧甲淀粉钠的墨汁，供试小鼠均单独饲养。

3. 25分钟后立即脱颈椎处死小鼠，打开腹腔分离肠系膜，大肠上端至幽门为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿为“墨汁推进长度”。按下式计算墨汁推进率：

墨汁推进率(％)＝墨汁推进长度/小肠总长度*100％

用天平称量小肠的湿重，然后将小肠80℃烘干至恒重，计算小肠的水分含量。

(3)结果

1.对老年小鼠常运动功能的影响

与空白对照组相比，模型组排便时间显著延长，排便次数减少，颗粒小而硬，表明造模成功；给药组可明显增加排便次数和数量，颗粒大，质软，缩短首次排便时间。结果见表7。

2.小肠炭末推进实验

与空白对照组相比，模型组的炭末推进率明显降低，小肠含水量也低于正常水平，；给药组的炭末推进率明显高于模型组，小肠含水量甚至略高于空白对照组。结果见表8。

(4)结论：实验结果表明，羧甲淀粉钠可显著增强老年小鼠肠运动功能，有效改善肠内水环境，刺激肠道蠕动，各项排便指标明显好转。

表7羧甲淀粉钠对老年小鼠便秘模型肠运动功能的影响(n＝12)

注：与空白对照组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01

表8羧甲淀粉钠对老年小鼠便秘模型小肠炭末推进的影响(n＝10)

注：与空白对照组比较，^*P＜0.05；与模型组比较，^**P＜0.01

实施例7羧甲淀粉钠治疗阿片类药物所致便秘的临床观察

应用羧甲淀粉钠溶液治疗阿片类药物所致便秘32例，并与麻仁软胶囊治疗 32例对照观察，结果如下：

1.资料与方法

选取2016年02月～2017年02月就诊的64例中、重度疼痛需口服阿片类镇痛药物的癌症患者，随机分为2组。治疗组32例，男19例，女13例；年龄37～81 岁，平均(63.14±15.28)岁；肺癌18例，肝癌3例，胃癌3例、卵巢癌2例，乳腺癌3例、胰腺癌3例；镇痛药每日使用剂量平均相当于吗啡量92mg(静脉注射及非吗啡阿片类折合成口服剂量计算)。对照组32例，男17例，女15例；年龄38～82岁，平均(62.85±17.03)岁；肺癌17例，肝癌5例，胃癌3例，食管癌2例，乳腺癌3例，胰腺癌2例；镇痛药每日使用剂量平均相当于吗啡量 91mg。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2.治疗方法

治疗组药物制剂实施例4的羧甲淀粉钠溶液(100ml：22.5g)20ml，3次/ 日。

对照组麻仁软胶囊2粒，2次/日。

两组均10d为1个疗程，1个疗程后统计疗效。

观察指标比较两组疗效，观察两组治疗前后症状积分、卡氏评分变化。症状积分标准：排便间隔时间超过1d或3d以上者为1分；排便间隔时间超过2d 或者4d以上者为2分；排便间隔时间超过3d或5d以上者为3分。便质先干后软者为1分；大便干裂者为2分；大便干结如羊屎状或带血为3分。排便稍费力、伴有轻度不适感或痛苦感或便意不尽感者为1分；排便比较费力，有时会伴有排便不适感或痛苦感或便意不尽感者为2分；排便很费力且需手法帮助，经常出现排便不适感或痛苦感或便意不尽感为3分。每次排便时间10～20min者为1分；21～30min者为2分；30min以上者为3分。

疗效标准痊愈：便质软润，解时通畅，1～2d排便1次；显效：症状明显改善，便质稍润，排便较为通畅，2～3d排便1次；有效：症状改善，排便欠通畅，排便间隔时间缩短，余症状均有好转；无效：临床症状均无改善。

3.结果

两组疗效比较，两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗组疗效优于对照组。见表9。

表9两组疗效比较

注：与对照组比较，*P＜0.01

两组治疗前后症状积分及卡氏评分比较，两组治疗后症状积分均较本组治疗前降低(P＜0.05，P＜0.01)，治疗组治疗后卡氏评分较本组治疗前升高(P＜0.05)。治疗组治疗后症状积分低于对照组治疗后(P＜0.01)，卡氏评分高于对照组治疗后(P＜0.01)。见表10。

表10两组治疗前后症状积分及卡氏评分比较

注：与本组治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组治疗后比较，△P＜0.01

4.结论

观察结果显示，羧甲淀粉钠溶液治疗阿片类药物所致便秘的总有效率与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01)，提示羧甲淀粉钠治疗阿片类药物所致便秘疗效肯定；两组治疗前后症状积分均有所下降，且组间比较差异有统计学意义 (P＜0.01)，表明羧甲淀粉钠能明显降低便秘患者临床症状；治疗组治疗后卡氏评分较对照组升高(P＜0.01)，说明羧甲淀粉钠能提高患者生活质量，值得临床推广应用。

实施例8羧甲淀粉钠治疗孕妇便秘的临床观察

应用羧甲淀粉钠溶液治疗孕妇便秘45例，并与乳果糖口服溶液治疗31例对照观察，结果如下：

1.资料与方法

选择2016年6月至2017年6月在门诊孕检诊断有便秘的孕妇76例，均为健康无合并症孕妇，既往无便秘及其它肠道疾病史，年龄21～35岁，其中早孕(＜ 12周)7例，中孕(12～27周)35例，晚孕(＞28周)34例。全部病例分为两组，治疗组和对照组各38例，比较两组孕妇的年龄、所处的孕期等资料，经统计学处理，差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。

2.治疗方法

治疗组：药物制剂实施例4的羧甲淀粉钠溶液(100ml：22.5g)15ml，3次/ 日。对照组：乳果糖口服溶液(667mg/ml)10ml，3次/日，以7d为1疗程判断疗效，观察起效时间及不良反应，用药前后均查血、尿常规、肝肾功能。治疗期间两组均停用其它通便药物。

疗效判定服药后至第一次排便的时间称为“第一次排便时间”。显效：第一次排便时间＜18h，即“隔夜排便”；有效：第一次排便时间18～72h；进步：第一次排便时间72～96h；无效：仍便秘者。

3.结果

治疗后两组患者临床疗效间无统计学意义(P＞0.05)，提示两者对孕妇便秘有大致相同的治疗效果；两组的不良反应比较，治疗组明显优于对照组，差异有显著性(X²＝4.18，P＜0.05).两组患者用药前后查血、尿常规，肝肾功能均无明显变化，见表11、12。

表11治疗组与对照组临床疗效比较

注：与对照组比较，P＞0.05

表12治疗组与对照组不良反应的比较

注：与对照组比较，P＜0.05

4.结论

观察结果显示，羧甲淀粉钠溶液治疗孕妇便秘的总有效率与对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，提示羧甲淀粉钠治疗孕妇便秘与乳果糖口服溶液疗效相近；治疗组不良反应发生率与对照组明显减少，且组间比较差异有统计学意义 (P＜0.05)，表明羧甲淀粉钠能明显改善孕妇便秘患者临床症状且作用温和，具有更好的安全性和耐受性，值得临床推广应用。

实施例9羧甲淀粉钠治疗8岁以下儿童便秘的临床观察

应用羧甲淀粉钠溶液治疗功能性便秘患儿50例临床疗效观察，结果如下：

1.资料与方法

选取2016年10月至2017年10月在门诊的功能型便秘患儿50例为研究对象，随机分为对照组和治疗组，每组25例。对照组男16例，女9例，年龄19月～8 岁，平均(4.2±0.3)岁。治疗组男15例，女10例，年龄21月～8岁，平均(4.4 ±0.3)岁。经统计学处理，差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。

2.治疗方法

对照组患儿常规对症治疗，以调整饮食为主，让患儿多使用富含膳食纤维的食物，如蔬菜、水果、粗粮，并配合腹部顺时针打圈按摩，每日定时排便，并在必要时辅以液体石蜡、开塞露等治疗手段。治疗组在对照组治疗的基础上，加用药物制剂实施例4的羧甲淀粉钠溶液(100ml：22.5g)。用法及用量：年龄＜4 岁，7ml/次，3次/日；年龄＞4岁，10ml/次，3次/日。治疗时间为2周，比较两组患儿临床治疗效果。

疗效判定痊愈：服药1～2d后，大便形状恢复正常，恶心、呕吐等症状完全消失，食欲显著改善，未见腹痛、腹胀等不良反应，且停药1周之内无反复。有效：大便能排出但是仍然较困难、干燥，恶心、呕吐症状基本消失，未见腹痛及腹胀等不良反应，停药后症状复发。无效：大便不能解出，不良症状未见显著改善，且有进一步恶化趋势。

3.结果

两组临床疗效比较，见表13。

表13治疗组与对照组临床疗效比较

注：与对照组比较，P＜0.05

两组不良反应发生情况对比，见表124。

表14治疗组与对照组不良反应的比较

注：与对照组比较，P＜0.05

4.结论

治疗后两组患者临床疗效间有统计学意义(P＜0.05)，两组的不良反应比较，治疗组明显低于对照组，差异有显著性(P＜0.05)，说明羧甲淀粉钠溶液用于小儿功能性便秘疗效确切，不良反应发生率低，值得临床推广应用。

Claims (10)

1.羧酸基团修饰的水溶性淀粉盐在预防和/或治疗便秘中的应用。

2.根据权利要求1所述，其特征在于，该化合物的分子量区间在1～50万之间，更佳的选择是在5～30万之间。

3.根据权利要求1所述，其特征在于，该化合物的羧酸基团取代度在0.2～2之间，更佳的选择是在0.4～2之间。

4.根据权利要求1所述，其特征在于，该化合物的羧酸基团是：-(CH2)xCO2Y,其中x介于1-5,Y为钠、钾、铁、锌、锡等金属阳离子中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述，其特征在于，该化合物优选为羧甲淀粉钠。

6.根据权利要求1所述，以羧甲淀粉钠为主要活性成分的药物组合物在制备预防和/或治疗便秘的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述，其特征在于，该药物组合物由羧甲淀粉钠和一种或多种药学上允许的赋形剂组成，羧甲淀粉钠的含量为15～50g/100mL或20％～80％(重量百分比)。

8.根据权利要求1所述，其特征在于，该药物组合物能够制备成任何口服制剂，进一步优选的剂型包括但不限于口服溶液剂、颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂。

9.根据权利要求7所述，其特征在于，赋形剂在液体制剂中的类型包括溶剂、pH调节剂、甜味剂、香精、金属螯合剂中的一种或多种，在固体制剂中的类型包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、酸味剂、香精中的一种或多种。

10.根据权利要求1所述，其特征在于，所述便秘类型为急、慢性便秘、习惯性便秘、顽固型便秘、药源性便秘、脾胃损伤便秘、慢性传输型便秘、药物依赖性便秘、老年便秘、孕妇便秘、儿童便秘，其它疾病引起的便秘等。