DK159311B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(1h)quinazolinoner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(1h)quinazolinoner Download PDF

Info

Publication number
DK159311B
DK159311B DK449183A DK449183A DK159311B DK 159311 B DK159311 B DK 159311B DK 449183 A DK449183 A DK 449183A DK 449183 A DK449183 A DK 449183A DK 159311 B DK159311 B DK 159311B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
quinazolinone
alkyl
process according
orf
Prior art date
Application number
DK449183A
Other languages
English (en)
Other versions
DK449183A (da
DK449183D0 (da
DK159311C (da
Inventor
Victor T Bandurco
Alfonso J Tobia
Seymour D Levine
Dennis M Mulvey
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Publication of DK449183D0 publication Critical patent/DK449183D0/da
Publication of DK449183A publication Critical patent/DK449183A/da
Publication of DK159311B publication Critical patent/DK159311B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159311C publication Critical patent/DK159311C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 15931 1 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(lH)quinazolinoner, med den almene formel 5 ( °
H
10 hvori Rg og Rg indbyrdes uafhængigt betegner lavere al kyl.
Den foretrukne forbindelse ifølge opfindelsen er den, hvori R2 og Rg er methyl.
15 Adskillige 6,7-dialkoxy-4-alkyl-2(lH)quinazolinoner er beskrevet i litteraturen (Budesinsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 37, 2779 (1972), belgisk patentskrift nr. 765947 (1971)).
I GB patentskrift nr. 2.039.895A beskrives 6,7-dialkoxy-quinazolinoner, der har stærk aktivitet som renale vasodilatorer.
20 De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen udviser uventet kraftig virkning in vivo som positive inotrope midler, idet de besidder en ca. 10 gange stærkere virkning end isomere quinazolinoner med samme substituenter i andre stillinger af den aromatiske benzenring. Den forøgede styrke iagttoges også in vitro, da 25 de 5,6-disubstituerede forbindelser viste sig at udvise mere end 5 gange højere styrke end nævnte isomere forbindelser som inhibitorer af cardial phosphodiesterase aktivitet. Som følge af den bedre in vivo og in vitro styrke og aktivitet besidder de ifølge nærværende opfindelse fremstillede forbindelser uventede bedre cardiotoniske egenskaber end quina- 30 zolinoner med substituenter i andre stillinger af den aromatiske benzenring, og er klinisk anvendelige ved behandling af kongestiv hjerte!ammel se.
Fremgangsmåden til fremstilling af en 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(lH)quinazolinon er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's 35 kendetegnende del angivne.
Farmaceutiske præparater, der indeholder en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk bærer, kan fremstilles iht. konventionelle farmaceutiske teknikker til fremstilling af blandinger. Bæreren kan antage mange 2
DK 15931 1 B
forskellige former afhængig af, hvilken fremstillingsform der ønskes til administrering, fx. intravenøs, oral eller parenteral. Ved fremstilling af præparaterne i oral dosisform kan et hvilket som helst af de almindelige farmaceutiske medier anvendes såsom fx. vand, glycoler, 5 olier, alkoholer, smagsstoffer, konserveringsmidler, farvningsmidler o.l. i tilfælde af orale flydende præparater såsom fx. suspensioner, eliksirer og opløsninger, eller bærere såsom stivelser, sukkere, fortyndingsmidler, granuleringsmidler, smøremidler, bindingsmidler, desintegreringsmidl er o.l. i tilfældet af orale faste præparater såsom 10 fx. pulvere, kapsler og tabletter. P.g.a. den lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Om ønsket kan tabletter være sukker eller enterisk overtrukket ved hjælp af standardteknikker. I tilfælde af parenterale 15 præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, selvom andre ingredienser, fx. til forøgelse af opløseligheden eller til konserveringsformål, også kan være inkluderet. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspenderingsmidler o.l. kan anvendes. De farmaceutiske præparater vil almin-20 deligvis indeholde dosisenheder, fx. tabletter, kapsler, pulver, injektion, teskefuld o.l. fra ca. 15 til ca. 300 mg/kg og fortrinsvis fra ca. 30 til ca. 200 mg/kg aktiv bestanddel.
De efterfølgende eksempler 1 og 2 beskriver henholdsvis fremstillingen af et udgangsmateriale og fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
25
Fremstilling af udgangsforbindelser Eksempel 1 30 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd-2-benzensulfonat
En opslæmning af 3-methoxysalicylaldehyd (45,6 g, 299 mM) i NaOH (138 ml, 15% vandig opløsning) behandles med benzensulfonylchlorid (66 g, 373 mM) og blandingen omrøres kraftig i 1 time. Reaktionsblandingen hældes dernæst i isvand (500 ml) og det resulterende faste stof fil -35 treres, vaskes med koldt vand og omkrystalliseres dernæst fra eddikesyre til opnåelse af produktet som et hvidt fast stof, udbytte 72,2 g (85%), smp. 119-120°C.
3
DK 159311B
2-hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzaldeh,yd-2-benzensul fonat 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd-2-benzensulfonat (50 g, 171 mM) sættes til salpetersyre (500 ml) ved 0°C - 5°C. Opløsningen holdes i 5 minutter ved 5°C og hældes dernæst i isvand (1,5 liter). Det rå produkt, 5 et ravgult fast stof, filtreres, vaskes med koldt vand, alkohol og omkrystalliseres dernæst fra eddikesyre (650.ml) til opnåelse af produktet som et hvidt fast stof, udbytte 30,3 g (52,6%), smp. 152-154°C.
2-hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzaldehyd 10 En opslæmning af 2-hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzaldehyd-2-benzensulfonat (10,12 g, 30 mM) i methanol (120 ml) opvarmes til tilbagesvalingstemperatur. En opløsning af Κ0Η (6 g ) i vand (24 ml) og methanol (12 ml) tilsættes og de to faseblandinger tilbagesvales i 30 minutter. Det let rødlige bundfald, der dannes, filtreres og opløses 15 dernæst i kogende vand (120 ml). Surgøring af den varme vandige opløsning med 10% vandig HC1 til pH 4 giver et gult bundfald (5,0 g). Omkry-stallisation fra isopropyl al kohol giver produktet som et gult faststof, udbytte 4,5 g (76,2%), smp. 102-104°C.
20 2,3-dimethoxy-6-nitrobenzaldehyd
En opløsning af NaH (16,0 g, 50% olieagtig dispersion, 337 mM) i dimethyl formamid (200 ml) behandles dråbevis med en opløsning af 2-hydroxy-3-methoxy-6-nitrobenzaldehyd (49,0 g, 248 mM) i DMF (300 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen ikke overstiger 35°C. Blandingen 25 ældes ved stuetemperatur i 1 time og dernæst tilsættes dråbevis et stort overskud af methyliodid (100 ml). Der optræder en let eksotermisk reaktion. Blandingen omrøres dernæst kraftigt i 19 timer ved stuetemperatur.
Efter fjernelse af overskydende methyliodid hældes reaktionsblandingen i isvand (1:1). Det rå produkt, et brunt fast stof, filtreres, vaskes med 30 koldt vand og omkrystalliseres dernæst fra isopropylalkohol (700 ml) til dannelse af produktet som et ravgult fast stof, udbytte 27,9 g (53,3%), smp. 106-108°C.
Fremstilling af slutprodukt 35
Eksempel 2 a) 2,3-dimethoxy-6-nitrobenzaldeh.yd-ethylenketal
En blanding af 2,3-dimethoxy-6-nitrobenzaldehyd (16,0 g, 75 mM), ethylenglycol (64 g, 103 mM) og p-toluensulfonsyremonohydrat (0,2 g) i
DK 15931 1 B
4 benzen (750 ml) tilbagesvales i et Dean-Stark apparat i 48 timer.
Opløsningen hældes dernæst i vand (1:1). Den organiske fase vaskes med mættet vandig NaHCOg (2x20 ml), tørres over NagSO^, filtreres og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det rå produkt omkrystalliseres fra 5 n-hexan (2:1), udbytte 15,2 g (78,2%), smp. 74-76°C.
b) 2-amino-5,6-dimethox.ybenzaldehydethy1 enketal
En opløsning 2,3-dimethoxy-6-nitrobenzaldehyd-ethylenketal (12,1 g, 62,7 mM) i ethylacetat (350 ml) indeholdende natriumacetat 10 (0,5 g) behandles med platinoxid (1,0 g) og blandingen hydrogeneres i 24 timer ved ~50 psi. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum efter frafiltrering af katalysatoren til dannelse af en blegbrun olie. Efter omkrystallisation fra n-hexan opnås produktet som et ravgult fasttof, udbytte 12,8 g (85,1%), smp. 78-80°C.
15 c) 2-(N-carbethoxyami no)-5,6-dimethoxybenzaldehydethylenketal
Ethylchlorformiat (1,9 g, 17,5 mM) sættes under omrøring til 2-amino-5,6-dimethoxybenzaldehyd-ethylenketal (1,6 g, 7,1 mM) opløst i tetrahydrofuran (50 ml). En opløsning af natriumhydroxid i 20 HgO (0,72 g i 3,5 ml HgO) tilsættes og den resulterende opløsning omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Tetrahydrofuranen fjernes i vakuum og remanensen ekstraheres med CHClg (2x100 ml). Ektrakterne tørres over NagSO^, filtreres og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det rå produkt omkrystalliseres fra n-hexan, udbytte 1,2 g (57,1%), smp.
25 95-96°C.
d) 2-(N-carbethox.yamino)-5,6-dimethoxybenzaldehyd 2-(N-carbethoxyami no)-5,6-dimethoxybenzaldehyd-ethylenketal (5,0 g, 16,8 mM) opløses i acetone (36 ml) og vandig HC1 (3 ml 30 IN opløsning). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum til dannelse af et gult fast stof (3,9 g). Omkrystallisation fra n-hexan giver det rene produkt som et gult faststof, udbytte 3,6 g (84,7%), smp. 86-88°C.
35 e) 5,6-dimethoxy-2(lH)quinazolinon
En strøm af tør ammoniakgas passeres gennem en opløsning af 2-(N-carbethoxyamino)-5,6-dimethoxybenzaldehyd (12,4 g, 48,9 mM) og ammoniumacetat (95 g) holdes på 155-160°C i 3 timer. Reaktionsblandingen afkøles og hældes i en is-vandblånding. Et ravgult fast- 5
DK 15931 1 B
stof dannes. Den vandige blanding behandles med NaCl (50 g) og ekstra-heres dernæst med CHCl^ (3x200 ml). De organiske ekstrakter kombineres og opløsningsmidlet fjernes i vakuum til dannelse af 9,2 g af en blegbrun olie. Triturering af denne olie med varm acetone giver produktet 5 som et gult fast stof, udbytte 2,1 g (20,8%), smp. 242-244°C.
f) 3,4-di hydro-5,6-dimethoxy-4-methy1-2(IH)qui nazoli non
Til en delvis opløsning af 5,6-dimethoxy-2(lH)quinazolinon (10,0 g, 48,5 mM) i tør tetrahydrofuran (1100 ml) under nitrogen 10 sættes ved 0°C i løbet af 20 minutter et overskud af methylmagnesium-bromid i ether (62,60 ml af en 3,1 M opløsning i ether, 194,06 mM). Reaktionsblandingen fjernes dernæst fra afkølingsbadet, får lov til at nå stuetemperatur og omrøres ved stuetemperatur i 16 timer. Yderligere methylmagnesiumbromid tilsættes (15,65 ml af en 3,1 M opløsning i ether, 15 48,52 mM) og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer, afkøles i et is-vandbad og der tilsættes en vandig opløsning af NH^Cl (100 ml mættet NH^Cl og 100 ml HgO) under omrøring. Efter endt tilsætning tilsættes 10% vandig HC1 indtil der opnås en pH på -6,0.
Lagene fraskilles og det vandige lag ekstraheres med CHClg (3x250 ml).
20 CHCl3-ekstrakten kombineres med det tidligere fraskilte tetrahydrofuran-lag og de kombinerede organiske lag vaskes med en mættet vandig opløsning af NaCl (200 ml) og tørres (Na2S04). Filtrering efterfulgt af koncentrering til -250 ml giver et off-white bundfald, som filtreres og omkrystalliseres fra isopropanol (200 ml) til dannelse af produktet som 25 et farveløst faststof, udbytte 9,7 g (87,8%), smp. 210-212°C.
g) 5,6-dimethoxy-4-meth,yl-2(lH)quinazolinon
Kaliumpermanganat (25,6 g, 162,38 mM) sættes til en opløsning af 3,4-dihydro-5,6-dimethoxy-4-methyl-2(lH)quinazolinon (18,04 g, 81,19 mM) 30 i acetone (5,0 liter) og blandingen omrøres ved stuetemperatur (under nitrogen, beskyttet fra lys med aluminiumfolie) i 96 timer. Det brune bundfald, der dannes, filtreres og vaskes med acetone (500 ml) og opløses delvis i kogende vand (1000 ml). Den varme, vandige opløsning (efter filtrering) neutraliseres med 10% vandig HC1 og ekstraheres dernæst med 35 CHClg (4x250 ml) og 10% isopropyl al kohol/ethyl acetat (4x250 ml). CHClg-ekstrakterne tørres (MgSO^), filtreres og koncentreres til 500 ml, på hvilket tidspunkt der dannes et fast stof. Det faste stof frafiltreres og filtratet koncentreres yderligere i vakuum til dannelse af 3,25 g af et ravgult faststof, som kromatograferes på en 350 g SilicAR-søjle, som 6
DK 159311B
er blevet fremstillet i CHClj (500 ml fraktioner). Eluering med ½% methanol /chloroform giver et gult fast stof (1,92 g), som efter omkrystallisation fra isopropanol (75 ml) giver produktet som et gult faststof, udbytte 0,940 g (5,3%), smp. 230-232°C.
5 A. Cardiotoniske undersøgelser
Forberedelse af anæstetiserede hunde med åbent bryst
Bastardhunde af begge køn (8-20 kg) anæstetiseredes med natrium-pentobarbital (Nembutal), 45 mg/kg, der administreredes intraperitonealt 10 og trak vejret kunstigt gennem en slange, der var indført i luftrøret under anvendelse af en Harvard respirator. Polyethylenkatetere anbragtes i femorale arterier og vener til hhv. overvågning af middelarterieblodtrykket (MAP) og administrering af lægemidler. Et Millar PC370 kateter med påført tryktransducer indførtes i den venstre ventrikel via 15 den venstre carotid arterie til måling af tryk i venstre ventrikel (LVP). Pulsslagenes tryk anvendtes til at starte et Beckman cardio-tachometer til bestemmelse af hjertefrekvens (HR), og LVP bølgeformen differentieredes under anvendelse af en Beckman 9758 Kobler til opnåelse af LV dp/dt max (dp/dt), et mål for myocardial sammentrækningsevne.
20 Thoractomi udførtes i højre side ved det fjerde mellemrum mellem ribbenene og den pericardiale sæk åbnedes. En ekstremt kalibreret indkapslet Walton Broodie "strain gauge" bue var syet fast til den frie væg af højre ventrikel og strukket ca. 30° fra den lukkede stilling for at måle ændringer i kontraktil kraft (CF). Reaktioner overvågedes kontinuert 25 med en Beckman R612 Dynograf eller Gould 2800 Recorder.
B. Biokemiske undersøgelser Virkning på phosphodiesterase aktivitet
Cyclisk AMP phosphodiesterase fra lunge, hjerte og femorale 30 arterier af en hund anvendtes til disse sammenligningsundersøgelser.
Vævene fjernedes, puttedes hurtigt i iskold saltvand og rensedes ved at fjerne overskydende fedt og bindevæv. Vævene hakkedes i små stykker og homogeniseredes i 3 x volumenet af 50 ml Tris-Cl, pH 7,4, indeholdende 5 mM MgClg. De rå homogenater centrifugeredes ved 40000 x g i 45 minutter.
35 Supernatanten bibeholdtes til denne undersøgelse og opbevaredes ved 70°C indtil brug.
Phosphodiesterase assayet er i det væsentlige som beskrevet af Thompson og Appleman (Biochemistry 10, 311-316, 1979) med nogle få modifikationer. Dette to-enzym assay anvender en nucleotidase som det 7
DK 15931 1 B
andet enzym for at omdanne al produktet fra phosphodiesteraseenzymet (AMP) for uladet adenosin. Den anvendte mængde enzym 1 disse inhibe-ringsforsøg blev valgt sådan, at mindre end 15% substrat omdannes til produkt for at sikre at start velociteter måles. Slutkoncentrationen af fi 3 5 substrat er 10 M cyclisk AMP indeholdende ca. 200.000 cpm H-mærket cyclisk AMP.
Reaktionsblandingen indeholder substrat (0,10 ml), enzym (0,10 ml), lægemiddel eller standardmiddel (0,10 ml) og puffer (0,10 ml, 0,05 M Tris, pH 7,4, 5 mg MgClg), hvilket giver et total volumen på 0,40 ml.
10 Substrat sættes til tilsidst for at starte reaktionen. Efter 30 minutter ved 25°C afsluttes den enzymatiske hydrolyse af cyclisk AMP til AMP ved opvarmning til 100°C i 1 minut. Efter afkøling til 25°C tilsættes slangegift (0,10 ml, 1,0 mg/ml indeholdende slangegift-nucleotidase).
Efter 30 minutter ved 25°C tilsættes ion-bytterharpiks (1,0 ml af en 1:3 15 opslæmning af AGI X 8 anion-bytterharpiks) for at fjerne overskud substrat (cyclisk AMP), hvilket efterlader uladet adenosin frit i opløsningen. En aliquot (0,20 ml) fjernes, blandes med 5 ml Aquazol, og radioaktivitet måles med en væskescinti 11ationstæller. Mængden af radioaktivitet (adenosin) er proportional med mængden af produkt dannet 20 fra phosphodiesterasereaktionen. Den ved hver koncentration af forbindelse dannede mængde produkt sammenlignedes med kontrolværdier observeret uden forbindelse. Kurver over lægemiddel koncentration versus %enzymatisk aktivitet gav IC^g-værdi er (ICgg-værdien repræsenterer den relative evne af forbindelsen til at inhibere enzymet, dvs. jo lavere 25 værdi jo kraftigere er forbindelsen) for hver forbindelse med hvert væv.
Resultater
Sammenligning af 5,6-dimethoxy-4-methyl-2(lH)quinazolinon (QRF 16600) 30 med stillingsisomerer og standarder
Tabel 1 viser sammenligning af i.v. styrke og aktivitet af 0RF 16600 og dens dimethoxy aromatiske stillingsisomerer. Data viser, at 0RF 16600 er ca. 10 gange kraftigere end nogen af analogerne. Progression fra 5,6- til 6,7- og 7,8-dimethoxyisomerer resulterer både i tab af 35 styrke og positiv inotrop aktivitet. Dihydroxyanalogen af ORF 16600 (dvs. 16280) er marginalt aktiv. Disse data adskiller klart ORF 16600 fra dens stillingsisomerer.
Fig. 1 viser den kvantitative forskel i styrke mellem ORF 16600 og dens 6,7-stillingsisomer (ORF 14558). ORF 16600 forøger kontraktil-
DK 15931 1 B
8 kraften med 100% ved 0,875 mg/kg, hvorimod der skal 8,75 mg/kg ORF 14558 til at forøge kraften til en lignende størrelse.
Tabel 2 viser sammenligning mellem den relative styrke af ORF 16600 og ORF 14558 under anvendelse af kontraktil kraft data fra dosis-respons 5 undersøgelser. Når ORF 16600 tildeles en arbitrær relativ styrke på 1, er ORF 14558 mindre end 1/10 så kraftig som ORF 16600.
Data i tabel 3 viser, at ORF 16600 også er kraftigere (4-6 gange) sammenlignet med ORF 14558, som en inhibitor af cardiovaskulær phosphodiesterase-aktivitet. Da inhibering af denne enzymaktivitet kan 10 være den biokemiske mekanisme for forøgelse af hjerte-kontraktil kraften og reducering af efterbyrden (arterie blodtrykket), viser disse data sammen med in vivo data, at ORF 16600 har fremragende uventede gode cardiotoniske egenskaber sammenlignet med dens isomerer.
DK 15931 1 B
9
CL
_ C „ 77 ΣΙ 3"--«CD LflfO O __
H ,η,-ι-* fOCM J T (fl (fl (O
0 I i I I < I I ' I I +
M
-P
β '
O
o . —.cno cn«-s to ιλ to to ri ^1 I ♦♦♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ o to ^
I—I
fe ti fe ° 4. £ M-ι ?1 -» OCVJtO COCO 3" CM tn to a +: £L Kl CO3“ 103" J ® W T (\l
Hq + + + ♦ ·* + ♦ + * ♦ U ·> S i 1 a g U_ COO-H OLO 3" K) O 3- æ 0 o oo.—enen lo o <o lo to en ♦♦♦♦♦♦♦ + ♦♦ H ___________________________ en
Cr>
ej lOlOlO
fSfSfS LO LO LO LO LO LO LO
1 ui oocoao rsrs is rs rs is is ri ¢/5 ·«· ·· é « * · 4 i—I o o O O QO oo oo oo oo ao oo
-H O
•P
en Z IO—clO KIK) (Μ Μ (Μ K) h en
H
+> rd s e o S <é CQQUJ OQ ffl < ffl < < id ® >1 -
K
O
xj O O O
7) k> to to m 3" x n: x g O oi ae x -o x o o x
, O—(f Z3= O O O
tw \ / to to to
(ri \_/ ro S X X
>=< CS 30 O O O X X X
t n -» / \ y Η ^
ύ )-( O O O
C. / \ CM K) to to _ _,^«»o:xx xo •Η λΓ* Od o oxxoxx i—I ^ β CD v g ’* .-4 0 o o a es ro to to _ 5 x x x o ro oxxoxox en ··
H
7 g
rQ
(ri O 00 CO O —< IS Q
Γ. fe O lA 3"3"CM—400
“ fe CD LO O KS 3” fO C\J
S tO 3” to tO CO CO CO
^ «w-4 <a"$ φ4 <f=3
DK 159311B
10
Tabel 2
Sammenligning af styrke på kontraktil kraft efter intravenøs _administrering 5 Forbindelse Relativ styrke ORF 16600 1 ORF 14558 0,09 (0,05-0,15)
Tabel 3 10 Inhlbering af cardiovaskulær hund
Cyclisk AMP phosphodiesterase IC50 μΜ
Forbindelse Hjerte Blodkar ORF 16600 140+12 70± 6 15 ORF 14558 800±70 300±25 DK 15931 1 B u n 5 a.
® Lu < S ° T3 * 2 <u tn O · <1 Ph^
o \ t t / CO
ιο \ ! \ / S \ ', \ S oo \ > \ 1 / IT) « \ « \ J in _ ® & in ΐ · * < $ e> a λ <S \ \ \ ; «* -P -P *“ \ ' \ I - J?
«w fi \ \ \ · S
\ \ \ i “ •H 'd \ 1 * n •P (D \ \ \ / ,2
mq) \ ' \ / m S
+i*« , · <□ “p -CM f d d lu < · h\ 0 d O XJ 2 2 ,¾ ja ιλ d 0. Q£ IS, ^
Ηφ · Ό U < x p —00 H
ή o) X \ \ i o 5
um X \ i / -H
u φ X \ \ _j
Id (0 x \ \ / ^
Η o -Η X \ \ / S
u o X \ \ 1 o & O U? \ \ \ / £
Sis (OS v ", 1 i5 -« (d CD w X \ \ o M i1 'N, \ , i η λ X v \ ! ø yt X \ i e (d X \ t , -i λ X \ \ i +> o \ s \ i
M 4J \ v \ 1 tO
0) S - · B<Q .
T3 Dj -i d o g·* ητττ 1 p-i-T j-rr-r-r-rT·1 i \ t r 1 ΐ'τΉ §,00 00000000 0-0000000 •Hin CM^OOONtOtn^iOCM^ V CM K) H m *” I I i d * _ 1 g h -[Ojq.uo3[ ejcj buT;rpuæ% 1 fe
ίο pi ω O

Claims (5)

1. Anal ogifremgangsmåde til fremstilling af en 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(lH)-quinazolinon med formlen 5 orc il hvor R2 og Rg indbyrdes uafhængigt betegner lavere al kyl,
15 KENDETEGNET ved, at man omsætter et 2,3-dialkoxy-6-nitrobenzaldehyd med formi en °r6 -c 25 med ethylenglycol HOCHgCHgOH til dannelse af den tilsvarende 2,3-dialkoxy-6-nitrobenzaldehyd-ethylenketal med formlen OR- OCR wX {I! I noch, VSo? omsætter ethylenketal en med et reduktionsmiddel til dannelse af den 35 tilsvarende 2-amino-5,6-dialkoxybenzaldehyd-ethylenketal med formlen DK 15931 1 B OR . OCH, ^ MHj omsætter aminobenzaldehyd-ethylenketalen med et al kyl chl orformi at med formlen 10 ClCOQR hvor R betegner lavere al kyl, til dannelse af 2-(N-carbalkoxyamino)-5,6-dimethoxybenzaldehydethylen-15 ketal med formlen vyy'J, „ T T mi 25 omsætter 2-(N-carbalkoxyamino)ethylenketalen med en mineralsyre til dannelse af 2-(N-carbalkoxyamino)-5,6-dimethoxybenzaldehyd med formlen 30 Λ .‘Yt", omsætter benzaldehydet med ammoniak til dannelse af en quinazolinon med formlen 35 DK 15931 1 B VS&L
5 I H omsætter quinazolinonen med et alkylmagnesiumbromid RgMgBr til dannelse af en quinazolinon med formlen 10 r~ °R6 2 ^XX
15 H og omsætter quinazolinonen med et oxidationsmiddel til opnåelse af den ønskede forbindelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Rg betegner methyl, og R betegner ethyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at reduktions- midlet er hydrogen og oxidationsmidlet er kaliumpermanganat.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at mineral syren er saltsyre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man fremstiller 25 5,6-dimethoxy-4-methyl-2(IH)-qui nazoli non. 30 35
DK449183A 1982-09-30 1983-09-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(1h)quinazolinoner DK159311C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43055282 1982-09-30
US06/430,552 US4490374A (en) 1982-09-30 1982-09-30 5,6-Dialkoxy-3,4-optionally substituted-2(1H)quinazolinones, composition and method of use
JP59058527A JPS60204770A (ja) 1982-09-30 1984-03-28 ジヒドロキシ−２（１ｈ）キナゾリノン−１−アルカン酸類
JP5852784 1984-03-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK449183D0 DK449183D0 (da) 1983-09-29
DK449183A DK449183A (da) 1984-03-31
DK159311B true DK159311B (da) 1990-10-01
DK159311C DK159311C (da) 1991-03-11

Family

ID=26399581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK449183A DK159311C (da) 1982-09-30 1983-09-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(1h)quinazolinoner

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4490374A (da)
EP (2) EP0220786B1 (da)
JP (2) JPS5982374A (da)
AU (1) AU563958B2 (da)
CA (1) CA1215712A (da)
DK (1) DK159311C (da)
FI (1) FI833523A (da)
GB (2) GB2127823B (da)
GR (1) GR79366B (da)
HK (2) HK98887A (da)
IE (1) IE56413B1 (da)
PT (1) PT77422B (da)
SU (2) SU1407398A3 (da)
ZA (1) ZA837302B (da)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656267A (en) * 1983-09-29 1987-04-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1H)-quinazolinone-1-alkanoic acids and esters
US4556739A (en) * 1983-09-29 1985-12-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
US4617392A (en) * 1983-09-29 1986-10-14 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-alkyl-5,6-methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones useful as cardiotonic agents
US4731480A (en) 1985-07-29 1988-03-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-acyl-3,4-dialkoxyanilines
KR900003529B1 (ko) 1985-07-29 1990-05-21 오르토 파마슈티컬 코포레이션 2-아실-3,4-디알콕시아닐린의 제조방법
GB8524663D0 (en) * 1985-10-07 1985-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
US4975428A (en) * 1988-05-31 1990-12-04 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
IL102764A0 (en) * 1991-08-16 1993-01-31 Merck & Co Inc Quinazoline derivatives,and pharmaceutical compositions containing them
AU2436792A (en) * 1991-08-16 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US7329236B2 (en) 1999-01-11 2008-02-12 Flowmedica, Inc. Intra-aortic renal drug delivery catheter
US7122019B1 (en) 2000-11-28 2006-10-17 Flowmedica Inc. Intra-aortic renal drug delivery catheter
US7780628B1 (en) 1999-01-11 2010-08-24 Angiodynamics, Inc. Apparatus and methods for treating congestive heart disease
US6749598B1 (en) 1999-01-11 2004-06-15 Flowmedica, Inc. Apparatus and methods for treating congestive heart disease
US7481803B2 (en) 2000-11-28 2009-01-27 Flowmedica, Inc. Intra-aortic renal drug delivery catheter
US6982260B1 (en) 1999-11-22 2006-01-03 Warner-Lambert Company Quinazolines and their use for inhibiting cyclin-dependent kinase enzymes
JP2003514901A (ja) * 1999-11-22 2003-04-22 ワーナー−ランバート・カンパニー キナゾリン類およびシクリン依存性キナーゼ酵素を阻害するためのその使用
US7993325B2 (en) 2002-09-20 2011-08-09 Angio Dynamics, Inc. Renal infusion systems and methods
US20050197624A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Flowmedica, Inc. Sheath for use in peripheral interventions
EP1585572A4 (en) 2002-09-20 2010-02-24 Flowmedica Inc METHOD AND APPARATUS FOR ADMINISTERING INTRA-AORTIC SUBSTANCE TO A BRANCHED VESSEL
WO2004032791A2 (en) 2002-09-20 2004-04-22 Flowmedica, Inc. Method and apparatus for selective material delivery via an intra-renal catheter
WO2004034767A2 (en) 2002-09-20 2004-04-29 Flowmedica, Inc. Catheter system for renal therapy
US7063679B2 (en) 2002-09-20 2006-06-20 Flowmedica, Inc. Intra-aortic renal delivery catheter
EP1635736A2 (en) 2003-06-05 2006-03-22 FlowMedica, Inc. Systems and methods for performing bi-lateral interventions or diagnosis in branched body lumens
JP2007537298A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 フロウメディカ， インコーポレイテッド うっ血性心不全の処置およびｂｎｐ療法のための両側性局所腎臓送達
US7771401B2 (en) 2006-06-08 2010-08-10 Angiodynamics, Inc. Selective renal cannulation and infusion systems and methods
KR101691954B1 (ko) 2016-04-26 2017-01-02 고려대학교 산학협력단 신규 n-아실유레아 유도체 및 이를 함유하는 심혈관질환의 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1280551A (en) * 1968-07-01 1972-07-05 Sandoz Ltd Quinazoline derivatives
DE2118315C3 (de) * 1970-04-20 1975-04-03 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3859237A (en) * 1970-04-20 1975-01-07 Sumitomo Chemical Co Quinazoline derivatives
US3950526A (en) * 1970-04-20 1976-04-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation
SE392616B (sv) * 1971-06-29 1977-04-04 Sumitomo Chemical Co Forfarande for framstellning av kinazolinonforeningar
JPS4887012A (da) * 1972-02-21 1973-11-16
JPS5013271B2 (da) * 1971-10-04 1975-05-19
JPS4948957B2 (da) * 1971-10-26 1974-12-24
JPS555506B2 (da) * 1972-09-07 1980-02-07
JPS5217842A (en) * 1975-07-31 1977-02-10 Canon Inc Device for fabricating sound hologram
ZA796623B (en) * 1978-12-07 1981-07-29 Ortho Pharma Corp Substituted pyrrolo (1,2-c) quinazolines
GB2039895B (en) * 1978-12-07 1983-03-02 Ortho Pharma Corp 4-substituted-2(1h)quinazolinones
AU533427B2 (en) * 1978-12-07 1983-11-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted 2(1h) quinazolinones

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60204770A (ja) 1985-10-16
EP0220786A2 (en) 1987-05-06
AU1979483A (en) 1984-04-05
EP0220786A3 (en) 1988-02-24
DK449183A (da) 1984-03-31
GB8519309D0 (en) 1985-09-04
GB2163426A (en) 1986-02-26
EP0107398A1 (en) 1984-05-02
HK98887A (en) 1987-12-31
GB2127823A (en) 1984-04-18
GB2163426B (en) 1987-01-07
SU1344246A3 (ru) 1987-10-07
CA1215712A (en) 1986-12-23
PT77422B (en) 1986-09-10
AU563958B2 (en) 1987-07-30
GR79366B (da) 1984-10-22
DK449183D0 (da) 1983-09-29
GB8326030D0 (en) 1983-11-02
GB2127823B (en) 1987-01-07
DK159311C (da) 1991-03-11
IE56413B1 (en) 1991-07-31
HK98787A (en) 1987-12-31
US4490374A (en) 1984-12-25
PT77422A (en) 1983-10-01
FI833523A0 (fi) 1983-09-29
EP0107398B1 (en) 1988-06-08
EP0220786B1 (en) 1990-11-22
JPS5982374A (ja) 1984-05-12
FI833523A (fi) 1984-03-31
IE832307L (en) 1984-03-30
ZA837302B (en) 1985-05-29
SU1407398A3 (ru) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159311B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5,6-dialkoxy-4-alkyl-2(1h)quinazolinoner
KR870001167B1 (ko) 치환된 2-(1h)-퀴놀론의 제조방법
US4435406A (en) Imidazole derivatives
DE2912105C2 (de) Neue carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel
JP5504259B2 (ja) 第ｉｘａ因子阻害剤としての複素環式化合物
JPS6089474A (ja) モルフイナン誘導体，その製造方法，及び該化合物を含有する抗腫瘍剤
DE2559509A1 (de) Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind
EP0161604A2 (de) Neue Aminotetralinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA1253866A (en) Benzocycloalkane derivatives
US4965274A (en) Quinolyl methoxy compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4845100A (en) Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
DE2026486A1 (da)
DE2523103A1 (de) Neue propargyl-2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
JPS5888384A (ja) ジベンゾアゼピンの新規なテトラサイクリツク誘導体と、その製造法およびそれを含む医薬組成物
US4882337A (en) Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents
CA1321196C (en) Antiviral tricyclic benzocyclopyrimidine derivatives
JPS6187665A (ja) ジーまたはテトラヒドロイソキノリン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物
US3842087A (en) 1,8-naphthyridine compounds
JPS61106574A (ja) オキサ（またはチア）ジアジン誘導体
CN1326839C (zh) 2－取代－4,4,5,5－四甲基－1－羟基咪唑啉，及其合成和应用
DK171299B1 (da) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler
JP3077046B2 (ja) 新規なキナゾリン誘導体
US3097138A (en) Antiviral biphenylyl glyoxal process and dosage formulations
JPS5846088A (ja) イミダゾキナゾリン類
JPS61191612A (ja) 虚血性心疾患用剤

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed