JPS5888384A - ジベンゾアゼピンの新規なテトラサイクリツク誘導体と、その製造法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はジベンゾアゼピン（ｄｌｂ＠ａｓａｘ＊ｐｌｎ
・）の新規なり導体と、その製造法およびそれを含む医
薬組成物に関するものである。

特に、本発明は窪素原子がアオノアルキレン鎖で置換さ
れたベンゾアゼピンに関するものである。

さらに正確には、本発明は下記の一般式（Ｉ）で表わさ
れるジベンゾアゼピンのテトラサイクリック誘導体に関
するものである： ここで、 Ａと３は水嵩原子２つかまたは２重結合の炭素炭素を表
わし、 ＸはｔＩｋ素またはＮ−Ｒ，（Ｒ８はフェニル基または
一つ、二つ−または三つの置換体で置換されたフェニル
基、または低級アルキル基）を表わし：Ｒ１は水素また
は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は水素、低級アルキル
基、低級アラルキル基または低級アルキレン基を表わし
、 Ｒ５は水素、低級アルキル基、低級アラルキル基ま九は
低級アルキレン基を表わし、さらＫＨ２とＲ３は全体と
して炭素原子数が２〜６を有するアルキレン鎖を形成し
且つこのアルキレン鎖がＩＩＩ、＊黄およびＮ−Ｒ４（
Ｒ４は水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアル中ル
基、低級アルコキシアルキル２！Ｉ１ｇまたは低級アク
リオキシアルキル基を表わす）によって構成される群か
ら選ばれたへテロ原子で中断されているものとすること
ができ、Ｒ４とＲｓはそれぞれ水素、低級アルキル基、
ハロダン、）リフルオロメチル基、低級アルコキシ基、
アルキレ／ジオキシ１．水酸基、チオ基、低級チオアル
キル基、ト１クロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
基、チオトリフルオロメチル基。

アミノ基、低級アルキルアミノ基、アリールアミノ基、
低級スルホニルアルキルアミノ基、スルホニルモルホリ
ノ基、アミノスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、カル
がキシ基、アルキルオキシヵルメニル基、カルＭｆミド
基、スルフィニル基。

スルホニル基、フォルミル基または低級アクリル基であ
り、 Ｒ７は低級アルキル基、フェニル基壇九はＲ４で置換さ
れたフェニル基であり、 ｍとｍ′はそれぞれ１〜３の変数である。

本発明の場合には、低級アルキル基は直鎖または分枝鎖
の炭素原子数が２〜６、好ましくは２〜４のエチレン系
チェー／を示し、低級アルケニル基は場合によってはメ
チル基で置換されている炭素原子数が２〜６、好ましく
は２〜４のエチレン系チェーンを示し、低級アラルキル
基はフェニル核または前記で定義したアルキルチェーン
を有する１、２または３つの置換体で置換されたフェニ
ル基を表わしている。一般に「低級」という！！索はア
ルキル部分を含む他の全ての群と一緒に組合せて使用し
た場合炭素原子数が６以上を有していないという意味で
ある◎ 本発明はさらに前記一般式（Ｉ）の化合物と無機酸また
は有機酸との塩、好′ましく紘治療学的に使用可能な塩
に関するものであり、さらに、轟然のことながら、光学
異性体が存在するならば、それらをも含むものである。

前記一般式（［）で定義される本発明の化合物の好まし
い攬−のものはＡおよびＢが前記のものであり；Ｒ４お
よびＲ５が水素または低級アルキル。

ハｕ　ｆ　７　＋　トリ’ルオロメデレン、低級アル中
ル。

アミノおよびアルキルオキシヵルゲニルの中がら遍にれ
た１、２または３つのｙＩＬ換体であり；Ｘがｍ本、低
級Ｎ−アルキル基ま九はＮ−７，ニルまたはＲ４および
Ｒ６で定在したような１，２ｔたは３つの置換体で置換
されにＮ−７，ニルでめり；Ｒ７は低級アルキル基、フ
ェニル基を九はＲ４およびＲ１について定義したものの
中がら選けれた１゜２１九は３つの置換体で置換された
フェニル基でめり、アゼピンの窒素への置換体は １ で表わされる群であり、ここで％　ｎｌは１，２または
３であり、Ｒ４は水素またはメチル基でＴｏ抄、ＹはＮ
−Ｒ６群を九は酸素であり、Ｒ６は水素、低級アルキル
基、低級ヒドロ命ジアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基または低級アクリルオキシアルキル基である。

本発明の化合物のさらに好ましい種類のものとしては次
の屯のをあげることができる、すなわち、その特徴は、 前記一般式（りにおいて、ＡとＢが前記のものであり：
Ｘが酸素、Ｎ−低級アルキル基またはＮ−Ｃ、Ｈ，であ
り：Ｒ４とＲ５が水素″ｔ７Ｔｏす、；Ｒ７が水素を九
はフェニル基または場合によってはハロｒ／で置換され
たフェニル基であるもの、前記一般式（１）において、
ＡとＢが前記のものを表わし：Ｘが酸素、Ｎ−低級アル
キル基壇たはＮ−Ｃ４Ｈ，でめり：Ｒ４とＲ５が水素で
あり：Ｒ７が水素またはフェニル基または場合によって
はノ・口ｒンで置換されたフェニル基であし：ｎが２〜
５であり：Ｒ４の一つのみがメチル基で、残ヤのＲ４が
水素であり二８２とＲｓがメチルまたはエチル基である
もの、 前記一般式（１）において、ＡとＢが前記のものを表わ
し：Ｘが酸素、Ｎ−低級アルキル基またはＮ−Ｃ６Ｈ５
であり：Ｒ４と８５が水素であり：Ｒ７が水素またはフ
ェニル基または場合によってはハロダンで置換されたフ
ェニル基であり：アゼピンの窒素に対する置換体が で表わされる基であり、ここで％　ｌＱｌは１，２また
は３であり、Ｒ６は前記の４の、特にヒドロキシメチル
またはとドロ中ジエチルであるものである。

前記一般式−（１）の化合物の中でさらに特定化された
下位概念のａｔ類のものは、 ｍ）　　Ｘが酸素である一般式（１ｍ）のイソオキサゾ
ロ（３，４−ｄ）−ジベンゾアゼピンで−Ｔｏ抄、ここ
で、Ｒ、Ｒ１ｒ　Ｒ２ｒ　Ｒ３＊　Ｒ４＋　Ｒ５＊　Ｒ
７＊　ｎ　＃　ｎｌおよびｍ′は前記のものと同じであ
り、ＡとＢはそれぞれ水素を示している。

ｂ）　　ＸがＮ−Ｒ８群である一般式（！ｂ）のピラゾ
ロ（４，５−ｄ）−ジベンゾアゼピンであり、ここで、
”１　ｒ　Ｒ２＊　Ｒ５＊　Ｒ４＊　Ｒ５ｒ　Ｒ７、ｎ
　＊　ｍおよびｍ／は前記と同じものであ′す、Ｒ８は
フェニル基、１．２ｔたは３つの置換基で置換されたフ
ェニル基または低級アルキル基で６り、ＡとＢはそれぞ
れ水素であるＯ ｃ）　　Ｘが酸素であ抄且つＡとＢが互いに２型詰合Ｃ
＝Ｃをしている一般式（ＩＣ）のオキサゾロ（，３、４
−ｄ　）−ジベンゾアゼピンであり、ここで、Ｊ　ｚ　
Ｒ２＃　Ｒ５ｅ　Ｒ４ａ　Ｒ５＊　Ｒ７ｅ　ｎ　＃　Ｉ
ＩＩおよびｍ’は前記と同じものである。

ｄ）　　ＸがＮ−Ｒ，群であり且つＡとＢが互いに２型
詰合Ｃ＝Ｃを形成するような一般式（ｉｄ）で表される
ピラゾロ（４，５−ｄ）−ジベンゾアゼピンであり、 ここで、Ｒ４ｒ　Ｒ２＋　Ｒｓ　＊　Ｒａ　＊　Ｒ５＊
　Ｒ７＋　Ｒ＠　＊　ｌ　＃　ｍおよびｍ′は前記と同
じ本のである。

Ｒ２とＲｓが全体として一つのアルキレ／チェーンを形
成する場合には、それと結合し九窒素原子とともに口素
複素項、例えばアゼチジン、ピロリジン、ビイリジン、
ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンを形成す
る。

このアルキレンチェーンが１つま九は２つのへテロ原子
で中断される場合には、オキサゾリジン。

イソオ中すアゾリジン、チアゾリジン、モルホリン、チ
オモルホリンｉｔはホモモルホリ／のＩｉＫすることが
できる。

上記アルキレンチェーンが窒素含有基で中断される場合
には、ピラゾリジン基、ピラゾリジン基。

ホモビー４２ジン基およびこれらのＮ−アルキルＩ導体
にすることができる。

治療学士使用可能な無機酸または有機酸との付加塩の例
として紘塩化物、臭化物、硫酸塩、リンａｍ　、　メｐ
ンスルホン酸塩、フマール５２塩、コハク酸塩、乳酸塩
、ピルビン＃Ｒ塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレン酸塩
、マロン酸塩、セトフロン酸塩、安息香酸塩、サリチル
酸塩、２．６−二塩化安息香酸塩、トリメトキシ安息香
酸塩、シアミノベアー４１７（ｉ［［、クロモグリセリ
ン酸塩、ベンゼン硫酸塩、ジプロピル酢酸塩、１−グリ
コ−スリン酸塩または／ぐモン酸塩をらげることができ
る。溶ｐｓ＆の低い塩は遅効性医薬を製造する場合ある
いは結晶化によって純化を行う場合に有利となる。

薬学的用途に使えない無機酸または有機酸との付加塩も
同定手段、ｎ製手段１分離あるいは分割手段として用い
ることができ、本発明の一部を構成する。この例として
は特に過塩素酸塩、過目つ＊＊塩、ｄ−カンホ酸塩、　
Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｄ−タードラメート、ジトルオイル
ーｄ−酒石酸塩あるいはイタコン酸塩をめげることがで
きる。

本発明はさらに一般式（Ｉｍ）と（Ｉｂ）の水素化化合
物の製造法にも関するものであり、 ここで、置換基Ｒ１，Ｒ２＊　Ｒｓ　、Ｒ４＋　Ｒ５ｍ
　Ｒアおよびｆｌｌｍ、ｍ’は前記と−じものであり、
Ｘは酸素またはＮ−Ｒ８（ここでＲ８は前記と同じもの
である）であり、この製造法の特徴は非極性且つ不活性
な溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中で、好ましく
は還流しながら一般式（Ｉｔ）で表わｉれるイミノスチ
ルベンのアルカリ金属塩を、 （くこでＲ４，Ｒ５，ｍおよびｍ／は前記と同じものを
表わす） 一般式（Ｉｌｌ）で表わされるアミノアルキレンのへロ
ｒン化物と反応させて、 （ここでＨａｔは塩素または臭素を表わす）一般式（■
）で表わされるＮ−アルキルアミノアルキルジペンゾア
ゼビンヲ得ル◇ （ここでＲ１＃　Ｒ２ｈ　Ｒ５＊　Ｒ４＃　Ｒ５ｅ　ｍ
　＠　ｍ’およびｎは前記で定義されたもの）。次いで
非極性且つ不活性な溶媒、例えばベンゼンまたはトルエ
ン沖で次の一般式： を有するニトリルイミンまたはニトリルオキサイド（こ
むで置換基Ｒ２とＲ８は前記で定義したもの）と前記溶
媒を還流させながら塩基性環境中で１−３双極性縮合反
応させて、一般式（１ｍ）　ｔたは（Ｉｂ）を有するイ
ンオキサアゾロ−またはピラゾロ−ジペンゾアゼピンを
得る。次いで所望に応じて無機酸または有機酸を加えて
塩化するか、光学活性な有機酸で塩化して複分割するか
、脱水素剤を用いるかあるいは高沸点の中性溶媒中で加
熱することによって化合物（１ｃ）または（Ｉｄ　）　
Ｋ脱水素化する。

一般式（Ｉａ）を有するインオキサアゾロ−〔４゜５−
ｄ〕−ジベンゾアゼピンを作る丸めの一つの実施例では
、ベンゼンまた社トルエンのような不活性溶媒中で溶液
状でトリエチルアミンとａ−クロロアルドキシムを反応
させて前記ニトリルオキサイドを常温常圧で作９、次い
で一般式（ＩＶ）を有する（アミノアルキル）ジベンゾ
アゼピンと同じ溶媒中で反応させて前記の双極性縮合反
応を行う。

上記ピラゾロ（３，４−ｄ）−ジペンゾアゼピンは冊ｌ
８ＧＥＮ達にょるＴ＊ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　（１９６２
）　＃　１７　Ｒ３に記載された方法で作られる。この
方法はベンゼンまたはトルエンのよう゛な不活性溶媒中
で塩化ヒドラジンからニトリルイミンを常圧で作り、次
いで同じ溶媒中でトリエチルアミンの存在下にイミノス
チルベンと一緒に１６時間還流加熱して１．３−ジフェ
ニル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ジベンゾ゛（ｂ、ｆ）ア
ゼピン６を作る方法であ抄、単に化学式のみが示されて
いるだけである。

本発明では一般式（Ｉｔ）を有するゴミ２スチルベ／を
縮合して一般式（Ｉｅ）と（１ｄ）を有する脱水素化化
合物を作ることもできる。

（ここで置換基Ｒ４ｒ　Ｒ５ｒ　ｍおよびｍ′は前記で
定義したもの）。これは一般式が のニトリルＮ−オキサイドまたは一般式かのニトリル−
イミンを１−３双極子付加反応によって一般式（■）： の［４，５−ｄ）イソオキアゾロ−ま九は（３，４−ｄ
）ピッゾロ−ジベンゾアゼピンを得、（ここでＸは酸＊
またはＮ−Ｒ８基、置換基Ｒａ　＊　Ｒ５＊　Ｒ７＊　
ＩＩＩおよびｍ′は＃記定義のもの）、次いでこの化合
物をテトラヒドロフラン中でクロアニルのような脱水素
化剤を用いるか、あるいはニトロペンゼ／マタハフェネ
トールのような高沸点中性溶媒中で加熱して脱水素化す
ることＫよって一般式（■）を有するイソオキサゾール
また株ピラゾールを得る。

（ここで置換基Ｒ４，Ｒ５，Ｒ，およびＸは前記と同じ
ものを表わす）。次いでこれをアルカリ金属アミド、特
にナトリウムアミドのような金属化剤と反応させて対応
する金属化銹導体を作動、次いで一般式（ｍ）： を有するハロｒ／化アミノアルキレン（ここで置換＆　
Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ｒ３およびｎは前記で定義のもの）と
縮合させて一般式（Ｉａ）または（ｌｄ）を有する化合
物を作や、必要に応じて塩化するか分子が結合性炭素原
子を有している場合には複分割することもできる。

一般式（Ｖ）の化合物から出発する他の変形例では、こ
の化、金物をアルカリ金Ｒ＃導体、例えば金属アミド、
特にナトリウムアミドを用いて前記の不活性溶媒中で金
属化し、次いで得られた誘導体を同じ溶媒中で一般式（
ＩＩ）を有するー・ロダン化アミノアルキレン（ここで
Ｈａｔは臭素または塩素）と反応させて一般式（■）： を有する化合物を作り、これをテトラヒドロ７ラン中で
クロロアニルのような脱水素化剤を用イルか、あるいは
ニトロベンゼンまたはフェネトールのような高沸点の中
性溶媒中で加熱して脱水素化する・ いずれの場合でも一般式（１）を有する誘導体は結晶化
され、融点測定、シリカ薄層クロマトグラフおよびミク
ロ分析によって同定された。また１Ｈおよび１３ＣＲＭ
Ｎのスペクトルによって対応ベースを同定した。

前記の１−３双極性項化付加反応はｅ１ｍ形付加であっ
て、イソオキサアゾロｍｔたはピラゾロ壊とジペンゾア
ゼピンの立体化学的結合状態は決まっている。従って、
（Ｒ基の）アミノアルキレン鎖が結合性炭素を有してお
らず且つ２つの芳香族環が飽和されていない限り、一般
式（ＩＩ）と（Ｉｂ）で表わされる化合物に対して唯一
のラセミ化合物が得られる。このラセば体は光学活性な
有機酸を用いて塩化することによって２つの対称体に複
分割することができる。

一般式（Ｉｍ）と（ｌｂ）の化合物が２つのジヘテロ項
の所で担１結合していることはその結合炭素の有する陽
子の結合定数によって確認されている。

本発明の好ましい実施例では、脱水素化反応かを還流し
てクロロアニールを用いて行われる〇高沸点溶媒の中で
はフェネトール、デカリン。

テトラリンを用いることができる。

こうして作られる誘導体はハロｒ／化水化物、特に塩化
水化物または臭化水化物の状態で得られる。

従来法によって、溶液で水酸化物、好ましくはアルカリ
性水酸化物、例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリ
と反応させるととによって塩基にすることもできる。

こうして得られる塩基を適当な酸で従来法によって塩化
することによって対応する誘導体の塩が得られる。

本発明はさらに全ての性質のうつ病状態の治療用の抗抑
うつ薬、鎮痛剤、けいれん緩和剤として利用される医薬
組成物にも関するものであり、その主活性成分としては
少なくともＡ　＊　Ｂ　ｒ　Ｘ　ａ　Ｒ２＃Ｒ３’　Ｒ
４’　Ｒ５１Ｒ７が前記のものを表わすような一般式（
１）の化合物と、さらにＡ　＊　Ｂ　＊　ＲａおよびＲ
６が水素で、Ｒ２がフェニル基で、ＸがＮ−フェニル基
であるよりな°−一般式１）の化合物とを含んでお抄、
この主成分は場合によってはラセミ体を九は夜分割体を
含み、ある、いは無機酸または有機酸と付いた塩の形で
もよく、さらに医薬として使用可能な賦形剤または無毒
性且つ不活性担体と一緒あるいは混合して使用できる。

本発明では上記担体または賦形剤は腸管外経路。

経口、直腸、舌下ま九は皮膚を介して投与できるような
ものである。

これら医薬組成物としては錠剤、二重錠、糖衣錠、タ′
プレット、ｒル剤、カプセル、飲用溶液または乳液２点
滴薬、シロ、デ、アンプル入り注射液を九は懸濁液、多
数回投与用ビン詰めまたは自動注入注射器詰め、座薬、
舌下錠、皮膚へ塗布するための極性溶剤中の溶液をめげ
ることができる。

−回の投与貴社投与経路によって異るが、−回肖り２５
〜１５０■、好ましくは５０〜１００ＴＲ９を分版する
。−日当りの成人投与量は５０〜６００■である。

本発明の化合物は全ての性質のうつ病（反動的抑うつ病
、内生的うつ病、メランコリーな心因性うつ病・・・・
・・）の状態の処置に利用される抗抑うつ薬でめり、さ
らに、激痛に対する鎮痛作用およびけいれん緩和作用を
も有している。

本発明の他の特徴は好ましい化合物の例に関する以下の
説明から明らかになるであろう。これらの例にはその製
造法、物理化学的特性および生物学的特性が示しである
。

各例に示し良化合物の名前の直ぐ後に２重のアンダーラ
インを付けて示し九番号は後で行った生物学的特性の番
号である。また、いくつかの例において上記番号の直ぐ
後に記載されている記号は能記の一般式（Ｉｍ）　、（
Ｉｂ）　、　（Ｉｅ　）ｔたけ（Ｉｄ）を示す本ので、
その例の対象を示している。

５Ｎ！施例　１ フェニル−３トリハイドロ−３ｍ、８＃１２ｂ（ジベン
ゾ［ｂ、ｒ］インクサゾロ（４，５−ｄ：］）アぜビン
（１ａ　Ｉ　ａ　、Ｒ＝Ｒ４＝＝Ｒ５＝）（ａ　ｎ７　
；Ｃ，Ｈ５）５００　ｗｚｌのペンゼ／と２００ゴの無
水エーテル中に２０１のα−り筒ロペンズアルドキシム
を溶解せしめ、次いで２４ｊ’のイミノスチルベン′ｋ
１１２！解せしめた・この混合物を不活性雰囲気中で攪
拌し、次いで１００ｄの無水ペンぜン中に１００ｄ１２
）トリエチルアミンｔ−１１１ｉｉづつ加え九＠癖加は
約６時間かけて行ない、反応性の混合智ｔ１時間のめい
だ１ｉＩｎ加熱した。トリエチルアミンの塩化水素が徐
々に析出した。これを口過により分離した。

口叡會減圧乾燥によって蒸発させた。この結果、１７Ｊ
’Ｃ）出発物質とゾペンゾインクサゾロアゼピ／の混合
物を得九。

２００１のクロロホルム中にこの混合物７１を溶解せし
め、クロロホルム中に１８０１のシリカグルを充填した
りｐマドグラフィのカラムに浴液上通過させた。凝固後
、カラムをクロロホルムに一＃離させた。最初、イミノ
スチルベン（オレンジゾーン、４０１の８領分）、次い
で縮合化合物（１００ｓＩ１０ｇｗＩ分）を分離し友、
蒸発によって２．５Ｉの化合＠を回収した（３５ｓ：Ｆ
＞２６０℃　）。

豆虹　　　Ｃ２，Ｈ１４Ｎ、Ｏｘｘｔ　３１２ｃ　　　
　　　ＨＮチ 計３１値　　３０．８４　５．１７　　８．９８実験値
　　３０．５１　５．０５５　　９．２２シリカ板のＣ
ＣＭで、ａｔ−０，３（瀝離溶謀：ベンゼン７０、塩化
メチレン２０、メタノール１０）；ＵＶ発光：螢光黄色 同様の操作方法で、イミノスチルベンＮ−アミノアルキ
レから次ＯＮ　−１ＩＬｉ１４体が得られた。

１°）塩化水素として単離した（β−ジメチルアミノエ
チル）−８フェニル−３トリヒドロ−３ａ。

ｓ、ｘ２ｂ　（ジベンゾ［ｂ、ｆ　］インクすゾロ（４
，５−ｄ））アゼビｙ　（２，１ｍ　ａ　Ｒ＝＝（ＣＨ
２）、　−ＮｃＣＨ，）、　ＩＲａ　ＩＲａ　＝Ｈａ　
Ｒ７””　６Ｈ５）Ｒｄｔ−４６９６ Ｆ＞２　６　０　℃ 並列　Ｃ２，Ｈ２４Ｎ、０Ｃｔ＝４１９゜５Ｃ）Ｉ　　
　　　　ＮＳ 酊鼻鎮　７１．１５　６．２１　　９．９６実験（ｉｌ
　　７１．２５　６．３６　　９．９８ＣＣＭでは、Ｒ
ｆ区０．５（溶離ｆｌ！媒ＣＨＣＬ、　＋　１５チｌｆ
ｉ／−ル）；ベルベリンによる発光であった。

メタンスルホネートの製造二最小量のエタノール中に溶
解したベースに、化学量論量のメタンスルホン酸を加え
た。冷蔵庫中で一伐の憬に塩が結晶化したｅ＃小量のエ
タノール中に再結晶した。

実用的な収率で、Ｆ−２３５℃ 盈＠　　Ｃ２４Ｈ２，Ｎ、０８＝４７９．５ｃ　　　Ｈ
Ｎ　　　８１１ ！Ｉｔ算値　６５．１２６，１０　８．７７　６．６９
夫ｍ値　６５．１６６．０７　８．６６　６．６５２°
）水和塩化水素として単離した（ｒ−ジメチルアミノフ
ロビル）−８フェニル−３トリヒドロ−３ａ、Ｌ１２ｂ
　（ジベンゾ（ｂ、ｆ　）イソキサゾロ〔４゜５−ｄ）
、）アゼピン、Ｆ寓１８０℃、　Ｒｄｔ！５０９１盈＠
　　Ｃ２４Ｈ，、Ｎ、００ｔｓ　１）［，０−４５ＩＣ
ＨＮ１ｇ 計算値　　６９．０８　６．６ｊ　　　９．３０実ｊＩ
ｌＩ値　　６８．６８　６．６７　　９．２２ＣＣＭで
、Ｒｆ−０，３８（ｆｌｌ媒二クロりホルム＋１５％／
タノール）、ベルベリンで発光。

３０）　Ｒｄｔ−４３％で塩化水素として単離された（
メチル−２ツメチルアミノ−３グロビルンー８フェニル
−３トリヒドロ−３ｍ、８．１２ｂ　（ジベンゾ［ｂ、
ｆ　）−イソキサゾロ（４，５−ｄ　：］アアゼピン・
４１１ａ　Ｉ　Ｒ＝ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ，）−Ｃ）ｔ、
−Ｎ（ＣＭ、）２．Ｒ４−Ｒ，＝Ｈ＃Ｒア＝　Ｃ，Ｈ，
） Ｆ）２　６　０　℃ 欠豆　Ｃ２７Ｈ３゜Ｎ、ＯＣＬ　、　Ｏ＃　５１，０＝
４５７ＣＩ（ＮＩｓ 計算値　７０．９６　６．８４　　９．１９実験値　７
１．２７　６．８２　　９．１１ＣＣＭテ、Ｒｆ−０，
４９（溶媒：　ＣＨＣｌ、　＋　１５　＊　１タノール
）：ベルベリンで発光。

４°）塩化水素として単離した（１’−（β−ヒドロキ
シエチル−４′ンピペラゾニル）−３７’ロピルー８フ
ェニル−３トリヒドロ−３ｍ、８．１２ｂ　（ジベンゾ
（ｂ、ｆ　）インキサゾロ（４，５−ｄ　）−アゼピン
洪亘　Ｃ３゜ＨＡ４Ｎ４０２ＣＬ２１１．５　Ｈ２０＝
５８２．５ＣＨＮチ 計算値　６１．８５　６．７４　　９．６１実ｗＬ値　
６１．８７　７．１５　　９．３０ＣＣＭで、Ｂｔ−ｏ
、６２（溶離溶媒ＣＨ２Ｃｔ２＋　５エタノール）紫外
−による発光：螢元青色 実施例　■ （ｒ−ツメチルアミノプロピル）−８フェニル−３トリ
ヒドロ−３ｍ、８．１２ｂ　（ジベンゾ（ｂ、ｆ：）イ
ンキ？：／ＣＩ（４，５−ｄ　）　）７−ｔ／ピｙ　（
ｓ、＋　Ｉａ　＊Ｒ−Ｃ）Ｉ、　−ＣＨ（ＣＨ３）　−
ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ，）２；　Ｒ４＝Ｒ，＝Ｈ。

Ｒ７＝Ｃ６Ｈｓ） ２００−のベンゼンに、２７．８ｊ！（Ｄ（ｙ−ジメチ
ルーアｉノフロビル）−５ジペ／ゾ（ｂ、ｔ　）５Ｈア
ゼピンと１５．５ｆのα−り四ロペンズアルメキシムｔ
ｆ＃解させた。窒素気流中で、東に５０ｄ時閲ＩＩＬｆ
ＩＬ加熱し九、塩化トリエチルアミンの析出物を脱水し
た０次いで、ろ液上減圧乾燥で蒸発させた。得られた油
状残渣會１００１のイソグロノ９ノール中に溶解させ、
溶液が敵性反応を示すようになるまで１２Ｎの塩化水素
酸を加え丸、塩化ノペンゾインキナゾロアノビンｔスク
レーノ！　（ｇｒａｔｔａｆ・）で結晶させ九、これを
インプロパノール中で！％細晶化し、２０ｊ＋２）塩會
得た・５０％の慶賀で、Ｆ＝　１８０　℃。

実施例　ｍ （γ−ジメチルアミンフロビル）−８ジフェニル−１，
３テト２ヒドロ−１，３ｍ、８．１２ｂ　（ジペンゾ（
ｂ、ｆ）ピラゾロ（：　３．４−　ａ　）　）アゼピン
（旦・１　ｂ　＃　Ｒ＝　ＣＣＨ２）、−Ｎ（ＣＨ，）
２：　Ｒ４＝Ｒ５！Ｈ：　Ｒ，＝Ｒ８−Ｃ４）１．　） 段階　Ａ ５−（ｒ−ツメチルアミノプロピル）−ジペ／・・ゾ［
ｂ、ｆ　］　５Ｈアゼピン ２リツトルの乾燥トルエンに９６．５　＆のイミノスチ
ルベンｔ″懸濁させた。ｓＯ１ペースト状のトルエンに
８０＆のナトリウムの金属アンドの懸濁を加え、８時間
のあいだトルエンを速流撹拌した。

この溶液に、その塩化水素を冷間で除いた（アンモニア
によって、次いでトルエンの抽出によって）塩化ジメチ
ルアミノ−２エチルの５３．５１１ｔ−７１０，ｔ、１
６時間のあいだ攪拌しながら還流した。

通常で冷却後、２リツトルの氷を加え、トルエン相を取
シ除いた。減圧下で溶媒を蒸発させ、祷られた油を１６
０℃で２ｍ（Ｄ真空中で蒸剖した・′＃舗によって徐々
に結晶化する厚い油状生成智１２０＆を得た。純生成智
の歩ｍＤｔｉ９０チであつた。

段１ｓｉｉＢ （ｒ−ジメチルアミンゾロピル）−８ゾフェニル−１，
３テトラヒドロ−１＝３ｍ、８−１２ｂ　（ジベンゾ（
ｄ、ｆ　）２２７口［３，４−ｄ　）　）アゼピン、旦
２００ａＪの乾燥ベンゼン中に、２７．８　Ｎの段階Ａ
のジベンズアゼピンと２３Ｉ１０Ｎ−α−クロロベンノ
リデンｔ−＃解させた。この混合物ｔ−輩素気流中で還
流し、攪拌しながら、５０Ｔ１１１の乾燥ベンゼン中の
２０１１１７のトリエチルア建／の溶液Ｙｔｌ調づつ加
えた０次いで２４時間の還流加熱を行った。

塩化トリエチルアミンが定量的に析出した。これｔ口遇
し、脱水、水洗した０口過物を集め、これ−を減圧乾燥
下で蒸発させた。かくして４７１１の油状生成物の結晶
を傅た。これをイソグロノτノール中で再結晶せしめて
、ＨＡ智買を３１１１すなわち６５％の歩留シで回収し
た＊Ｉ’１ｉｉＩＩ点は１７０℃であシ、２４６℃の融
点の塩化水素に変換した一９亘Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４Ｃ２１
１，５Ｈ，０−＝５３６ＣＨＮ’１４ 計算値　７１．７０　６．７７　　１０．４３実験１直
　　７２．３３　　　６．６３　　　　１０．７９ＣＣ
Ｍで、Ｒｔ−０，４９（溶離溶媒：クロロホルム＋１５
ｓメタノール）：ＵＶによる発光：螢光青色、この態様
に従って、次のジベンゾ（ｂ、ｔ　）ピラゾリジノ［３
，４−ｄ　）アぜピンが得られた。

ａ）塩化物として、（β−ゾメチルアｚノエチル）−８
ジフェニル−１，３テトラヒドロ−１゜３１８．１２ｂ
（ジベンゾ（ｂ、ｔ　〕ピラゾＣ”［３，４−ｄ〕アゼ
ピン（７、ｔｂ　、　Ｒ＝＝（ｃａ、）２−Ｎ（ＣＨ５
）２　：Ｒ４＝Ｒ，ＷＨ＃Ｒ，＝Ｒ８＝Ｃ６Ｈ，）、Ｆ
＞２６０℃、＊　Ｒａｔ＝ａ　４　％　。

盆虹　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ４ＣＬ　、　ＩＨ２０＝５１３Ｃ
ＨＮ％ 計Ｊ！値　　７２．５８　６．４８　　１０．９２夾ｗ
ｔ値　　７２．３３　６．６３　　１０．７９ＣＣＭで
、Ｒｆ＝０．４６　（ｆｉ媒：クロロホルム＋１５饅メ
タノール）　：　ＵＶによる発光：螢光青色。

ｂ）塩化物として、（メチル−２ジメチルアミノ−３ｆ
ロビル）−８ジフェニル−１，３テ）？ヒドローＬ３ａ
１８＃１２ｂ　（ジベンゾ（ｂ、ｆ　）ピラゾロ（３，
４−ｄ　］アゼピン（旦、　ｌｂ　、　Ｒ−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ（Ｃ〜−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ，）２：　Ｒ４＝Ｒ５ｅＨ
、Ｒ，＝＝Ｒ，−＝Ｃ４Ｈ５）　１Ｆ）２６０℃、Ｒｄ
ｔ＝３０．５− 一旦　Ｃ，、Ｈ，５Ｎ４Ｃｔ、　１．５Ｈ，０＝５５０
Ｃｌ（Ｎチ 計算値　　７２．０６　６．９６　　１０．１９実験＠
　　　７２．２９　６．７６　　１０．１５ＣＣＭで、
Ｒｆ　＝０．６３　（＠媒：クロロホルム＋１５−メタ
ノール）；ＵＶによる発光：螢光青色。

Ｃ）塩化物として単離した（（１’−（β−ヒドロキシ
エチル−４′）ピペラジニル〕−３グロビル〕−８ジｙ
ヱニル−Ｌ３テトラヒトｃｘ　−Ｌ３ａ＋Ｌ１２ｂ（ジ
ベンゾ（ｂ、ｆ　）ピラゾロ［３，４−ｄ）アゼピン（
すａ　ｌｂ　＃　Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ；　Ｒ７＝Ｒａ　＝Ｃ
６Ｈ，）　：Ｒｅ（ＣＨ２）、　−ｐＮ−（ＣＨ，）、
ＯＨ）　、　Ｆ＝１７　ｓ℃、　Ｒｄｔ−３１９ｋ。

±１Ｃ３６Ｈ４，Ｎ５０□ＣＬ２．１．５Ｈ２０＝、６
５８夫ＩＩＬ箇　　６５．４Ｓ１１　６．８２　　１０
．８２ＣＣＭで、Ｒｔ＝ｏ、ｓ９（溶離溶媒：　ＣＨ２
Ｃｊ２＋５　’１６エタノール）　ＵＶによる発光：螢
光青色。

ゼピン（互、　ｌｂ　、　□Ｒ４−”Ｒ５＝Ｈ：Ｒ，＝
Ｒ，＝Ｃ６Ｈ，）　８２６０℃以上で８Ｍ％　Ｒｄｔ冨
５１％ｉ！３ＬＣ２，Ｒ２，Ｎ、　＝苧８７ ＣＨＮＬｌｂ 計算［８３，７９５，４７１０，８６ 実１１１１ｍ　　８，３．５７　５．４５　　１０．９
４　　　。

ＣＣＭで、Ｒｆ冨０．２（溶媒：ペンぜン７０饅。

ＣＨ，ＣＬ２２０　％、メタノール１０％）、ＵＶによ
る発光：螢光青色 り　塩化物として、（ｒ−ジメチルア建ノプロピル）−
８フェニル−１（／ロμｍ４’７ｚニル）−３テトラヒ
ドロ−Ｌ３ａＪ＋１２ｂ　（ジベンゾ（ｂ、ｆ）ピッゾ
ロ［３＃４−　ｄツ）アゼピン（１１，ｌｂ、。

Ｒ７＝　（ＣＨ２）５−　Ｎ（ＣＨ３）２　：　Ｒ４＝
Ｒ５＝Ｈ＊Ｒケアー４Ｈ４−ＣＬ（ｐ、　、　Ｒ，＝Ｃ
６Ｈ，）　、　Ｆ＝２１５℃、Ｒｄｔ＝７６ｑＩｂ。

ｆ＋＠　　、ｃ、、Ｈ，Ｎ４ｃｔ２．　ＩＨ２０＝ｃ５
６１ＣＨＮ％ 計算値　　６８．４４　６．０６　　９．９８実験値　
　６８．３５　６．１５　　９．８３ＣＣＭで、Ｒｆ＝
０．１　（ＣＨＣＬ、　＋１５−メタノール入四に発光
：螢光青色。

実施例　■ ジフェニル−１，３）とドロー１．８　（ジベンゾ（ｂ
、ｆ　）ピラゾロ（３，４−ｄ　）アゼピン（Ｌｌ。

ｌｄ　ｌ　Ｒ４＝Ｒ５ｚ）ｉ　；　Ｒ，＝Ｒ，＝Ｃ，Ｈ
５）５００１のニトロベンゼン中に５１のジフェニル−
１，３（ジベンゾ（ｂ、ｆ　）ピラゾ寵（３，４−ｄ〕
）５Ｈアゼピンｓｔ＃ｍさせた。３６時間のあいた、し
めた、脱水分離し、エーテルで洗い、エタノールの再結
晶によって純化し、３．４１ｉのピラゾールｔ−得＊ａ
　収率Ｕ６８　％、　２５２℃”ｔ’静１［１゜ｊＬ！
ＩＬＣ２，Ｈ，、Ｎ、＝３８５．５ＣＨＮ　チ 計算イ直　　　　　　８４．１０　　　４．９６　　　
　１０．９２実験値　　　８４．２３　４．７６　　１
０．９４ＣＣＭで、Ｒｆ　−０，７（ＣＨ２Ｃｌ２＋５
　％メタノール）；ＵＶによる発光：螢光黄色。

クロルアニルを添加して、テトラヒドロフラン中の溶液
（６の化合物２１１クロルアニル２９゜’ｒＨＦ　２５
０　ｍ　）で脱水素反応を行うことができた。

２４時間沸騰させ、溶媒ｔ−蒸発した後、本灰汁で査 乾燥残ｉを得た。水相ｔクロロホルムで消去した。

次いでクロロホルムｔ−蒸発させると、ピラゾールが結
晶化した。エタノール再結１ｆｌＩを行って精製した。

ニトロベンゼンによる脱水素処理によって得うれ九もの
と物性が同一であった・ 実施例　■ （γ−ジメチルアミノフロピル）−８フェニル−３（ジ
ベンゾ［ｂ、ｆ　）イソキサゾロ（４，５−ｄ　〕８Ｈ
アぜピン（１１ジ＝　ｌｅ　−Ｒ−（ＣＨ２ン、　−Ｎ
（ＣＨ，）２：　Ｒ４ｇ＝Ｒ５ｇＨ：　Ｒ，ｚＣ６Ｉ（
、） １００１の乾燥トルエン中に２ＩＩＯジペンゾ（ｂ、ｔ
　）インキサゾロ［４，５−ｄ　）テトラヒドロアゼピ
ン１６１に＠解させた。ｌｌのナトリウムアミドを加え
、溶媒を還流させなから１−０時間加熱攪拌して懸濁せ
しめた０次いで、７ｖｎモルの塩化Ｎ　、　Ｎ’〜ジメ
テルアミノグロフロ（アンモニアで塩化水素物を除去し
、ベンゼンに抽出したもの）のベンゼンへｆ＃解したも
の金加え、２０時間還流混合した。冷却後、ｌＱＱｍの
水を加え、１８−塩化水素酸２５１Ｌｔでペンゼ／相ｔ
２回で取除いた。

次数ナトリウムで酸抽出物を中和し、塩基をクロールメ
チレンに抽出した。塩基が結晶化し、これを最ｌＪＸ童
のインゾロパノールに溶解せしめ、塩化水素ガスのエー
テル溶液を加えた。塩化物が析出し、これをインゾロパ
ノールで再結晶させた。

Ｒｄｔ＝４０１！、Ｆ＝２１０℃。

視　Ｃ２，Ｈ２６Ｎ、ＯＣＬ　＃　１．５Ｈ２０−４５
９ＣＨ，Ｎ％ 計算−＠　　　６８．０３　　６．３８　　　９．１６
実験値　　６７．６２　６．７５　　８．８３ＣＣＭで
、Ｒｆ　＝０．２７　（ＣＨ２Ｃｌ２＋１５　％エタノ
ール）：Ｕｖによる発光：螢光黄色 同一の方法で次のものが得られた・ １°）塩化物と−して、（β−ジメチルア建ソノエチル
−８ジフェニル−１，３ジヒドロ−１＃８（ジベンゾ（
ｂ、ｔ　）ピラゾロ（３，４−ｄ　）アゼピン１３１　
ａ　；　Ｒ＝　（Ｃｎ２）２−Ｎ（ｃＨ５）　２　；　
Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ：　Ｒ，＝Ｒ８＝Ｃ４Ｈ，チ 】 Ｒｄｔ＝３０饅（２５０℃で昇１１１）婁＠　　Ｃ，、
Ｈ２，Ｎ４ＣＬ　、　３Ｈ２０＝５４６．５ＣＨＮ５Ｇ 計算値　　６８．１９　６．４０　　１０．２６実験１
１　　６８．５８　６．５６　　　９．９５ＣＣＭで、
Ｒｔ　＝０．４２　（ＣＨ，ＣＬ２＋　１５チエタノー
ル）；胛による弗光：螢光青色 ２°）塩化物として、（メチル−２ゾメチルアミノー３
グロヒル）−８ゾフェニルー１．３ジヒドロ−１，ｇ　
（ジベンゾ［ｂ、ｆ　：］ピラゾロ［９，４−ｄ　］ア
ゼピン、Ｆ−２１０℃、Ｒｄｔ＝４３チｌ　　Ｃ，３１
（、、Ｎ４Ｃｔ！５２１ＣＨＮ％ 計算値　　７６．０７　６．３８　　１α７５実験＠ｌ
　　　７５．８０　６．６３　　１０．４３ＣＣＭ　”
ｔ”、Ｒｅ−０，８５（ＣＨ，ＣＬ、＋５％−Ｃ／　／
　−に月ＵＶＫよる発光；螢光褐色。

実施例ＩＯジベンゾインキサゾロアゼピンＩｔから、次
のものが得られたー ３°）フェニル−３（ジペンゾ（ｂ、ｔ　）インキサゾ
ロ（４，５−ｄ　）　）　８Ｈアぜビン（１６＋　ｌａ
　ａ　Ｒ＝　Ｒ４＝Ｒ，！：ＨＳＲ，＝Ｃ６Ｈ，）＠点
２０８℃ａ　Ｒｄ　ｔ　””　６０チ 皇翌　０２．Ｈ，４Ｎ２０＝３１０ ＣＨＮ％ 計算値　　８１．３６　５．５５　　９．０４実験値　
　８１．５２　５．２５　　８．８０ＣＣＭで、Ｒｆ　
＝　０．８５　（ＣＨ，ＣＬ２＋５−エタノール）　；
　ＵＶ　Ｋよる発光：螢光褐色４°）（β−ジメチルア
ミノエチルンー８７エニルー３（ジペンゾ（ｂ、ｆ　）
イソキサゾ■（４，５−ｄ　：ｌ　）　８Ｈアゼピン（
址１口ｅ　＃Ｒ＝（％）、−Ｎ（Ｇ（、）、　：Ｒ４＝
＝ＲｓｍＨ；　Ｒ，−Ｃ，Ｈ，）旦　、Ｃ２，Ｈ２４Ｎ
、０Ｃｔ＝＝４１８ＣＨＮｑｂ 計算値　　７１．８３　５．７９　　１０．０５実験値
　　７１．３４　６．２０　　　９．７５ＣＣＭ　”ｔ
”、Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２ＣＡ２＋１５ｓ：ｃり／−
ル）：ＵＶＫよる発光：螢光黄色。

５°）塩化物として、（メチル−２ジメチルアミノ−３
デ−ロビル）−８フェニル−３（ジペンゾ（ｂ、ｆ　）
イソキサゾロ（ａ、４−ｄ））ｓｎアゼピン（ユ＃　１
　ｃ　ａ　ｎ４−Ｒ，Ｓ　＝Ｈｐ　Ｒｙ　二ｃ　４ｎｓ
　＝Ｒ＝”ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ，ン−ｃＨ２−Ｎ（Ｃａ
３）２）Ｆ＝２２５℃　、Ｒｄｔ−３２９１ 光＠　　Ｃ２，Ｈ２゜Ｎ、ＯＣｌ　、　ＩＨ，０＝４６
４ＣＨＮ％ Ｉｔｔ３！ｔ　　６９．８９　６．５２　　９．０６実
験値　６９．４４　６．９３　　８．８７実施例　■ （ｒ−ジメチルアミノゾロビル）−ｓ−ｐフェニル−１
，３ジヒＰロー１ｊ８　（／ベンゾ（ａ、ｔ　）ピラノ
０［Ｃ４−ｄ：１７ゼビｙ（ｘｉ＊ｘａ＊Ｒｚ（ＣＨ２
）ｓ−Ｎ（ＣＨｓ）２：　Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ＃　Ｒ，ｘＲ
，ｍｃ４Ｈ６）２５０ｓｕＯニトロベンゼンｔ’ＰＫＯ
，ｓｌのジペンゾピラゾロ５Ｈアゼピン７を溶解せしめ
、油浴にて１５０〜１５５℃で３６時間撹拌しながら加
熱した６次いで減圧下でニトロベンゼンを＃榴した。

ρ為＜シて脱水嵩生成物會幀晶化せしめ、これｔ最小量
のイソグ冨パノールに再溶解し、酸性反応音量するまで
塩化水素＃１２ｔ−加えて、塩化＊１結晶化せしめた。

脱水により分離後、イングロノ櫂ノールで再結晶させた
。

Ｆ−＝２４５℃　、　　Ｒｄｔ＝６０１！ｆｉ＠　　Ｃ
，、Ｈ，、Ｎ４Ｃ４，０，５）［２０＝５１６ＣＨＮｌ
Ｇ 計算値　７４．４ｇ　　６．２５　　１０．８６実験値
　７４．４０　６．２５　　１０．６４ＣＣＭで、Ｒｆ
纂ｏ、　３　（ｃｎ、ｃｔ２＋１５　％エタノール）：
ｔｒｖによる発光：螢光青色 同一方法によつ、て、ジペンゾ（ｂ、ｒ）ピラゾロ（３
，４−ｄ　）ジヒドロアゼピン（Ｉｄ）トゾペンゾ［ｂ
、ｆ　）イソキサゾロ［：　４，５−　ｄ　、ｌ　８Ｈ
アゼピン（ｒｅ）が得られた。−・ 公知文献に記載の第１物質のｖＩ４製 １−（ｒ−ゾメチルア叱ノプロビル）−５ジペンゾ（ａ
、ｔ　）　６Ｈアゼピン、２１６０（ｌの乾燥トルエン
に１９．３　Ｉｉのインノスチルペンを溶解せしめた。

３．９Ｎのナトリウムアミドを加え、溶媒還流で１０時
間加熱しながら撹拌して懸濁せしめ丸１次いで、０．１
モルの塩化Ｎ　、　Ｎ’−ジメチルーアミノゾロピル（
アンそニアで脱塩化し、ベンゼンで抽出したもの）のベ
ンゼン溶液を加え、これ’ｔ２０時間還流混合した・冷
却後、２５０−の水を加え、３回の１８チ塩化水素酸で
ベンゼン相を除き、次・いで酸抽出物ｔ−同体炭酸カリ
ウムで中和し九、塩基を塩化メチレンに抽出した。＃！
媒を硫酸ナトリウムでＩＩＬ錬させ、減圧下で６謔せし
め、塩基（ｂｕｓ・）　ｔ−Ｍａｔ化させた。

この結晶を最小量のイソｆロノ譬ノールに溶ｆ’ｌｌ　
Ｌ、無水エーテルの塩化氷菓飽和１！！液を加え塩化物
を析出せしめた。イソフロ／譬ノールで再結晶せしめて
、２０１０目−釣書を得た。

Ｒｄｔ＝７１−　、　　Ｆ冨り７５℃ ＋ｌ’ｉ　　Ｃ，、Ｎ２．Ｎ２Ｃ２−３１ＳＣＨＮ９１
ｇ 計算値　　７２．４４　７．３６　　　＆８９実験値　
　７２．６０　７．４２　　９．０２ＣＣＭで、Ｒｆ　
＝０．３７　（ＣＨＣｌ、　＋１５−メタノール）：Ｕ
ＶＫよる発光：螢光黄色 同様にして次のもの１得た。

一塩化物として、（メチル−２ジメチル７建ノー３ノロ
ビル）−５ジベ／ゾ（ｂ、ｆ　）　５Ｈアゼピン：２２
、Ｆ−２０４℃、　Ｒｄｔ冨５５チ乱貫　Ｃ２゜Ｎ２．
Ｎ２Ｃｔ＝３２９ ＣＨＮチ 計算値　　７３．０１　７．６６　　８．５２実験値　
　７２．９″’９　７．６９　　　＆４７ＣＣＭで、Ｒ
ｆ−０，４０（ＣｋｌＣｌ、　＋　１５−メタノール）
：ＵＶによる発光：螢光黄色。

−塩化物として、（β−ジメチルアミノエチル）＋１？
　　Ｃ，、Ｎ２．Ｎ２Ｃｔ＝３０１ＣＨＮ％ 計算値　　７１，８２　７．０３　　９．３１冥験値　
　７１．６９　７．０４　　９．３２ＣＣＭで、Ｒｆ冨
０．４５　（ＣＨＣｌ、　＋１５％メタノール）：ＵＶ
による発光：螢光黄色 −（１’−（β−ヒドロキシエチル−４′ンピペラーゾ
ニル〕−３グロビル）−５ジペンゾ（ｄ、ｆ　）５Ｈア
ぜピン；ナトリウム含有イミノスチルベンをプロモー１
クロロ−３グロ／４ンと細合し、次いでＮ−β−アセト
キシエチルピペラジンｔ１１合し、得られた塩化物ｔケ
ン化したもの：Ｆ−１００Ｃ；二塩化物で絋Ｆ−２３０
℃ 実験値　　７６．１１　７．８９　　１１．６９Ｉ−武 本発明の化合物の薬効及び毒性検査 Ａ、毒性検査 １８〜３０ｇの雌マウスに腹腔経由で（マｏｉ・１ｎｔ
ｒａｐｅｒｌｔｏｎｅａｌ＊、）で地方した。

注射されたマウスを一定温度の室内で、自由に食餌し、
水を飲めるような状態で保持し九。

死亡は、１時間、４時間、２４時間及び４８時間後に詞
ぺた。

ｂ）結果 マウスに於ける急性毒性試験結果を次の表に示すが、こ
れにより、本発明の化合物の多くの代表的なものに対し
てマウスが大きな耐性を有することが解かる。

更に、特許請求の範囲に記載した化合智の１例、ｌ。

すなわち実ｍ１ｆｆｌの化合鍵彊結果から明らかなよう
に、う、トでの中時期毒性試験及び大での心願血管系毒
性の試験結果からも本発明の化合物Ｏ無毒性が塩層でき
る。

急性毒性 急性毒性 急性毒性 急性毒性 う、トに於ける中゛関連性 ５遍間の関に前当シ２．１０及び５０勢〜の化合＄２１
−与え、ラットの生吻学的、血液学的及び組織学的各ｍ
パラメータを調べた。

試験結果からは、これらのパラメータに変化は見られな
かった。

この試験中に死亡したう、トはゼロである。

犬に於ける心臓血管系の毒性 麻酔した７匹の犬に化合物２を、４〜２〇１１ｆ／に＆
の量でゆるやか〈血管内持続注入して試験【行った。

４、ｓ、ｘｏＩＩｖ′Ｋｇの最も少ない注入量では、心
−血管系のパラメータ（Ｊｉ！Ｉ１辺動脈圧、左心声の
圧力、心電図等）ｔｉ注射後３０分間変動しなかった。

イミプラミン（ＤＣＩ　）との比較試−験では化合物２
の毒性が−めて低いことが確關された０％に、注入を停
止するとすぐに゛出発値に戻ることに注目すべきであシ
、このことよシ、心臓系の定着（ｆｉｘａｔｉｏｎ　ａ
ａｒｄｉａｑｕ＠）の効果がわずかながらあると推定さ
れる。この特性はイばプラインには確認されていない。

従って、本発明の化合物は、抗つツ病梁の基準と考えら
れるイミグラミンよりも心臓血實系に対する毒性が小さ
いと考えられる。

１、　レセルピンによ為体１１１Ｎ−下ａ）方法 試験すべき化合＠を投与する１７時間前に５〜／に＆の
Ｍｍで腹腔よシレセルピンをマウスに与えた。これは桝
楓可能且つ均一の効果を示す。

次いで基準マウス（レセルピンのみを投与し九ｉウス）
の体温と、試験すべき化合Ｉ＃ＩＪを投与したマウスの
１．２．３及び４＃関健の体温を測定した。

この場合のレセルピンによる体議神下は１５℃のオーダ
ーで大きい− 供試動物ｔ４匹のロフトに分け、５−でレセルピンｔｍ
腔よｐ注入した。？：、の注入の１７時時間区、ｗＬ＃
ｋＫ熱電対シンでｔ入れ、１ｌＩｌ−の体温を測定した
１次いで、腹腔よシ化合物を各ロフトに与え、基準マウ
スにも同様の方法で同量の溶剤を注入した。かくして４
時間のあいだ１時間毎に体温ｔ’　１１１ｊ定した。

ｂ）結果の表わし方 次の事項を表に示した。

一レセルピン注入１７時間後の各ロフトの平均体温　　
・ 一検査すべき化合物注入１．２．３及び４時間後のロッ
ト毎の平均体温変化 一４時間のあいだの体温変化の合計 −各化合物についての、基準マウスに対する体温上昇パ
ーセント Ｃ）結果の評価 ５吟〜の割合で腹腔より注入したレセルピンによってマ
ウスに約１５℃の体温降下（３７℃から２２℃）が生じ
た。

検査した化合物は基準マウスの平均体温の７０−と等し
いか又はそれ以上の体温上昇を示した（基準マウスのロ
ットは２３匹でありた）。

活性の最も大きい化合物は５０ダ／ゆで大きな抗レセル
ピンを示１した・ すべての本発明の化合物は、参考として試験したアミン
ブチンより大きな活性を示しえ。

抗レセルピン　性：　　　下 抗しゼルビ／活性：体温降下 抗しゼルビン活性二体−温降下 ２　テトラベナジンの方法 ３２啼〜で腹腔より注入し九テトラベナジンの作用（体
温降下及び下論症（ｐｔｏｓｌｍ））に対する本発明の
化合物の保＠特性を調べ友、この木刀ではレセルピンに
よる方法よルも早く抗うつ病作用ｔ−調べることができ
る。

各化合物はテトラベナジンの投与の３０分前に投与した
。

体温ｔ−ｏ分、３０分、６０分、９０分、１２０分で測
定した。

α、テテトベナジンの体温　下 １、　方法 マウスを５匹毎のロットに分ける。

試験すべき化合物を腹膜を介して注入し、３０分後に３
２　ＷｋｇＡでテトラベナジンを静脈よシ注入した。

体温を、テトラベナジンの投与前、及び投与後３０分、
６０分、９０分、１２０分で測定し上。

＆１１０ｙ）は２０匹のマウスからなる。

２、結果 結果は次表のとおシである。

テトラベナジンの体温降下 β、　テトラベナジンの下垂症（ｐｔｏｓｌｇ）１、　
方法 マウスを５匹毎の口、トに分けた。

１験すべき化合物ｔｍ膜よシ注入し、３０分後３２Ｗｖ
ｋｇでテトラベナジンを静脈注入した。

下垂症を１テトラベナゾンの注入前及び注入後３０分、
６０分、９０分、１２０分で真べた・次のような評価方
法を用いた。

０：開いた目の状態 １４分の１が閉じた状態 ２：半分が閉じた状態 ３：４分の３が閉じた状態 ４：ｌが児童に閉じた状態 ２１、結果 次表に結果を示す。

テトラベナジンによる垂下症 Ｉｔ、　　＄来ＯＫ験（フェニルベンゾキノンの方法）
この方法はフェニルベンゾキノンを腹膜を介してマウス
に注入した場合の腹部の痙れに対する保護効果を調べる
。

マウスを４匹毎の口、トに分は結晶皿に入れた・化合物
見を腹膜から注入し、３０分後にフェニルベンゾキノン
を注入した。これよ＃）１５分経過してから、３０分間
各１ウスの腹部のけいれんを数えた。

結果 従って、化合物２は７エニルベンゾキノンによる症状に
対する保賎作用を有する。

ａ）方法 Ｔグナス（ＭＡＧＮＵＳ　）の方法に従って、３７℃の
定温度に課たれた過酸化タイロード（Ｔｙｒ＋ｅｄ・）
の化合物２の鎮痙性効果を１アセチルコリン、塩化バリ
ウム、ヒスタミン及びセロトニンの効果と対照して示し
た。

ｂ）結果 １°）抗クロリン効果 ３０１４に対して３〜６Ｘ１０１％Ｊ／ＩＩｊＯ績度で
使用したアセチルコリンのれんｆＩＡＩＰ＃性に対する
化合物２の禁制効果￥ＣＩ＃Ｉべた。

６個のグレパラートに対して測定したＤＦＸ５０は５×
１０　箒省でめり九。

２°）抗塊化バリウム効果 １２のグレノ９ラードで試験した。うち６個ｆＡリウム
れん縮の抑制効果を試験すなわち治療試験に、他の６個
をいわゆる“予防用バリウム”試験に用い丸。

れん細則として用い九ＢａＣｔ２の濃度は６　Ｘ　１０
−２略乍であった。

化合物２は・、予鋳試験で５　Ｘ　１０−’　ｍｙ／Ｊ
　、治療試験で１ｘ　ｔｏ−’　ｗ／ｗｌの濃度で鎮痙
性作用に５０−の抑制効果を示した。

３°）抗ヒスタｔン効果 ５つのグレノヤラートで行った。

０．５〜３　Ｘ　１０”−の濃度でヒスタミン七使用し
た。

ヒスタミンによる鎮痙作用に対する化合物主のＤＩ　５
０　ｔｉ約５ｘｌｏ　　１−であった。

４０）抗セロトニン効果 ａ　ｘ　１０　　Ｗ／Ｗｌの濃度で使用し九セロトニン
のれん縮作用に対して４回試験した。

化合物２／ｆｉＤＥ５０は９　Ｘ　１０−’〜２×１０
　号値である。

出　願　人　　　ラゲラトワール　ガリエ代理人弁理士
　　新　　居　　正　　彦第１頁の続き ０発　明　者　アラン・ドジアヌ フランス国９２２００ヌーイーシュ ールーセーヌ・アベニュ・ドユ ・ルール１０５ ０発　明　者　ジャン・シエルキ フランス国７５０１６パリ、ブール バール・スシエ６ 二丁−綻に１市Ｉｆ日店−（方式） ％式％ ２、発明の名称　　　シ・＼ンゾアセピンの新規なテＩ
・フサ１９９フフ１品〕ら導（本と、その製造ｌ去１１
．１、びそれをＳむ医薬組成物 ３、補正をするＦｉ 事件との１！１係　出願人 住所　　　　　　フランス国、オヘルヒエ、　　９３３
ｏＯ。

リュ　し・キュイエ５　４０ 氏名（名称）　ラボラドソール　ガリエ（代表者）　　
アー　１ノアヌ ４、代理人　　　　　■１０７ 住所　　　　　東京都港区赤坂４−’８−１９（発送ｌ
］昭和５７年７月２７１１） ６、補正の対象　　　願書、明細書及び感渡証７、補止
の内容　　　別紙の通り願書を補正し、浄書した明細書
及び譲渡証を提出する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記の一般式（１）を有するナト２サイクリツク化
   合物： ここで、 Ｒ１は水素ｉ九は低級アルキル基を表わし。 ｎは１〜５で変る数。 Ｒ２は水嵩、低級アルキル基、低級アラルキル基または
   低級アルセニル基Ｖｒ表わし、町は水素、低級アルキル
   基、低級アラルキル基ｉたは低級アル竜ニル基か、６る
   い紘町とＲ３とが一緒になって炭素原子数が２〜６の一
   つのアルキレン鎖を形成し、このアルキレン鎖は場合に
   よっては酸素、＊責およびＮ−Ｒ，（ここで８６は水素
   、低級アル−キル基、低級ヒドロキシアルキル基。 低級アルコキシアルキル基または低級アクリオキシアル
   キル基である）で構成される群の中から選ばれた１つま
   たは２つのへテロ原子によって中断されたものを表わし
   、 Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、低級アルキル基、ハロダン
   。トリフルオロメチル基、・低級アルコキシ１、アルキ
   レンジオヤシ族、水酸基、チオ基、低級チオアルキル基
   、トリクロロメトキシ基、トリプルオロメトキシ基、チ
   オトリフルオロメチル基。 アばノ基、低級スルホニルアルキルアミノ基、スルホニ
   ルモルホリノ基、アミノスルホニル基、シアノ基、ニト
   ロ基、カル−キシル基、アルキルオキクカルゲニル基、
   カルがナミド族、スルフィニイル蔦、スルホニル基、フ
   ォルミル基または低級アクリル１を表わし、 Ｒ２は低級アルキル基、フェニル基またはＲ４１１ｉで
   置換されたフェニル基であ抄、 ｍとｍ’はそれぞれ１〜３の変数であり、ＡとＢは２つ
   の水素原子が炭素−炭素２重結合を表わしており、 Ｘは酸素またはＮ−Ｒ８（ここでＲ８はフェニル基また
   は一つ、二つまたは三つの置換基または低級アルキル基
   で置換されたフェニル基である）を表わしている。 ２）下記の□式（１）を特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の化合物： ここで、Ａと３は前記の４のを表わし；Ｒ４とＲ５−は
   水嵩または低級アルキル基、ハロｒン、トリフルオロメ
   チル、低級アルコキシ、アミノおよびアルキルオキシカ
   ル−ニルから選ばれた一つ、二つｔ九は三つの置換基で
   あり；Ｘは酸素、Ｎ−低級アルキル基、Ｎ−フェニルま
   たは一つ、二つまたは三つＲ４およびＲＩｓに関して定
   義した置換基で置換されたＮ−フェニルであり；Ｒ７は
   低級アルキル基、フェニル基またはＲおよびＲ６に関し
   て定義した一〇の中から選ばれた一つ、二つまたは三つ
   の置換基で置換されたフェニル基であ’Ｄ　：　Ｒ２と
   Ｒ５は下記の基： 管形成し、ここでＹは窒素または＃ＲＩＡ原子であり、
   Ｒ４は水素、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
   基、アルコキシ低級アルキル基または低級アクリルオキ
   シアルキル基でらる。 ３）前記のムとＢが前記のものを表わし；Ｘが酸素、Ｎ
   −低級アルキル基を九はＮ−Ｃ；Ｈ，であ抄；Ｒ４とＲ
   ５が水素であり；Ｒ７が水嵩またはフェニル基またはハ
   ロダンで置換されたフェニル基であるような前記一般式
   （１）を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ４）　　ＡとＢが前記のものｔ表わし；Ｘが酸素、ＮＨ
   基またはＮ−Ｃ，Ｒ５であり；Ｒ４とＲ３が水素であ−
   ｂａｉｔ、が水素またはフェニル基またはハロダンで置
   換されたフェニル１であり；下記構造、：の基のｎが２
   〜５で変化し且つＲ９のみがメチルで、他は水素であり
   ；Ｒ２と８３はメチルまたはエチル基であるような一般
   式（夏）を特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ５）　　ＡとＢが前記のものを表わし；Ｘが酸素。 Ｎ−低級アルキル基またはＮ−０６Ｈ３であり；Ｒ４と
   Ｒ６が水素であり；Ｒ７は水素またはフェニル基または
   戸口ｒンで置換されたフェニル基で弗り；前記ア２ノア
   ルキレｙ基が下記ニ ー　（ＣＨ２）　、、−Ｎ、、Ｎ　−Ｒ。 Ｏ部分式を有し、ここでｌは１，２を九は３であ抄、Ｒ
   ４は前記のもの、特にヒドロキシメチルまたはヒドロキ
   シエチルであるような一般式（１）を特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ６）下記の一般式（Ｉｔ）　： を％歓としλζこでＸＦｉｍ素になり、ムとＢは水嵩で
   あり、置換４　Ｒ１−ｋＬ２　ｅ　Ｒ５−Ｒ４，Ｒｓ　
   −Ｒ７およびｍとｍ′は前記の４のを表わすような特許
   ＠兼の馳−纂ｌ〜５項いずれか一項に記載の化合−０７
   ）下記一般式（Ｉｂ）　： を特徴とし、ここでＡとＢはそれぞれ水素原子であり、
   置換基Ｒ４，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒｓ　＃　Ｒｈ　Ｒｙ
   　、Ｒ８とｍ　＊　ｍｌ’は前記のものを表わすような
   特許請求の範囲第１〜５．１１ｉＩいずれか一項に記載
   の化合物。 ８）置換基Ｒ１＊　Ｒ２＊　ＲＢ　＃　Ｒ４ａ　Ｒ５＊
   　Ｒ７およびｎ１ｍ＃ｍ’が前日己のものを表わし、Ａ
   とＢとが一緒になって炭素−炭素２重結合を形成してい
   るような下記一般式（ＩＣ）を特徴とする特許請求の範
   囲菖１〜５項いずれか一項に記載の化合物。 ９）　下記一般式（Ｉｄ）　： を特徴とし、ここで、置換基”１　ｅ　Ｒ２＃　Ｒ１１
   ＠　Ｒａ　。 Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＩＩ、ｌ！１．ｆｆｌ’は前記
   のものを嵌わし、ＡとＢが一緒になって縦索−炭素２重
   結合を表わしているような特許請求の範凹ｗ４１項に記
   載の化合物。 ｌｏ　　上 １０）主要活性成分として少なくとも前記特許請求の範
   ！！Ｉ第１〜９項いずれか一項に記載の化合物またはＡ
   　ａ　Ｂ　＝　Ｒ４およびＲ３が水素を衆わし、８アが
   フェニル基でおり、ＸがＮ−７，ニル基ｔ＊わすような
   前記式（１）の化合物を含み、上記化合物が場合によっ
   てはラセミ体または複分割体あるいは無機酸を九は有機
   酸を加えた塩に形をしており、さらに賦形剤または医薬
   として使用可能な無毒な担体と組合せまたは混合されて
   いるような全ての性質のうつ病状様処置用１％ｌｌ１ｇ
   Ｉｉ用およびけいれん緩和用医薬組成物。 用前配賦形剤または担体が上記組成物を腸管外経路、経
   口、ｔｘｔ腸、舌下ま九は皮膚を介して投与するように
   したものであることに特徴とする特許請求の範囲菖１０
   項に記載の医薬組成物・１２）前記主要活性成分の含有
   量が１回の投与歯り２５〜１５０ダであることを特徴と
   する特許請求の範囲＃ＩｌＯ積記載の医薬組成物。 １３）下記の一般式（１１）および（Ｉｂ）　：の水素
   化化合物であって、ここで、置換体Ｒ１＋Ｒ２＊　Ｒｓ
   　＋　Ｒ４、Ｒｓ　−Ｒ７およびｎ、Ｈおよびｍ′は前
   記のものであり、 Ｘは酸素またはＮ−Ｒ８（ここで８８は前記のものを表
   わす）でろ？、ＡとＢはそれぞれ水素を表わすものの製
   造方法であって、 一般式（Ｉｔ）　： を有するイミノスチルベン（ここで、Ｒ４とＲ５、ｍと
   ｍ′は前記で定義したもの）を一般式（■）；を有する
   ハロダン化ア建ノアル中レし（ここで、Ｈａｔは塩素を
   丸味臭素を表わす）と塩基性条件下で反応させて一般式
   （■）： を有するＮ−（アルキルアｔノアルキル）ジペンゾアゼ
   ピン（こζで、置換体Ｒ１ａ　Ｋ２ａ　Ｒ３−Ｒ４＊　
   Ｒｉおよびｍ　、　鳥’　、　Ｈの定義は前記と同じ）
   を作り、次いでこれを以下０式： を有するニトリルオキサイドまえはニトリルーイオン（
   ζこでＲ２と８．は前記定義のもの）と塩基性条件下で
   不活性溶媒を還流させなから１−３双極績合反応させて
   ＃記一般式（ＩＪＬ）　ｔたは（Ｉｂ）を有するＰｆｒ
   菫のイソオキサアゾロ（４，５−ｄ）−またはピ２ゾ０
   （３，４−ｄ）−ジペンゾアゼピンを得、所望に応じて
   、 無機酸ま九はｖ１ａ酸を加えて塩化し、光学活性な有機
   酸を用いて塩化して複分割し、あるいは 脱水素化剤を用いて加熱して脱水素化して、一般式： を有する芳香族化合物（ここで置換基Ｒ，、Ｒ２゜Ｒ３
   、Ｒａ　ａ　Ｒｓ　＊　Ｒ７ｅ　ＸおよびＩＩ　＊　ｍ
   　＃　Ｉｎ’は前記定義のもの）にすることを特徴とす
   る製造方法・１４）一般式（，１１） を有するイミノ−スチルベン（ζこで置換基Ｒ４゜Ｒ５
   およびｍ　＊　ｍ’　Ｆｉ、舵記定義の−の）に１−３
   双極付加反応によって以下の式： ％式％ を有するニトリル−Ｎ−オキサイドまたはニトリ°ルー
   イミ／を縮合させて一般式ｆｆ）　：を有するインオキ
   サゾロ［４，５−ｄ）　−１九社ピラゾロ（４，５−ｄ
   〕−ジペンゾアゼピン（こむで、Ｘは酸素またはＮ−〜
   を表わし、置換基Ｒ４＃　Ｒ５ｈＲアおよびｍ　、、ｒ
   ｒｒ’は前記定義のものを表わす）を作動、次いで、脱
   水素化剤を用いて上記化合物を脱水素化して一般式（■
   ）： に対応するイソオキサゾールまたはピッゾール（ここで
   、置換基Ｒ４＃　Ｒ，、Ｒ，お！　Ｄ　ｍ　ａ　ｍ’は
   前記定義の一〇）を作り、次いで金属化剤４と反応させ
   、得られた金属化誘導体を一般式（ｍ）：を有するハロ
   ダン化アミノアル午レし゛（こむで、Ｈａｔは臭素また
   は塩素であり、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，および勘は前記定義の
   もの）と縮合させて一般□式（ｌｅｆｔ九は（１ｄ）の
   化合物を作動、必！７ｊ１．に応じてさらに、無機＃ま
   たは有機酸を加えて塩化するか、分子が結合性炭素を有
   している場合には光学異性体に複分割することを特徴と
   する一般式（Ｉｅ）および（Ｉｄ）の化合物を作る製造
   法。