CN107021984B - 一种taf核苷衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种TAF核苷衍生物的制备方法及其中间体，所述方法包括，在化合物II的溶剂中，在碱存在的情况下，搅拌到反应完全，得到所需的化合物I，与现有技术相比，本发明的制备方法原料廉价易得、反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产，为富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及富马酸替诺福韦艾拉酚胺的重要中间体的制备方法及其中间体。
背景技术
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)，缩写TAF，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。
该化合物是由美国Gilead Sciences公司研发，2015年在美国上市，用于治疗成人HIV感染。该药物也被用于治疗乙肝，目前处于III期临床。本品口服后迅速转变为替诺福韦，在细胞激酶的作用下被磷酸化为替诺福韦二磷酸盐，通过竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合抑制病毒聚合酶和插入到病毒DNA后引起DNA链延长终止，从而抑制HIV和HBV活性。
(R)-9-(2-苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(I)是合成富马酸替诺福韦艾拉酚胺的重要中间体，结构如下所示：
化合物I作为替诺福韦艾拉酚胺合成的关键中间体，其主要合成方法有两种，具体反应如下所示：
一种是以(R)-替诺福韦(IV)为原料，和苯酚在NMP溶剂中加热条件下加入DCC和三乙胺反应得到所需的I,
(NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES&NUCLEIC ACIDS 2001,20,621；US2014/288025 A1；US2015/315221 A1；WO2014/68265 A1；US2016/115186 A1；WO2015/40640 A2)。这种方法的问题是反应所用的偶联试剂DCC生成大量的副产品，难以除去，产品很难提纯。即便是最终提纯，生成的大量固体废料也使得该工艺很难用于工业化生产。
另一种方法是将IV与亚磷酸三苯酯以乙腈或者NMP作溶剂，在DMAP、三乙胺作用下加热反应得到I,
(US 2013/0090473 A1；WO 2013/052094 A2；WO2015/107451 A2)。这种方法的主要问题是当量使用含膦原料亚磷酸三苯酯，最后生成大量含磷废水，导致该方法难以应用于工业化生产。
在一种方法是将化合物IIIa与碱性试剂进行水解反应得到单苯酯Ia(WO2015161785A1),
这种方法的主要问题是底物需要额外步骤加保护基团Boc，在后续工艺中再去除，生产步骤较长；单苯酯制备步骤采用氨水作为碱加热，需要压力设备，难以应用于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中(R)-9-(2-苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(I)的合成方法反应条件苛刻、收率不高、对环境污染较大的缺陷，而提供了一种新的制备方法，该方法反应条件温和、副反应少、收率高、对环境污染小，适于工业化生产。
为此，本发明提供一种化合物I的制备方法，所述方法包括以下步骤：向含有化合物II的溶液中，加入碱，搅拌到反应完全，得到所需的化合物I，
其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或者正丁基。
其中所述含有化合物II的溶液，其中的溶剂选自：1，4-二氧六环，四氢呋喃，甲醇，水中的一种或多种溶剂的组合，溶剂与化合物II的体积质量比为1～1000ml:1g，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱与化合物II的摩尔比为1～1000：1，反应为温度为0～80℃。
优选的，溶剂与化合物II的体积质量比为10～100ml：1g，碱与化合物II的摩尔比为1～10：1，反应为温度为20～60℃。
其中化合物II的制备方法如下：向含有化合物III(为现有技术，可以从市场上购买得到)的溶液中加入醇R-OH，进行酯交换反应，得到所需的化合物II，
其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或者正丁基；所述的含有化合物III的溶液，其溶剂为选自二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃,溶剂与化合物III的体积质量比为1～1000ml：1g，所用醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇，醇与化合物III的摩尔比为1～1000：1，反应温度为0～80℃。
优选的，溶剂与化合物III的体积质量比为10～100ml：1g，醇与化合物III的摩尔比为1～30：1，反应温度为30～60℃。
一种II式化合物，
其中R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或者正丁基。本发明的方法，和现有技术相比其有益效果:表一所示，其中，现有技术1参考文献为：NUCLEOSIDES,NUCLEOTIDES&NUCLEICACIDS 2001,20,621；WO2015/40640 A2；WO2015/107451 A2
现有技术2文献为为：US 2013/0090473 A1；
表一：
具体实施方式
下列实例进一步说明本发明，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1化合物III的制备
将IV(100g，0.348mol)置于2L三颈瓶中，氮气保护下加入二氯亚砜(1L)，加热至外温70度回流反应过夜，TLC显示反应完毕，直接将溶剂蒸干得到V的粗品淡黄色固体110g(0.341mol,收率97.9％)。
将V的粗品100g(0.310mol)置于2L三颈瓶中，氮气保护下加入无水乙腈(1L)，搅拌溶解并冷至0度，加入苯酚(116g,1.23mol)，缓慢升至25摄氏度反应16小时，TLC显示反应完全，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取分层，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干溶剂后，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到III 125g(0.285mol,收率91.9％)。
表征数据NMR(400MHz,d6-DMSO):8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.38(m,4H),7.24(m,4H),7.16(m,2H),7.08(m,2H),4.22(m,2H),4.18(br,2H),4.06(dd,1H),1.08(d,3H)。
ESI-MS[M+H]+:440.15
实施例2R为甲基
将化合物(R)-9-(2-二苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(III)100g(0.228mol)置于2L三颈瓶中，氮气保护下加入无水乙腈(1L)，搅拌溶解并冷至0度，加入甲醇(20g)，缓慢升至25摄氏度反应16小时，TLC显示反应完全，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取分层，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干溶剂得到所需的产品II-1 83g(0.220mol，收率96.6％)。
表征数据NMR(400MHz,d6-DMSO):8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.55(br,2H),7.25(m,2H),7.08(m,1H),7.03(m,2H),4.22(m,2H),3.95(br,1H),3.75(m,3H),1.02(br,3H)。
实施例3化合物I的制备
将II-1 83g(0.220mol)置于2L三颈瓶中，加入1,4-二氧六环1.35L，1M的氢氧化钾水溶液(350mL,0.35mol),25摄氏度搅拌3小时，TLC显示反应完全，加水(350mL)，乙酸乙酯(350mL)萃取两次，水相用浓盐酸调至pH＝2-3，固体I析出，过滤，滤饼用2N盐酸洗，烘箱60度烘干后得到I(78g，0.215mol,收率97.7％)。
表征数据NMR(400MHz,d6-DMSO):8.13(s,1H),8.11(s,1H), 7.55(br,2H),7.25(m,2H),7.08(m,1H),7.03(m,2H),4.22(m,2H),3.95(br,1H),3.75(m,3H),1.02(br,3H)。
ESI-MS[M+H]+:364.14
实施例4R为乙基
将化合物(R)-9-(2-二苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(III)100g(0.228mol)置于2L三颈瓶中，氮气保护下加入无水乙腈(1L)，搅拌溶解并冷至0度，加入乙醇(25g)，缓慢升至25摄氏度反应24小时，TLC显示反应完全，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取分层，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干溶剂得到所需的产品II-2 79g(0.202mol，收率88.6％)。
表征数据NMR(400MHz,d6-DMSO):8.28(s,1H),7.87(s,1H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),7.04(m,2H),6.04(br,2H),4.28(d,1H),4.11(m,3H),3.90(m,2H),3.74(t,1H),1.22(t,3H),1.18(d,3H)。
实施例5化合物I的制备
将II-2 79g(0.202mol)置于2L三颈瓶中，加入1,4-二氧六环1.35L，1M的氢氧化钾水溶液(350mL),25摄氏度搅拌8小时，TLC显示反应完全，加水(350mL)，乙酸乙酯(350mL)萃取两次，水相用浓盐酸调至pH＝2-3，固体I析出，过滤，滤饼用2N盐酸洗，烘箱60度烘干后得到I(72g，0.198mol，收率98.2％)。
表征数据NMR(400MHz,d6-DMSO):8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.55(br,2H),7.25(m,2H),7.08(m,1H),7.03(m,2H),4.22(m,2H),3.95(br,1H),3.75(m,3H),1.02(br,3H)。
ESI-MS[M+H]+:364.14
实施例6R为异丙基
将化合物(R)-9-(2-二苯氧基磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤(III)100g(0.228mol)置于2L三颈瓶中，氮气保护下加入无水乙腈(1L)，搅拌溶解并冷至0度，加入异丙醇(35g)，缓慢升至25摄氏度并保持36小时，TLC显示反应完全，饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取分层，有机相用饱和氯化钠洗，无水硫酸镁干燥，过滤并蒸干溶剂得到所需的产品II-388g(0.217mol,收率95.2％)。
表征数据NMR(400MHz,d6-DMSO):8.30(s,1H),7.82(s,1H),7.23(m,2H),7.18(m,2H),7.06(d,1H),6.00(br,2H),4.78(m,2H),4.24(m,1H),4.12(m,1H),3.92(m,2H),3.74(m,1H),1.32(d,6H),1.18(d,3H)。
实施例7化合物I的制备
将II-3 88g(0.217mol)置于2L三颈瓶中，加入四氢呋喃1.35L，1M的氢氧化钾水溶液(350mL),25摄氏度搅拌36小时，TLC显示反应完全，加水(350mL)，乙酸乙酯(350mL)萃取两次，水相用浓盐酸调至pH＝2-3，固体I析出，过滤，滤饼用2N盐酸洗，烘箱60度烘干后得到I(77g,0.212mol，收率97.7％)。
表征数据NMR(400MHz,d6-DMSO):8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.55(br,2H),7.25(m,2H),7.08(m,1H),7.03(m,2H),4.22(m,2H),3.95(br,1H),3.75(m,3H),1.02(br,3H)。
ESI-MS[M+H]+:364.14。
Claims (5)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：向含有化合物II的溶液中，加入碱，搅拌到反应完全，得到所需的化合物I，
其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或者正丁基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含有化合物II的溶液，其中的溶剂选自1，4-二氧六环，四氢呋喃，甲醇，水中的一种或多种溶剂的组合，溶剂与化合物II的体积质量比为1～1000ml:1g，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱与化合物II的摩尔比为1～1000：1，反应为温度为0～80℃。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，溶剂与化合物II的体积质量比为10～100ml：1g，碱与化合物II的摩尔比为1～10：1，反应为温度为20～60℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中化合物II的制备方法如下：向含有化合物III的溶液中加入醇，进行酯交换反应，得到所需的化合物II，
其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基或者正丁基；所述的含有化合物III的溶液，其溶剂为选自二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃，溶剂与化合物III的体积质量比为1～1000ml：1g，所用醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇，醇与化合物III的摩尔比为1～1000：1，反应温度为0～80℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，溶剂与化合物III的体积质量比为10～100ml：1g，醇与化合物III的摩尔比为1～30：1，反应温度为30～60℃。
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