CN111018916B - 一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体的合成方法，所述方法是通过对商品化替诺福韦苯酯膦酰胺前体(也可称为：丙酚替诺福韦，化合物B)，与芳香基醇在有机碱的催化下进行酯交换，得到光学性质相同的一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)。
Description
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，特别是涉及一种制备替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体的方法。
背景技术：
中国专利201380030061.6公开了化合物(GS-7340)，称为丙酚替诺福韦。
中国专利CN106188139A公开了一种结构中的掩蔽基团为苄基苯环上无取代的替诺福韦苯基烷基酯磷酰胺类化合物3b，其结构如下式所示：
该化合物在细胞实验中可以代谢成活性母药替诺福韦(TFV)，从而具有抗病毒活性。这种前药对酶酯更稳定，增强了替诺福韦类似物的系统稳定性和肝靶向抗病毒作用。该化合物的手性拆分方法根据其在实施例7中的描述，取该化合物200mg经HPLC制备分离(制备柱：Diamonsil C18，5μm，150×21.1mm；流动相20％乙腈水溶液(V/V))，等度洗脱后得到化合物3b(既本专利特征化合物 A-1)，该拆分方法溶剂消耗量大，能耗高，操作复杂，不适合于工业化生产。因此急需找到一种操作简便，收率较高，同时又能够满足工业化生产的上述化合物的制备方法。
发明内容：
我们意外的发现了一种简便的利用有机碱进行酯交换的方法制备化合物3b 类的化合物，其意义在于以商品化的丙酚替诺福韦，在有机碱的作用下通过酯交换可以得到。
通过下述技术方案实现的：
一种合成替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)的方法，其是通过对商品化替诺福韦苯酯膦酰胺前体(也可称为：丙酚替诺福韦，化合物B)，与芳香基醇在有机碱的催化下进行酯交换，来实现得到光学性质相同的一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)。
其中，n为1～3。
本发明所述的芳香基醇包括但不限于苯甲醇、苯乙醇，苯丙醇等。
优选，替诺福韦苯酯膦酰胺前体与芳香基醇摩尔比1：(2-3)，在5-30倍量的有机溶剂，用2-3倍摩尔当量的有机碱催化进行酯交换，来实现得到光学性质相同的一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)。
上述所述的倍量都是与替诺福韦苯酯膦酰胺前体为基础计算，例如10-30倍量的单位为g/ml；有机碱当量单位mol/mol。
本发明所用的有机溶剂为本领域常规及常用溶剂，选自但不限于下列溶剂的一种或多种：乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、二氧六环等。这些溶剂可以交互或单独使用，其比例无限制。优选乙腈。
本发明所述的碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0] 十一碳-7-烯(DBU)、环丙胺、环己胺等。单独或配合使用，优选为单独使用。优选二异丙基乙基胺、DBU。本发明的化合物A在优选碱液下，其收率更高。
本发明反应温度为-0℃至溶剂沸点温度，优选反应温度为40℃～溶剂体系的沸点或共沸点。再优选温度为50℃～100℃。
本发明还包括除杂方法，用二氯甲烷、磷酸二氢钾水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂得到化合物A。
所述磷酸二氢钾水溶液浓度为10-15％，优选10％。
本发明所述的二氯甲烷为目标化合物A的良性溶剂，磷酸二氢钾水溶液的目的是将DBU等碱性溶剂洗掉，避免因有机碱类残留影响目标化合物的含量。
有益效果
1、本发明的技术方案不需要专利CN106188139A的合成方法再经过手性拆分得到目标化合物，而本发明直接从(GS-7340)的结构经过酯交换，就能够实现得到光学性质相同的一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体(式A化合物)。
2、该方法制备产品收率可达到80％以上，光学纯度达到98％以上。
附图说明
图1：特征化合物A-1核磁共振氢谱
图2：特征化合物A-1手性HPLC图谱
具体实施方式：
下述实施例是为了进一步说明本发明专利，并不构成对本发明的任何限制。
实施例1
向反应瓶中依次加入化合物B(50g，105mmol，化学纯度99.4％，光学纯度98.7％)，苯甲醇(34g，315mmol)乙腈(500mL)，体系升温至50℃，恒温后滴入DBU(48g，315mmol)，滴毕，升温至回流并保温24小时。HPLC检测反应完成后，降至室温。反应体系真空浓缩后加入二氯甲烷(500mL)，用磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL)洗涤三次。以无水硫酸钠(50g)干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂得到化合物A-1，46g，收率89.4％，光学纯度99.4％。
图1所示，化合物A-1的1HNMR
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.14(s,1H)，δ8.10(s,1H)，δ7.36-7.30(m,5H)，δ7.23(s,2H)，δ5.25-5.20(m,1H)，δ4.89-4.83(m,3H)，δ4.26-4.19(m,2H)，
δ3.93-3.95(t,1H)，δ3.86-3.81(m,2H)，δ3.76-3.70(m,1H)，δ1.23,1.21(d,3H)，δ1.16-1.12(m,6H)，δ1.06,1.04(d,3H)
实施例2
向反应瓶中依次加入化合物B(50g，105mmol，化学纯度99.4％，光学纯度98.7％)，苯乙醇(38g，315mmol)四氢呋喃(500mL)，体系降温至0℃，保温滴入三乙胺(31.8g，315mmol)，滴毕，升温至回流并保温30小时。HPLC检测反应完成后，降至室温。反应体系真空浓缩后加入二氯甲烷(500mL)，用磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL)洗涤三次。以无水硫酸钠(50g)干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂得到化合物A-2，44g，收率83.2％，光学纯度99.0％。
化合物A-2的1HNMR
1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.15(s,1H)，δ8.10(s,1H)，δ7.33-7.28(m,5H)，δ7.22(s,2H)，δ5.26-5.21(m,1H)，δ4.76-4.70(m,1H)，δ4.55-4.48(m,2H)，δ 4.25-4.19(m,2H)，δ3.91-3.88(t,1H)，δ3.84-3.78(m,2H)，δ3.76-3.71(m,1H)，δ 2.87-2.83(m,2H)，δ1.23,1.21(d,3H)，δ1.16-1.12(m,6H)，δ1.06,1.04(d,3H)。
实施例3
向反应瓶中依次加入化合物B(50g，105mmol，化学纯度99.4％，光学纯度98.7％)，苯丙醇(43g，315mmol)N-甲基吡咯烷酮(250mL)，体系升温至80℃，恒温后滴入DBU(48g，315mmol)，滴毕，升温至60℃并保温42小时。HPLC 检测反应完成后，降至室温。反应体系真空浓缩后加入二氯甲烷(500mL)，用磷酸二氢钾水溶液(10％，250mL)洗涤三次。以无水硫酸钠(50g)干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂得到化合物A-3，47g，收率86.4％，光学纯度98.3％。
化合物A-3的1HNMR 1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.15(s,1H)，δ8.09(s,1H)，δ7.32-7.27(m,5H)，δ7.23(s,2H)，δ5.25-5.17(m,1H)，δ4.72-4.66(m,1H)，δ4.54-4.49(m,2H)，δ4.27-4.21(m,2H)，δ3.90-3.86(t,1H)，δ3.83-3.77(m,2H)，δ3.63-3.58(m,1H)，δ2.77-2.73(m,2H)，δ2.11-2.06(m,2H)，δ1.23,1.21(d,3H)，δ1.16-1.12(m,6H)，δ1.06,1.04(d,3H)。
实施例4
有机碱为环丙胺，溶剂为乙腈(700ml)反应时间为50小时，其他同实施例 1，收率83.1％，光学纯度98.2％。
实施例5
有机碱为二异丙基乙基胺，反应时间为36小时，其他同实施例1,收率85.1％，光学纯度98.1％。
实施例6
溶剂为二氧六环(1250mL)，反应温度为100℃，反应时间为36小时，其他同实施例1，收率86.7％，光学纯度98.4％。
实施例7
溶剂为二氧六环(1000mL)，反应温度为100℃，反应时间为48小时，其他同实施例2，收率85.8％，光学纯度98.2％。
实施例8
溶剂为二氧六环(1000mL)，反应温度为100℃，反应时间为60小时，其他同实施例3，收率82.9％，光学纯度98.3％。
实施例9
化合物A-1经过手性色谱柱鉴定，如图2所示，只有一个色谱峰，证明化合物A-1的光学纯度。
所述色谱条件：正相手性色谱柱CHIRALPAK AD-H
流动相：流动相A为正己烷
流动相B为乙醇
按3:7进行等度洗脱，检测波长254nm
实施例10
化合物A-1的合成方法收率纯度对比表1
通过表1可见，本发明的方法的收率远远高于对比文件的收率，且方法简单，可操作性强。
实施例11后处理除杂水溶液的筛选试验
试验方法：按照实施例1的操作，以DBU残留为例，后处理水溶液如表2
| 水溶液 | 浓度 | DBU残留 |
| 磷酸二氢钾水溶液 | 5％ | 2.3％ |
| 磷酸二氢钾水溶液 | 10％ | 无 |
| 磷酸二氢钾水溶液 | 15％ | 无 |
| 碳酸氢钠水溶液 | 5％ | 2.1％ |
| 碳酸钠水溶液 | 5％ | 3.5％ |
表2可见，本发明分别选择磷酸二氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液作为除杂水溶液。考虑常温下碳酸氢钠水溶性问题，在实验设计中选择5％的浓度。5％浓度的磷酸二氢钾水溶液、碳酸氢钠水溶液和碳酸钠水溶液都不能完全清除溶剂残留，因此考虑增大浓度，选择磷酸二氢钾水溶液(10-15％)进行后处理，可完全洗掉DBU等有机碱。出于节能降耗考虑，优选10％磷酸二氢钾水溶液为除杂水溶液。
Claims (10)
1.一种替诺福韦苯基烷基酯膦酰胺前体化合物A的合成方法，路线如下：
其中，n为1～3。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中芳香基醇选自苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇；其中化合物B与芳香基醇摩尔比1∶(2-3)，在5-30倍量的有机溶剂，用2-3倍摩尔当量的有机碱催化进行酯交换，其中所述倍量和当量均以化合物B为基础计算，倍量单位为ml/g，当量单位为摩尔/摩尔。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应是在有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、二氧六环。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、二异丙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、环丙胺、环己胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-0℃至溶剂沸点温度。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为40℃～溶剂体系的沸点或共沸点。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为50℃～100℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括除杂方法：用二氯甲烷、磷酸二氢钾水溶液洗涤化合物A粗品，以无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，减压浓缩除去全部溶剂得到纯的化合物A。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述磷酸二氢钾水溶液浓度为10-15％。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述磷酸二氢钾水溶液浓度为10％。
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