CN1566112A

CN1566112A - 拉米夫定的非对映选择性制备方法

Info

Publication number: CN1566112A
Application number: CN 03135330
Authority: CN
Inventors: 邓勇; 郭满芳; 钟裕国; 秦剑飞; 金辉; 包丽昕; 唐维高
Original assignee: MEDISAN PHARMACEUTICAL CO Ltd HARBIN
Current assignee: MEDISAN PHARMACEUTICAL CO Ltd HARBIN
Priority date: 2003-07-02
Filing date: 2003-07-02
Publication date: 2005-01-19
Anticipated expiration: 2023-07-02
Also published as: CN1304394C

Abstract

本发明提供的是一种拉米夫定的非对映选择性制备方法，该方法以乙醛酸光学活性醇酯为起始原料，在光学活性醇的不对称诱导作用下与2，5－二羟基－1，4－二噻烷缩合，得反式－5－羟基－1，3－氧硫杂环戊烷－2－羧酸酯，经卤代后与硅烷化的N－乙酰胞嘧啶在碱性条件下偶联，再通过还原、氨解等步骤获得光学纯的拉米夫定。本发明原料易得，反应条件温和、操作简便、产品收率高。

Description

拉米夫定的非对映选择性制备方法

本发明涉及的是一种拉米夫定的非对映选择性制备方法，它的化学名为(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮，是一种抗病毒药物。

拉米夫定(Lamivudine)为一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，在细胞内代谢为活性三磷酸盐，抑制人免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)的复制，因而在临床上用于治疗艾滋病和乙型病毒性肝炎，其化学结构式如下：

对于光学活性化合物拉米夫定的获得，目前文献已报道了多条路线，现将这些相关文献列举如下：

1.Humber DC，Jones MF，Payne JJ.et al.Tetrahedron Letters 1992；33(32)：4625-4628

2.Goodyear MD，Dwyer PO，Hill ML.et al.US6,051,709

3.Jin H，Siddiqui MA，Evans CA.et al.J Org Chem 1995；60(8)：2621-2623

4.Mansour T，Jin H，Tse AHL.et al. EP0,515,157A1

5.Cousins RPC，Mahmoudian M.Tetrahedron：Asymmetry 1995；6(2)：393-396

6.Beach JW，Jeong LS，Alves AJ.et al.J Org Chem 1992；57(8)：2217-2219

7.Jeong LS，Schinazi RF，Beach JW.et al.J Med Chem 1993；36(2)：181-195

8.Chu CK，Beach JW，Jeong LS.WO92/10496

9.Gordon Tony，Evans P.US5,905,082

10.Bernard BW，NgheNguyen BB.US5,047,407

11.Coaters JA，Mutton IM，Penn CR.et al.US6,180,639

12.Cameron JM，Cammack N.EP0,513,917A1

13.Milton J，Brand S，Jones MF.et al.Tetrahedron Letters 1995；36(38)：6961-6964

14.Milton J，Brand S，Jones MF.et al.Tetrahedron：Asymmetry 1995；6(8)：1903-1906

上述合成光学活性拉米夫定的方法，存在原料价格较贵、操作繁琐、总收率低、所得产品光学纯度低而达不到药用标准等不足。

本发明的目的在于提供一种拉米夫定的非对映选择性制备方法，该方法以乙醛酸光学活性醇酯为起始原料，在光学活性醇酯的不对称诱导作用下与2，5-二羟基-1，4-二噻烷缩合，得反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯，经卤代后与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在碱性条件下偶联，再通过还原、氨解等步骤获得光学纯的拉米夫定。

本发明提出的制备光学活性的拉米夫定方法，以价廉易得的乙醛酸光学活性酯为起始原料，其合成路线如下：

其中，X为Cl、Br；R为手性醇的基本基团，这些手性醇包括(-)-冰片、(+)-冰片、L-(-)-2-乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、L-(+)-2-乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、(1S，2R)-N-乙酰-1，2-二苯基氨基乙醇、(1R，2S)-N-乙酰-1，2-二苯基氨基乙醇、1，4：3，6-双脱水-D-甘露糖。

对于上述合成路线，其具体步骤为：

a)以乙醛酸光学活性酯(II)与2，5-二羟基-1，4-二噻烷缩合，得反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(III)。

b)由步骤a)得到的化合物(III)经Vilsmeier试剂卤代，得5-卤代-1，3-氧硫杂环戊烷2-羧酸酯(IV)。

c)由步骤b)得到的化合物(IV)与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在碱性条件下偶联，生成化合物(V)。

d)由步骤c)得到的化合物(V)经还原反应生成化合物(VI)。

e)由步骤d)得到的化合物(VI)经氨解反应生成拉米夫定(I)。

本合成方法的各步骤具体描述如下：

步骤a)：在酸催化下，乙醛酸光学活性酯(II)和2，5-二羟基-1，4-二噻烷在溶剂存在下于回流温度进行缩合反应，反应结束后，用碱中和反应液pH至7～9，得反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷2-羧酸酯(III)；其中，(II)和2，5-二羟基-1，4-二噻烷的摩尔配比为1∶0.5～0.6，优选摩尔配比为1∶0.5；合适的溶剂可为苯、正庚烷、甲苯，其优选溶剂为甲苯；酸性催化剂可为对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸和硫酸，优选催化剂为对甲苯磺酸，与原料的摩尔投料比为0.01～0.05/1，优选摩尔投料比为0.03/1；反应时间为2～6小时；合适的碱为吡啶、三乙胺。

步骤b)：将化合物(III)、N，N-二甲基甲酰胺和卤化剂在溶剂存在下于适当的温度进行卤代反应，得5-卤代-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸酯(IV)，此中间体不需分离直接用于下步反应；其中，(III)和N，N-二甲基甲酰胺、卤化剂的摩尔配比为1∶1～1.5∶1～1.5，优选摩尔配比为1∶1.1∶1.1；卤化剂可为亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯和三溴化磷，最好是亚硫酰氯；合适的溶剂可为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯，其优选溶剂为二氯甲烷；反应温度控制在0～25℃，最好是10～20℃；反应时间为2～3小时。

步骤c)：N-乙酰胞嘧啶、六甲基二硅氮烷和催化剂混合后，在无水溶剂中回流反应至固体完全溶解，即得N-乙酰胞嘧啶溶液。其中，N-乙酰胞嘧啶与化合物(IV)的摩尔配比为1∶1；硅烷化反应中合适的催化剂可为硫酸铵、甲磺酸和对甲苯磺酸，最好是硫酸铵；反应原料的摩尔配比为1∶1.1∶0.02；合适的溶剂可为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯，其优选溶剂为二氯甲烷。

在制得的N-乙酰胞嘧啶溶液中加入有机碱和催化量KI，在回流温度下滴加入5-卤代-1，3-氧硫杂环戊烷2-羧酸酯(IV)的溶液，然后回流搅拌反应4～20小时，即得化合物(V)。其中所用有机碱可为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶，优选有机碱为三乙胺；该有机碱用量与N-乙酰胞嘧啶的摩尔配比为1.0～1.5∶1，优选摩尔配比为1.1∶1。

步骤d)：化合物(V)在适当溶剂中，用还原剂在室温条件下还原，得到N-乙酰拉米夫定(VI)。合适的溶剂可为水、四氢呋喃、乙醚或乙醇/水、甲醇/水、四氢呋喃/水混合溶剂；反应中所用还原剂可为LiAlH₄、NaBH₄、KBH₄。

步骤e)：将N-乙酰拉米夫定(VI)与适量饱和氨醇溶液混合，在密闭反应器中氨解，即得到拉米夫定(I)，所得产物经重结晶，得拉米夫定纯品。其中氨醇溶液可为氨的乙醇或甲醇溶液；氨解反应温度可为0～80℃，优选反应温度为30～40℃。

本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所用原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、成本低、“三废”污染少、所得产品质量好，适合工业化生产。

本发明提供的实施例如下：

实施例一：

反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯(III)的制备

在氮气保护下，将1-(-)-冰片醇乙醛酸酯水合物(22.9g，0.1moL)、2，5-二羟基-1，4-二噻烷(7.62g，0.05moL)和甲苯(120mL)混合，搅拌溶解后，加入对甲苯磺酸(0.57g，0.003moL)，加热回流反应，并将反应体系中的水用分水器分出，反应至不再有水分出为止(约5h)；反应液冷至室温，加入三乙胺调pH至7～8，有机层用去离子水洗(40mL×3)，所得有机层不经干燥，减压蒸除溶剂，加入石油醚后室温静置，过滤、干燥，得白色粉末固体21.9g，收率76.4％。¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.04(m，0.4H，5-H)，5.92(m，0.6H，5-H)，5.60(s，0.6H，2-H)，5.57(s，0.4H，2-H)，4.91(m，1H，2’exo-H)，3.32(dd，1H，J₁＝4.4Hz，J₂＝11.0Hz，4-H)，3.12(dd，1H，J₁＝11.0Hz，J₂＝28.0Hz，4-H)，2.30～2.45(m，1H，3’exo-H)，1.90～2.04(m，1H，6’exo-H)，1.62～1.84(m，2H，4’，5’exo-H)，1.16～1.38(m，2H，5’，6’endo-H)，1.06～1.09(m，1H，3’endo-H)，0.83～0.91(m，9H，-CH₃，-C(CH₃)₂)。

实施例二：

(2R,5S)-5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯(IV)的制备

在反应器中加入反式-5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯(26.9g，0.1moL)和无水二氯甲烷(260mL)，搅拌至固体全溶后，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(8.24mL，0.11moL)，将反应液冷却至0-5℃，滴加入亚硫酰氯(7.72mL，0.11moL)，控制反应液温度不超过10℃，滴加结束后，维持反应温度在15℃反应2.5小时即结束反应，所得溶液直接用于下步偶联反应。

实施例三：

(2R,5S)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷2-羧酸-(-)-冰片酯(V)的制备

在室温下，将N-乙酰胞嘧啶(11.11g，0.1moL)、无水硫酸铵(0.264g，0.002moL)和二氯甲烷(50mL)混合，搅拌均匀后，加入六甲基二硅氮烷(17.82g，0.11moL)，加热回流反应至固体完全溶解后(约4小时)，加入三乙胺(14.05mL，0.11moL)和碘化钾(0.83g，0.005moL)，然后慢慢加入5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯的溶液，控制加入速度，使反应液微微回流，加完后继续回流搅拌反应18小时。反应结束后，加入饱和NaS₂O₃水溶液(50mL)，搅拌10分钟后分出有机层，有机层用饱和食盐水(2×40mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后，残余固体用乙酸乙酯/正己烷(v/v＝1∶1)重结晶，得白色粉末固体27.80g，收率66.0％。¹H-NMR(CDC1₃)δ：9.68(brs，1H，-NH，D₂O交换后消失)，8.74(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.50(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，6.45(m，1H，-OCHN-)，5.55(s，1H，-OCHS-)，4.96(m，1H，2’exo-H)，3.83(m，2H，-CH₂OH，D₂O交换后为d)，3.68(dd，1H，J₁＝4.4Hz，J₂＝12.4Hz，-SCH₂-)，3.21(dd，1H，J₁＝4.2Hz，J₂＝12.0Hz，-SCH₂-)，2.32～2.45(m，1H，3’exo-H)，2.30(s，3H，-CH₃)，1.91～2.03(m，1H，6’exo-H)，1.60～1.81(m，2H，4’，5’exo-H)，1.15～1.38(m，2H，5’，6’endo-H)，1.06～1.09(m，1H，3’endo-H)，0.80～0.92(m，9H，-CH₃，-C(CH₃)₂)。

实施例四：

(2R，5S)-4-乙酰氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(VI)的制备

将(2R，5S)-5-(4-乙酰氨基-2-氧代-嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯(8.43g，0.02moL)和四氢呋喃(100mL)混合，搅拌至固体全溶后，慢慢滴加10％NaOH(0.4mL)、硼氢化钾(2.18g，0.0404moL)溶于水(25mL)的溶液，控制滴加速度，使反应温度控制在15-20℃；滴加毕，室温搅拌反应至原料反应完全(薄层层析TLC检测)。用10％的盐酸水溶液调节反应液pH至4-5后，再用2moL/LNaOH溶液将混合液调至中性，减压回收四氢呋喃，残留水层中加入乙醇(25mL)，室温放置，析出类白色固体，经乙醇重结晶后得白色针状结晶4.23g，熔点：163-165℃，收率78.0％。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：10.91(s，1H，-NH，D₂O交换后消失)，8.39(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.20(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，6.21(m，1H，-OCHN-)，5.44(t，1H，J＝6.0Hz，-OH，D₂O交换后消失)，5.26(t，1H，J＝4.0Hz，-OCHS-)，3.83(m，2H，-CH₂OH，D₂O交换后为d)，3.56(dd，1H，J₁＝5.2Hz，J₂＝12.0Hz，-SCH₂-)，3.20(dd，1H，J₁＝3.2Hz，J₂＝12.0Hz，-SCH₂-)，2.09(s，3H，-CH₃)；

实施例五：

(2R，5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(I)的合成

将(2R，5S)-4-乙酰氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(5.42g，0.02moL)溶于甲醇(100mL)中，加入饱和NH₃/CH₃OH溶液(20mL)，密闭反应器后于30-35℃搅拌氨解反应8.O小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物用无水乙醇重结晶，得白色固体4.35g，熔点：176-178℃，收率95.0％，旋光值[a]²⁰ _D＝136.0(c＝0.60，CH₃OH)；IR(KBr) vcm^-1：3329，3209，1651，1614，1523，1495，1399，1287，1060，806，794，787；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.81(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，7.25(brs，1H，-NH₂，D₂O交换后消失)，7.20(brs，1H，-NH₂，D₂O交换后消失)，6.20(t，1H，J＝5.2Hz，-OCHN-)，5.73(d，1H，J＝7.6Hz，＝CH)，5.31(t，1H，J＝6.0Hz，-OH，D₂O交换后消失)，5.17(t，1H，J＝4.8Hz，-OCHS-)，3.73(m，2H，-CH₂OH，D₂O交换后为d)，3.40(dd，1H，J₁＝5.6Hz，J₂＝12.0Hz，-SCH₂-)，3.05(dd，1H，J₁＝5.2Hz，J₂＝12.0Hz，-SCH₂-)；¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ：166.3(C＝O)，155.8(NH₂C＝)，141.9(＝CH)，94.9(＝CH)，87.2(-OCHN-)，86.6(-OCHS-)，63.2(-SCH₂-)，37.2(-CH₂OH-)；MS(EI)m/e：230(M⁺+1)；元素分析C₈H₁₁N₃O₃S实测值(％)：C41.82，H4.93，N18.24，S14.20；理论值(％)：C41.91，H4.84，N18.33，S13.99。

本发明不限于上述实施例

Claims

1.一种拉米夫定(I)的非对映选择性制备方法，

其特征在于：

a)以乙醛酸光学活性酯(II)和2，5-二羟基-1，4-二噻烷为起始原料，在溶剂中经酸催化缩合反应生成化合物(III)：

式中R为手性醇基团，这些手性醇包括(-)-冰片、(+)-冰片、L-(-)-2-乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、L-(+)-2-乙酰氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇、(1S，2R)-N-乙酰-1，2-二苯基氨基乙醇、(1R，2S)-N-乙酰-1，2-二苯基氨基乙醇、1，4:3，6-双脱水-D-甘露糖。

b)由步骤a)得到的化合物(III)经卤化试剂卤代，得化合物(IV)：

其中，X为Cl、Br、I

c)由步骤b)得到的化合物(IV)与硅烷化的N-乙酰胞嘧啶在碱性条件下经催化偶联，生成化合物(V)：

d)由步骤c)得到的化合物(V)经还原反应生成化合物(VI)：

e)由步骤d)得到的化合物(VI)用饱和氨醇溶液氨解生成拉米夫定(I)。

2.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a)所用溶剂为苯、正庚烷或甲苯；所用催化剂为对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸或硫酸。

3.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b)所用卤代试剂为N，N-二甲基甲酰胺与卤化剂之一：亚硫酰氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯或三溴化磷组成的混合液。

4.据权利要求1或3所述的方法，其特征在于步骤b)中化合物(III)和N，N-二甲基甲酰胺、卤化剂的摩尔配比为1∶1～1.5∶1～1.5；反应溶剂为苯、氯仿、二氯甲烷、甲苯；反应温度为0～25℃；反应时间为2～3小时。

5.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤c)所用有机碱为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶；该碱与N-乙酰胞嘧啶的摩尔配比为1.0～1.5∶1；所用催化剂为碘化钾。

6.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤d)所用还原剂为LiAlH₄、NaBH₄、KBH₄。

7.据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤e)所用氨醇溶液为乙醇或甲醇的饱和氨溶液，反应温度为30～40℃，反应时间为6-8小时。