CN111732537A - 一种异烟肼的制备方法 - Google Patents

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刘志江
涂爽
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种异烟肼的制备方法，该制备方法以异烟酸、氯化亚砜以及醇为原料，采用一步法合成异烟酸酯盐酸盐，再由异烟酸酯盐酸盐直接与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品，或者将异烟酸酯盐酸盐进行碱游离后，再与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品；该制备方法具有反应条件温和，操作简单，成品纯度高，制备速度快，能耗低等优点，适合工业化生产等优点。

Description

一种异烟肼的制备方法
技术领域
本发明公开涉及药物合成的技术领域，尤其涉及一种异烟肼的制备方法。
背景技术
异烟肼(化学名为：4-吡啶甲酰肼，简称INH)，对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性较低，易为病人所接受，异烟肼的结构式如下：
Figure BDA0002568597670000011
目前，关于异烟肼合成主要有以下几种方法：一种为异烟酸与水合肼直接缩合制得(李正化.药物化学[M].北京:人民卫生出版社，1993:370.)，该方法的缺点在于：反应温度较高，能耗较高，且异烟酸有残留；一种为以4-氰基吡啶为原料，水解为异烟酰胺，再与水合肼缩合制得(Sycheva TP,Pavlova TN,Shehukina MN.Synthesis of isoniazid from4-cyanopyridine[J].Pharma Chem J,1972:6:696—698.)，该方法缺点在于：4-氰基吡啶的水解不容易控制，易产生副产物异烟酸；另一种为以异烟酸为原料与氯化亚砜和催化剂三乙胺反应得到异烟酸乙酯，然后通过异烟酸乙酯与水合肼反应得到异烟肼。该方法的缺点是：反应过程中间体异烟酸乙酯未经分离纯化，采用一锅法进行，反应过程中杂质清除和纯化过程没有进行良好的控制，尤其是反应过程中生成的三乙胺盐酸盐会夹带至成品中。上述一锅法由于缺少中间产品质量的控制环节越来越不被医药监管部门接受。
因此，如何研发一种新的制备异烟肼的方法，以解决上述问题，成为人们亟待解决的问题。
发明内容
鉴于此，本发明提供了一种异烟肼的制备方法，以解决以往的制备方法存在能耗高、纯度低的问题。
本发明提供的技术方案，具体为，一种异烟肼的制备方法，该方法包括如下步骤：
1)以异烟酸、氯化亚砜以及醇为原料，反应获得异烟酸酯盐酸盐；
2)将所述异烟酸酯盐酸盐在乙醇溶液中与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品；
或，将所述异烟酸酯盐酸盐经过碱游离为异烟酸酯后，经萃取、浓缩后，与水合肼在乙醇溶液中缩合，制得异烟肼成品。
优选，步骤1)中所述醇为甲醇、乙醇或正丙醇。
进一步优选，步骤1)中异烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5～5)。
进一步优选，步骤1)中异烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5～3)。
进一步优选，步骤1)中异烟酸、氯化亚砜以及醇的反应温度为醇的回流温度。
进一步优选，步骤2)中所述碱游离使用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。
进一步优选，步骤2)中异烟酸酯与水合肼的摩尔比为1：(1～5)。
进一步优选，步骤2)中异烟酸酯与水合肼在乙醇溶液缩合反应的温度为40～80℃。
本发明提供的异烟肼的制备方法，以异烟酸、氯化亚砜以及醇为原料，采用一步法合成异烟酸酯盐酸盐，再由异烟酸酯盐酸盐直接与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品，或者将异烟酸酯盐酸盐进行碱游离后，再与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品；该方法通过一步法直接制备获得异烟酸酯盐酸盐，利用酰化试剂氯化亚砜反应产生的副产物氯化氢与底物成盐，避免额外加入附酸剂(如三乙胺)和成盐剂氯化氢，提高了反应的原子经济性，降低反应能耗。另外异烟酸酯成盐结晶具有去除杂质的效果，提高了中间体的纯度，进而改善最终制得异烟肼的纯度。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明的公开。
具体实施方式
下面结合具体的实施方案对本发明进行进一步的解释说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。
为了解决采用以往的制备方法进行异烟肼的制备时，存在能耗高、纯度低的问题。本实施方案提供了一种异烟肼的制备方法，具体的制备步骤如下：
1)以异烟酸、氯化亚砜以及醇为原料，反应获得异烟酸酯盐酸盐；
2)将所述异烟酸酯盐酸盐在乙醇溶液中与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品；
或，将所述异烟酸乙酯盐酸盐经过碱游离为异烟酸酯后，经萃取、浓缩后，与水合肼在乙醇溶液中缩合，制得异烟肼成品。
上述制备方法中，以异烟酸、氯化亚砜以及醇为原料，采用一步法直接合成异烟酸酯盐酸盐，反应速度快，能耗低。而通过异烟酸酯盐酸盐合成异烟肼可以选用两种途径：一种是将异烟酸酯盐酸盐在乙醇溶液中与水合肼直接进行缩合反应，制备获得异烟肼成品，上述制备方法反应条件温和，操作简单，产品质量好，收率高，制备速度快，适合工业化生产；另一种是将异烟酸乙酯盐酸盐经过碱游离为异烟酸酯后，经萃取、浓缩后，与水合肼在乙醇溶液中缩合，制得异烟肼成品，该种合成异烟肼的方式，可以大幅度缩短后续的缩合肼解反应时间，提高制备效率。
上述步骤1)中的醇可以选用甲醇、乙醇或正丙醇，其中，异烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5～5)，优选，异烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5～3)，该比例可以保证原料反应完全，同时避免试剂过量造成浪费和污染。
其中，异烟酸、氯化亚砜以及醇的反应温度为50～100℃，如果温度低反应不完全，温度高会引入其他副产物。
上述步骤2)中碱游离使用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种，异烟酸酯与水合肼的摩尔比为1：(1～5)，缩合反应的温度为40～80℃。
下面结合具体的实施例对本发明进行更进一步的解释说明，但是并不用于限制本发明的保护范围。
实施例1
异烟酸乙酯盐酸盐制备：
在2000mL三口瓶中加入异烟酸(123.1g，1mol)加入800mL无水乙醇搅拌分散，室温下滴加氯化亚砜(238g，2mol)控制温度低于30℃，滴加完毕后升温至回流搅拌反应6小时。反应完毕后减压浓缩得到白色固体，加入甲基叔丁基醚200mL打浆。过滤，滤饼真空干燥得到异烟酸乙酯盐酸盐180.91g。摩尔收率96.4％。
异烟肼的制备：
在500mL反应瓶中加入异烟酸乙酯盐酸盐(37.6g,0.2mol)，搅拌下加入水100mL和甲基叔丁基醚100mL，加入碳酸氢钠(20.0g，0.23mol)，加入完毕后搅拌15分钟分层。有机层浓缩得油状物，加入无水乙醇100ml和80％水合肼20.0g，升温至回流反应1小时。反应完毕后降温至0～5℃，过滤，真空干燥得到23.60g，摩尔收率86.13％，纯度为100％。
实施例2
异烟酸甲酯盐酸盐制备：
在2000mL三口瓶中加入异烟酸(49.24g，0.4mol)加入200mL无水甲醇搅拌分散，室温下滴加氯化亚砜(95.17g，2mol)控制温度低于30℃。滴加完毕后升温至回流搅拌反应6小时。反应完毕后减压浓缩得到白色固体，加入甲基叔丁基醚180mL打浆。过滤，滤饼真空干燥得到异烟酸甲酯盐酸盐58.54g。
异烟肼的制备：
在500mL反应瓶中加入异烟酸乙酯盐酸盐(17.36g,0.1mol)，搅拌下加入水52mL和甲基叔丁基醚35mL，加入碳酸氢钠(10.0g，0.23mol)，加入完毕后搅拌15分钟分层，水层用35mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机层浓缩得油状物，加入无水乙醇35ml和80％水合肼11.25g，升温至回流反应1小时。反应完毕后降温至0～5℃，过滤，真空干燥得到9.45g，摩尔收率68.93％，纯度为100％。
实施例3
异烟酸正丙酯盐酸盐制备：
在2000mL三口瓶中加入异烟酸(49.24g，0.4mol)加入390mL正丙醇搅拌分散，室温下滴加氯化亚砜(95.17g，2mol)控制温度低于30℃。滴加完毕后升温至回流搅拌反应6小时。反应完毕后减压浓缩得到白色固体，加入甲基叔丁基醚180mL打浆。过滤，滤饼真空干燥得到异烟酸甲酯盐酸盐78.60g。
异烟肼的制备：
在500mL反应瓶中加入异烟酸正丙酯酯盐酸盐(17.36g，0.1mol)，搅拌下加入水52mL和甲基叔丁基醚35mL，加入碳酸氢钠(10.0g，0.23mol)。加入完毕后搅拌15分钟分层，水层用35mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机层浓缩得油状物，加入无水乙醇40ml和80％水合肼11.25g，升温至回流反应2.5小时。反应完毕后降温至0～5℃，过滤，真空干燥得到11.58g，摩尔收率84.5％，纯度为99.99％。
实施例4
异烟酸乙酯盐酸盐制备：
在2000mL三口瓶中加入异烟酸(123.1g，1mol)加入800mL无水乙醇搅拌分散，室温下滴加氯化亚砜(238g，2mol)控制温度低于30℃。滴加完毕后升温至回流搅拌反应6小时。反应完毕后减压浓缩得到白色固体，加入甲基叔丁基醚200mL打浆。过滤，滤饼真空干燥得到异烟酸乙酯盐酸盐180.91g，摩尔收率96.4％。
异烟肼的制备：
在500mL反应瓶中加入异烟酸乙酯盐酸盐(37.6g，0.2mol)，加入无水乙醇70ml和80％水合肼30.0g，升温至回流反应2小时。反应完毕后降温至0～5℃，缓慢加入甲基叔丁基醚20mL，搅拌60分钟。过滤，真空干燥得到21.5g，摩尔收率84.5％，纯度为99.99％。
实施例5
异烟酸乙酯盐酸盐制备：
在2000mL三口瓶中加入异烟酸(123.1g，1mol)加入800mL无水乙醇搅拌分散，室温下滴加氯化亚砜(178.5g，1.5mol)控制温度低于30℃。滴加完毕后升温至回流搅拌反应6小时。反应完毕后减压浓缩得到白色固体，加入甲基叔丁基醚200mL打浆。过滤，滤饼真空干燥得到异烟酸乙酯盐酸盐179.5g，摩尔收率95.60％。
异烟肼的制备：
在500mL反应瓶中加入异烟酸乙酯盐酸盐(37.6g,0.2mol)，搅拌下加入水100mL和甲基叔丁基醚100mL，加入碳酸氢钠(20.0g，0.23mol)，加入完毕后搅拌15分钟分层。有机层浓缩得油状物，加入无水乙醇100ml和80％水合肼20.0g，升温至回流反应1小时。反应完毕后降温至0～5℃，过滤，真空干燥得到23.50g，摩尔收率85.77％，纯度为100％。
实施例6
在2000mL三口瓶中加入异烟酸(123.1g，1mol)加入800mL无水乙醇搅拌分散，室温下滴加氯化亚砜(595g，5mol)控制温度低于30℃。滴加完毕后升温至回流搅拌反应6小时。反应完毕后减压浓缩得到白色固体，加入甲基叔丁基醚200mL打浆。过滤，滤饼真空干燥得到异烟酸乙酯盐酸盐182.3g，摩尔收率97.09％。
异烟肼的制备：
在500mL反应瓶中加入异烟酸乙酯盐酸盐(37.6g,0.2mol)，搅拌下加入水100mL和甲基叔丁基醚100mL，加入碳酸氢钠(20.0g，0.23mol)，加入完毕后搅拌15分钟分层。有机层浓缩得油状物，加入无水乙醇100ml和80％水合肼20.0g，升温至回流反应1小时。反应完毕后降温至0～5℃，过滤，真空干燥得到24.10g，摩尔收率87.59％，纯度为100％。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。
应当理解的是，本发明并不局限于上面已经描述的内容，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。

Claims (8)

1.一种异烟肼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以异烟酸、氯化亚砜以及醇为原料，反应获得异烟酸酯盐酸盐；
2)将所述异烟酸酯盐酸盐在乙醇溶液中与水合肼进行缩合反应，制得异烟肼成品；
或，将所述异烟酸酯盐酸盐经过碱游离为异烟酸酯后，经萃取、浓缩后，与水合肼在乙醇溶液中缩合，制得异烟肼成品。
2.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述醇为甲醇、乙醇或正丙醇。
3.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤1)中异烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5～5)。
4.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤1)中异烟酸与氯化亚砜的摩尔比为1：(1.5～3)。
5.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤1)中异烟酸、氯化亚砜以及醇的反应温度为醇的回流温度。
6.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述碱游离使用的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤2)中异烟酸酯与水合肼的摩尔比为1：(1～5)。
8.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤2)中异烟酸酯与水合肼在乙醇溶液缩合反应的温度为40～80℃。
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