CN107011255A - 一种由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法及其纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法及其纯化方法，所述氨基吡啶的合成以对应的甲基吡啶为原料，经过氧化、酯化、肼解和重排反应制得氨基吡啶粗品，每步反应收率高，后处理方法易于工业化操作；氧化反应中，以β‑环糊精作为催化剂，提高氧化反应的转化率，减少副产物的产生；通过使用无水乙醇和烷烃试剂对氨基吡啶粗品重结晶，联用脱色剂，最后得到的产品纯度达到98％以上，纯化方法简单易操作，原料易得，适用于工业化生产。

Description

一种由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法及其纯化方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法及其纯化方法。
背景技术
氨基吡啶类化合物(2-、3-、4-氨基吡啶)是含有氨基的杂环化合物，是一类非常重要的中间体，广泛应用于各类医药、农药等产品的有机合成，特别是杂环药物的合成：2-氨基吡啶曾用作制备2-(对-氨基苯磺酰)吡啶即磺酰吡啶的主要原料，后者有效抵抗脑膜炎球菌和肺炎球菌，以2-氨基吡啶为起始原料合成所得的水杨醛亚胺类席夫碱及其配合物具有杀菌抑霉、抗病毒、抗癌等多种生物活性；3-氨基吡啶参与合成所得的6-氮杂吲哚类化合物对人体内的致活酶具有抑制作用，3-氨基吡啶也可以作为起始原料制备1,5-二氮杂萘羧酰胺类化合物，抑制HIV病毒的复制，预防和治疗艾滋病；4-氨基吡啶本身可以直接用作药物，它是一种非选择性钾通道阻断剂，主要阻断瞬时外向钾电流通道，4-氨基吡啶衍生物可抑制脑乙酰胆碱酯酶，用于治疗阿尔茨海默氏病。
氨基吡啶类化合物的合成方法主要有：(1)吡啶与氨基钠进行氨化反应制得氨基吡啶，此反应条件苛刻，反应试剂难得，且副产物较多，收率低；(2)由卤代吡啶在钯炭或铜盐等催化剂的作用下进行氨解反应，此类方法的卤代吡啶不易获得或是催化剂成本高，且设备要求严格，实际操作难度系数大，不能满足工业化生产需求；(3)吡啶经双氧水氧化、发烟硝酸硝化成硝基氧化吡啶，再进行还原反应得到氨基吡啶，制备过程周期长、污染严重、成本高；(4)以氰基吡啶为原料经过催化水解和霍夫曼降解得到氨基吡啶，虽然此法原料价格适中、容易获得，收率较高，但是反应使用的金属盐催化剂制备繁琐，且此催化剂只能用于4-氨基吡啶的制备。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法及其纯化方法，以甲基吡啶为原料，经氧化、酯化、肼解和重排反应制得目标化合物，反应原料易得，得率高，采用简单易操作的纯化方法，产品纯度高。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法，包括以下步骤：
(1)将β-环糊精溶于60℃去离子水中，加入甲基吡啶形成均相溶液体系，0.5h后加入双氧水、硫酸溶液和硼酸，40℃反应6h，氢氧化钠溶液调节反应液pH至1，冷却至5℃，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得吡啶甲酸；
(2)将吡啶甲酸溶于二氯甲烷，缓慢加入酰氯化试剂，0℃反应得酰氯中间体，将酰氯中间体于0℃缓慢加入至无水乙醇中，室温反应5h，加入大量水，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得吡啶甲酸乙酯；
(3)将吡啶甲酸乙酯与水合肼于30℃反应0.5h，升温至100℃反应8h得肼解中间体；
(4)于0℃向步骤(3)的肼解中间体加入浓盐酸，缓慢加入亚硝酸钠溶液，0.5h后升温至100℃反应5h，氢氧化钠溶液调节反应液pH至9-10，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得氨基吡啶粗品。
进一步的，所述酰氯化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、氯化磷、氯化氧磷或三光气，优选为草酰氯。
进一步的，所述水合肼的浓度是80％。
上述制得的氨基吡啶粗品的纯化方法：将氨基吡啶粗品溶于无水乙醇，加入脱色剂，升温至40℃，搅拌脱色，向脱色后的溶液中加入烷烃试剂，固体析出，过滤，真空干燥滤饼，得氨基吡啶。
进一步的，所述脱色剂选自细度200-400目的活性炭、酸性白土或硅藻土，优选为细度200-400目的活性炭。
进一步的，所述烷烃试剂选自环己烷、正戊烷、正庚烷或正己烷，优选为环己烷。
由于采用上述的技术方案，本发明的有益如下：
本发明提供了一种新型的、高纯度的可用于工业化生产氨基吡啶的新途径。以β-环糊精作为催化剂，通过β-环糊精上的羟基与甲基吡啶相互作用产生催化作用，促进甲基吡啶的甲基氧化成甲酸，提高氧化反应的转化率，同时β-环糊精与甲基吡啶和吡啶甲酸形成包结物，提高反应的选择性，减少副产物的产生，反应的总体得率高。常规方法制得的氨基吡啶含有难以分离的双取代氨基副产物或异位氨基吡啶，影响产品纯度，本发明通过将吡啶环上的甲基通过一系列反应转化成氨基，实现吡啶环上氨基的精准定位，提高氨基吡啶的产品品质。采用本发明的方法制得氨基吡啶的处理方式简单容易操作，适于工业化生产。
附图说明
图1是本发明的反应流程示意图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种由4-甲基吡啶制备4-氨基吡啶的方法，包括以下步骤：
(1)将β-环糊精113.5g(0.10mol)溶于200ml去离子水中，升温至60℃，搅拌均匀，加入4-甲基吡啶9.30g(0.10mol)形成均相溶液体系，0.5h后依次加入40ml双氧水(30％)、40ml硫酸溶液(10％)和硼酸21.63g(0.35mol)，40℃反应6h，冷却至室温，用30％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至1，用冰水浴冷却至5℃，乙酸乙酯萃取留有机相，有机相用清水洗涤3次，浓缩干燥有机相得4-吡啶甲酸11.65g，白色固体，得率为94.7％；
(2)将4-吡啶甲酸2.46g(0.02mol)溶于50ml二氯甲烷，缓慢加入10ml草酰氯，0℃反应得酰氯中间体4-吡啶甲酰氯，将4-吡啶甲酰氯于0℃滴加至30ml无水乙醇中，滴加完毕后撤去冰水浴，室温反应5h，反应结束后，向反应液中加入250ml水，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得4-吡啶甲酸乙酯2.92g，黄色油状物，得率为96.7％；
(3)80％的水合肼1.5ml(0.03mol)溶于10ml乙醇中形成混合液，将4-吡啶甲酸乙酯1.51g(0.01mol)溶于5ml乙醇后滴加至混合液中，于30℃反应0.5h，然后升温至100℃反应8h得肼解中间体，直接用于下步反应；
(4)于0℃向步骤(3)的肼解中间体加入8ml水、3ml浓盐酸(0.03mol)，缓慢滴加加入含有亚硝酸钠0.83g(0.012mol)的5ml水溶液，0.5h后升温至100℃反应5h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调节反应液pH至10，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得4-氨基吡啶粗品0.79g，黄色固体，得率为84.0％。
将4-氨基吡啶粗品0.79g溶于无水乙醇，加入细度200-400目的活性炭，升温至40℃，搅拌脱色，过滤除去活性炭，向脱色后的溶液中加入环己烷，白色固体析出，过滤，真空干燥滤饼，得白色固体0.70g，得率为93.3％，纯度98.9％；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.47(m，2H)；6.90(m，2H)；6.21(s，2H)；ESI-MS m/z(％)：95.1([M+1]+)。
实施例2：
一种由3-甲基吡啶制备3-氨基吡啶的方法，包括以下步骤：
(1)将β-环糊精113.5g(0.10mol)溶于200ml去离子水中，升温至60℃，搅拌均匀，加入3-甲基吡啶9.30g(0.10mol)形成均相溶液体系，0.5h后依次加入40ml双氧水(30％)、40ml硫酸溶液(10％)和硼酸21.63g(0.35mol)，40℃反应6h，冷却至室温，用30％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至1，用冰水浴冷却至5℃，乙酸乙酯萃取留有机相，有机相用清水洗涤3次，浓缩干燥有机相得3-吡啶甲酸11.32g，白色固体，得率为92.0％；
(2)将3-吡啶甲酸2.46g(0.02mol)溶于50ml二氯甲烷，缓慢加入10ml草酰氯，0℃反应得酰氯中间体3-吡啶甲酰氯，将3-吡啶甲酰氯于0℃滴加至30ml无水乙醇中，滴加完毕后撤去冰水浴，室温反应5h，反应结束后，向反应液中加入250ml水，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得3-吡啶甲酸乙酯2.90g，浅黄色油状物，得率为96.0％；
(3)80％的水合肼1.5ml(0.03mol)溶于10ml乙醇中形成混合液，将3-吡啶甲酸乙酯1.51g(0.01mol)溶于5ml乙醇后滴加至混合液中，于30℃反应0.5h，然后升温至100℃反应8h得肼解中间体，直接用于下步反应；
(4)于0℃向步骤(3)的肼解中间体加入8ml水、3ml浓盐酸(0.03mol)，缓慢滴加加入含有亚硝酸钠0.83g(0.012mol)的5ml水溶液，0.5h后升温至100℃反应5h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调节反应液pH至10，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得3-氨基吡啶粗品0.82g，黄色固体，得率为87.2％。
将3-氨基吡啶粗品0.82g溶于无水乙醇，加入细度200-400目的活性炭，升温至40℃，搅拌脱色，过滤除去活性炭，向脱色后的溶液中加入环己烷，浅黄色固体析出，过滤，真空干燥滤饼，得浅黄色固体0.71g，得率为86.6％，纯度98.5％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.06(m，1H)；7.90(m，1H)；7.47(m，1H)；7.15(m，1H)；6.71(s，2H)；ESI-MS m/z(％)：94.0([M+1]+)。
实施例3：
一种由2-甲基吡啶制备2-氨基吡啶的方法，包括以下步骤：
(1)将β-环糊精113.5g(0.10mol)溶于200ml去离子水中，升温至60℃，搅拌均匀，加入2-甲基吡啶9.30g(0.10mol)形成均相溶液体系，0.5h后依次加入40ml双氧水(30％)、40ml硫酸溶液(10％)和硼酸21.63g(0.35mol)，40℃反应6h，冷却至室温，用30％的氢氧化钠溶液调节反应液pH至1，用冰水浴冷却至5℃，乙酸乙酯萃取留有机相，有机相用清水洗涤3次，浓缩干燥有机相得2-吡啶甲酸10.98g，白色固体，得率为89.3％；
(2)将2-吡啶甲酸2.46g(0.02mol)溶于50ml二氯甲烷，缓慢加入10ml草酰氯，0℃反应得酰氯中间体2-吡啶甲酰氯，将2-吡啶甲酰氯于0℃滴加至30ml无水乙醇中，滴加完毕后撤去冰水浴，室温反应5h，反应结束后，向反应液中加入250ml水，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得2-吡啶甲酸乙酯2.90g，黄色油状物，得率为96.0％；
(3)80％的水合肼1.5ml(0.03mol)溶于10ml乙醇中形成混合液，将2-吡啶甲酸乙酯1.51g(0.01mol)溶于5ml乙醇后滴加至混合液中，于30℃反应0.5h，然后升温至100℃反应8h得肼解中间体，直接用于下步反应；
(4)于0℃向步骤(3)的肼解中间体加入8ml水、3ml浓盐酸(0.03mol)，缓慢滴加加入含有亚硝酸钠0.83g(0.012mol)的5ml水溶液，0.5h后升温至100℃反应5h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调节反应液pH至10，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得2-氨基吡啶粗品0.84g，棕色固体，得率为89.4％。
将2-氨基吡啶粗品0.84g溶于无水乙醇，加入细度200-400目的活性炭，升温至40℃，搅拌脱色，过滤除去活性炭，向脱色后的溶液中加入正庚烷，黄色固体析出，过滤，真空干燥滤饼，得黄色固体0.75g，得率为89.3％，纯度98.2％；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.06(m，1H)；7.56(m，1H)；7.40(s，2H)；6.73(m，1H)；6.60(m，1H)；ESI-MS m/z(％)：94.1([M+1]+)。
通过本发明纯化方法得到的氨基吡啶，反应条件温和，同时适合制备2-、3-、4-氨基吡啶，纯化方法简单易操作，纯化后的产品纯度均在98.5％以上。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将β-环糊精溶于60℃去离子水中，加入甲基吡啶形成均相溶液体系，0.5h后加入双氧水、硫酸溶液和硼酸，40℃反应6h，氢氧化钠溶液调节反应液pH至1，冷却至5℃，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得吡啶甲酸；
(2)将吡啶甲酸溶于二氯甲烷，缓慢加入酰氯化试剂，0℃反应得酰氯中间体，将酰氯中间体于0℃缓慢加入至无水乙醇中，室温反应5h，加入大量水，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得吡啶甲酸乙酯；
(3)将吡啶甲酸乙酯与水合肼于30℃反应0.5h，升温至100℃反应8h得肼解中间体；
(4)于0℃向步骤(3)的肼解中间体加入浓盐酸，缓慢加入亚硝酸钠溶液，0.5h后升温至100℃反应5h，氢氧化钠溶液调节反应液pH至9-10，乙酸乙酯萃取留有机相，浓缩干燥得氨基吡啶粗品。
2.如权利要求1所述的由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法，其特征在于，所述酰氯化试剂选自草酰氯、氯化亚砜、氯化磷、氯化氧磷或三光气，优选为草酰氯。
3.如权利要求1所述的由甲基吡啶制备氨基吡啶的方法，其特征在于，所述水合肼的浓度是80％。
4.一种用于权利要求1制得的氨基吡啶粗品的纯化方法，其特征在于，将氨基吡啶粗品溶于无水乙醇，加入脱色剂，升温至40℃，搅拌脱色，向脱色后的溶液中加入烷烃试剂，固体析出，过滤，真空干燥滤饼，得氨基吡啶。
5.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述脱色剂选自细度200-400目的活性炭、酸性白土或硅藻土，优选为细度200-400目的活性炭。
6.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述烷烃试剂选自环己烷、正戊烷、正庚烷或正己烷，优选为环己烷。
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