CN1656071A - 新哌啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的式[I]的哌啶化合物或其药用盐：其中环A表示任选取代的苯环，环B表示任选取代的苯环，R1表示任选取代的烷基，任选取代的羟基等，或式(a)的基团：其中R11和R12相同或不同，且各自表示氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基等，R2表示氢原子等，Z表示氧原子或由－N(R3)－表示的基团，R3表示氢原子或烷基等，R4表示氢原子或烷基等。

Description

新哌啶化合物
技术领域
本发明涉及新的具有极好的速激肽受体拮抗作用的哌啶化合物。
背景技术
速激肽是一组神经肽的通用名，在哺乳动物中已经已知物质P(以下称为SP)，神经激肽-A，和神经激肽-B。已知这些肽通过结合它们存在于体内的相应受体(神经激肽-1，神经激肽-2，神经激肽-3)而显示各种类型的生物学活性。它们之中，SP是神经肽中具有最长历史的那些中的一种，并已经被详细研究。在1931年在马肠管的提取物中证实它的存在，它是包含11个氨基酸的肽，其结构在1971年测定。
SP广泛存在于周围神经系统中，它具有生理学活性如血管舒张作用，血管通透性促进作用，平滑肌收缩作用，神经兴奋性过度(神经元兴奋)作用，唾液分泌作用，利尿作用，免疫作用等，以及初级感觉神经元的神经递质功能。特别地，已知经疼痛刺激后从脊髓后角末端释放的SP将疼痛信息转移至次级神经元，从周围末端释放的SP诱导受体的炎症反应。由这些事实，认为SP与各种疾病(例如疼痛，炎症，变态反应，频尿，小便失禁，呼吸疾病，精神疾病，抑郁，心神不安，呕吐等)有关，而且认为SP与阿尔茨海默类型的痴呆有关[综述：Physiological Reviews，73卷，第229-308页(1993)，Journal of Autonomic Pharmacology，13卷，第23-93页(1993)]。
目前，作为上述各种疾病(特别是对于呕吐，抑郁，排尿紊乱等)的治疗剂，还未发现任何具有极好的速激肽受体拮抗作用(明确地，SP受体拮抗作用)而同时具有充分令人满意的安全性、可持续性(代谢，体内动力学，和吸收)等的化合物。因此，一直在寻找一种具有极好的速激肽受体拮抗作用，并且具有充分令人满意的临床效果的化合物作为治疗剂。
因此，本发明的一个目的是提供一种化合物，其具有极好的速激肽受体拮抗作用和在安全性、可持续性(代谢，体内动力学和吸收)等方面具有令人满意的临床效果。
发明概述
本发明涉及由式[I]表示的哌啶化合物或其药用盐：
其中环A表示任选取代的苯环，环B表示任选取代的苯环，R1表示任选取代的烷基，任选取代的羟基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亚磺酰基，取代的磺酰基，或由下式表示的基团：
Figure A0381226000122
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中杂环基团任选地被取代，并且包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化，或者R11和R12与相邻氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基(pyrrolidino)，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中杂环基团被任选地取代，包含在杂环基团中的氮原子被任选地氧化，R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基团，其中R3表示氢原子或任选取代的烷基，R4表示氢原子或任选取代的烷基。
在本发明中，环A表示任选取代的苯环，该苯环取代基例举为烷基，卤素原子，氰基，任选保护的羟基或烷氧基。环A可以含有1-3个这些相同或不同的取代基。
在本发明中，环B表示任选取代的苯环，该苯环的取代基例举为三卤代烷基，卤素原子，氰基，苯基，含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基，烷基，任选保护的羟基或烷氧基。环B可以含有1-3个这些相同或不同的取代基。
本发明化合物中环A和环B的优选实例例举为一种化合物，其中环A是下式的苯环：
Figure A0381226000131
和环B是下式的苯环：
其中A1，A2和A3相同或不同，且各自是氢原子，卤素原子，烷基，任选保护的羟基或烷氧基，
B1，B2和B3相同或不同，且各自是氢原子，三卤代烷基，卤素原子，氰基，苯基，含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基，烷基，任选保护的羟基或烷氧基。三卤代烷基例举为三氟甲基或三氯甲基等。杂环基团例举为四唑基等。
在本发明中，任选保护的羟基的保护基例举为常规保护基如任选取代的芳烷基，任选取代的甲硅烷基和酰基。以上之中，优选芳烷基如苄基和苯乙基，取代的甲硅烷基如叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基，和酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丙二酰基，丙烯酰基和苯甲酰基。
在本发明中，R1是任选取代的烷基，任选取代的羟基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亚磺酰基，取代的磺酰基，或由下式表示的基团：
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化，或者R11和R12与相邻氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中杂环基团被任选地取代，包含在杂环基团中的氮原子被任选地氧化。
以上之中，R1优选为任选取代的烷基，任选取代的羟基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亚磺酰基，取代的磺酰基，或由下式表示基团：
Figure A0381226000141
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化，
更优选任选取代的烷基，任选取代的羟基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亚磺酰基，取代的磺酰基，或由下式表示的基团：
Figure A0381226000142
其中R11是取代的羰基，取代的磺酰基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化，R12为氢原子，任选取代的烷基，取代的羰基，取代的磺酰基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化，
在本发明中，R1的任选取代的烷基的取代基例举为烷氧羰基，吗啉代羰基，吡啶基氨基羰基，吗啉代氨基羰基，烷氧基苯基取代的哌啶子基羰基(piperidinocarbonyl)，二烷基氨基羰基，羟基，羟烷基氨基羰基氧基或烷基哌嗪子基羰基(alkylpiperazinocarbonyl)。
在本发明中，R1的任选取代的羟基的取代基例举为
(1)取代的羰基，
(2)取代的亚磺酰基，
(3)取代的磺酰基或
(4)任选取代的烷基。
上面(1)中取代的羰基的取代基例举为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，取代的氨基，含有1-2个选自氮原子和氧原子的原子作为杂原子的单环杂环基团(该单环杂环基团任选地被取代)。任选取代的烷基的取代基例举为羟基。任选取代的烷氧基的取代基例举为烷氧基，羟基或卤素原子。取代的氨基的取代基例举为被选自以下的基团取代的烷基：卤素原子，二烷基氨基，哌啶基，吗啉代基，羧基，吗啉代羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基羰基，烷酰基氨基，烷硫基，烷氧基，烷基磺酰基，烷酰基氧基和羟基；羟基烷酰基或烷氧基烷酰基取代的哌啶基；或二烷基氨基磺酰基。单环杂环基团例举为吗啉代基，哌嗪基，咪唑基，硫代吗啉代基，哌啶子基，呋喃基，四氢噻唑啉基或吡咯烷基(pirrolidinyl)。单环杂环基团的取代基例举为可以被羟基取代的烷基，烷氧羰基，羧基，羟烷基氨基羰基，烷氧基烷基氨基羰基，烷硫基烷基氨基羰基，烷基亚磺酰基烷基氨基羰基，烷基磺酰基烷基氨基羰基或吗啉代基，氧代或羟基。
以上(2)中取代的亚磺酰基的取代基例举为烷基或噻吩基。
以上(3)中取代的磺酰基的取代基例举为烷基或噻吩基。
以上(4)中任选取代的烷基的取代基例举为任选取代的羟基，二烷基氨基或含有1-4选自硫原子、氮原子和氧原子的原子作为杂原子的单环杂环基团(单环杂环基团任选地被取代)。任选取代的羟基的取代基例举为烷基，烷基磺酰基或四氢吡喃基。单环杂环基团例举为吡啶基，哌啶基，吗啉代基，异噁唑基，三唑基，四唑基或吡咯烷基。单环杂环基团的取代基例举为烷基或苯基。
在本发明中，R1的取代硫醇基的取代基例举为取代的苯基，取代的羰基或任选取代的烷基。取代的苯基的取代基例举为羟基。取代的羰基的取代基例举为烷基。任选取代的烷基的取代基例举为烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基烷氧羰基氨基，羟基烷酰基氨基，吗啉代羰基氨基，羟基烷基氨基羰基氨基，烷酰基氧基或羟基。
在本发明中，R1的取代羰基的取代基例举为羟基，烷氧基，任选取代的氨基或含有1-4个选自硫原子、氮原子和氧原子的原子作为杂原子的单环杂环基团(单环杂环基团任选地被取代)。任选取代的氨基的取代基例举为选自以下的基团：任选地被羟基取代的吡啶基，嘧啶基，烷基吡啶并基(pyrido)，吡嗪基，和任选地被羟基或氰基取代的烷基。单环杂环基团例举为哌啶子基，哌嗪子基，吗啉代基，硫代吗啉代基或吡咯烷子基。单环杂环基团的取代基例举为烷基，羟基，氧代(oxo group)，嘧啶基，吡嗪基，烷基磺酰基，烷酰基或羟基烷基。
在本发明中，R1的取代亚磺酰基的取代基例举为羟基或任选取代的烷基。任选取代的烷基的取代基例举为羟基。
在本发明中，R1的取代的磺酰基的取代基例举为任选取代的烷基。任选取代的烷基的取代基例举为羟基或烷酰基氧基。
在本发明中，当R1是下式的基团：
Figure A0381226000161
(1)R11和R12的取代的羰基的取代基例举为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的芳基，取代的氨基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化。任选取代的烷基的取代基例举为烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，其中其烷基部分任选地被羟基取代，氨基羰基，烷氧羰基氨基，烷酰基氨基，被烷氧羰基和烷基取代的氨基，被烷酰基和烷基取代的氨基，烷氧基，卤素，四唑基，吡啶基，呋喃基，羟基，烷硫基，2-氧代吡咯烷子基，2-氨基噻唑基，2-硫醇基-4-烷基噻唑基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊环基，环烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，噻吩基，5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基，氨基或二烷基氨基。任选取代的芳基的取代基例举为硝基或氨基，芳基例举为苯基，萘基，菲基或蒽基。取代的氨基的取代基例举为任选地被选自卤素原子、烷氧基和羟基的基团所取代的烷基，氨基被单取代或双取代。杂环基团例举为饱和或不饱和单环或二环芳香族杂环基，如噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，噌啉基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，蝶啶基，吡啶并嘧啶基，异苯并二氢呋喃基，苯并二氢呋喃基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，四氢喹喔啉基，二氢-2，3-二氮杂萘基等。在这些杂环基团中，优选使用吡啶基，吡咯烷基，哌嗪基，喹啉基，哌啶基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，吗啉代基，硫代吗啉代基，吲哚基，噌啉基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基等。杂环基团的取代基例举为二烷基氨基，烷氧羰基，吗啉代烷基，羟烷基，烷基，苄氧基，烷氧羰基，烷酰基，羟基，氧代或甲酰基。
(2)R11和R12的取代的磺酰基的取代基例举为任选取代的烷基，氰基苯基，二烷基氨基，或链烯基。任选取代的烷基的取代基例举为卤素原子，羟基，任选地被羟基取代的二烷基氨基，吗啉代基，哌啶子基或4-甲基哌嗪子基。
(3)R11和R12的任选取代的烷基的取代基例举为二烷基氨基羰基，烷氧基，二烷基氨基，氰基，吗啉代基，吡啶基或卤素原子。
(4)R11和R12的含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团例举为饱和或不饱和单环或二环芳香族杂环基团，如噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，噌啉基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，蝶啶基，吡啶并嘧啶基，异苯并二氢呋喃基，苯并二氢呋喃基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，四氢喹喔啉基，二氢-2，3-二氮杂萘基等。在这些杂环基团中，优选使用吡啶基，吡咯基，哌嗪基，喹啉基，哌啶基，嘧啶基，噻唑基，吡嗪基，吗啉代基，吲哚基，噌啉基，呋喃基，噻吩基等。杂环基团的取代基例举为二烷基氨基，烷氧羰基，烷基，烷氧基，羟基，卤素原子等。
另外，当R11和R12在其末端形成键，与相邻氮原子形成选自哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基的杂环时，该杂环的取代基例举为被烷氧基或羟基取代的烷基，哌啶基，烷氧基苯基，烷酰基，羟基，氧代和氨基。
当杂环基团的氮原子被氧化时，氧化的氮原子是指其中氮原子被阳离子化的状态，其例举为N-氧代吗啉代基或N-烷基吗啉代基。
在本发明中，R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子。
在本发明中，R2的任选取代的羟基的取代基例举为烷基。
在本发明中，R2的任选取代的氨基的取代基例举为烷基。
在本发明中，R2的任选取代的烷基的取代基例举为烷氧基。
在本发明中，R2的取代的羰基的取代基例举为羟基，烷氧基或烷基氨基。
在本发明中，Z例举为氧原子或-N(R3)-的基团。
在本发明中，R3例举为氢原子或任选取代的烷基。R3的任选取代的烷基的取代基例举为羟基，烷酰基，卤素原子，烷氧基或烷基氨基。
在本发明中，R4例举为氢原子或任选取代的烷基。R4的任选取代的烷基的取代基例举为卤素原子，烷氧基或烷基氨基。
作为本发明的优选化合物，提及其中R1是任选取代的烷基的化合物。
任选取代的烷基的优选取代基是二烷基氨基羰基，吗啉代羰基，羟基，烷氧羰基或羟烷基氨基羰基氧基。
作为本发明的优选化合物，提及其中R1是任选取代的羟基的化合物。这些之中，优选其中R1是任选取代的烷氧基的化合物。另外优选的是其中R1是任选取代的羰基氧基的化合物。
任选取代的烷氧基的优选取代基是羟基，烷基磺酰基氧基，四氢吡喃基氧基，三唑基，四唑基，其任选被烷基取代，或烷氧基，更优选羟基或四氢吡喃基氧基。任选取代的羰基氧基的优选取代基是吗啉代基；咪唑基；其中其烷基部分任选地被以下基团取代的烷基氨基：羟基，吗啉代羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基羰基，烷酰基氨基，烷硫基，烷氧基，烷基磺酰基，烷酰基氧基或羧基；被以下基团取代的取代的哌啶子基：羟基，烷氧羰基，羧基，羟烷基氨基羰基，烷氧基烷基氨基羰基，烷硫基烷基氨基羰基，烷基亚磺酰基烷基氨基羰基，烷基磺酰基烷基氨基羰基或羟烷基；被羟基烷酰基或烷氧基烷酰基取代的哌啶基氨基；其中硫原子任选地被氧代取代的硫代吗啉代基；氧代吡咯烷基；氧代四氢噻唑啉基；或二烷基氨基磺酰基氨基，更优选吗啉代基；其中其烷基部分任选地被羟基取代的烷基氨基；或其中硫原子被氧代取代的硫代吗啉代基。
作为本发明的优选化合物，提及其中R1是取代的硫醇基的化合物。
任选取代的硫醇基的优选取代基是烷酰基；或任选地被以下基团取代的烷基：羟基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧羰基氨基，羟基烷酰基氨基，吗啉代羰基氨基，羟基烷基氨基羰基氨基或烷酰基氧基。
作为本发明的优选化合物，提及其中R1是取代的羰基的化合物。
任选取代的羰基的优选取代基是烷氧基；任选被嘧啶基或烷基吡啶并基取代的氨基；其中其烷基任选地被羟基或氰基取代的烷基氨基；二(羟烷基)氨基；其中其吡啶基部分任选地被羟基取代的吡啶基氨基；被羟基或氧代取代的哌啶子基；被氧代，烷基，烷基磺酰基或烷酰基取代的哌嗪子基；吗啉代基；硫代吗啉代基；或被羟烷基或羟基取代的吡咯烷子基，更优选嘧啶基氨基或羟基哌嗪子基。
作为本发明的优选化合物，提及其中R1是取代的亚磺酰基的化合物。
任选取代的亚磺酰基的优选取代基是任选地被羟基取代的烷基，或羟基，更优选任选地被羟基取代的烷基。
作为本发明的优选化合物，提及其中R1是取代的磺酰基的化合物。
任选取代的磺酰基的优选取代基是任选地被羟基取代的烷基或烷酰基氧基，更优选任选地被羟基取代的烷基。
作为本发明的优选化合物，提及其中R1是下式基团的化合物：
Figure A0381226000201
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化，或者R11和R12与相邻氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中杂环基团被任选地取代，包含在杂环基团中的氮原子被任选地氧化。
这些之中，优选其中R11是取代的羰基和R12是氢原子或烷基的化合物。另外，分别优选其中R11分别为任选取代的烷酰基，任选取代的氨基羰基，吗啉代羰基，和被烷酰基取代的哌啶基羰基的各种化合物。另一优选实例是其中R11是取代的磺酰基和R12为氢原子或烷基的化合物。
任选取代的烷酰基的优选取代基是烷酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基羰基，烷氧羰基氨基，烷酰基氨基，被烷氧羰基和烷基取代的氨基，被烷酰基和烷基取代的氨基，任选地被苯基取代的烷氧基，呋喃基，四唑基，羟基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，2-氨基噻唑基，2-氧代吡咯烷子基，2-硫醇基-4-烷基噻唑烷基(thiazolydinyl)或环烷基，更优选烷氧基，羟基或环烷基。任选取代的氨基羰基的优选取代基是卤素原子，羟基或任选地被烷氧基取代的烷基，更优选烷基。任选取代的磺酰基的优选取代基是任选地被羟基或卤素基团取代的烷基，链烯基或二烷基氨基，更优选烷基。
本发明的化合物例举为式[I]的化合物，其中环A为下式的苯环：
Figure A0381226000202
和环B是下式的苯环：
其中A1是烷基，氢原子，卤素原子或烷氧基，A2是氢原子或卤素原子，A3是氢原子，B1是三卤代烷基，卤素原子或烷基，B2是三卤代烷基，卤素原子或烷基，B3是氢原子，R1是羟基；被以下基团取代的烷基：二烷基氨基羰基，吗啉代羰基，羟基，烷氧羰基，吗啉代氨基羰基，羟烷基氨基羰基氧基或烷基哌嗪子基羰基；二羟基苯硫基；烷酰基硫基；任选地被以下基团取代的烷硫基：羟基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧羰基氨基，羟基烷酰基氨基，吗啉代羰基氨基，羟烷基氨基羰基氨基或烷酰基氧基；二烷硫鎓(dialkylthionium)；任选地被以下基团取代的烷氧基：羟基，烷基磺酰基氧基，四氢吡喃基氧基，二烷基氨基，吡啶基，三唑基，四唑基，其任选地被烷基取代，哌啶子基，吗啉代基，吡咯烷子基或烷氧基；噻吩基磺酰基氧基；吗啉代羰基氧基；烷基哌嗪子基羰基氧基；咪唑基羰基氧基；哌啶子基烷基氨基羰基氧基；吗啉代烷基氨基羰基氧基；其中其烷基部分任选地被以下基团取代的烷基氨基羰基氧基：羟基，吗啉代羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基羰基，烷酰基氨基，烷硫基，烷氧基，烷基磺酰基，烷酰基氧基或羧基；二烷基氨基烷基氨基羰基氧基；以下基团取代的哌啶子基-羰基氧基：羟基，烷氧羰基，羧基，羟烷基氨基羰基，烷氧基烷基氨基羰基，烷硫基烷基氨基羰基，烷基亚磺酰基烷基氨基羰基，烷基磺酰基烷基氨基羰基或羟烷基；任选地被羟基取代的二烷基氨基羰基氧基；被羟基烷酰基或烷氧基烷酰基取代的哌啶基氨基羰基氧基；其中硫原子任选地被氧代取代的硫代吗啉代羰基氧基；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氢噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺酰基氨基羰基氧基；羧基；烷氧羰基；任选地被嘧啶基或吡嗪基取代的氨基羰基；其中烷基部分任选地被羟基或氰基取代的烷基氨基羰基；二(羟烷基)氨基羰基；其中吡啶基部分任选地被羟基取代的吡啶基氨基羰基；被烷基吡啶并基取代的氨基羰基；被羟基或氧代取代的哌啶子基羰基；被氧代、烷基、嘧啶基、吡嗪基、烷基磺酰基或烷酰基取代的哌嗪子基羰基；吗啉代羰基；硫代吗啉代羰基；被羟烷基或羟基取代的吡咯烷子基羰基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；羟基亚磺酰基；任选地被羟基或烷酰基氧基取代的烷基磺酰基；或下式基团：
其中R11为氢原子；吡啶基；任选地被选自以下的基团取代的烷酰基：烷酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基羰基，氨基，烷氧羰基氨基，烷酰基氨基，被烷氧羰基和烷基取代的氨基，被烷酰基和烷基取代的氨基，卤素原子，二烷基氨基，任选地被苯基取代的烷氧基，呋喃基，四唑基，羟基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，2-氨基噻唑基，2-氧代吡咯烷子基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊环基，2-硫醇基-4-烷基噻唑啉基，环烷基和5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；任选地被氨基或硝基取代的苯基羰基；任选地被烷基或羟基取代的吡啶基羰基；任选地被甲酰基、吗啉代烷基或羟烷基取代的呋喃基羰基；噻吩基羰基；喹啉基羰基；被烷基取代的吲哚基羰基；任选地被烷基或烷酰基取代的吡嗪基羰基；吗啉代羰基；任选地被苄氧基、烷氧羰基、烷酰基、羟基或氧代取代的吡咯烷基羰基；四氢呋喃基羰基；被烷氧羰基或烷酰基取代的哌啶基羰基；硫代吗啉代羰基，其中硫原子任选地被氧代取代；3-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮羰基；烷基氨基羰基，其中其烷基部分任选地被卤素原子、羟基或烷氧基取代；二烷基氨基羰基；任选地被烷氧基、羟基或卤素原子取代的烷氧羰基；任选地被选自以下的基团取代的烷基磺酰基：羟基，吗啉代基，烷基哌嗪子基，任选地被羟基取代的二烷基氨基和卤素原子；链烯基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；或任选地被以下基团取代的烷基：吗啉代基，卤素原子，烷氧基，氰基，吡啶基，二烷基氨基羰基或二烷基氨基，和
R12为氢原子；吡啶基；吡嗪基；或烷基，或
-N(R11)(R12)是三唑基，四唑基，氨基嘌呤基，吗啉代基，其中氮原子被烷基取代的吗啉代基，N-氧代吗啉代基，任选地被哌啶子基取代的哌啶子基，任选地被羟基或烷氧基烷基取代的吡咯烷子基，被羟烷基和氧代取代的咪唑烷基，被羟烷基和氧代取代的六氢嘧啶基，二氧代吡咯烷子基，噻唑烷基或氮杂环庚基，
R2是氢原子，
Z是氧原子或由-N(R3)-表示的基团，
R3是任选地被羟基或烷酰基取代的烷基，
R4是氢原子或任选地被羟基取代的烷基。
这些之中，优选其中R1被以下基团取代的化合物：羟基；被以下基团取代的烷基：二烷基氨基羰基，吗啉代羰基，吗啉代氨基羰基或烷基哌嗪子基羰基；二羟基苯硫基；烷酰基硫基；任选地被羟基取代的烷硫基；任选地被以下基团取代的烷氧基：羟基，烷基磺酰基氧基，四氢吡喃基氧基，二烷基氨基，吡啶基，三唑基，任选地被烷基取代的四唑基，哌啶子基，吗啉代基，吡咯烷子基或烷氧基；吗啉代羰基氧基；烷基哌嗪子基羰基氧基；咪唑基羰基氧基；哌啶子基烷基氨基羰基氧基；吗啉代烷基氨基羰基氧基；烷基氨基羰基氧基，其中其烷基部分任选地被羟基、吗啉代羰基或羧基所取代；二烷基氨基烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基或羟烷基取代的哌啶子基羰基氧基；任选地被羟基取代的二烷基氨基羰基氧基；硫代吗啉代羰基氧基，其中硫原子任选地被氧代所取代；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氢噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺酰基氨基羰基氧基；烷氧羰基；任选地被羟烷基取代的氨基羰基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；任选地被羟基取代的烷基磺酰基；或下式基团：
其中R11是氢原子；任选地被选自以下的基团所取代的烷酰基：氨基，卤素原子，二烷基氨基，烷氧基，呋喃基，四唑基，羟基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，2-氨基噻唑基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊环基，2-硫醇基-4-烷基噻唑啉基，环烷基和5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；任选地被氨基或硝基取代的苯基羰基；吡啶基羰基；任选地被甲酰基、吗啉代烷基或羟烷基取代的呋喃基羰基；噻吩基羰基；喹啉基羰基；任选地被烷基取代的吡嗪基羰基；吗啉代羰基；吡咯烷子基羰基；四氢呋喃基羰基；被烷氧羰基取代的哌啶基羰基；任选地被卤素原子、羟基或烷氧基取代的烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；任选地被烷氧基、羟基或卤素原子取代的烷氧羰基；任选地被选自以下的基团取代的烷基磺酰基：羟基，吗啉代基，烷基哌嗪子基，任选地被羟基取代的二烷基氨基和卤素原子；链烯基磺酰基；二烷基氨基磺酰基；或任选地被以下基团取代的烷基：吗啉代基，卤素原子，烷氧基，氰基，吡啶基，二烷基氨基羰基或二烷基氨基，和
R12为氢原子；吡啶基；或烷基。
更优选一种化合物，其中R1为羟基；被以下基团取代的烷基：二烷基氨基羰基吗啉代羰基，吗啉代氨基羰基或烷基哌嗪子基羰基；二羟基苯硫基；烷酰基硫基；任选地被羟基取代的烷硫基；任选地被以下基团取代的烷氧基：羟基，烷基磺酰基氧基，四氢吡喃基氧基，吡啶基，三唑基，四唑基，其任选地被烷基或烷氧基取代；吗啉代羰基氧基；咪唑基羰基氧基；哌啶子基烷基氨基羰基氧基；吗啉代烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基、吗啉代羰基或羧基取代的烷基氨基羰基氧基；二烷基氨基烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基或羟烷基取代的哌啶子基羰基氧基；任选地被羟基取代的二烷基氨基羰基氧基；卤代吗啉代羰基氧基，其中硫原子任选地被氧代取代；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氢噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺酰基氨基羰基氧基；烷氧羰基；任选地被羟烷基取代的氨基羰基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；任选地被羟基取代的烷基磺酰基；或下式的基团：
其中R11是任选地被选自以下的基团取代的烷酰基：氨基，卤素原子，烷氧基，呋喃基，四唑基，羟基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，2-氨基噻唑基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊环基，2-硫醇基-4-烷基噻唑啉基，环烷基和5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；任选地被氨基或硝基取代的苯基羰基；吡啶基羰基；任选地被甲酰基或羟烷基取代的呋喃基羰基；喹啉基羰基；吗啉代羰基；吡咯烷子基羰基；四氢呋喃基羰基；被烷氧羰基取代的哌啶基羰基；任选地被卤素原子、羟基或烷氧基取代的烷基氨基羰基；二烷基氨基羰基；任选地被烷氧基、羟基或卤素原子取代的烷氧羰基；任选地被羟基或卤素原子取代的烷基磺酰基；链烯基磺酰基；或噻吩基磺酰基，和
R12为氢原子；吡啶基；或烷基。
在本发明的化合物中，作为优选化合物提及一种化合物，其中环A是下式的苯环：
环B是下式的苯环：
Figure A0381226000252
其中A1是烷基，氢原子，卤素原子或烷氧基，A2是氢原子或卤素原子，A3是氢原子，B1是三卤代烷基，氢原子或烷基，B2是三卤代烷基，氢原子或烷基，B3是氢原子，
R1是羟基；被以下基团取代的烷基：二烷基氨基羰基，吗啉代羰基，羟基，烷氧羰基或羟烷基氨基羰基氧基；二羟基苯基亚硫酰基；烷酰基硫基；任选地被以下基团取代的烷硫基：羟基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷氧羰基氨基，羟基烷酰基氨基，吗啉代羰基氨基，羟烷基氨基羰基氨基或烷酰基氧基；二烷硫鎓；任选地被以下基团取代的烷氧基：羟基，烷基磺酰基氧基，四氢吡喃基氧基，三唑基，任选地被烷基取代的四唑基，或烷氧基；噻吩基磺酰基氧基；吗啉代羰基氧基；咪唑基羰基氧基；烷基氨基羰基氧基，其中其烷基部分任选地被以下基团所取代：羟基，吗啉代羰基，二烷基氨基羰基，烷基氨基羰基，烷酰基氨基，烷硫基，烷氧基，烷基磺酰基，烷酰基氧基或羧基；以下基团取代的哌啶子基羰基氧基：羟基，烷氧羰基，羧基，羟烷基氨基羰基，烷氧基烷基氨基羰基，烷硫基烷基氨基羰基，烷基亚磺酰基烷基氨基羰基，烷基磺酰基烷基氨基羰基或羟烷基；任选地被羟基取代的二烷基氨基羰基氧基；被羟基烷酰基或烷氧基烷酰基取代的哌啶基氨基羰基氧基；硫代吗啉代羰基氧基，其中硫原子任选地被氧代取代；氧代吡咯烷基羰基氧基；氧代四氢噻唑啉基羰基氧基；二烷基氨基磺酰基氨基羰基氧基；羧基；烷氧羰基；任选地被嘧啶基取代的氨基羰基；其中烷基部分任选地被羟基或氰基取代的烷基氨基羰基；二(羟烷基)氨基羰基；吡啶基氨基羰基，其中吡啶基部分任选地被羟基取代；被烷基吡啶并基取代的氨基羰基；羟基或氧代取代的哌啶子基羰基；以下基团取代的哌嗪子基羰基：氧代，烷基，烷基磺酰基或烷酰基；吗啉代羰基；硫代吗啉代羰基；被羟烷基或羟基取代的吡咯烷子基羰基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；羟基亚磺酰基；任选地被羟基或烷酰基氧基取代的烷基磺酰基；或下式的基团：
Figure A0381226000261
其中R11是任选地被选自以下的基团所取代的烷酰基：烷酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，氨基羰基，烷氧羰基氨基，烷酰基氨基，烷氧羰基和烷基取代的氨基，烷酰基和烷基取代的氨基，任选地被苯基取代的烷氧基，呋喃基，四唑基，羟基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，2-氨基噻唑基，2-氧代吡咯烷子基，2，2-二烷基-1，3-二氧戊环基，2-硫醇基-4-烷基噻唑啉基和环烷基；任选地被氨基或硝基取代的苯基羰基；任选地被羟基取代的吡啶基羰基；任选地被甲酰基或羟基取代的呋喃羰基；噻吩基羰基；烷基取代的吲哚基羰基；吗啉代羰基；任选地被以下基团取代的吡咯烷基羰基：苄氧基，烷氧羰基，烷酰基，羟基或氧代基；四氢呋喃基羰基；烷氧羰基或烷酰基取代的哌啶基羰基；其中硫原子任选地被氧代取代的硫代吗啉代羰基；3-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮羰基；烷基氨基羰基，其中其烷基部分任选地被卤素原子、羟基或烷氧基取代；二烷基氨基羰基；任选地被烷氧基、羟基或卤素原子取代的烷氧羰基；任选地被选自以下的基团取代的烷基磺酰基：羟基，和卤素原子；链烯基磺酰基；或二烷基氨基磺酰基；和
R12为氢原子；吡嗪基；或烷基，或
-N(R11)(R12)是三唑基，四唑基，氨基嘌呤基，其中氮原子被烷基取代的吗啉代基，N-氧代吗啉代基，被羟烷基和氧代取代的咪唑烷基，被羟烷基和氧代取代的六氢嘧啶基，或二氧代吡咯烷子基，
R2是氢原子，
Z是氧原子或由-N(R3)-表示的基团，
R3是任选地被羟基取代的烷基，
R4是氢原子或任选地被羟基取代的烷基。
这些之中，优选一种化合物，其中环A是下式的苯环：
Figure A0381226000271
环B是下式的苯环：
Figure A0381226000272
其中A1是烷基，A2是卤素原子，A3是氢原子，B1是三卤代烷基，B2是三卤代烷基，B3是氢原子，
R1是羟基或四氢吡喃基氧基取代的烷氧基；烷基氨基羰基氧基，其中其烷基部分任选地被羟基取代；硫代吗啉代羰基氧基，其中硫原子被氧代取代；烷基亚硫酰基；羟基取代的烷酰基；选自烷基、吡嗪基和嘧啶基的基团取代的氨基羰基；烷酰基取代的哌嗪子基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；任选地被羟基取代的烷基磺酰基；或下式的基团：
Figure A0381226000281
其中R11是任选地被选自以下的基团所取代的烷酰基：烷氧基，羟基和环烷基；烷氧羰基；羟基取代的吡啶基羰基；吗啉代羰基；烷基氨基羰基；或烷基磺酰基；吡嗪基，和
R12为氢原子，或烷基，
-N(R11)(R12)是三唑基，四唑基或N-氧代吗啉代基，
R2是氢原子，
Z是由-N(R3)-表示的基团，
R3是烷基，
R4是氢原子或烷基。
进一步更优选一种化合物，其中R1是烷基氨基羰基氧基，其中其烷基部分被羟基所取代；硫代吗啉代羰基氧基，其中硫原子被氧代所取代；被羟基取代的烷酰基；烷酰基取代的哌嗪子基(piperzino)羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；被羟基取代的烷基亚磺酰基；任选地被羟基取代的烷基磺酰基；或下式的基团：
其中R11是被羟基取代的烷酰基，和
R12为氢原子。
在本发明中，特别优选的化合物是选自下列(A)至(BK)中的化合物或其药用盐。
(A)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲基丙酰基氨基)哌啶，
(B)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-吗啉代-羰基氨基哌啶，
(C)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-哌啶，
(D)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(2-四氢吡喃基氧基)乙氧基}哌啶，
(E)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-乙酰氨基哌啶，
(F)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基-羰基氨基哌啶，
(G)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，
(H)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-metansurfonyl氨基哌啶，
(I)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)哌啶，
(J)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-乙酰氨基哌啶，
(K)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羟基丙氧基)哌啶，
(L)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(2-环丙基-2-羟基乙酰氨基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，
(M)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)哌啶，
(N)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羟基丁酰氨基)哌啶，
(O)(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基-氨基羰基氧基)哌啶，
(P)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲亚磺酰基哌啶，
(Q)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲磺酰基哌啶，
(R)(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]-氨基羰基-4-乙氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，
(S)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基丙酰基氨基)哌啶，
(T)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲磺酰基-N-甲基氨基)哌啶，
(U)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，
(V)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁酰氨基)哌啶，
(W)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙亚磺酰基)哌啶，
(X)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基-乙酰氨基哌啶，
(Y)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羟基丙酰基氨基)哌啶，
(Z)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羟基丁酰氨基)哌啶，
(AA)(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苯基)-N-甲基]-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙磺酰基)哌啶，
(AB)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙亚磺酰基)哌啶，
(AC)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(S)-((S)-2-羟基丙烷)亚磺酰基}哌啶，
(AD)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(R)-((S)-2-羟基丙烷)亚磺酰基}哌啶，
(AE)(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙亚磺酰基)哌啶，
(AF)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羟基丙磺酰基)哌啶，
(AG)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙磺酰基)哌啶，
(AH)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙亚磺酰基)哌啶，
(AI)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(S)-((S)-2-羟基丙烷)亚磺酰基}哌啶，
(AJ)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(R)-((S)-2-羟基丙烷)亚磺酰基}哌啶，
(AK)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(R)-((R)-2-羟基丙烷)亚磺酰基}哌啶，
(AL)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{(S)-((R)-2-羟基丙烷)亚磺酰基}哌啶，
(AM)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羟基丙磺酰基)哌啶，
(AN)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羟基-丁酰氨基)哌啶，
(AO)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羟基-丁酰氨基)哌啶，
(AP)(2R，4S)-4-(4-乙酰基哌嗪子基羰基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，
(AQ)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基-乙亚磺酰基)哌啶，
(AR)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧代硫代-吗啉代羰基氧基)哌啶，
(AS)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-乙磺酰基)哌啶，
(AT)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基-乙磺酰基)哌啶，
(AU)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-羟基哌啶子基羰基)哌啶，
(AV)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲磺酰基-哌啶，
(AW)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-2-羟基-丙酰基)哌啶，
(AX)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-N-吡嗪-2-基氨基羰基)哌啶，
(AY)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(吡嗪-2-基-氨基)哌啶，
(AZ)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-N-吡嗪-2-基氨基)哌啶，
(BA)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙基亚硫酰基)哌啶，
(BB)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-三唑基)哌啶，
(BC)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-四唑基)哌啶，
(BD)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代吗啉代)哌啶，
(BE)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代吗啉代)哌啶，
(BF)(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代吗啉代)-哌啶，
(BG)(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基吡啶-5-基-羰基氨基)哌啶，
(BH)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-嘧啶-4-基氨基羰基)哌啶，
(BI)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-N-嘧啶-4-基氨基羰基)哌啶，
(BJ)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙酰氨基)哌啶，或
(BK)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙硫基)哌啶。
在本发明中，更特别优选的化合物是选自下列(a)至(s)的化合物或其药用盐。
(a)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰基氨基)哌啶，
(b)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羟基丁酰氨基)哌啶，
(c)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基-氨基羰基氧基)哌啶，
(d)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁酰氨基)哌啶，
(e)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羟基丁酰氨基)哌啶，
(f)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙磺酰基)哌啶，
(g)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙亚磺酰基)哌啶，
(h)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羟基-丙磺酰基)哌啶，
(i)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羟基-丁酰氨基)哌啶，
(j)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羟基-丁酰氨基)哌啶，
(k)(2R，4S)-4-(4-乙酰基哌嗪子基羰基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，
(l)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧代硫代-吗啉代羰基氧基)哌啶，
(m)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-乙磺酰基)哌啶，
(n)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基-乙磺酰基)哌啶，
(o)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-羟基哌啶子基羰基)哌啶。
(p)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲磺酰基-哌啶，
(q)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-2-羟基-丙酰基)哌啶，
(r)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙酰氨基)哌啶，或
(s)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙硫基)哌啶。
在本发明的化合物中，作为优选的化合物提及一种化合物，其中环A是下式的苯环：
环B是下式的苯环：
其中A1是烷基，A2是卤素原子，A3是氢原子，B1是三卤代烷基或卤素原子，B2是三卤代烷基或卤素原子，B3是氢原子，
R1是羟基；被以下基团取代的烷基：二烷基氨基羰基或吗啉代羰基，任选地被羟基取代的烷氧基，烷基磺酰基氧基，三唑基，或任选地被烷基取代的四唑基；吗啉代羰基氧基；羟基烷基氨基羰基氧基；咪唑基羰基氧基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；被羟基取代的烷基氨基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；或下式的基团：
Figure A0381226000351
其中R11是任选地被以下基团取代的烷酰基：羟基或5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；吡啶基羰基；呋喃基羰基；噻吩基羰基；吗啉代羰基；烷氧羰基；或烷基磺酰基；
R12为氢原子；或烷基，或
-N(R11)(R12)是三唑基，其中氮原子被烷基取代的吗啉代基，或N-氧代吗啉代基，
R2是氢原子，
Z是由-N(R3)-表示的基团，
R3是烷基，
R4是氢原子或烷基。
这些之中，优选一种化合物，其中R1是羟基；被以下基团取代的烷基：二烷基氨基羰基或吗啉代羰基；任选地被以下基团取代的烷氧基：羟基，烷基磺酰基氧基，三唑基，或任选地被烷基取代的四唑基；吗啉代羰基氧基；羟基烷基氨基羰基氧基；咪唑基羰基氧基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；被羟基取代的烷基氨基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；或下式的基团：
Figure A0381226000352
其中R11是任选地被以下基团取代的烷酰基：羟基或5-烷基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮基；吡啶基羰基；呋喃基羰基；噻吩基羰基；吗啉代羰基；烷氧羰基；烷基磺酰基；
R12为氢原子；或烷基。
在本发明的化合物中，更优选一种化合物，其中R1是羟基；羟基或三唑基取代的烷氧基；羟基烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；羟基取代的烷基氨基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；或下式的基团：
Figure A0381226000361
其中R11是任选地被羟基取代的烷酰基；和
R12为氢原子；或烷基，或
-N(R11)(R12)是其中氮原子被烷基取代的吗啉代基，N-氧代吗啉代基，烷基或烷酰基取代的哌嗪基，
R2是氢原子，
Z是由-N(R3)-表示的基团，
R3是烷基，
R4是氢原子或烷基。
更优选一种化合物，其中R1是羟基；被羟基或三唑基取代的烷氧基；羟基烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；羟基取代的烷基氨基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；或下式基团：
Figure A0381226000362
其中R11是任选地被羟基取代的烷酰基；
R12是氢原子；或烷基。
在本发明的化合物中，其它优选的化合物是一种化合物，其中R1是羟基；任选地被羟基、烷基磺酰基氧基或四唑基取代的烷氧基；羟基烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；羟基取代的烷基氨基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；或下式基团：
其中R11是任选地被羟基取代的烷酰基；呋喃基羰基；吗啉代羰基；烷氧羰基；或烷基磺酰基；和
R12是氢原子；或烷基，或
-N(R11)(R12)是三唑基，或四唑基，
R2是氢原子，
Z是由-N(R3)-表示的基团，
R3是烷基，
R4是氢原子或烷基。
另一优选的化合物例举为一种化合物，其中环A是下式的苯环：
环B是下式的苯环：
Figure A0381226000372
其中A1是烷基，A2是卤素原子，A3是氢原子，B1是三卤代烷基，B2是三卤代烷基，B3是氢原子，
R1是羟烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；羟基取代的烷基氨基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；或下式的基团：
Figure A0381226000373
其中R11是任选地被羟基取代的烷酰基；或烷氧羰基；和
R12是氢原子；或烷基
R2是氢原子，
Z是由-N(R3)-表示的基团，
R3是烷基，
R4是氢原子或烷基。
还另外优选的化合物是一种化合物，其中环A是下式的苯环：
Figure A0381226000381
环B是下式的苯环：
其中A1是烷基，A2是卤素原子，A3是氢原子，B1是三卤代烷基，B2是三卤代烷基，B3是氢原子，
R1是羟烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；羟基取代的烷基氨基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；或下式的基团：
Figure A0381226000383
其中R11是任选地被羟基取代的烷酰基，和
R12是氢原子；或烷基，或
-N(R11)(R12)是其中氮原子被烷基取代的吗啉代基，或N-氧代吗啉代基，
R2是氢原子，
Z是由-N(R3)-表示的基团，
R3是烷基，
R4是氢原子或烷基。
更优选一种化合物，其中R1是羟烷基氨基羰基氧基；任选地被羟基取代的烷基亚磺酰基；烷基磺酰基；羟基取代的烷基氨基羰基；羟基取代的哌啶子基羰基；或下式的基团：
Figure A0381226000391
其中R11是任选地被羟基取代的烷酰基，和R12是氢原子；或烷基。
本发明的化合物[I]可以以游离形式或以药用盐形式用于药物应用。
作为本发明化合物[I]的药用盐，可以提及例如无机酸盐如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐和氢溴酸盐；和有机酸盐等，如乙酸盐，富马酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐和酒石酸盐。
另外，本发明化合物[I]或其药用盐包括其内盐，溶剂化物和水合物等中的任何一种。
尽管在本发明的化合物[I]中可以存在基于不对称碳的旋光异构体，本发明包括这些旋光异构体及其混合物中的任何一种。在本发明中，在这些旋光异构体中，优选在哌啶环的2-位上(环A的连接位点)具有R构型的化合物，特别优选在哌啶环的第二位上(环A的连接位点)具有R构型和在4-位上(R1的连接位点)具有S构型的化合物。
本发明的化合物[I]或其药用盐具有极好的速激肽受体拮抗作用，特别是SP受体拮抗作用，由此它用作预防和治疗哺乳动物(例如小鼠，蒙古沙鼠，雪貂，大鼠，仓鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴，人等)中以下疾病的安全药物：炎症或变应性疾病(例如特应性皮炎，皮炎，疱疹，牛皮癣(proriasis)，哮喘，支气管炎，咳痰，鼻炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，骨质疏松症，多发性硬化，结膜炎，眼炎，膀胱炎等)，疼痛，偏头痛，神经痛，痒(itchiness)，咳嗽，和另外的中枢神经系统病(例如精神分裂症，帕金森病，抑郁，心神不安，身心失调，吗啡依赖性，痴呆(例如阿尔茨海默氏病等))，消化器官病(例如过敏性肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，与脲酶阳性的螺菌(例如幽门螺旋菌等)有关的紊乱(例如胃炎，胃溃疡等))，恶心，呕吐，泌尿疾病(例如频尿，尿失禁等)，循环病(例如心绞痛，高血压，心力衰竭，血栓形成等)和免疫疾病等。特别地，因为化合物[I]或其药用盐，是本发明的活性成分，在脑中高度可运输，同时具有低毒性，表现出几乎没有副作用，所以它用作中枢神经系统疾病如呕吐、抑郁等或泌尿疾病如频尿等的治疗剂或预防剂。
关于神经激肽-1受体结合作用，根据European Journal of Pharmacology，254卷，第221-227页(1994)所述方法，关于抗神经激肽-1受体诱导作用，根据European Journal of Pharmacology，265卷，第179-183页(1994)所述方法，和关于对呕吐的作用根据British Journal of Pharmacology 119卷，第931-936页(1996)所述方法，另外关于对频尿的抑制作用根据Journal ofUrology，155卷，No.1，第355-360页(1996)所述方法，可以进行本发明化合物或其药用盐的测定。
本发明的化合物[I]或其药用盐可以口服或肠胃外给药，使用口服或肠胃外给药常规使用的药物载体可以将它配制成适当的制剂。作为该药物载体，可以提及例如粘合剂(糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶，聚乙烯吡咯烷酮等)，赋形剂(乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钾，山梨糖醇，甘氨酸等)，润滑剂(硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅石等)，崩解剂(马铃薯淀粉等)和湿润剂(无水十二烷基硫酸钠等)等。
此外，当将这些药物制剂口服给药时，它们可以是固体制剂如片剂，颗粒，胶囊，粉末，或液体制剂如溶液，混悬剂和乳剂。在另一方面，当将它们肠胃外给药时，例如，它们可以作为注射液或输液剂施用，其使用注射用蒸馏水，生理盐水，葡萄糖水溶液等，或者可以将它们作为栓剂施用等等。
本发明的化合物[I]或其药用盐的剂量可能根据给药方法，患者的年龄、体重或病症等而变化，例如，在口服给药的情形中，通常以0.1-20mg/kg/日的剂量施用，特别优选0.1-10mg/kg/日，在肠胃外给药的情形中，通常剂量为0.01-10mg/kg/日，特别优选0.01-1mg/kg/日。
[方法A]
通过将式[II]的化合物与式[III]的化合物在脲的存在下反应可以制备本发明的目标化合物[I]：
Figure A0381226000411
其中环A表示任选取代的苯环，R1是任选取代的烷基，任选取代的羟基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亚磺酰基，取代的磺酰基或下式基团：
Figure A0381226000412
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基，其中杂环基任选地被取代，包含在杂环基中的氮原子任选地被氧化，或R11和R12与相邻的氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，噻唑烷基，吗啉代，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中杂环基任选地被取代，包含在杂环基中的氮原子任选地被氧化，
R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子，
其中环B表示任选取代的苯环，R3表示氢原子或任选取代的烷基，R4表示氢原子或任选取代的烷基。
[方法B]
在本发明的目标化合物[I]中，例如通过还原式[IV]的化合物可以制备式[I-a]的化合物：
其中环A，环B，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义，
其中环A，环B，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义。
[方法C]
在本发明的化合物中，通过将式[IV]的化合物与式[V]的化合物反应可以制备式[I-b]的化合物：
Figure A0381226000423
其中环A，环B，R11，R12，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义，
Figure A0381226000431
其中环A，环B，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义，
Figure A0381226000432
其中X1表示氢原子，羟基，硅原子，锂原子或镁原子，R11和R12具有与如上定义相同的含义。
[方法D]
在本发明的化合物中，通过将式[IV]的化合物与式[VI]的化合物反应，还原得到的式[VII]的化合物可以制备式[I-c]的化合物，
Figure A0381226000433
其中环A，环B，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义，R13表示任选取代的羧基，
Figure A0381226000434
其中环A，环B，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义，
X2CH2R13    [VI]
其中X2表示离去基团，R13具有与如上定义相同的含义，
其中环A，环B，R13，Z，R2，R3和R4具有与如上定义相同的含义。
[方法E]
在本发明的化合物中，通过将式[II]的化合物与式[III’]的化合物在形成脲键的试剂的存在下反应可以制备式[I”]的化合物：
Figure A0381226000442
其中环A，环B，R1，R2和R4具有与如上定义相同的含义，
Figure A0381226000443
其中环A，R1和R2具有与如上定义相同的含义，
其中B和R4具有与如上定义相同的含义。
如下所述可以进行这些[方法A]至[方法E]。
[方法A]
在脲键形成试剂的存在下在适当溶剂中可以进行化合物[II]与化合物[III]的反应。脲键形成试剂例举为下式表示的化合物：
Figure A0381226000452
其中W1和W2相同或不同，且各自表示离去基团等。
W1和W2相同或不同且各自例举为咪唑基，卤素原子，苯氧基等。特别优选1，1’-羰二咪唑，光气等，可以使用羰基二卤化物如1，1’-羰二咪唑，三光气或光气等。另外，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃等。该反应可以例如在0℃-80℃，优选0℃-50℃下进行。
另外，在该反应中，化合物[I]也可以如下制备：
将化合物[II]与下式的形成脲键的试剂反应：
Figure A0381226000453
其中W1和W2相同或不同，且各自表示离去基团，
以提供产生的式[VIII-a]的化合物：
Figure A0381226000461
其中环A，R1，R2和W2具有与如上定义相同的含义，
随后使化合物[VIII-a]成为其活性衍生物，将其与化合物[III]反应，
或备选地，化合物[I]可以如下制备：
将化合物[III]与下式的形成脲键的试剂反应：
Figure A0381226000462
其中W1和W2具有与如上定义相同的含义，
以提供产生的式[VIII-b]的化合物：
其中环B，R3，R4和W2具有与如上定义相同的含义，
随后使化合物[VIII-b]成为其活性衍生物，将其与化合物[II]反应。
作为活性衍生物，提及这样的化合物，其中化合物[VIII-a]或化合物[VIII-b]中W2成为如下式所示的基团等，
例如可以在0℃-80℃，优选0℃-50℃下进行化合物[II]或化合物[III]与形成脲键的试剂的反应。另外，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃等。
使用致衍生剂(derivative-leading agent)如甲基碘例如在0℃-80℃，优选0℃-50℃下可以进行使化合物[VIII-a]或化合物[VIII-b]成为其活性衍生物的反应。另外，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃等。
各种活性衍生物与化合物[III]或化合物[II]的反应可以在碱的存在下，例如在0℃-80℃，优选0℃-50℃下进行。另外，三乙胺等可以用作碱，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃等。
[方法B]
在还原剂的存在下在适当溶剂中可以进行化合物[IV]的还原。作为还原剂，优选硼氢化钠等，例如可以使用硼氢化钠，氢化铝如二异丁基氢化铝等。另外，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷等。该反应例如可以在-70℃至回流下，优选在-70℃至20℃下进行。
[方法C]
通过将化合物进行还原性胺化反应，在适当溶剂中可以进行化合物[IV]与化合物[V]的反应。该还原性胺化反应可以通过在酸性条件下，在还原剂如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或还原催化剂如钯存在下氢化进行。作为化合物[V]中的基团[X1]，提及例如氢原子，羟基，硅原子，锂原子或镁原子，优选氢原子和羟基。可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用二氯甲烷，乙酸，乙醇，甲醇等。作为化合物[V]的盐，可以适当地使用盐酸盐，乙酸盐等。本反应可以例如在-10℃至80℃，优选0℃至30℃下进行。
[方法D]
可以任选地在碱的存在下在适当溶剂中进行化合物[IV]与化合物[VI]的反应。作为化合物[VI]的离去基团[X2]，提及二乙基膦酰基，三苯膦基等。作为碱，提及例如叔丁醇钾，三乙胺，氢氧化钠等，优选叔丁醇钾，三乙胺等。另外，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用四氢呋喃，二氯甲烷等。本反应例如可以在-30℃至80℃下，优选-20℃至30℃下进行。
另外，化合物[VII]的还原可以通过常规方法，在还原催化剂如钯等的存在下氢化来进行。作为溶剂，可以适当地使用甲醇，乙醇等。本反应可以例如在0℃-50℃下进行。
[方法E]
化合物[II]与化合物[III’]的反应可以在形成脲键的试剂的存在下在适当溶剂中进行。作为脲键形成试剂，有如下式所示的那些：
Figure A0381226000481
其中W1和W2相同或不同，且各自表示离去基团。
作为相同或不同的W1和W2，可以提及咪唑基，卤素原子或苯氧基等。特别是，优选1，1’-羰二咪唑，光气，例如可以使用羰基二卤化物如1，1’-羰二咪唑，三光气，光气等。另外，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃等。本反应例如可以在0℃至80℃下，优选0℃至50℃下进行。
另外，化合物[I”]也可以如下制备：
将化合物[II]与下式的形成脲键的试剂反应：
Figure A0381226000482
其中W1和W2相同或不同，且各自表示离去基团，
以提供产生的式[VIII-a]的化合物：
Figure A0381226000483
其中环A，R1，R2和W2具有与如上定义相同的含义，
随后使化合物[VIII-a]成为其活性衍生物，将其与化合物[III’]反应，
或备选地，化合物[I”]可以如下制备：
将化合物[III’]与下式的形成脲键的试剂反应：
其中W1和W2具有与如上定义相同的含义，
以提供式[VIII’]的化合物：
Figure A0381226000492
其中环B，R4和W2具有与如上定义相同的含义，
随后使化合物[VIII’]成为其活性衍生物，将其与化合物[II]反应。
作为活性衍生物，例如提及这样的化合物，其中化合物[VIII-a]或化合物[VIII’]中W2成为如下式所示的基团：
Figure A0381226000493
例如可以在0℃-80℃，优选0℃-50℃下进行化合物[II]或化合物[III’]与形成脲键的试剂的反应。另外，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃等。
使用致衍生剂如甲基碘例如在0℃-80℃，优选0℃-50℃下可以进行使化合物[VIII-a]或化合物[VIII’]成为其活性衍生物的反应。另外，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃等。
各种活性衍生物与化合物[III]或化合物[II]的反应可以在碱的存在下，例如在0℃-80℃，优选0℃-50℃下进行。另外，三乙胺等可以用作碱，可以使用任何溶剂，只要它对反应不施加任何不良影响，例如可以适当地使用乙腈，二氯甲烷，四氢呋喃等。
通过将上述方法中获得的化合物的基团R1和基团R3转换为期望的取代基也可以制备本发明的化合物[I]。根据期望取代基的种类可以适当地选择取代基转换的方法，可以采用下列各种方法(方法a)至(方法q)。
(方法a)
通过将相应的含有羟基作为R1的化合物通过常规方法进行烷基化，酰化或磺酰化，可以制备其中式[I]中的R1是包含取代羟基(例如任选取代的烷氧基，取代的羰基氧基或烷基磺酰基氧基等)的基团的化合物[I]。例如，烷基化可以在-10℃至80℃下进行，酰化可以在5℃至80℃下进行，磺酰化可以在5℃至80℃下进行。
(方法b)
通过常规方法用氨基取代基取代相应的含有氨基作为R1的化合物，可以制备其中式[I]中的R1是包含取代的氨基的化合物[I](例如，烷氧羰基如叔丁氧羰基，芳基烷氧羰基如苄氧基羰基等，烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基等，烷基如甲基，乙基，丙基等，烷基磺酰基如甲磺酰基，乙磺酰基等，链烯基磺酰基如乙烯基磺酰基等，杂环基如吡啶基等等)。备选地，它可以通过使用氨基甲酸酯合成试剂如N，N’-琥珀酰亚胺碳酸酯与例如烷氧基烷基醇等来制备。根据取代基的种类，通过烷基化，酰化，磺酰化，芳基化等，通过常规方法可以适当地进行取代。另外，通过取代氨基上的氢原子，可以将它制成二取代的化合物。本反应可以在-20℃至50℃进行。
此外，在R1是包含取代氨基的基团的化合物[I]具有脲键的情形中，按照与[方法A]相同的方法或日本临时专利公开号10-195037所述方法，它可以通过将相应的胺化合物和形成脲键的试剂反应来制备。
此外，其中式[I]中R1是包含取代氨基的化合物[I]可以通过将包含氨基的化合物加入相应的在R1处含有碳-碳双键的化合物来制备。本反应可以通过在加热下将溶剂回流或在不存在催化剂下来进行。
(方法c)
其中式[I]中的R1是包含氨基的基团的化合物[I]可以通过从相应的在R1处含有保护氨基的化合物中去除保护基来制备。保护基的去除可以通过常规方法(例如酸处理，碱处理，催化还原等)进行。在本反应中，酸处理的反应可以在5℃-120℃下进行，碱处理的反应可以在5℃-40℃下进行，催化还原的反应可以在10℃-40℃下进行。
另外，其中式[I]中的R1是包含氨基的基团的化合物[I]可以通过还原相应的在R1处具有硝基的化合物来制备。还原可以在酸的存在下，通过与氯化锡，锌等反应来进行。例如，在加热下将溶剂回流的同时可以进行本反应。
另外，其中式[I]中的R1是包含氨基的基团的化合物[I]可以通过将相应的在R1处含有羧基的化合物进行Curtius重排等来制备。例如按照Advanced Organic Chemistry，4卷，第1054页所述方法可以进行Curtius重排。即，它可以如下进行：通过亚硫酰氯等将羧基转化为酰基氯，随后将其进行叠氮化钠等的叠氮化，接着水解。
(方法d)
其中式[I]中的R1是包含羟基的基团的化合物[I]可以通过常规方法，通过从相应的在R1处含有保护的羟基的化合物中去除保护基来制备。取决于保护基的种类，保护基的去除可以通过酸处理，碱处理，催化还原等来进行。本反应可以例如在0℃-80℃，特别优选5℃-50℃下进行。
另外，其中式[I]中的R1是包含羟基的基团的化合物[I]可以通过还原相应的在R1处含有甲酰基的化合物来制备。还原可以通过在还原剂如硼氢化钠等的存在下使化合物反应来进行。本发明可以例如在-80℃至80℃，特别优选-70℃至20℃下进行。
另外，其中式[I]中的R1是包含羟基的基团的化合物[I]可以通过还原相应的在R1处含有酯或羧基的化合物来制备。还原可以通过在还原剂如氢化铝锂等的存在下使化合物反应来进行。本发明可以例如在-50℃至200℃，特别优选-20℃至60℃下进行。
(方法e)
在式[I]中的R1是羟基和它在键合部分具有不对称中心的情形中，例如按照Mitsunobu等，Synthesis，第1-28页，1981所述的方法，可以将化合物的构型转换成相反的构型。特别是，通过在三苯膦，苯甲酸和偶氮二羧酸二乙酯的存在下在适当溶剂中使化合物反应可以进行转换。本发明可以例如在0℃至60℃，特别优选5℃至40℃下进行。
(方法f)
例如按照Mitsunobu等，Synthesis，第1-28页，1981所述的方法，通过将相应的在R1处含有羟基的化合物与相应的包含硫醇基的化合物反应，可以制备其中式[I]中的R1是包含任选取代的硫醇基的基团的化合物[I]。特别是，通过在三苯膦，和偶氮二羧酸二乙酯的存在下在适当溶剂中使化合物反应可以进行反应。本反应可以例如在加热下使溶剂回流的同时进行。
通过将相应的在R1处含有卤素的化合物[I]与相应的包含硫醇基的化合物反应，可以制备其中式[I]中的R1是包含任选取代的硫醇基的基团的化合物[I]。本发明可以例如在-50℃至150℃，特别优选10℃至100℃下进行。
另外，通过将相应的在R1处含有硫醇基的化合物[I]或含有保护的硫醇基的相应化合物(例如乙酰化的硫醇基)进行烷基化，可以制备其中R1是包含烷硫基的基团的化合物[I]。本反应可以在碱的存在下，例如在-10℃至80℃，特别优选5℃至50℃下进行。
(方法g)
例如按照Mitsunobu等，Synthesis，第1-28页，1981所述的方法，通过将相应的在R1处含有羟基的化合物[I]进行胺化可以制备其中式[I]中的R1是包含取代氨基的化合物[I]。
(方法h)
按照常规方法(例如，根据酯残基的种类，通过用碱如氢氧化钠等水解，用盐酸、氢溴酸等酸处理，在氢气氛下使用钯(黑色)、披钯碳等还原)，将相应的在R1处含有酯化羧基的化合物[I]进行脱酯化可以制备其中式[I]的R1是含有游离羧基的基团的化合物[I]。在脱酯化反应中，例如可以在5℃-70℃下进行碱水解，可以在5℃-80℃下进行酸处理，可以在10℃-40℃下进行还原。
(方法i)
在缩合剂存在或不存在下，通过将相应的在R1处含有游离羧基的化合物[I]与相应的胺化合物反应，或通过将相应的在R1处含有游离氨基的化合物[I]与相应的羧酸化合物反应，可以制备其中式[I]中的R1是包含酰胺键的化合物[I]。作为缩合剂，使用1，1’-羰二咪唑，1，3-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，氯甲酸异丁酯或N-甲基吗啉等，其通常用于从羧酸和胺形成酰胺键的反应。本反应可以例如在-20℃至50℃下进行。
(方法j)
通过用氧化剂(例如3-氯过苯甲酸，过氧化氢，过乙酸等)处理相应的在R1处含有杂环基的化合物[I]，可以制备其中式[I]中的R1是包含杂环基的基团的化合物[I]，所述杂环基中氮原子被氧代取代(氮原子被氧化)(例如N-氧代吗啉代基等)。本反应可以例如在5℃至50℃下进行。
(方法k)
通过将相应的在R1处含有杂环基的化合物[I]与烷基卤反应，可以制备化合物[I]，其中式[I]中的R1是包含杂环基的基团，所述杂环基中氮原子被氧化，且除了上述化合物以外(方法j)(例如N-烷基-4-吗啉代基等)。本反应可以例如在20℃至80℃下进行。
(方法l)
通过将相应的其中R3是氢原子的化合物[I]通过常规方法进行烷基化，可以制备其中式[I]中的R3是烷基的化合物[I]。该烷基可以被取代。本反应可以例如在20℃至80℃下进行。
(方法m)
通过用氧化剂(例如3-氯过苯甲酸，过乙酸，高碘酸钠，过硫酸氢钾制剂等)处理相应的在R1处含有硫代的化合物[I]，可以制备其中式[I]中的R1是包含其硫原子被氧代单取代的基团(例如亚磺酰基等)的化合物[I]。本反应可以例如在-80℃至150℃下，特别优选在0℃至40℃下进行。
(方法n)
通过用氧化剂(例如3-氯过苯甲酸，过乙酸，高碘酸钠，过硫酸氢钾制剂等)处理相应的在R1处含有硫代的化合物[I]，可以制备其中式[I]中的R1是包含其硫原子被氧代双取代的基团(例如磺酰基等)的化合物[I]。本反应可以例如在-80℃至150℃下，特别优选在0℃至40℃下进行。
(方法o)
通过将相应的在R1处含有羰基的化合物[I]进行还原性胺化可以制备其中式[I]中的R1是包含氨基的基团的化合物[I]。可以以与上述[方法C]相同的方法进行本反应。
(方法p)
例如按照Synlett，April，第375-377页，1997所述方法，通过将相应的在R1处含有烷基亚磺酰基的化合物[I]反应可以制备其中式[I]中的R1是包含亚磺酸的基团的化合物[I]。
(方法q)
例如在缩合剂如1，1’-羰二咪唑等的存在下，通过将相应的在R1处含有氨基烷基氨基的化合物[I]进行环化，可以制备其中式[I]中的R1是包含咪唑烷基或六氢嘧啶基的基团的化合物[I]。本反应可以例如在-20℃至50℃下进行。
作为用于上述(方法a)至(方法q)的反应中的溶剂，可以使用任何溶剂，只要它不影响反应，例如通过适当选择可以使用以下这些：二噁烷，乙二醇二甲醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，苯，四氢呋喃，甲苯，乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，四氯化碳，1，3-二甲基-2-咪唑烷，乙酸，二乙醚，甲氧乙烷，二甲亚砜，乙腈，水及其混合物。
顺便提及，本发明中作为原材料的化合物[IV]是新化合物，它可以例如，如以下化学式所示制备：
Figure A0381226000551
其中R51表示烷基，R61表示氨基的保护基，R52表示在其末端可以成键的烷基，X3表示离去基团，X4表示离去基团，环A，环B，R3和R4具有与如上定义相同的含义。
即将吡啶化合物[IX]和格利雅化合物[X]进行缩合反应，另外，将氨基保护以提供化合物[XI]。随后，将它进行还原反应以提供化合物[XII]。接着，用缩酮保护化合物[XII]的羰基，制备化合物[XIII]，去除氨基的保护基，以提供化合物[XIV]。随后将化合物[XIV]和化合物[XV]进行缩合反应，以提供化合物[XVI]，接着将其与化合物[XVII]反应，或将化合物[XIV]和化合物[III]进行缩合反应，以提供化合物[XVIII]，通过去除其保护基，提供化合物[IV]。
化合物[IV]具有不对称碳，因此存在基于不对称碳的旋光异构体。通过使用上述化合物[XIV]的旋光异构体，可以制备期望的化合物[IV]的旋光异构体。
通过将化合物[XIV]的外消旋混合物通过常规方法进行旋光拆开，可以制备化合物[XIV]的旋光异构体。例如通过将化合物[XIV]与N-酰基-旋光氨基酸或N-磺酰基-旋光氨基酸反应提供两种非对映异构体盐，和通过利用其溶解度差异分离和收集非对映异构体盐中之一，可以进行旋光拆开。
N-酰基-旋光氨基酸的酰基例举为乙酰基，丙酰基，甲苯磺酰基或苄氧基羰基，旋光氨基酸例举为L-苯丙氨酸，L-亮氨酸，L-谷氨酰胺，L-甲硫氨酸，L-缬氨酸，L-苏氨酸，D-苯丙氨酸或D-苯基甘氨酸。
另外，本发明作为原材料的化合物[II]是新化合物，它可以例如，如以下化学式所示制备：
其中，环A，R11，R12，R61和X1具有与上述定义相同的含义。
即将化合物[XII]和化合物[V]进行还原性胺化，以提供化合物[XIX]，通过去除其氨基的保护基，制备化合物[II-a]。可以以与[方法C]相同的方法进行还原性胺化。
在制备上述化合物[IV]中，中间体化合物各自不限于反应式所示的那些，可以适当地使用其盐或其还原衍生物，只要它不影响反应。
此外，在本发明的原材料[II]中，可以例如，如以下化学式所示制备化合物[II-b]：
Figure A0381226000571
其中R53表示烷基，X3表示卤素原子，环A具有与以上定义相同的含义。
即，将吡啶化合物[XX]和化合物[XXI]缩合，还原得到的化合物[XXII]以提供化合物[II-b]。
此外，在本发明的原材料中，可以如下所示制备式[II-c]的化合物：
其中符号具有与以上定义相同的含义。
其中符号具有与以上定义相同的含义。
即化合物[XII]被还原以提供化合物[XXIII]，获得的化合物[XXIII]的氨基进行脱保护以提供化合物[II-c]。
尽管存在化合物[II-c]的旋光异构体，以与上述化合物[XIV]的旋光拆分类似的方法，可以从外消旋混合物通过旋光拆分制备它。
另外，在制备本发明原材料的化合物中，当原材料或中间体含有官能团时，可以通过除了上述方法以外的常规方法将适当的保护基引入各个官能团，如果它们不必需，可以适当地去除这些保护基。
在本说明书中，烷基是指例如直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异戊基等，优选含有1-4个碳原子的那些。链烯基是指例如直链或支链的含有2-7个碳原子的链烯基，如乙烯基，芳基，丙烯基，异丙烯基等，优选含有1-4个碳原子的那些。烷氧基是指直链或支链的含有1-6个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基等，优选含有1-4个碳原子的那些。烷酰基是指直链或支链的含有1-6个碳原子的烷酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，叔丁基羰基等，优选含有1-4个碳原子的那些。环状低级烷基是指含有3-8个碳原子的环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等，优选含有3-6个碳原子的那些。另外，卤素原子例举为氯原子，溴原子，氟原子和碘原子。
实施例
以下，通过参照实施例和参考实施例将更详细地解释本发明，但本发明不受这些实施例限制。
实施例1
(1)在30ml甲醇中溶解1.43g 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入114mg硼氢化钠。在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，在搅拌混合物以后，分离层。用水和盐水洗涤有机层，干燥，然后通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，以提供0.99g 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，如下表1所示。
(2)通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进一步纯化200mg以上(1)的化合物，以提供18mg(a)反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和125mg(b)顺-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，如下表1所示。
实施例2
在10ml四氢呋喃中溶解200mg(2R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入60mg硼氢化钠，将混合物回流。在连续回流混合物的同时，向其中滴加1ml甲醇和5ml四氢呋喃的混合溶剂。在5小时后，将反应混合物倒入水中，分离层。用乙酸乙酯萃取水层，用水和饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，然后通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)纯化残渣，以提供33mg(a)(2R，4R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和160mg(b)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，如下表2所示。
实施例3
使用(2R)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，以与实施例2相同的方法处理以提供(a)(2R，4R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和(b)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，如下表2所示。
实施例4
在5ml二甲基甲酰胺中溶解150mg 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，在0℃下向其中加入40mg氢化钠(60％)。向该溶液中，在0℃下加入0.2ml甲基碘，将混合物在室温下搅拌16小时。在向该溶液加入水和乙酸乙酯后，搅拌混合物，分离层。用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化浓缩的残渣，提供72mg(a)顺-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基哌啶和36mg(b)反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基哌啶，如下表3所示。
实施例5
使用1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和2-吡啶甲基氯盐酸盐，以与以上实施例4相同的方法处理，提供1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡啶基甲氧基)哌啶，如下表4所示。
实施例6
在含有98mg 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶的2ml甲苯溶液中，在室温下加入57.6mg二甲氨基乙基氯盐酸盐，12.5mg四丁基溴化铵和1ml 10M氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌混合物2小时后，在60℃下另外进行搅拌16小时。在完成反应后，将乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物和分离层。有机层进一步用水洗涤，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣。用4M盐酸-乙酸乙酯溶液处理获得的油状物质。通过过滤收集形成的沉淀并干燥，提供53mg 1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-4-(1-二甲基氨基乙氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表4所示。
实施例7
以与实施例6相同的方法处理1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐和1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，提供1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-哌啶基乙氧基)哌啶盐酸盐，如下表4所示。
实施例8
在3ml二氯甲烷中溶解100mg 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入0.03ml哌啶和0.018ml乙酸，搅拌混合物。向其中加入129.7mg三乙酰氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物12小时。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，分离层并用二氯甲烷萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。随后，通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，提供反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶和顺-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶。将每种获得的化合物分别溶解在1ml氯仿中，向其中加入0.2ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液。在搅拌混合物片刻以后，在减压下浓缩混合物以提供58mg(a)反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶盐酸盐和16mg(b)顺-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶盐酸盐，如下表5所示。
实施例9-44
使用相应的原材料和以与实施例8相同的方法处理，提供如下表6-18中所示的化合物。
实施例45
在20ml乙酸中溶解2.45g 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入3.85g乙酸铵和5g硫酸钠。在室温下搅拌混合物1小时。随后，向其中加入1.18g三乙氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物24小时。在反应完成后，向其中加入2M碳酸氢钠水溶液，氯仿和水。搅拌混合物0.5小时，分离层。再次用氯仿萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化残渣。用4M盐酸-乙酸乙酯溶液处理获得的油性物质，在减压下浓缩。随后，用异丙醚研磨浓缩物，提供1.16g 4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表19所示。
实施例46
使用(2R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，以与实施例45相同的方法处理，提供(2R)-4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表19所示。
实施例47
在含有1.06g 4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的20ml二氯甲烷溶液中加入0.42ml三乙胺和660mg二丁氧基碳酸酯，在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，以提供130mg(a)反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶和120mg(b)顺-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，如下表20所示。
实施例48
用4M盐酸-乙酸乙酯溶液处理100mg反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶。向其中加入乙醚和己烷，通过过滤收集形成的沉淀，用己烷洗涤并真空干燥，以提供56mg反-4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表21所示。
实施例49
使用顺-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，以与实施例48相同的方法处理，提供顺-4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表21所示。
实施例50
在1.2ml二氯甲烷中溶解60mg 4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷却下向其中加入0.02ml三乙胺和0.013ml丙酰氯，在冰冷却下搅拌混合物20分钟。将反应混合物倒入饱和盐水中并分离层。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥和通过蒸馏去除溶剂。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供40mg(a)反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶和27mg(b)顺-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰基氨基哌啶，如下表22所示。
实施例51-69
使用相应的原材料，以与实施例50相同的方法处理，提供如下表23-33所示的化合物。
实施例70
在0℃下在含有98mg 4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的4ml二氯甲烷溶液中连续加入0.056ml三乙胺和0.028ml乙酰氯，在0℃下搅拌混合物0.5小时。在反应完成后，向其中加入碳酸氢钠水溶液和氯仿，搅拌混合物并分离层。再次用氯仿萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣并真空干燥，以提供粉末形式的86mg4-乙酰氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表34所示。
实施例71
使用4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和烟酰氯盐酸盐，以与实施例70相同的方法处理，提供1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基羰基氨基)哌啶，如下表34所示。
实施例72
向含有124mg 4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的3ml二甲基甲酰胺溶液加入44mg N-叔丁氧羰基甘氨酸，58mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和13.5mg1-羟基-1H-苯并三唑，在室温下搅拌混合物16小时。在反应完成后，向其中加入碳酸氢钠水溶液和氯仿，搅拌混合物并分离层。再次用氯仿萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，用4M盐酸-乙酸乙酯溶液处理。在减压下浓缩混合物。用异丙醚洗涤形成的沉淀，通过过滤收集并真空干燥，提供83mg 4-氨基乙酰氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表35所示。
实施例73
使用4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和N，N-二甲基甘氨酸，以与实施例72相同的方法处理，以提供1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-二甲基氨基乙酰氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表35所示。
实施例74
向含有320 mg顺-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基)氨基哌啶的25ml乙醇溶液加入480mg二氯化锡，将混合物回流4小时。在反应完成后，通过在减压下蒸馏去除乙醇。向其中加入二乙醚和2M氢氧化钠水溶液，并分离层。再次用2M氢氧化钠水溶液洗涤有机层，再用水洗涤。用硫酸镁干燥该有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，用4M盐酸-乙酸乙酯溶液处理获得的油性物质。在减压下浓缩反应混合物，用异丙醚研磨，提供152mg顺-4-(4-氨基苯甲酰基)氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表36所示。
实施例75
向含有3.91g N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲胺的60ml四氢呋喃溶液加入2.34g 1，1’-羰二咪唑，在40℃搅拌混合物过夜。在通过蒸馏去除溶剂后，加入乙酸乙酯。用水和饱和盐水洗涤整个有机层，并干燥。通过二异丙醚收集白色结晶，该结晶是通过在减压下蒸馏去除溶剂获得的。将获得的白色结晶溶解在60ml乙腈中，向其中加入3.5ml甲基碘。在反应于60℃进行2小时以后，通过在减压下蒸馏去除溶剂。将224mg残渣溶解在2ml二氯甲烷中，在冰冷却下，向其中加入100mg顺-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(丙酰氨基)哌啶和0.11ml三乙胺，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，分离层。用二氯甲烷萃取水层，用水和饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化残渣，提供83.5mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶，如下表37所示。
实施例76-84
使用相应的原材料，以与实施例75相同的方法处理，提供如下表37-39所示的化合物。
实施例85
在冰冷却下向含有212mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶的1ml乙酸乙酯溶液中加入2ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液，在冰冷却下搅拌混合物30分钟。在减压下通过蒸馏去除溶剂以后，向残渣中加入氯仿和2M氢氧化钠水溶液。分离层并用氯仿萃取水层，干燥合并的有机层并通过在减压下蒸馏去除溶剂，提供177mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表40所示。
实施例86
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，并以与实施例85相同的方法处理，提供(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表40所示。
实施例87
在冰冷却下向含有253mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和0.139ml三乙胺的2ml二氯甲烷溶液中加入0.071ml甲磺酰氯，搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入水中并分离层。用氯仿萃取水层，洗涤合并的有机层并干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣，提供243mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-甲磺酰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表41所示。
实施例88
使用(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和乙磺酰氯，以与实施例87相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙磺酰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表41所示。
实施例89
在冰冷却下向含有58.4mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-甲磺酰基氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入4.6mg氢化钠。搅拌混合物30分钟，向其中加入0.010ml甲基碘，进一步搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和盐水洗涤合并的有机层，通过在减压下蒸馏去除溶剂。随后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供36.7mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(N-甲磺酰基-N-甲基)氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表41所示。
实施例90
使用(2R，4S)-1-[N-(1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙磺酰基氨基哌啶，以与实施例89相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-N-乙磺酰基)氨基哌啶，如下表41所示。
实施例91
在室温下向20ml甲苯溶液和10ml的10M氢氧化钠水溶液中加入1.21ml 2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃，所述甲苯溶液中含有985mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和129mg四丁基溴化铵，将混合物的稳定升高至60℃-70℃，搅拌混合物过夜。另外向其中加入2.42ml 2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃，搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层并干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化残渣，提供1.12g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基}哌啶，如下表42所示。
实施例92
向包含1.04g(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基}哌啶的30ml甲醇溶液中，加入64mg对甲苯磺酸一水合物，搅拌混合物20分钟。在减压下浓缩反应混合物，然后通过硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣，提供703mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)哌啶，如下表42所示。
实施例93
在冰冷却下，向包含53.6mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)哌啶、13.8mg4H-[1，2，4]-三唑和24.4mg三苯膦的2ml四氢呋喃溶液中，加入0.092ml40％偶氮二羧酸二乙酯的甲苯溶液。将混合物的温度升高至室温，搅拌混合物过夜。接着，将温度升高至50℃，向其中加入24.4mg三苯膦，搅拌混合物30分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，干燥，通过蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1和氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣以提供43.2mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(1，2，4)三唑基乙氧基}哌啶，如下表42所示。
实施例94和95
以与实施例93相同的方法处理相应的原材料，提供如下表42所示的化合物。
实施例96
在冰冷却下，向含有215mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)哌啶和0.084ml三乙胺的2ml二氯甲烷溶液中加入0.037ml甲磺酰氯，搅拌混合物30分钟。将反应混合物倒入水中，用氯仿萃取。用盐水洗涤有机层，干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供189mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲磺酰基氧基乙氧基)哌啶，如下表42所示。
实施例97
(1)在冰冷却下，向含有61.5mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲磺酰基氧基乙氧基)哌啶和0.028ml三乙胺的1ml二氯甲烷溶液中加入0.013ml吗啉，在加热下将混合物回流过夜。另外向其中加入1ml吗啉，搅拌混合物8小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层并干燥，通过蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)和NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供36.3mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吗啉代乙氧基)哌啶。
(2)在1.0ml氯仿中溶解30.7mg上面(1)的化合物，向其中加入0.02ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液。搅拌混合物片刻，在减压下浓缩，提供35.3mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吗啉代乙氧基)哌啶盐酸盐，如下表42所示。
实施例98
使用(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲磺酰基氧基乙氧基)哌啶和二乙胺，以与实施例97(1)相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-(2-二乙基氨基乙氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表42所示。
实施例99
在2ml二氯甲烷中溶解200mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，随后向其中加入0.1ml异氰酸乙酯和0.1ml三乙胺，在加热下60℃搅拌混合物3天。冷却反应混合物至室温，向其中加入水和氯仿，分离层。再次用氯仿萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层。通过在减压下蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣，提供78mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-乙基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表42所示。
实施例100
在2ml二氯甲烷中溶解200mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，随后，向其中加入0.1ml吗啉-4-羧基氯和0.1ml三乙胺，在加热下60℃搅拌混合物3天。在反应混合物冷却至室温以后，向其中加入水和氯仿，分离层。再次用氯仿萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层。通过在减压下蒸馏去除溶剂以后，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣，提供68mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-吗啉代羰基氧基哌啶，如下表42所示。
实施例101
在5ml四氢呋喃中溶解248mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，随后向其中加入81mg1，1’-羰二咪唑，在加热下60℃搅拌混合物16小时。反应混合物冷却至室温，加入水和氯仿并分离层。再次用氯仿萃取水层，进一步用水洗涤合并的有机层。用硫酸镁干燥有机层，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化获得的浓缩残渣，提供135mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-咪唑基)羰基氧基哌啶，如下表42所示。
实施例102
(1)在3ml乙腈中溶解298mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-咪唑基)羰基氧基哌啶，随后，向其中加入0.06ml甲基碘，在加热下搅拌混合物1小时。溶液冷却至室温，通过在减压下蒸馏去除溶剂。向残渣中加入2.5ml二氯甲烷，0.11ml 4-甲基哌嗪和0.14ml三乙胺，在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和氯仿，搅拌混合物30分钟。分离层并进一步用水洗涤获得的有机层，用硫酸镁干燥。通过在减压下蒸馏去除溶剂，通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化获得的残渣，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪子基)羰基氧基哌啶。
(2)用4M盐酸-乙酸乙酯溶液处理以上(1)的化合物，提供78mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-(4-甲基哌嗪子基)羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表43所示。
实施例103-105
使用相应的原材料，以与实施例102(1)和(2)相同的方法处理，提供如下表43所示的化合物。
实施例106
(1)在100ml四氢呋喃中溶解5g顺-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶、10.5g三苯膦和4.88g苯甲酸，随后，在冰冷却下向其中加入18.3ml 40％的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液，在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，搅拌混合物30分钟。通过层分离溶液，用硫酸镁干燥获得的有机层，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，提供4.36g反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-苯甲酰氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在10ml甲醇中溶解1.4g以上(1)的化合物，随后向其中加入325mg碳酸钾，在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩溶液以通过蒸馏去除溶剂以后，向其中加入水和乙酸乙酯，分离层。用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，提供0.68g反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，如下表44所示。
实施例107
在10ml四氢呋喃中加入98mg反-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，70mg[1，2，4]三唑和262mg三苯膦，随后向其中加入0.48ml 40％的偶氮二羧酸二乙酯-甲苯溶液，在回流下搅拌混合物16小时。在反应完成后，向其中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，搅拌混合物30分钟。通过层分离反应混合物，用硫酸镁干燥获得的有机层，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供46mg顺-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1，2，4-三唑基)哌啶，如下表44所示。
实施例108
使用顺-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和4，6-二羟基-2-巯基嘧啶，以与实施例107相同的方法处理，提供如下表45所示的化合物。
实施例109
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，以与实施例106(1)和(2)相同的方法处理，提供(2R，4R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，如下表46所示。
实施例110-112
使用相应的原材料，以与实施例107相同的方法处理，提供如下表46所示的化合物。
实施例113
(1)将含有1.2ml膦酰乙酸三乙酯的30ml四氢呋喃溶液冰冷却，向其中缓慢加入氢化钠。在保持相同温度同时，搅拌混合物30分钟，向其中滴加含有3.02g(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶的30ml四氢呋喃溶液。在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，提供(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基次甲基(methylidene)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，其为无色液体。
(2)将以上(1)的化合物溶解在50ml甲醇中，向其中加入500mg披钯碳，在氢气氛下室温搅拌混合物过夜。去除催化剂和在减压下蒸馏去除甲醇，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，提供3.23g(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表46所示。
实施例114
(1)在20ml甲醇中溶解3.23g(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入5.73ml 2M氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌混合物过夜，在通过2M盐酸中和混合物以后，通过在减压下蒸馏去除甲醇，用乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和盐水洗涤有机层，干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂，提供2.97g(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，其为黄色粉末。
(2)将200mg以上(1)的化合物溶解在2ml二甲基甲酰胺中，向其中加入84mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)羰二咪唑盐酸盐，65mg 1-羟基-1H-苯并三唑和0.037ml吗啉，在室温下搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。干燥有机层，通过蒸馏去除溶剂以获得残渣，通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供138mg(2R)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-吗啉代羰基甲基哌啶，如下表46所示。
实施例115-117
使用相应的原材料，以与实施例114(2)相同的方法处理，提供如下表46所示的化合物。
实施例118
(1)在10ml乙醇中溶解1.49g(2R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入226mg盐酸羟胺，267mg乙酸钠。搅拌混合物过夜。通过在减压下蒸馏去除乙醇，将水加入残渣并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层并干燥。通过在减压下蒸馏去除溶剂，以提供树脂态的化合物。
(2)将以上(1)的化合物溶解在50ml甲醇中，向其中加入844mg氯化镍。将混合物冰冷却，向其中缓慢加入224mg硼氢化钠。在搅拌混合物过夜以后，将其在减压下浓缩，向其中加入水和乙酸乙酯并分离层。用饱和盐水洗涤有机层并干燥。通过在减压下蒸馏去除溶剂，以提供1.44g(2R)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表47所示。
实施例119
使用(2R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苯基)甲基-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，以与实施例119(1)和(2)相同的方法处理，提供(2R)-4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苯基)甲基-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表47所示。
实施例120
使用(2R)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以与实施例50相同的方法处理，提供(a)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡嗪基羰基氨基)哌啶和(b)(2R，4R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡嗪基羰基氨基)哌啶，如下表47所示。
实施例121
在含有80mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-吗啉代哌啶的2ml乙腈溶液中，加入0.034ml甲基碘，在60℃下搅拌混合物过夜。通过蒸馏去除溶剂，干燥沉淀的黄色粉末，提供98mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-4-吗啉代)哌啶碘化物，如下表48所示。
实施例122
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-吗啉代哌啶，以与实施例121相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-甲基-4-吗啉代)哌啶碘化物，如下表48所示。
实施例123
在含有80mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-吗啉代哌啶的2ml二氯甲烷溶液中加入34mg 3-氯过苯甲酸，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取水层。用水和饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。干燥沉淀的白色粉末，提供79mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代吗啉代)哌啶，如下表48所示。
实施例124
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-吗啉代哌啶，以与实施例123相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代吗啉代)哌啶，如下表48所示。
实施例125-127
使用相应的原材料，以与实施例8相同的方法处理，提供如下表49所示的化合物。
实施例128-136
使用相应的原材料，以与实施例50相同的方法处理，提供如下表49-51所示的化合物。
实施例137
在2ml二氯甲烷中溶解263mg(2R)-4-氨基-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在室温下，向其中加入52μl异氰酸2-氯乙酯和167μl三乙胺，搅拌混合物2小时。向溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，分离二氯甲烷层，进一步用氯仿萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，以提供109mg(2R)-4-(2-氯乙基)脲基-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表51所示。
实施例138
在20ml二甲基甲酰胺中溶解2.65g(2R)-4-氨基-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐和1g 5-甲酰呋喃-2-羧酸，向其中加入1.92g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，0.6g 1-羟基-1H-苯并三唑和1.4ml三乙胺。在室温下搅拌混合物3小时。在反应完成后，向其中加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯并分离层。进一步用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥合并的有机层，在减压下浓缩。通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供289mg(a)(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-4-(5-甲酰基呋喃-2-基)氨基甲酰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和185mg(b)(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-4-(5-甲酰基呋喃-2-基)氨基甲酰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表52所示。
实施例140-168
使用相应的原材料，以与实施例138相同的方法处理，提供如下表53-57所示的化合物。
实施例169
在1ml四氢呋喃中溶解80mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷却下，向其中加入25.7mg 1，1-羰二咪唑，在冰冷却下搅拌混合物30分钟。向该溶液中，在冰冷却下加入19μl 2-氨基乙醇，44μl三乙胺，在室温下搅拌混合物22小时。通过蒸馏去除溶剂，向残渣加入水和二氯甲烷并分离层。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。向残渣中加入异丙醚，通过过滤收集沉淀的白色结晶，提供74mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基)脲基哌啶，如下表57所示。
实施例170-173
使用相应的原材料并以与实施例169相同的方法处理，以提供如下表57所示的化合物。
实施例174-177
使用相应的原材料并以与实施例87相同的方法处理，以提供如下表58所示的化合物。
实施例178
在10ml二氯甲烷中溶解1.01g(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和0.558ml三乙胺，在冰冷却下向其中加入0.314ml 2-氯乙磺酰氯，搅拌混合物4小时。将溶液倒入水中，分离层，进一步用二氯甲烷萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供725mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-亚乙基磺酰氨基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表58所示。
实施例179
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基氨基哌啶，以与实施例178相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(1-亚乙基磺酰基-1-甲基氨基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表58所示。
实施例180-181
使用相应的原材料，以与实施例87相同的方法处理，提供如下表59所示的化合物。
实施例183-184
使用相应的原材料，以与实施例89相同的方法处理，提供如下表59所示的化合物。
实施例185
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和2-甲氧基乙基氯，以与实施例91相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲氧基乙氧基)哌啶，如下表59所示。
实施例186-189
使用相应的原材料，以与实施例91和实施例92相同的方法处理，提供如下表59-60所示的化合物。
实施例190
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)哌啶和甲磺酰氯，以与实施例96相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲磺酰基氧基乙氧基)-哌啶，如下表60所示。
实施例191-196
使用相应的原材料，以与实施例97相同的方法处理，提供如下表60-61所示的化合物。
实施例197-198
使用相应的原材料，以与实施例101相同的方法处理，提供如下表62所示的化合物。
实施例199-205
使用相应的原材料，以与实施例102(1)或实施例102(1)和(2)相同的方法处理，提供如下表63所示的化合物。
实施例206
使用(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶子基哌啶，以与实施例123相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-氧代哌啶子基)哌啶，如下表65所示。
实施例207
在4ml乙醇中溶解124mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-4-(5-甲酰基呋喃-2-基)氨基甲酰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入3.8mg硼氢化钠，在室温下搅拌混合物2小时。向溶液中加入碳酸氢钠水溶液，搅拌混合物10分钟并浓缩，通过蒸馏去除乙醇。向残渣加入乙酸乙酯和水，分离层。将有机层干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供68mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(5-羟基甲基呋喃-2-基)氨基甲酰基哌啶，如下表65所示。
实施例208
在4ml二氯乙烷中溶解124mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-4-(5-甲酰基呋喃-2-基)氨基甲酰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，44μl吗啉和2.9μl乙酸，向其中加入106mg三乙氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物3小时。向溶液中加入碳酸钠水溶液和氯仿，搅拌混合物10分钟并分离层。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过NH硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣。用4M盐酸-乙酸乙酯溶液处理获得的油状物质，提供78mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(5-吗啉代甲基呋喃-2-基)氨基甲酰基哌啶盐酸盐，如下表65所示。
实施例209
在3.3ml甲苯和0.4ml二氯甲烷的混合物中溶解197mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，向其中加入78mg 1，1’-羰二咪唑。在60℃下搅拌混合物4小时。向其中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将残渣溶解在3.7ml乙腈中，向其中加入100μl甲基碘，在50℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩溶液，向残渣中加入3.6ml甲苯和156μl硫代吗啉，在70℃下搅拌混合物16小时。向其中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶2)纯化残渣，提供197mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硫代吗啉代羰基氧基哌啶，如下表65所示。
实施例210-212
使用相应的原材料，以与实施例209相同的方法处理，提供如下表65所示的化合物。
实施例213
在1.9ml二氯甲烷中溶解62mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硫代吗啉代羰基氧基哌啶，在冰冷却下，向其中加入22mg 3-氯过苯甲酸，在0℃下搅拌混合物30分钟。通过加入0.1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯来萃取溶液。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝4∶1)纯化残渣，提供63mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧硫代吗啉代)羰基氧基哌啶，如下表65所示。
实施例214
在2.4ml二氯甲烷中溶解79mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-硫代吗啉代羰基氧基哌啶，向其中加入68mg 3-氯过苯甲酸，在室温下搅拌混合物4小时。通过加入0.1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯萃取溶液。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝4∶1)纯化残渣，提供76mg(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-4-(1，1-二氧代硫代吗啉代)羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表65所示。
实施例215
在1ml四氢呋喃中溶解78mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2，2，5-三甲基[1，3]二氧戊环-5-基)氨基甲酰基哌啶，在冰冷却下，向其中加入0.5ml 2M盐酸水溶液。在15分钟后，将温度升至室温，进一步搅拌混合物30分钟。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供64mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{1，1-二(羟基甲基)乙基}氨基甲酰基哌啶，如下表66所示。
实施例216
在1ml二氯甲烷中溶解50.5mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷却下，向其中加入25.3mg异氰酸甲酯。在混合物的温度升至室温后，搅拌混合物30分钟。将溶液倒入水中，分离二氯甲烷层，进一步用氯仿萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供47.9mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基脲基哌啶，如下表66所示。
实施例217
使用(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和异氰酸叔丁酯，以与实施例216相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-叔丁基脲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表66所示。
实施例218
在1ml二氯甲烷中溶解50.5mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷却下，向其中加入42μl三乙胺和18μl二甲基氨基甲酰氯。在混合物稳定升至室温以后，搅拌混合物过夜。将溶剂倒入水中，分离二氯甲烷层，进一步用氯仿萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝39∶1)纯化残渣，提供41.8mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(3，3-二甲基脲基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表66所示。
实施例219-224
使用相应的原材料，以与实施例216相同的方法处理，提供如下表67所示的化合物。
实施例225
(1)使用80mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以与实施例216相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪氨基甲酰基)哌啶。
(2)将以上(1)的化合物溶解在1ml乙酸乙酯中，在冰冷却下向其中加入0.5ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液，在冰冷却下搅拌混合物30分钟。通过在减压下蒸馏去除溶剂，向其中加入二乙醚。通过过滤收集沉淀的白色结晶，提供80mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-甲基哌嗪氨基甲酰基)哌啶盐酸盐，如下表67所示。
实施例226
在2ml二氯甲烷中溶解100mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在冰冷却下，向其中加入33μl三乙胺和19μl氯甲酸甲酯，在冰冷却下搅拌混合物30分钟。将溶液倒入水中并分离二氯甲烷层，进一步用二氯甲烷萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供80mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲氧基氨基甲酰基哌啶，如下表66所示。
实施例227-229
使用相应的原材料，以与实施例226相同的方法处理，提供如下表68所示的化合物。
实施例230
在1.2ml乙腈中溶解22mg 2-乙氧基-乙醇，向其中加入94mg N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯和0.1ml三乙胺，在室温下搅拌混合物1.5小时。通过蒸馏去除溶剂，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，并萃取。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。将残渣溶解在0.8ml二氯甲烷中，向其中加入80mg(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和33μl三乙胺，在室温下搅拌混合物30分钟。向溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，并萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供85mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-(2-乙氧基乙氧基)氨基甲酰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表68所示。
实施例231
使用3-羟基-3-甲基丁醇和(2R，4S)-4-氨基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以与实施例230相同的方式处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)氨基甲酰基哌啶，如下表68所示。
实施例232
(1)在1ml四氢呋喃中溶解119mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙烯基磺酰基氨基哌啶。在室温下向其中加入26μl吗啉，混合物在加热下回流。5小时后，加入26μl吗啉，在加热下混合物进一步回流2.5小时。浓缩溶液并通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供129mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吗啉代乙基)磺酰基氨基哌啶。
(2)在1ml氯仿中溶解34.1mg以上(1)的化合物，向其中加入25μl 4M盐酸-乙酸乙酯溶液。浓缩混合物，提供33.1mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吗啉代乙基)磺酰基氨基哌啶盐酸盐，如下表69所示。
实施例233-238
使用相应的原材料，以与实施例232(1)和(2)相同的方法处理，提供如下表69所示的化合物。
实施例239
在1.6ml二甲基甲酰胺和0.2ml二氯甲烷的混合物中溶解101mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，向其中加入39mg(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸，58mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和12mg 4-(二甲基氨基)吡啶，在室温下搅拌混合物6小时，接着在60℃下搅拌4天。向溶液中加入5％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶丙酮＝4∶1至2∶1)纯化残渣，提供64mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-{(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基}羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表70所示。
实施例240
(1)在3.2ml甲苯和0.4ml二氯甲烷的混合物中溶解179mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，向其中加入69mg 1，1’-羰二咪唑，在60℃下搅拌混合物3小时。向其中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩。将残渣溶解在3.2ml乙腈中，向其中加入88μl甲基碘，在50℃下搅拌混合物3小时。在浓缩溶液以后，加入3.2ml甲苯和114μl噻唑烷，在70℃下搅拌混合物16小时。向其中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)纯化残渣，提供141mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1，3-四氢噻唑-3-基)羰基氧基哌啶。
(2)在2ml二氯乙烷中溶解62mg以上(1)的化合物，在冰冷却下，向其中加入22mg 3-氯过苯甲酸，在0℃下搅拌混合物1小时。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液并萃取。用硫酸镁干燥有机层并在减压下浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝4∶1)纯化残渣，提供42mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧-1，3-四氢噻唑-3-基)羰基氧基哌啶，如下表70所示。
实施例241
(1)在1.9ml甲苯中溶解101mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，向其中加入46μl异氰酸乙酸乙酯和一滴乙酸，在70℃下搅拌混合物16小时。浓缩溶液并通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)纯化残渣，提供124mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧羰基甲基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在1.35ml四氢呋喃和0.15ml甲醇的混合物中溶解106mg以上(1)的化合物，向其中加入92μl 2M氢氧化钠溶液，在室温下搅拌混合物1小时。在溶液浓缩以后，向其中加入10％柠檬酸水溶液，通过过滤收集沉淀并用水洗涤，提供92mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧甲基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表70所示。
实施例242
在0.9ml二甲基甲酰胺中溶解61mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧甲基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入9μl吗啉，15mg 1-羟基苯并三唑一水合物和19mg1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌混合物1天。向溶液中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物，用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供50mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-吗啉代羰基甲基氨基羰基氧基哌啶，如下表70所示。
实施例243
在1.9ml甲苯中溶解101mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，向其中加入37μl氯磺酰基异氰酸酯，在室温下搅拌混合物10分钟。向其中加入207μl二乙胺，在室温下搅拌混合物1小时。向溶液中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供116mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-二乙氨基磺酰基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表70所示。
实施例244
使用(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和(S)-(-)-2-吡咯烷酮-5-羧酸，以与实施例239相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-4-{(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基}羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表70所示。
实施例245
在2ml甲苯中溶解264mg(2R)-4-氨基-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，80mg 2-溴吡啶，12mg乙酸钯，32mg 2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-双萘和48mg叔丁醇钠，在80℃下搅拌混合物16小时。将溶液冷却至室温，向其中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供68mg(a)(2R，4S)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡啶基氨基)哌啶和56mg(b)(2R，4R)-1-[N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡啶基氨基)哌啶，如下表71所示。
实施例246-247
使用相应的原材料，以与实施例245相同的方法处理，获得如下表71-72所示的化合物。
实施例248-249
使用相应的原材料，以与实施例75相同的方法处理，获得如下表72所示的化合物。
实施例250
(1)在5ml四氢呋喃中溶解800mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入5ml 2M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物3天。向反应混合物中加入柠檬酸水溶液以使其变为酸性，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层并干燥。浓缩该溶液，提供700mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在二甲基甲酰胺中溶解110mg以上(1)的化合物，向其中加入96mg 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，30mg 1-羟基苯并三唑，0.1ml 40％铵水溶液，在室温下搅拌混合物3小时。向该溶液加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，分离层。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供87mg(2R，4S)-4-氨基羰基-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表73所示。
实施例251-253
使用相应的原材料，以与实施例250(1)和(2)或实施例250(2)相同的方法处理，提供如下表73所示的化合物。
实施例254
(1)在40ml四氢呋喃中溶解2g(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，向其中加入1.59g四溴化碳和1.26g三苯膦，在室温下搅拌混合物2小时。向溶液中加入80ml二乙醚，在搅拌混合物以后，通过过滤去除沉淀的不溶物。浓缩有机层，通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残渣，提供1.26g(2R，4R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-溴-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在20ml二甲基甲酰胺中溶解1.14g以上(1)的化合物，向其中加入1.14g硫代乙酸钾，在80℃下搅拌混合物2小时。在溶液冷却至室温以后，向其中加入柠檬酸水溶液和乙酸乙酯并分离层。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化残渣，提供920mg(2R，4S)-4-乙酰硫代-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表74所示。
实施例255-256
使用相应的原材料，以与实施例254(1)和(2)相同的方法处理，提供如下表74所示的化合物。
实施例257
在10ml甲醇中溶解880mg(2R，4S)-4-乙酰硫代-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入甲基碘和5ml 1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物2小时。向溶液中加入柠檬酸水溶液以中和它，通过蒸馏去除甲醇。向残渣中加入乙酸乙酯和饱和盐水并分离层。干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化残渣，提供560mg(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲硫基哌啶，如下表74所示。
实施例258-263
使用相应的原材料，以与实施例257相同的方法处理，提供如下表74-75所示的化合物。
实施例264-270
使用相应的原材料，以与实施例213相同的方法处理，提供如下表76-77所示的化合物。
实施例271-278
使用相应的原材料，以与实施例214相同的方法处理，提供如下表78-79所示的化合物。
实施例279-312
使用相应的原材料，以与实施例138相同的方法处理，提供如下表80-87所示的化合物。
实施例313
向4.2ml乙酸乙酯中的4M盐酸加入361mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基-羰基-4-[{(2S，4R)-4-苄氧基-1-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基羰基}氨基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-哌啶，在室温下搅拌混合物1小时。在真空蒸发以后用己烷研磨残渣，通过滗析去除溶剂。将残渣溶解在4ml二氯甲烷中，在冰冷却下向混合物中加入158ml三乙胺和36ml乙酰氯。在搅拌1小时后在冰冷却下向混合物中加入水并用氯仿萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层并真空干燥。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝49∶1至19∶1)纯化残渣，提供304mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-4-{[(2S，4R)-4-苄氧基-1-乙酰基吡咯烷-2-基羰基]氨基}-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表86所示。
实施例314-316
使用相应的原材料，以与实施例313相同的方法处理，提供如下表86和87所示的化合物。
实施例317-318
使用相应的原材料，以与实施例113(2)相同的方法处理，提供如下表87所示的化合物。
实施例319
在1.8ml甲苯中溶解98mg(2R，4S)-4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基-羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入24mg琥珀酸酐和0.033ml三乙胺，将混合物回流18小时。将混合物冷却至室温，然后加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥有机层并浓缩。通过薄层硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供79mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-(2，5-二氧代吡咯烷子基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表87所示。
实施例320-330
使用相应的原材料，以与实施例209相同的方法处理，提供如下表88-90所示的化合物。
实施例331
使用相应的原材料，以与实施例113相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(乙氧基羰基甲基)-哌啶，如下表91所示。
实施例332
在20m1四氢呋喃中溶解2.03g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基羰基甲基哌啶，在冰冷却下向其中加入450mg氢化铝锂，搅拌混合物1小时。缓慢向其中加入2ml水，在搅拌混合物10分钟以后，加入5ml 1M氢氧化钠水溶液，进一步搅拌混合物10分钟。去除形成的白色沉淀，将二乙醚和水加入滤液，分离层。进一步用水洗涤有机层，干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至3∶2)纯化残渣，提供830mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基)哌啶，如下表91所示。
实施例333
使用相应的原材料，以与实施例245相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-吡嗪-2-基氨基)哌啶，如下表91所示。
实施例334
在2ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解114mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-吡嗪-2-基氨基)哌啶，在冰冷却下向其中加入10mg氢化钠(40％油混合物)，在搅拌混合物5分钟以后，加入0.013ml甲基碘，在室温下搅拌混合物2小时。向溶液中加入水和乙酸乙酯，在搅拌混合物10分钟以后，分离层。用盐水洗涤有机层，干燥并在减压下浓缩。通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝85∶15至1∶1)纯化残渣，提供98mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(N-吡嗪-2-基-N-甲基氨基)哌啶，如下表91所示。
实施例335
在40ml二氯甲烷中溶解8.0g(2R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入10ml甲胺的乙醇溶液(35％，约8M)，2ml乙酸和4.24g三乙氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物16小时。向溶液加入2M碳酸钠水溶液和氯仿，在搅拌混合物30分钟以后，分离层。进一步用氯仿萃取水层，干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供(a)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基氨基哌啶和(b)(2R，4R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基氨基哌啶的混合物。
(2)将以上(1)的混合物溶解在40ml二氯甲烷中，向其中加入4.4g二碳酸二叔丁酯，将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩溶液，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残渣，提供4.2g(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(叔丁氧羰基-N-甲基氨基)哌啶。
(3)用4M盐酸-乙酸乙酯溶液处理以上(2)的化合物，在减压下浓缩。通过己烷和乙酸乙酯的混合溶液重结晶残渣，提供3.6g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲基氨基哌啶盐酸盐，如下表91所示。
实施例336
(1)使用2.12g(2R，4S)-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶，以与实施例248相同的方法处理，提供3.8g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)以与实施例250(1)相同的方法处理以上(1)的化合物，提供2.3g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表91所示。
实施例337-340
使用相应的原材料，以与实施例250(2)相同的方法处理，提供如下表91所示的化合物。
实施例341
(1)使用4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和相应的原材料，以与实施例248相同的方法处理，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，提供(2R，4S)-1-[N-(1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基)-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙氧基羰基哌啶。
(2)使用以上(1)的化合物，以与实施例250(1)相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表92所示。
实施例342-349
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和相应的原材料，以与实施例250(2)相同的方法处理，提供如下表92所示的化合物。
实施例350
在12ml四氢呋喃中溶解1.62g(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中滴加2ml硼烷的二甲硫复合物(约10M)，在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物加入10ml甲醇和搅拌混合物0.5小时。在反应完成后，在减压下浓缩混合物，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供1.32g(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基甲基哌啶，如下表93所示。
实施例351-352
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基甲基哌啶和相应的原材料，以与实施例209相同的方法处理，提供如下表93所示的化合物。
实施例353
使用4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和相应的原材料，以与实施例341相同的方法处理，提供化合物(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表94所示。
实施例354-365
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和相应的原材料，以与实施例250(2)相同的方法处理，提供如下表94和95所示的化合物。
实施例366
在2ml二氯甲烷中溶解132mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入0.027ml草酰二氯和一滴N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。向残渣加入2.5ml四氢呋喃和0.12ml 2-氨基吡嗪，在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣，提供63mg(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吡嗪基氨基羰基)哌啶，如下表96所示。
实施例367
使用(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-4-羧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以与实施例350相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基甲基哌啶，如下表96所示。
实施例368
在20ml甲苯和20ml乙酸酐的混合物中溶解1.07g实施例268的化合物，向其中加入165mg乙酸钠，搅拌混合物，同时在加热下回流16小时。在反应混合物冷却至室温以后，向其中缓慢加入碳酸氢钠水溶液，直至不产生泡沫为止。
向混合物中加入水和乙酸乙酯，分离层。进一步用乙酸乙酯萃取水层，干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣，提供980mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙酰氧基甲硫基哌啶，如下表97所示。
实施例369
使用(2R，4S)-4-乙酰氧基甲硫基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以与实施例214相同的方法处理，提供(2R，4S)-4-乙酰氧基甲基磺酰基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表97所示。
实施例370
在10ml四氢呋喃和5ml 2M氢氧化钠水溶液中溶解200mg(2R，4S)-4-乙酰氧基甲基磺酰基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在室温下搅拌混合物3小时。用2M盐酸中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取混合物2次。干燥合并的有机层并在减压下浓缩，提供80mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基亚磺酰基哌啶，如下表97所示。
实施例371
在2.5ml乙腈中溶解130mg实施例261的化合物，向其中加入0.5ml甲基碘，在50℃下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物，用二乙醚洗涤残渣，提供117mg(2R，4S)-[1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶-4-基]二甲基碘化锍，如下表97所示。
实施例372
在100ml四氢呋喃中溶解10.7g(2R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-羟基丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入20ml吡啶和20ml乙酸酐，在室温下搅拌混合物5小时。向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液和二乙醚，搅拌混合物1小时。分离层，在用水洗涤有机层2次以后，干燥并在减压下浓缩。将残渣溶解在100ml乙醇中，在冰冷却下向其中加入1.5g硼氢化钠，搅拌混合物0.5小时。向反应混合物加入氯化铵水溶液，在搅拌混合物30分钟以后，通过在减压下蒸馏去除溶剂。向残渣中加入水，用氯仿萃取溶液2次。干燥合并的有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供9.6g(2R，4S)-1-{N-(3-乙酰氧基丙基)-N-(3，5-双三氟甲基苄基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，如下表98所示。
实施例373-376
使用(2R，4S)-1-{N-(3-乙酰氧基丙基)-N-(3，5-双三氟甲基苄基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶和相应的原材料，以与实施例209相同的方法处理，提供如下表98所示的化合物。
实施例377
在5ml甲醇中溶解600mg(2R，4S)-1-{N-(3-乙酰氧基丙基)-N-(3，5-双三氟甲基苄基)}氨基羰基-4-乙基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入5ml 2M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入2M盐酸水溶液中和，用氯仿萃取混合物2次。干燥合并的有机层，在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化，提供550mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-(3-羟丙基)}氨基羰基-4-乙基氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表99所示。
实施例378-381
使用相应的原材料，以与实施例377相同的方法处理，提供如下表99所示的化合物。
实施例382
使用(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-(3-羟基丙基)}氨基羰基-4-硫代吗啉代羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，以与实施例213相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-(3-羟丙基)}氨基羰基-4-(1-氧代硫代吗啉代)羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表99所示。
实施例383
(1)使用(2R，4S)-1-{N-乙酰氧基丙基-N-(3，5-双三氟甲基苄基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，以与实施例254(1)和(2)相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-乙酰氧基丙基-N-(3，5-双三氟甲基苄基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-乙酰基硫代哌啶。
(2)使用以上(1)的化合物，以与实施例257相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-羟丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙基硫代)哌啶。
(3)使用以上(2)的化合物，以与实施例213相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-羟丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(丙烷-2-亚磺酰基)哌啶，如下表99所示。
实施例384
使用(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-羟丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-丙硫基)哌啶，以与实施例214相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-羟丙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(丙烷-2-磺酰基)哌啶，如下表99所示。
实施例385
使用148mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶和相应的原材料，以与参考实施例6相同的方法处理，提供36mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-二甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表100所示。
实施例386
使用相应的原材料，以与实施例385相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表100所示。
实施例387
在10ml四氢呋喃中溶解676mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)哌啶盐酸盐，向其中加入0.28ml三乙胺，搅拌混合物30分钟。向反应混合物加入330mg 1，1’-羰二咪唑，在65℃下搅拌混合物2小时。通过在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣溶解在5ml二氯甲烷中。用水和饱和盐水洗涤混合物并干燥。真空蒸发混合物，将残渣溶解在5ml乙腈中。向溶液中加入1ml甲基碘，在60℃下搅拌混合物2小时。通过在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣溶解在20ml四氢呋喃中，向其中加入600mg N-{1-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-羟乙基}-N-甲胺和0.5ml三乙胺，在70℃下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离层。干燥有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化，提供780mg(a)(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-羟乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和(b)(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-羟乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶的混合物，如下表101所示。
实施例388
在2ml甲醇中溶解122mg实施例387的化合物，向其中加入1ml 2M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物16小时。用6M盐酸水溶液中和反应混合物，通过在减压下蒸馏去除溶剂。向残渣中加入氯仿和水并分离层。进一步用氯仿萃取水层，干燥合并的有机层并在减压下浓缩。将残渣真空干燥，提供88mg(a)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-羟乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶和(b)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-羟乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶的混合物，如下表101所示。
实施例389
(1)在50ml二氯甲烷中溶解4.92g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，在室温下向溶液中加入2.43g羰二咪唑，搅拌混合物1.5小时。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷分离层。用饱和盐水洗涤有机层，干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂，提供5.99g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-咪唑基羰基氧基)哌啶。
(2)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的甲苯溶液(12ml)中溶解1.17g以上(1)的化合物，在室温下向其中加入0.925ml 3-哌啶甲酸乙酯，搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤混合物并干燥。通过在减压下蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝39∶1)纯化残渣，提供1.24g(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-4-(4-乙氧基羰基哌啶子基羰基氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如表102所示。
实施例390
在15ml乙醇中溶解1.08g实施例389的化合物，在室温下向其中加入4.8ml 1M氢氧化钾-乙醇溶液。在将混合物的温度升至50℃以后，搅拌混合物3小时。向反应混合物加入2M盐酸水溶液，通过在减压下蒸馏去除乙醇。向其中加入水和氯仿，用氯仿分离层。用饱和盐水洗涤有机层并干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供1.05g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-(4-羧基哌啶子基羰基氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表102所示。
实施例391
在1ml二氯甲烷中溶解64.8mg实施例390的化合物和18.6mg乙醇胺，在室温下向其中加入48.6mg羰二咪唑，在室温下搅拌混合物过夜。向其中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。干燥有机层，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供17.8mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{4-(2-羟乙基氨基羰基)哌啶子基羰基氧基}哌啶，如下表102所示。
实施例392-398
使用实施例390的化合物和相应的原材料，以与实施例391相同的方法处理，提供如下表102-103所示的化合物。
实施例399
(1)在12ml甲苯中溶解1.17g(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-咪唑基羰基氧基)哌啶，在室温下向其中加入1.14g 4-氨基-1-苄基哌啶，搅拌混合物3天。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤混合物并干燥。通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供0.89g(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-(1-苄基哌啶-4-基)氨基羰基氧基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
(2)在10ml甲醇中溶解890mg以上(1)的化合物，向其中加入400mg披钯碳和一滴浓盐酸，在氢气氛中搅拌混合物4.5小时。在过滤反应混合物和将滤液在真空中蒸发以后，将残渣结晶(乙酸乙酯-己烷)，提供802mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-哌啶基)氨基羰基氧基哌啶。
(3)在2ml二氯甲烷中溶解14.2mg 3-羟基-3-甲基丁酸，在室温下向其中加入21.1mg羰二咪唑，在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入61.9mg以上(2)的化合物，进一步搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。干燥有机层，通过在减压下蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供57.5mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{1-(3-羟基-3-甲基丁酰)哌啶-4-基}氨基羰基氧基哌啶，如下表104所示。
实施例400-402
以与实施例399(3)相同的方法处理实施例399(2)的化合物和相应的原材料，提供如下表104所示的化合物。
实施例403
以与实施例209相同的方法处理，通过以与实施例2相同的方法处理参考实施例11(2)的化合物获得的(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-乙基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，提供如下表105所示的化合物。
实施例404
以与实施例209相同的方法处理相应的原材料，提供如下表105所示的化合物。
实施例405
以与实施例213相同的方法处理实施例404的化合物，提供如下表105所示的化合物。
实施例406
以与实施例214相同的方法处理实施例404的化合物，提供如下表105所示的化合物。
实施例407-413
以与实施例257相同的方法处理相应的原材料，提供如下表106-107所示的化合物。
实施例414
在50ml甲醇中溶解1.17g(2R，4S)-4-乙酰硫代-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，在室温下向其中加入1.17g 2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯。随后，向其中滴加25ml 1M氢氧化钠水溶液。搅拌反应混合物5分钟，通过减压蒸馏去除溶剂，用二氯甲烷萃取混合物，用饱和盐水洗涤并干燥。通过减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供710mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-4-(2-叔丁氧羰基氨基乙硫基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表107所示。
实施例415
(1)在冰冷却下向681mg实施例414的化合物加入2ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌混合物1小时。通过蒸馏去除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。干燥有机层并通过在减压下蒸馏去除溶剂，提供612mg(2R，4S)-4-(2-氨基乙硫基)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，如下表107所示。
(2)在1ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解55.2mg以上(1)的化合物和9.1mg羟基乙酸，向其中加入24.9mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和19.9ml N-羟基苯并三唑一水合物，在室温下搅拌混合物过夜。向其中加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤混合物，干燥并通过减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供28.8mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(1-羟基乙酰氨基)乙硫基}哌啶，如下表107所示。
实施例416-419
以与实施例415(2)相同的方法处理实施例415(1)的化合物和相应的原材料，提供如下表108所示的化合物。
实施例420
在1ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解55.2mg实施例415(1)的化合物，向其中加入9.1mg羰二咪唑，在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤混合物并干燥。通过蒸馏去除溶剂，将残渣溶解在1ml乙腈中，向其中加入0.025ml甲基碘。在50℃下搅拌混合物过夜。随后，进一步加入0.025ml甲基碘，在相同温度下搅拌混合物过夜。在通过减压蒸馏去除N，N-二甲基甲酰胺和甲基碘以后，加入1ml甲苯和0.040ml吗啉，在室温下搅拌混合物5天。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有机层并通过减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供38.0mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-吗啉代羰基氨基乙硫基)哌啶，如下表108所示。
实施例421
以与实施例420相同的方法处理实施例415(1)的化合物和相应的原材料，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(2-羟基甲基氨基)羰基氨基乙硫基}哌啶，如下表108所示。
实施例422
使用相应的原材料，以与实施例213相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{4-(2-甲基亚磺酰基乙基氨基羰基)哌啶子基羰基氧基}-哌啶，如下表108所示。
实施例423
使用相应的原材料，以与实施例214相同的方法处理，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{4-(3-甲基磺酰基丙氨基羰基)哌啶子基羰基氧基}-哌啶，如下表108所示。
实施例424-425
使用相应的原材料，以与实施例209相同的方法处理，提供如下表109所示的化合物。
实施例426
在1.5ml二氯甲烷中溶解82.0mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲硫基乙基氨基羰基氧基)哌啶，在室温下向其中加入99.5mg间氯过苯甲酸，搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯分层。用饱和盐水洗涤有机层并干燥，通过减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供48.6mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-甲基磺酰基乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表109所示。
实施例427
以与实施例426相同的方法处理(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-甲硫基丙基氨基羰基氧基)哌啶，提供(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-甲基磺酰基丙氨基羰基氧基)哌啶，如下表109所示。
实施例428-431
以与实施例169相同的方法处理相应的原材料，提供如下表110所示的化合物。
实施例432-433
以与实施例213相同的方法处理相应的原材料，提供如下表111所示的化合物。
实施例434-435
以与实施例214相同的方法处理相应的原材料，提供如下表111所示的化合物。
实施例436
在2.8ml乙腈中溶解130mg咪唑-1-羧酸N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，向其中加入411μl甲基碘，在50℃搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物。将残渣悬浮在2.7ml二氯甲烷中，向其中加入89mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶和50μl三乙胺，在室温下搅拌混合物20小时。向反应混合物中加入5％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供63mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-(2-甲氧基乙基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表112所示。
实施例437
在2.7ml二氯甲烷中溶解94mg 2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，向其中加入163mg 3-[(3，5-双三氟甲基苄基)-甲基氨基甲酰基]-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘盐和50μl三乙胺，在室温下搅拌混合物18小时。向反应混合物加入蒸馏水并用氯仿萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供84mg 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表112所示。
实施例438
在5.2ml乙腈中溶解201mg咪唑-1-羧酸N-[(1S)-1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基]-N-甲酰胺，向其中加入137μl甲基碘。在50℃下搅拌混合物3小时以后，在减压下浓缩反应混合物。将残渣溶解在4.5ml二氯甲烷中，向其中加入132mg 4-(2-羟乙基氨基甲酰基氧基)-2-苯基哌啶和84μl三乙胺，在室温下搅拌混合物18小时。向反应混合物中加入5％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取混合物，干燥有机层并在减压下浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝4∶1)纯化残渣，提供75mg(2R，4R)-1-[N-((S)-1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基)-N-甲基]氨基羰基-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)-2-苯基哌啶，如下表112所示。
实施例439
(1)在3ml乙腈中溶解127mg 1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基咪唑-1-羧酸酯，向其中加入448μl甲基碘。在50℃下搅拌混合物3小时，浓缩反应混合物。将残渣悬浮在2.7ml二氯甲烷中，向其中加入102mg2-[(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶4-基氧基羰基氨基]乙酸乙酯和50μl三乙胺，在室温下搅拌混合物18小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物。干燥有机层并浓缩。通过薄层硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣，提供43mg(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-{(S)-1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。
MS(m/z)：623[M++1]
(2)在0.9ml四氢呋喃和0.1ml甲醇的混合物中溶解43mg以上(1)的化合物，向其中加入103μl 1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥和浓缩有机层。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供37mg(2R，4S)-1-{(S)-1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表112所示。
实施例440
在2.4ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解50mg(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶，在氮气氛下在室温下向其中加入0.044ml三乙胺和99.3mgN-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基氨基羰酰氯。在室温下搅拌反应混合物21小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物2次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)纯化残渣，提供128mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，如下表113所示。
实施例441
在2.0ml二氯甲烷中溶解560mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶，在氮气氛下在冰冷却下向其中加入含有0.22ml吡啶的和0.314ml氯甲酸苯酯的1.5ml二氯甲烷溶液。在0℃-5℃的温度下搅拌反应混合物3.5小时，进一步在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并通过加入二氯甲烷萃取2次。合并有机层并用1M盐酸水溶液洗涤2次，进一步用饱和盐水洗涤。干燥有机层并浓缩。将残渣溶解在11ml N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气氛下和在室温下向其中加入0.274ml乙醇胺，在60℃下搅拌混合物26小时。将反应混合物倒入水中，通过加入乙酸乙酯萃取2次。合并有机层并用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝39∶1)纯化残渣，提供493mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表113所示。
实施例442
在8ml二氯甲烷中溶解1.0g(2R)-4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入0.31ml三乙胺和466mg二叔丁氧基碳酸酯，在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入水并用二氯甲烷萃取混合物2次。合并有机层并用饱和盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，提供481mg(a)(2R，4R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶和516mg(b)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，如下表113所示。
实施例443
在3.5ml乙酸乙酯中溶解700mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，在冰冷却下向其中加入3.5ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液，在冰冷却下搅拌混合物30分钟。通过蒸馏去除溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯并进行过滤。向收集的物质中加入氯仿和2M氢氧化钠水溶液并分离层。用氯仿萃取水层。干燥合并的有机层并浓缩，提供489mg(2R，4S)-4-氨基-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表113所示。
实施例444-449
使用相应的原材料和以与实施例138相同的方法处理，提供如下表114所示的化合物。
实施例450-451
使用相应的原材料和以与实施例102(1)相同的方法处理，提供如下表114所示的化合物。
实施例452-469
使用相应的原材料和以与实施例250(2)相同的方法处理，提供如下表115-117所示的化合物。
实施例470
在1ml二氯甲烷中溶解52.8mg(2R，4S)-4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基-羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐，在室温下向其中加入0.017ml三乙胺和24.3mg 1，1-羰二咪唑，搅拌混合物30分钟。向反应混合物加入水并用二氯甲烷萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。在1ml乙腈中溶解残渣，加入0.025ml甲基碘，在60℃下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，在1ml甲苯-乙腈(7∶3)溶液中溶解残渣，加入24.4mg乙醇胺，在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供53.1mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基)哌啶，如下表118所示。
实施例471-480
使用相应的原材料和以与实施例470相同的方法处理，提供如下表118-119所示的化合物。
实施例481
在10ml二氯甲烷中溶解490mg(2R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基-羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶和312mg 2-(2-氨基乙基氨基)乙醇，在室温下向其中加入0.086ml乙酸和669mg三乙酰氧基硼氢化钠，搅拌混合物过夜。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩，提供581mg(2R，4RS)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-{2-(2-羟乙基氨基)乙基氨基}哌啶[(2R，4S)∶(2R，4R)＝74∶26]。在2ml二氯甲烷中溶解116mg(2R，4RS)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-{2-(2-羟乙基氨基)乙基氨基}哌啶，在室温下向其中加入39mg 1，1-羰二咪唑，搅拌混合物40分钟。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供(a)75.5mg(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]哌啶，和提供(b)22.6mg(2R，4R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-[3-(2-羟乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基]哌啶，如下表120所示。
实施例482-486
使用相应的原材料和以与实施例481相同的方法处理，提供如下表120-122所示的化合物。
实施例487
在1ml二氯甲烷中溶解12.4ml乙二醇，在室温下向其中加入32.4mg1，1-羰二咪唑。在室温下搅拌混合物7.5小时，向混合物中加入52.8mg(2R，4S)-4-氨基-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶盐酸盐和0.021ml三乙胺。搅拌混合物4天，浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供16.4mg(2R，4S)-1-(N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基)-氨基-羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氧基羰基氨基)-哌啶，如下表123所示。
实施例488
(1)在3ml二氯甲烷中溶解58mg三光气，在-60℃下向其中滴加2ml二氯甲烷溶液和0.201ml三乙胺，该二氯甲烷溶液含有138mg N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苄基}-N-甲胺，然后将混合物升温至0℃。浓缩混合物，在2ml二氯甲烷中溶解残渣。向混合物中滴加2ml二氯甲烷溶液和0.084ml三乙胺，该二氯甲烷溶液含有135mg(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-哌啶，在室温下搅拌混合物1天。向混合物中加入水，用氯仿萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过薄层硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝10∶1)纯化残渣，提供44mg(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-[N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苄基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶。MS(m/z)：652[M++1]
(2)在0.9ml混合物溶液(四氢呋喃∶甲醇＝8∶1)中溶解44mg(2R，4S)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)-1-[N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苄基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，向其中加入0.101ml 1M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌混合物6小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩。通过薄层硅胶柱色谱法纯化残渣(氯仿∶甲醇＝19∶1)，提供36mg(2R，4S)-1-[N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苄基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表124所示。
参考实施例1
在-20℃下在氮气氛下向由14.2g镁、93.1g 2-溴-5-氟甲苯和500ml四氢呋喃制备的格氏试剂中滴加50ml 4-甲氧基吡啶。在滴加完成后，在相同温度下搅拌混合物20分钟。接着，将反应混合物冷却至-50℃，滴加85ml氯甲酸苄酯，同时保持温度为-40℃或以下。在完成滴加后，缓慢升高反应混合物的温度，在-15℃下加200g冰，搅拌混合物30分钟。接着，向其中加入200ml 5M柠檬酸水溶液，在室温下搅拌混合物1小时。通过减压蒸馏从反应混合物中去除四氢呋喃。向残渣中加入200ml乙酸乙酯并萃取混合物2次。合并有机层，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，通过减压蒸馏去除溶剂。通过过滤收集残渣并用异丙醚洗涤，提供146.5g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2H-吡啶，如下表125所示。
参考实施例2
在4600ml乙酸中溶解190g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2H-吡啶，向其中加入91g锌粉末，在室温下搅拌混合物24小时。通过过滤从反应混合物中去除不溶物，通过减压蒸馏去除溶剂。向残渣中加入400ml乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤混合物，用硫酸镁干燥。通过减压蒸馏去除溶剂，通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化残渣，提供166g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如下表125所示。
参考实施例3
向132g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶中加入650ml甲醇，84ml三甲氧基甲烷和2g强酸性树脂IR-120(由Japan Organo Co.，Ltd.制备)，在室温下搅拌混合物3天。通过过滤从反应混合物中去除不溶物，通过减压蒸馏去除溶剂，提供146g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶，如下表125所示。
参考实施例4
在300ml乙醇中加入30g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶和3.0g 10％披钯碳，在氢气氛下在室温下搅拌混合物3小时。通过过滤从反应混合物中去除不溶物，通过在减压下蒸馏去除溶剂。向残渣中加入300ml乙酸乙酯。在冰冷却下缓慢滴加20ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液。通过过滤收集结晶并用乙酸乙酯洗涤。在干燥后，将结晶加入二氯甲烷-碳酸钠水溶液的混合物，搅拌混合物。在分离有机层以后，进一步用二氯甲烷萃取水层。合并有机层并用硫酸镁干燥，通过减压蒸馏去除溶剂，提供16.7g 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶，如下表125所示。
参考实施例5
向10.1g 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶和3.18g L-N-乙酰缬氨酸的130ml乙酸乙酯悬浮液中加入35ml甲醇，加热混合物溶解，然后在室温下冷却。在3.5小时后，通过过滤收集沉淀的结晶，用20ml乙酸乙酯洗涤。在减压下干燥获得的结晶。随后，向其中加入50ml氯仿，用30ml 2M氢氧化钠水溶液和30ml饱和盐水洗涤混合物，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。向获得的残渣中加入乙醚，进一步在减压下浓缩沉淀的结晶，提供2.94g(2R)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶(光学纯度：97.0％ee)，如下表125所示。
参考实施例6
在5.0g N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲胺的36ml四氢呋喃溶液中加入3.47g 1，1’-羰二咪唑，在65℃下搅拌混合物20分钟。通过减压蒸馏去除溶剂，向其中加入二氯甲烷。用饱和盐水洗涤整个有机层并干燥，通过蒸馏去除溶剂。将残渣溶解在26ml乙腈中，向其中加入4.84ml甲基碘，在60℃下搅拌混合物2小时。通过减压蒸馏去除溶剂，将残渣溶解在80ml二氯甲烷中。在冰冷却下，向其中加入5.17g 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶和3ml三乙胺，在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物倒入水中并分离层。用二氯甲烷萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶3)纯化残渣，提供9.7g 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶，如下表126所示。
参考实施例7
在180ml四氢呋喃中溶解9.7g 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶，在冰冷却下，向其中加入70ml 1M硫酸水溶液，在室温下搅拌混合物1小时。在用1M氢氧化钠水溶液将混合物pH调整至8-9以后，通过蒸馏去除四氢呋喃。向残渣中加入水和乙酸乙酯，分离层。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥。通过蒸馏去除溶剂。向获得的残渣中加入二异丙醚，通过过滤收集白色结晶，提供7.86g 1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如下表126所示。
参考实施例8
在3.91g N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲胺的60ml四氢呋喃溶液中加入2.34g 1，1’-羰二咪唑，在40℃下搅拌混合物过夜。通过蒸馏从反应混合物中去除溶剂，向其中加入乙酸乙酯，用水和饱和盐水洗涤有机层，并干燥。通过蒸馏去除溶剂，通过用二异丙醚过滤收集获得的白色结晶。将获得的白色结晶溶解在60ml乙腈中，加入3.4ml甲基碘，在60℃下搅拌混合物2小时。通过在减压下蒸馏去除溶剂，将残渣溶解在40ml二氯甲烷中。在冰冷却下，向其中加入3.47g 2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶和3.82ml三乙胺，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中并分离层。用二氯甲烷萃取水层。用水和饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过减压蒸馏去除溶剂。将残渣溶解在90ml四氢呋喃中，在冰冷却下，向其中加入30ml 1M硫酸水溶液，在室温下搅拌混合物5小时。在用1 M氢氧化钠水溶液将混合物的pH调整至8-9以后，通过蒸馏去除四氢呋喃。向残渣中加入水和乙酸乙酯，并分离层。用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化残渣，提供2.12g(2R)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如下表126所示。
参考实施例9-11
使用相应的原材料，以与参考实施例8相同的方法处理，提供如下表126-127所示的化合物。
参考实施例12
在140ml乙醇中溶解16.7g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入3.74g盐酸羟胺和4.41g乙酸钠，在室温下搅拌混合物2小时。在减压下去除乙醇。向残渣中加入水和乙酸乙酯，并分离层。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，在减压下去除溶剂。将残渣溶解在500ml甲醇中，在搅拌混合物以后向其中加入23.2g氯化镍六水合物，在冰冷却下缓慢加入3.7g硼氢化钠，在冰冷却下搅拌混合物4小时。通过在减压下蒸馏去除甲醇，向残渣中加入氨水和二氯甲烷，在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物分层，用二氯甲烷萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过蒸馏去除溶剂。将残渣溶解在480ml二氯甲烷中，在冰冷却下向其中加入8.2ml三乙胺和5.1ml丙酰氯，在冰冷却下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和盐水中并分离层。用二氯甲烷萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残渣，提供6.43g(a)反-1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶和5.65g(b)顺-1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶，如下表127所示。
参考实施例13
使用1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶和异丁酰氯，以与参考实施例12相同的方法处理，提供(a)反-1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-异丁酰氨基哌啶和(b)顺-1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-异丁酰氨基哌啶，如下表128所示。
参考实施例14
在17ml乙醇中溶解1.73g反-1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶，向其中加入280mg披钯碳(50.9％的含湿量)，在氢气氛下在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，通过蒸馏去除乙醇。通过NH硅胶柱色谱法(氯仿∶己烷∶乙酸乙酯＝5∶5∶2)纯化残渣，提供772mg反-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-丙酰氨基哌啶，如下表129所示。
参考实施例15-17
使用相应的原材料，以与参考实施例14相同的方法处理，提供如下表129-130所示的化合物。
参考实施18
在900ml乙醇中溶解110g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，向其中加入24.8g盐酸羟胺和29.3g乙酸钠，在室温下搅拌混合物5小时。通过蒸馏去除乙醇，向残渣中加入水和乙酸乙酯。分离层并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过在减压下蒸馏去除溶剂。将残渣溶解在2.4升甲醇中，向其中加入92.5g氯化镍六水合物。在搅拌混合物以后，在冰冷却下缓慢加入18.4g硼氢化钠，在冰冷却下搅拌混合物4小时。通过蒸馏去除甲醇，向残渣中加入氨水和二氯甲烷，在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物分层，用二氯甲烷萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过蒸馏去除溶剂。将残渣溶解在1.21二氯甲烷中，在冰冷却下向其中加入45.2ml三乙胺，74.5ml二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入饱和盐水中，用二氯甲烷萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层并干燥，通过减压蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，提供36.7g(a)反-1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶和37.9g(b)顺-1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，如下表131所示。
参考实施例19
在350ml乙醇中溶解37.0g顺-1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，向其中加入5.5g披钯碳(含湿量50.9％)，在氢气氛下在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，通过蒸馏去除乙醇，提供25.8g顺-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-叔丁氧羰基氨基哌啶，如下表132所示。
参考实施例20
在室温下向1.34g 3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙酸和13ml丙酮二甲基缩醛中加入95mg对甲苯磺酸一水合物，搅拌混合物6小时。进一步向其中加入95mg对甲苯磺酸一水合物，搅拌混合物过夜。浓缩溶液并倒入水中和萃取。用氯仿萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供333mg 2，2，5-三甲基-[1，3]二噁烷-5-羧酸，如下表132所示。
参考实施例21
在400ml四氢呋喃中溶解31.5g 2-氯异烟酸，向其中32.5g 1，1’-羰二咪唑。在冰冷却下搅拌混合物1小时。向溶液中加入50ml乙醇，在室温下搅拌混合物2小时。浓缩溶液，通过加入乙酸乙酯和水萃取。用硫酸镁干燥有机层，真空干燥残渣，提供35.6g 2-氯异烟酸乙酯，如下表132所示。
参考实施例22
在250ml甲苯和50ml乙醇的混合物中溶解20g 2-氯异烟酸乙酯和20g 2-甲基-4-氟苯基硼酸，和5.8g四(三苯膦)钯和250ml 2M碳酸钠水溶液，在50-70℃搅拌混合物2小时。将溶液冷却至室温并通过加入乙酸乙酯和水萃取。进一步用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)纯化残渣，提供24.8g 4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶，如下表132所示。
参考实施例23
在200ml乙醇中溶解5.2g 4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶和1.5g氧化铂，向溶液中加入15ml浓盐酸。在氢气氛下在室温下搅拌混合物5小时。向其中加入200ml水，搅拌混合物30分钟，然后，通过滤过硅藻土去除不溶物。用乙醇洗涤不溶物，合并滤液和用于洗涤的液体并浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。在证实水溶液足够碱性以后，然后进行萃取。用乙酸乙酯萃取水层3次，用硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩，提供3.6g 2，4-顺-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，如下表132所示。
实施例24
(1)在加热下在50ml乙酸乙酯和50ml二乙醚的混合物中溶解7.4g2，4-顺-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶和4.0g N-对甲苯磺酰-D-苯丙氨酸。通过加热浓缩溶剂，向其中加入30ml二异丙醚，搅拌混合物。去除沉淀的结晶，用浓氨水洗涤母液，干燥并减压浓缩。向残渣中加入4.0g N-对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸，向其中加入50ml乙酸乙酯和30ml二异丙醚，通过加热溶解，在室温下搅拌混合物16小时。通过过滤收集沉淀的结晶，用二异丙醚洗涤并干燥，提供4.0g(2R，4S)-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶的N-对甲苯磺酰-L-苯丙氨酸盐。
(2)将以上(1)的化合物溶解在氨水溶液中，在证实溶液足够碱性以后，用氯仿萃取它2次。干燥合并的有机层并在减压下浓缩，提供2.6g(2R，4S)-4-乙氧基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-哌啶(光学纯度：96％ee)，如下表133所示。
参考实施25
(1)在50ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解7.5g 3-氨基丙醇，向其中加入16g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和6.8g咪唑，在室温下搅拌混合物16小时。向反应混合物中加入11g柠檬酸，在室温下搅拌混合物1小时以后，在减压下浓缩混合物。向残渣中加入2M氢氧化钠水溶液和二乙醚并分离层。干燥有机层并减压浓缩。将残渣和12.1g 3，5-双三氟甲基苯甲醛溶解在300ml二氯甲烷中，加入21.2g三乙氧基硼氢化钠和2.9ml乙酸，在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入2M碳酸钠水溶液。搅拌混合物30分钟，用氯仿萃取2次。干燥合并的有机层，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，提供20g 3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基-3，5-双三氟甲基苄胺。
(2)使用12.5g以上(1)的化合物和参考实施例5的化合物，以与参考实施例6相同的方法处理，提供19g(2R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4，4-二甲氧基哌啶。
(3)使用19.0g以上(2)的化合物，以与参考实施例7相同的方法处理，提供19g(2R)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-(3-羟丙基)}氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶，如下表133所示。
参考实施例26
(1)在40ml二氯甲烷中溶解4.8g参考实施例5的化合物，向其中加入4.4g二碳酸二叔丁酯，在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物。将残渣溶解在100ml丙酮中，向其中加入200mg酸性树脂(IR-120)，在室温下搅拌混合物3天。在从反应混合物中去除树脂以后，在减压下浓缩混合物。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，提供3.9g(R)-1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代哌啶。
(2)在20ml乙醇中溶解3.9g以上(1)的化合物，在-20℃下向其中加入400mg硼氢化钠，搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，通过蒸馏去除乙醇。向残渣中加入乙酸乙酯和水并分离层，进一步用水洗涤。干燥有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化残渣，提供3.1g(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-羟基哌啶。
(3)使用3.1g以上(2)的化合物和相应的原材料，以与实施例209相同的方法处理，提供2.3g(2R，4S)-1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶。
(4)在20ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液中溶解2.3g以上(3)的化合物，在室温下搅拌溶液1小时。减压浓缩反应混合物。干燥残渣，提供1.5g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-乙酰氧基乙基氨基羰基氧基)哌啶盐酸盐。
(5)在25ml 1M氢氧化钠水溶液中溶解1.5g以上(4)的化合物，用氯仿萃取溶液2次。干燥合并的有机层并减压浓缩。干燥残渣，提供1.5g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表133所示。
参考实施例27
在250ml乙腈中溶解4.8g 3，5-双三氟甲基，向其中加入6.6g三甲基碘化锍，3.2g碎氢氧化钾和0.5ml水，在氧化铝球的存在下在65℃-70℃的温度下搅拌混合物16小时。在反应完成后，去除不溶物，向滤液中加入乙酸乙酯和水并分离层。洗涤有机层，干燥并减压浓缩。向残渣中加入50ml 40％甲胺-甲醇溶液，在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物。通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化残渣，提供1.23g 1-(3，5-双三氟甲基苯基)-2-羟乙胺，如下表133所示。
参考实施例28
(1)在43ml二氯甲烷中溶解2.45g 3，5-双三氟甲基苯甲醛，835mg 2-甲氧基乙胺和687μl乙酸，向其中加入3.12g三乙氧基硼氢化钠，在氮气氛下在室温下搅拌混合物1小时。用0.5M氢氧化钠水溶液洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥，减压浓缩。通过NH硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至9∶1)纯化残渣，提供2.76g 3，5-双三氟甲基苄基-2-甲氧基乙胺。MS(m/z)：302[M++1]+
(2)在37ml甲苯和4ml二氯甲烷的混和溶液中溶解2.76g 3，5-双三氟甲基苄基-2-甲氧基乙胺，向其中加入1.78g 1，1’-羰二咪唑，在60℃下搅拌混合物3小时。用硫酸镁干燥有机层，干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶丙酮＝9∶1～2∶1)纯化残渣，提供3.45g咪唑-1-羧酸3，5-双三氟甲基苄基-2-甲氧基乙酰胺，如下表133所示。
参考实施例29
(1)在15ml N，N-二甲基甲酰胺中溶解3.94g 2-溴-5-氟苯酚和1.62ml甲基碘，在冰冷却下向其中缓慢加入5.08g碳酸钾。在室温下搅拌混合物3小时。在通过过滤去除不溶物以后，将蒸馏水加入滤液，用二乙醚萃取混合物和用饱和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1至9∶1)纯化残渣，提供4.10g 1-溴-4-氟-2-甲氧基苯。MS(m/z)：204/206(M++1)
(2)向7ml四氢呋喃中加入486mg镁和痕量碘，向其中加入4.10g以上(1)的化合物在16ml四氢呋喃中的溶液，以制备格氏试剂。在氮气氛下在-60℃或以下向溶液中滴加1.96g 4-甲氧基吡啶在7ml四氢呋喃中的溶液。随后，滴加3.75g氯甲酸苄酯在18ml四氢呋喃中的溶液，搅拌混合物3小时。将混合物的温度升至室温，向其中加入40ml 5％柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物并用饱和盐水洗涤。干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)纯化残渣，提供3.15g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶。MS(m/z)：356[M++1]
(3)在79ml乙醇和6ml四氢呋喃的混和溶液中溶解3.15g以上(2)的化合物，向其中加入706mg硼氢化钠，在室温下搅拌混合物6小时。浓缩反应混合物，向残渣中加入蒸馏水。用氯仿萃取混合物，干燥有机层并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶丙酮＝19∶1-9∶1)纯化残渣，提供1.62g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-羟基哌啶。MS(m/z)：360[M++1]
(4)在20ml甲苯中溶解1.62g以上(3)的化合物，向其中加入876mg 1，1’-羰二咪唑，在60℃下搅拌混合物1小时。向其中加入1.09ml乙醇胺，在60℃下搅拌混合物6小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物。干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶丙酮＝4∶1至1∶1)纯化残渣，提供1.81g 1-苄氧羰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶。MS(m/z)：447[M++1]
(5)在20ml甲醇中溶解1.81g以上(4)的化合物，向其中加入90mg 10％披钯碳，在氢气氛下在室温下搅拌混合物1小时。在过滤去除不溶物以后，浓缩滤液。向残渣中加入二乙醚，通过过滤收集沉淀，提供1.30g 2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶，如下表134所示。
参考实施例30
(1)在40ml四氢呋喃中溶解5.46g 4-甲氧基吡啶，在氮气氛下在-60℃或以下向其中滴加55ml 1M苯基溴化镁-四氢呋喃溶液。随后，向其中滴加10.24g氯甲酸苄酯在50ml四氢呋喃中的溶液，搅拌混合物3小时。将混合物的温度升至室温，向其中加入120ml 5％柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤。干燥并浓缩有机层。向残渣中加入二异丙醚，通过过滤收集沉淀，提供8.51g 1-苄氧羰基-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-吡啶。MS(m/z)：308[M++1]
(2)在260ml乙酸中溶解8.48g以上(1)的化合物，向其中加入3.61g锌粉，在室温下搅拌混合物18小时。随后，加入1.8g锌粉，在室温下搅拌混合物6小时以后，向其中另外加入1.8g锌粉，在50℃下搅拌混合物3天。在过滤去除不溶物以后，在减压下浓缩滤液。用乙酸乙酯萃取残渣，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。干燥并浓缩有机层，提供8.54g 1-苄氧羰基-4-氧代-2-苯基哌啶。MS(m/z)：310[M++1]
(3)在15ml四氢呋喃中溶解619mg以上(2)的化合物，在氮气氛下在-60℃或以下向其中加入4ml 1M二异丁基氢化铝的甲苯溶液。搅拌混合物10分钟。向反应混合物中加入667μl 6M盐酸水溶液，浓缩混合物。向残渣中加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)纯化残渣，提供553mg 1-苄氧羰基-4-羟基-2-苯基哌啶。MS(m/z)：312[M++1]
(4)在14ml甲苯和1.6ml二氯甲烷的混和溶液中加入511mg以上(3)的化合物，向其中加入319mg 1，1’-羰二咪唑，在60℃下搅拌混合物2小时。向其中加入396μl乙醇胺，在60℃下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用氯仿萃取混合物。干燥有机层并浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶丙酮＝9∶1至2∶1)纯化残渣，提供462mg 1-苄氧羰基-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)-2-苯基哌啶。MS(m/z)：399[M++1]
(5)在10ml甲醇中溶解430mg以上(4)的化合物，向其中加入30mg 10％披钯碳，在氢气氛下在室温下搅拌混合物5天。过滤去除不溶物，浓缩滤液，提供348mg 4-(2-羟乙基氨基羧基氧基)-2-苯基哌啶，如下表134所示。
参考实施例31
(1)在47ml乙醇中溶解2.61g 3，5-双三氟甲基苯乙酮，向其中加入478mg硼氢化钠，在室温下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，浓缩混合物。用乙酸乙酯萃取残渣，用饱和盐水洗涤。干燥有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至4∶1)纯化残渣，提供2.51g 1-(3，5-双三氟甲基苯基)-乙醇。MS(m/z)：258[M++1]
(2)在40ml甲苯和4ml乙腈的混和溶液中，溶解2.49g以上(1)的化合物，向其中加入1.72g 1，1’-羰二咪唑，在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入水和用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤。干燥有机层并在减压下浓缩，提供3.40g 1-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基咪唑-1-羧酸酯，如下表134所示。
参考实施例32
向1.74g镁和40ml四氢呋喃中加入痕量碘，在氮气氛下和在室温下，滴加10.4g 2-溴-5-氟甲苯，共40分钟。在加热下将反应混合物回流1小时，制备格氏试剂溶液。在氮气氛下在-40℃于20分钟内向制备的格氏试剂溶液中滴加5.46g 4-甲氧基吡啶。在滴加完成后，在-40℃至-30℃的温度下搅拌混合物30分钟。随后，将反应混合物冷却至-40℃，在保持温度为-40℃或以下的同时，向其中滴加12g二碳酸二叔丁酯在20ml四氢呋喃中的溶液。在滴加完成后，缓慢升高反应混合物的温度。在-15℃下，向其中加入冰并搅拌混合物20分钟。进一步向其中加入柠檬酸水溶液，在室温下搅拌混合物40分钟。通过蒸馏去除四氢呋喃，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，萃取2次。用饱和盐水洗涤合并的有机层，干燥并减压浓缩。向残渣中加入二异丙醚，通过用二异丙醚过滤收集获得的结晶，提供11.9g 1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧-3，4-二氢-2H-吡啶，如下表134所示。
参考实施例33
向6.0ml乙醇中加入916mg 1-叔丁氧羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶和110mg 10％披钯碳(50.5％的含湿量)，在氢气氛下在室温下搅拌混合物12小时。在通过过滤去除不溶物以后，过滤去除溶剂。将残渣溶解在15ml甲苯中，冷却溶液至-78℃。在氮气氛下向溶液中缓慢滴加1.8ml丁基氢化铝锂(甲苯溶液重量的65％)。在滴加完成后，在-78℃至-60℃的温度下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液，搅拌混合物10分钟。通过滤过硅藻土分离形成的沉淀，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层并用饱和氨水和饱和盐水洗涤。干燥有机层并在减压下浓缩。在向残渣中加入7.5ml乙酸乙酯以后，在冰冷却下向其中缓慢滴加7.5ml 4M盐酸-乙酸乙酯溶液。通过过滤收集结晶并用乙酸乙酯洗涤。在干燥后，将结晶加入乙酸乙酯-1M氢氧化钠水溶液的混合物中并搅拌。分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层3次。合并有机层并用硫酸钠干燥。通过在减压下蒸馏去除溶剂，提供471mg 2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶，如下表134所示。
参考实施例34
在3.0ml二氯甲烷中溶解831ml三光气，在氮气氛下在冰冷却下在10分钟内向其中滴加1.08g N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲胺和1.76ml三乙胺在5.0ml二氯甲烷中的溶液。在0℃-5℃下搅拌反应混合物30分钟。蒸发去除溶剂，干燥残渣。向残渣中加入水和二氯甲烷并用二氯甲烷萃取混合物2次。合并有机层并用饱和盐水洗涤，并干燥。然后，通过蒸馏去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(己烷-己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残渣，提供760mg N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基氨基羰酰氯，如下表134所示。
参考实施例35
在20ml甲醇中溶解24.5g 3，5-双三氟甲基苯甲醛，在冰冷却下，向其中加入60ml乙胺(2M四氢呋喃溶液)。随后，向其中缓慢加入4.38g硼氢化钠，在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入蒸馏水并减压浓缩。用二氯甲烷萃取残渣，干燥有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至氯仿∶甲醇＝9∶1)纯化残渣，提供6.35g N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-乙胺，如下表135所示。
参考实施例36
(1)向20ml四氢呋喃中加入1.34g镁和痕量碘，向其中滴加9.50g2-溴甲苯在45ml四氢呋喃中的溶液，制备格氏试剂。在氮气氛下在-60℃或以下向格氏试剂中滴加5.46g 4-甲氧基吡啶在20ml四氢呋喃中的溶液。随后，在-40℃下向其中滴加10.24g氯甲酸苄酯在50ml四氢呋喃中的溶液，搅拌混合物3小时。将混合物的温度升至室温，向其中加入120ml 5％柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和盐水洗涤。干燥有机层并减压浓缩。用二异丙醚结晶残渣，通过过滤收集结晶，提供11.15g 1-苄氧羰基-2-(2-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶。MS(m/z)：322[M++1]
(2)在125ml乙醇和35ml四氢呋喃的混和溶液中溶解11.15g 1-苄氧羰基-2-(2-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶，向其中加入2.76g硼氢化钠，在室温下搅拌混合物1天。进一步向其中加入1.38g硼氢化钠，在室温下搅拌混合物1天。减压浓缩反应混合物，向残渣中加入蒸馏水。用氯仿萃取混合物，干燥有机层并减压蒸馏。通过硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝49∶1至9∶1)纯化残渣，提供6.18g 1-苄氧羰基-4-羟基-2-(2-甲基苯基)哌啶。MS(m/z)：326[M++1]
(3)在21ml甲苯中溶解1.63g 1-苄氧羰基-4-羟基-2-(2-甲基苯基)哌啶，向其中加入973mg 1，1’-羰二咪唑，在60℃下搅拌混合物1小时。向溶液中加入1.21ml乙醇胺，在60℃下搅拌混合物6小时。向反应混合物中加入蒸馏水，用氯仿萃取。干燥有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶丙酮＝9∶1至氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化残渣，提供1.34g 1-苄氧羰基-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)-2-(2-甲基苯基)哌啶。MS(m/z)：413[M++1]
(4)在30ml甲醇中溶解1.33g 1-苄氧羰基-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)-2-(2-甲基苯基)哌啶，向其中加入70mg 10％披钯碳，在氢气氛下在室温下搅拌混合物14小时。在过滤去除不溶物以后，浓缩滤液，提供880mg4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)-2-(2-甲基苯基)哌啶，如下表135所示。
参考实施例37
(1)使用25g 4-氟-1-溴苯，以与参考实施例1相同的方法处理，提供22.3g 1-苄氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-氧-3，4-二氢-2H-吡啶。
(2)在400ml乙醇中溶解20g以上(1)的化合物，向其中加入7.6g硼氢化钠，在-20℃下搅拌混合物2小时。在反应完成后，向其中缓慢加入柠檬酸水溶液直至无泡沫产生。通过减压蒸馏去除溶剂，加入水和氯仿分层。进一步用氯仿萃取水层，干燥合并的有机层并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化残渣，提供6.3g(a)(2R，4S)-1-苄氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶和(b)(2S，4R)-1-苄氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶的混合物。
(3)使用6.2g以上(2)的化合物，以与实施例209相同的方法处理，提供7.3g(a)(2R，4S)-1-苄氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶和(b)(2S，4R)-1-苄氧羰基-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶的混合物。
(4)使用6.3g以上(3)的化合物，以与参考实施例4相同的方法处理，提供2.6g(a)(2R，4S)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶和(b)(2S，4R)-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟乙基氨基羰基氧基)哌啶的混合物，如下表135所示。
参考实施例38
在5ml甲醇中溶解0.639g N-甲苯磺酰基-D-苯丙氨酸，将溶液升温至59℃，然后向其中滴加1.3ml甲醇溶液，该甲醇溶液含有0.418g 2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶。在结晶开始20分钟以内形成结晶以后，在5分钟的期间内向混合物中滴加2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶中的其它甲醇溶液。在1小时内混合物从59℃冷却至30℃，然后形成结晶1.5小时。通过过滤分离获得的结晶，用冷却的甲醇洗涤，在60℃风干1晚上，提供0.325g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶N-甲苯磺酰基-D-苯丙氨酸盐。向获得的盐中加入0.62ml 2M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。向水层加入0.3ml 5M氢氧化钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取4次。干燥有机层，减压浓缩，提供0.129g(2R，4S)-2-(4-氟-2-甲基)苯基-4-羟基哌啶，如下表136所示。
参考实施例39
在40ml二氯甲烷中溶解2.72g 2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苯甲醛，向其中加入2.5ml 8M甲胺的乙醇溶液，0.572ml乙酸和3.12g三乙氧基硼氢化钠，在室温下搅拌混合物6小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，干燥并浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝49∶1至4∶1)纯化残渣，提供2.2g N-{2-甲氧基-5-(5-三氟甲基四唑-1-基)苄基}-N-甲胺，如下表136所示。
表1
表2
Figure A0381226001271
表3
Figure A0381226001281
表4
表5
表6
表7
Figure A0381226001321
表8
表9
Figure A0381226001341
表10
表11
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表12
表13
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表14
Figure A0381226001391
表15
Figure A0381226001401
表16
Figure A0381226001411
表17
Figure A0381226001421
表18
Figure A0381226001431
表19
Figure A0381226001441
表20
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表21
Figure A0381226001461
表22
Figure A0381226001471
表23
Figure A0381226001481
表24
Figure A0381226001491
表25
表26
表27
Figure A0381226001521
表28
表29
Figure A0381226001541
表30
表31
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表32
Figure A0381226001571
表33
Figure A0381226001581
表34
Figure A0381226001591
表35
Figure A0381226001592
表36
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表37
表38
表39
表40
表41
表42
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表43
表44
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表45
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表46
表47
表48
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表49
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表50
表51
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表52
53
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表54
Figure A0381226001771
表55
表56
Figure A0381226001791
表57
Figure A0381226001801
表58
表59
表60
表61
表62
表63
Figure A0381226001861
表64
Figure A0381226001871
表65
表66
Figure A0381226001891
表67
Figure A0381226001901
表68
Figure A0381226001911
表69
表70
表71
表72
Figure A0381226001951
表73
表74
表75
Figure A0381226001981
表76
表77
Figure A0381226002001
表78
Figure A0381226002011
表79
Figure A0381226002021
表80
表81
表82
表83
Figure A0381226002051
表84
Figure A0381226002061
表85
Figure A0381226002071
表86
表87
Figure A0381226002091
表88
Figure A0381226002101
表89
表90
Figure A0381226002121
表91
表92
Figure A0381226002141
表93
Figure A0381226002151
表94
表95
Figure A0381226002171
表96
表97
表98
表99
Figure A0381226002201
表100
Figure A0381226002211
表101
表102
Figure A0381226002231
表103
Figure A0381226002241
表104
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表107
Figure A0381226002271
表108
Figure A0381226002281
表109
表110
表111
Figure A0381226002311
表112
Figure A0381226002321
表113
Figure A0381226002331
表114
表115
Figure A0381226002351
表116
Figure A0381226002361
表117
Figure A0381226002371
表118
Figure A0381226002381
表119
表120
Figure A0381226002401
表121
Figure A0381226002402
表122
表123
Figure A0381226002412
表124
表125
Figure A0381226002431
表126
Figure A0381226002441
表127
表128
表129
Figure A0381226002471
表130
表131
Figure A0381226002491
表132
表133
Figure A0381226002511
表134
表135
Figure A0381226002531
表136
Figure A0381226002541
工业适用性
本发明的化合物或其盐具有极好的速激肽受体拮抗作用。另外，本发明的化合物或其盐在安全性、吸收、对脑的可运输性、代谢稳定性、血液浓度和可持续性方面优异，因此它具有极好的药物效果。

Claims (19)

1.由由式[I]表示的哌啶化合物或其药用盐：
其中环A表示任选取代的苯环，环B表示任选取代的苯环，R1表示任选取代的烷基，任选取代的羟基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亚磺酰基，取代的磺酰基，或由下式表示的基团：
Figure A038122600002C2
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基，含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中所述杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化，或者R11和R12与相邻氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中所述杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子被任选地氧化，
R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基团，其中R3表示氢原子或任选取代的烷基，R4表示氢原子或任选取代的烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的烷基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1是任选取代的羟基。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1是取代的硫醇基。
5.按照权利要求1的化合物，其中R1是取代的羰基。
6.按照权利要求1的化合物，其中R1是取代的亚磺酰基。
7.按照权利要求1的化合物，其中R1是取代的磺酰基。
8.按照权利要求1的化合物，其中R1是由下式表示的基团：
Figure A038122600003C1
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基团，其中所述杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子任选地被氧化，或者R11和R12与相邻氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代基，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中所述杂环基团任选地被取代，包含在杂环基团中的氮原子被任选地氧化。
9.选择下列(a)至(s)的化合物或其药用盐：
(a)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙酰氨基)哌啶，
(b)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羟基丁酰氨基)哌啶，
(c)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟乙基-氨基羰基氧基)哌啶，
(d)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁酰氨基)哌啶，
(e)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羟基丁酰氨基)哌啶，
(f)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙磺酰基)哌啶，
(g)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙亚磺酰基)哌啶，
(h)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-2-羟基-丙磺酰基)哌啶，
(i)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((S)-3-羟基-丁酰氨基)哌啶，
(j)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-3-羟基-丁酰氨基)哌啶，
(k)(2R，4S)-4-(4-乙酰基哌嗪子基羰基)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)哌啶，
(l)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-氧代硫代-吗啉代羰基氧基)哌啶，
(m)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基-乙磺酰基)哌啶，
(n)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基-乙磺酰基)哌啶，
(o)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(4-羟基哌啶子基羰基)哌啶，
(p)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-甲磺酰基-哌啶，
(q)(2R，4S)-1-{N-(3，5-双三氟甲基苄基)-N-甲基}-氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((R)-2-羟基-丙酰基)哌啶，
(r)(2R，4S)-1-[N-{1-(S)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(2-羟基乙酰氨基)哌啶，和
(s)(2R，4S)-1-[N-{1-(R)-(3，5-双三氟甲基苯基)乙基}-N-甲基]氨基羰基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-4-(1-甲基乙硫基)哌啶。
10.一种制备式[I’]的哌啶化合物或其药用盐的方法，
Figure A038122600004C1
其中环A表示任选取代的苯环，环B表示任选取代的苯环，R1表示任选取代的烷基，任选取代的羟基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亚磺酰基，取代的磺酰基，或下式所示基团：
Figure A038122600005C1
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基，其中杂环基任选地被取代，包含在杂环基中的氮原子任选地被氧化，或R11和R12与相邻的氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中杂环基任选地被取代，包含在杂环基中的氮原子任选地被氧化，
R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子，R3表示氢原子或任选取代的烷基，R4表示氢原子或任选取代的烷基，
该方法包含将式[II]的化合物与式[III]的化合物在脲键形成试剂的存在下反应，并且如果需要，转化为其药用盐：
Figure A038122600005C2
其中环A，R1，和R2具有与如上定义相同的含义，
Figure A038122600005C3
其中环B，R3和R4具有与如上定义相同的含义。
11.一种制备式[I-a]的哌啶化合物或其药用盐的方法，
其中环A表示任选取代的苯环，环B表示任选取代的苯环，R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基团，其中R3表示氢原子或任选取代的烷基，R4表示氢原子或任选取代的烷基，
该方法包含还原式[IV]的化合物，并且如果需要，转化为其药用盐：
其中环A，环B，R2，Z和R4具有与如上定义相同的含义。
12.一种制备式[I-b]的哌啶化合物或其药用盐的方法，
Figure A038122600006C3
其中环A表示任选取代的苯环，环B表示任选取代的苯环，R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基团，其中R3表示氢原子或任选取代的烷基，R4表示氢原子或任选取代的烷基，R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基，其中杂环基任选地被取代，包含在杂环基中的氮原子任选地被氧化，或R11和R12与相邻的氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中杂环基任选地被取代，包含在杂环基中的氮原子任选地被氧化，
该方法包含将式[IV]的化合物与式[V]的化合物反应，并且如果需要，转化为其药用盐，
Figure A038122600007C1
其中环A，环B，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义。
Figure A038122600007C2
其中R11和R12具有与如上定义相同的含义，X1表示氢原子，羟基，硅原子，锂原子或镁原子。
13.一种制备式[I-c]的哌啶化合物或其药用盐的方法，
Figure A038122600008C1
其中环A表示任选取代的苯环，环B表示任选取代的苯环，R13表示任选取代的羧基，R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子，Z表示氧原子或由-N(R3)-表示的基团，其中R3表示氢原子或任选取代的烷基，R4表示氢原子或任选取代的烷基，
该方法包含将式[IV]的化合物与式[VI]的化合物反应，还原得到的式[VII]的化合物，并且如果需要，转化为其药用盐，
Figure A038122600008C2
其中环A，环B，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义，
                    X2CH2R13  [VI]
其中X2表示离去基团，R13具有与如上定义相同的含义，
其中环A，环B，R13，R2，Z，R3和R4具有与如上定义相同的含义。
14.一种制备式[I”]的哌啶化合物或其药用盐的方法，
其中环A表示任选取代的苯环，环B表示任选取代的苯环，R1表示任选取代的烷基，任选取代的羟基，取代的硫醇基，取代的羰基，取代的亚磺酰基，取代的磺酰基，或由下式表示的基团：
Figure A038122600009C2
其中R11和R12相同或不同，且各自为氢原子，取代的羰基，取代的磺酰基，任选取代的烷基或含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子作为杂原子的杂环基，其中杂环基任选地被取代，包含在杂环基中的氮原子任选地被氧化，或R11和R12与相邻的氮原子一起形成选自以下各项的杂环：哌啶子基，氮杂环庚基，吡咯烷子基，咪唑烷基，六氢嘧啶基，噻唑烷基，吗啉代，三唑基，四唑基和嘌呤基，其中杂环基任选地被取代，包含在杂环基中的氮原子任选地被氧化，R2表示氢原子，任选取代的羟基，任选取代的氨基，任选取代的烷基，取代的羰基或卤素原子，R4表示氢原子或任选取代的烷基，
该方法包含在脲键形成试剂的存在下将式[II]的化合物与式[III’]的化合物反应，并且如果需要，转化为其药用盐：
Figure A038122600009C3
其中环A，R1，和R2具有与如上定义相同的含义，
Figure A038122600010C1
其中环B和R4具有与如上定义相同的含义。
15.一种药物组合物，其包含临床有效量的按照权利要求1-9中任何一项的化合物和药用载体。
16.按照权利要求1-9中任何一项的化合物，其用作临床有效成分。
17.按照权利要求1-9中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和预防选自以下各项的疾病：炎症，变应性疾病，疼痛，偏头痛，神经痛，痒，咳嗽，中枢神经系统疾病，消化器官疾病，恶心，呕吐，泌尿疾病，循环病和免疫疾病。
18.一种治疗和预防疾病的方法，所述疾病选自以下各项：炎症，变应性疾病，疼痛，偏头痛，神经痛，痒，咳嗽，中枢神经系统疾病，消化器官疾病，恶心，呕吐，泌尿疾病，循环疾病和免疫疾病，该方法包含向哺乳动物施用临床有效量的按照权利要求1-9中任何一项的化合物。
19.按照权利要求18的方法，其中所述疾病是泌尿疾病。
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