ES2340156T3 - Nuevo compuesto de piperidina. - Google Patents

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Masami Takahashi
Tsutomu 8-59-601 Motoyamaminami-machi MIYAKE
Yasunori Moritani
Hidetoshi Asai
Taketoshi Ishii
Rikako Towa City Coop 401 KONO
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

Un compuesto de piperidina representado por la fórmula [I]: **(Ver fórmula)** en la que el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R1 es un grupo hidroxilo sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R3)-, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il éster del ácido metanosulfónico.

Description

Nuevo compuesto de piperidina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de piperidina que tiene una acción antagonista del receptor de taquiquinina excelente.
Técnica anterior
La taquiquinina es un nombre general para un grupo de neuropéptidos, y se han reconocido la sustancia P (en lo sucesivo denominada SP), la neuroquinina-A y la neuroquinina-B en mamíferos. Se sabe que estos péptidos muestran diversas clases de actividades biológicas por unión a sus receptores correspondientes que existen in vivo (neuroquinina-1, neuroquinina-2, neuroquinina-3). Entre ellos, la SP es una de las que tienen una historia más larga en los neuropéptidos y se han estudiado en detalle. Su existencia se confirmó en un extracto de tubo intestinal de caballo en 1931, y era un péptido que comprendía 11 aminoácidos cuya estructura se determinó en 1971.
La SP existe ampliamente en el sistema nervioso periférico y tiene actividades fisiológicas tales como acción vasodilatadora, acción promotora de la permeabilidad vascular, acción contráctil del músculo liso, acción de hipertaraquia (excitación neuronal), acción de salivación, acción diurética, acción inmunológica, etc., así como una función de neurotransmisor de la neurona sensitiva primaria. En concreto, se sabe que la SP liberada del extremo terminal del asta posterior de la médula espinal tras un impulso doloroso transfiere la información de dolor a la neurona secundaria, y que la SP liberado del extremo terminal periférico induce una reacción inflamatoria en el receptor. A partir de estos hechos, se considera que la SP está implicada en diversas enfermedades (por ejemplo, dolor, inflamación, alergia, polaquiuria, incontinencia urinaria, enfermedad respiratoria, enfermedad mental, depresión, inquietud, vómito, etc.), y también se considera que la SP está implicada en la demencia tipo de Alzheimer (Revisión: Physiological Reviews, vol. 73, págs. 229-308 (1993), Journal of Autonomic Pharmacology, vol. 13, págs. 23-93 (1993)].
El documento WO 03/066589 A1 se refiere a derivados de piperina de Fórmula I en la que R6 es NR_{7}R_{8} o un átomo de hidrógeno y desvela además
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el compuesto 1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperidin-4-il éster del ácido metanosulfónico.
Los derivados de piperidilcarboxamida pueden usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por taquiquinina.
El documento US 5.310.743 se refiere a compuestos de 1-acrilpiperidina de fórmula I
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2 
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en la que X_{2} es distinto de un grupo hidroxilo sustituido. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I del documento US 5.310.743 pueden usarse como una sustancia farmacéuticamente activa en productos farmacéuticos debido a su acción antagonista frente a la sustancia P.
El documento WO 97/24324 A1 se refiere a derivados de piperidina 1-(piperidinil 1,2-disustituido)-4-sustituida de fórmula I
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como antagonistas del receptor de taquiquinina.
El documento JP 2005179351 publicado el 07.07.2005 desvela que los compuestos reivindicados de fórmula I son antagonistas del receptor de taquiquinina.
En la actualidad, como un agente terapéutico para las diversas enfermedades mencionadas anteriormente (especialmente para vómitos, depresión, trastorno urinario, etc.), aún no se ha descubierto ningún compuesto que tenga una excelente acción antagonista del receptor de taquiquinina (específicamente, acción antagonista del receptor SP) y al mismo tiempo, que tenga una seguridad lo suficientemente satisfactoria, sostenibilidad (metabolismo, dinámicas in vivo y absorción), etc. Por lo tanto, se ha buscado un compuesto que tenga una excelente acción antagonista del receptor de taquiquinina y que tenga un efecto clínico lo suficientemente satisfactorio como agente terapéutico.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga una excelente acción antagonista del receptor de taquiquinina y que tenga un efecto clínico satisfactorio en términos de seguridad, sostenibilidad (metabolismo, dinámicas in vivo y absorción), etc.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de piperidina representado por la fórmula [I]:
4
en la que
el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R^{1} es un grupo hidroxilo sustituido
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R^{3})-, en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il éster del ácido metanosulfónico.
En la presente invención, el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y un sustituyente del anillo de benceno se ejemplifica por un grupo alquilo, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi. El Anillo A puede tener de 1 a 3 de este o estos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En la presente invención, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y un sustituyente del anillo de benceno se ejemplifica por un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo. El Anillo B puede tener de 1 a 3 de este o estos sustituyentes que son iguales o diferentes.
En la presente invención, el sustituyente del grupo hidroxilo sustituido de R^{1} se ejemplifica por
(1)
un grupo carbonilo sustituido,
(2)
un grupo sulfinilo sustituido,
(3)
un grupo sulfonilo sustituido o
(4)
un grupo alquilo opcionalmente sustituido.
El sustituyente del grupo carbonilo sustituido en el (1) anterior se ejemplifica por un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo amino sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico que tiene de 1 a 2 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como un heteroátomo (el grupo heterocíclico monocíclico está opcionalmente sustituido). El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo hidroxilo. El sustituyente del grupo alcoxi opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo alcoxi, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno. El sustituyente del grupo amino sustituido se ejemplifica por un grupo alquilo sustituido con un grupo seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo dialquilamino, un grupo piperidinilo, un grupo morfolino, un grupo carboxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi y un grupo hidroxilo; un grupo piperidinilo sustituido con un grupo hidroxialcanoílo o un grupo alcoxialcanoílo; o un grupo dialquilaminosulfonilo. El grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por grupo morfolino, un grupo piperazinilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiomorfolino, un grupo piperidino, un grupo furilo, un grupo tetrahidrotiazolinilo o un grupo pirrolidinilo. El sustituyente del grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por un grupo alquilo que puede estar sustituido con hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfinilalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarbonilo o un grupo morfolino, un grupo oxo o un grupo hidroxilo.
El sustituyente del grupo sulfinilo sustituido en el (2) anterior se ejemplifica por un grupo alquilo o un grupo tienilo.
El sustituyente del grupo sulfonilo sustituido en el (3) anterior se ejemplifica por un grupo alquilo o un grupo tienilo.
El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido en el (4) anterior se ejemplifica por un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo dialquilamino o un grupo heterocíclico monocíclico que tiene de 1 a 4 átomos seleccionados entre un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como un heteroátomo (el grupo heterocíclico monocíclico está opcionalmente sustituido). El sustituyente del grupo hidroxilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo tetrahidropiranilo. El grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por un grupo piridilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolino, un grupo isoxazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo o un grupo pirrolidinilo. El sustituyente del grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por un grupo alquilo o un grupo fenilo.
En la presente invención, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno.
En la presente invención, el sustituyente del grupo hidroxilo opcionalmente sustituido de R^{2} se ejemplifica por un grupo alquilo.
En la presente invención, el sustituyente del grupo amino opcionalmente sustituido de R^{2} se ejemplifica por un grupo alquilo.
En la presente invención, el sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R^{2} se ejemplifica por un grupo alcoxi.
En la presente invención, el sustituyente del grupo carbonilo sustituido de R^{2} se ejemplifica por un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi o un grupo alquilamino.
En la presente invención, Z se ejemplifica por un átomo de oxígeno o un grupo de -N(R^{3})-.
En la presente invención, R^{3} se ejemplifica por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R^{3} se ejemplifica por un grupo hidroxilo, un grupo alcanoílo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilamino.
En la presente invención, R^{4} se ejemplifica por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R^{4} se ejemplifica por un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilamino.
Como el compuesto preferido de la presente invención, se menciona un compuesto en el que R^{1} es un grupo hidroxilo sustituido. De éstos, se prefiere un compuesto en el que R^{1} es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido. Además, se prefiere un compuesto en el que R^{1} es un grupo carboniloxi opcionalmente sustituido.
El sustituyente preferido del grupo alcoxi opcionalmente sustituido es un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo o un grupo alcoxi, y se prefiere más un grupo hidroxilo o un grupo tetrahidropiraniloxi. El sustituyente preferido del grupo carboniloxi opcionalmente sustituido es un grupo morfolino; un grupo imidazolilo; un grupo analquilamino en el que su resto alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi o un grupo carboxilo; un grupo piperidino sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfinilalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarbonilo o un grupo hidroxialquilo; un grupo piperidinilamino sustituido con un grupo hidroxialcanoílo o un grupo alcoxialcanoílo; un grupo tiomorfolino en el que el átomo de azufre está opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo oxopirrolidinilo; un grupo oxotetrahidrotiazolinilo; o un grupo dialquilaminosulfonilamino, y se prefiere más un grupo morfolino; un grupo alquilamino en el que su resto alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; o un grupo tiomorfolino en el que el átomo de azufre está sustituido con un grupo oxo.
Se prefiere un compuesto de la fórmula [I] en la que el Anillo A es un anillo de benceno de la fórmula:
5
y el Anillo B es un anillo de benceno de la fórmula:
6
en la que
A^{1} es un grupo alquilo, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, A^{2} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A^{3} es átomo de hidrógeno, B^{1} es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo, B^{2} es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo, B^{3} es átomo de hidrógeno,
R^{1} es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo dialquilamino, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo pirrolidino o un grupo alcoxi; un grupo morfolinocarboniloxi; un grupo alquilpiperazinocarboniloxi; un grupo imidazolilcarboniloxi; un grupo piperidinalquilaminocarboniloxi; un grupo morfolinoalquilaminocarboniloxi; un grupo alquilaminocarboniloxi en el que su resto alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi o un grupo carboxilo; un grupo dialquilaminoalquilaminocarboniloxi; un grupo piperidincarboniloxi sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfinilalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarbonilo o un grupo hidroxialquilo; un grupo dialquilaminocarboniloxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo piperidinilaminocarboniloxi sustituido con un grupo hidroxialcanoílo o un grupo alcoxialcanoílo; un grupo tiomorfolinocarboniloxi en el que el átomo de azufre está opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo oxopirrolidinilcarboniloxi; un grupo oxotetrahidrotiazolinilcarboniloxi; un grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi; un grupo carboxilo;
R^{2} es átomo de hidrógeno,
Z es un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R^{3})-,
R^{3} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcanoílo,
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo.
En la presente invención, el compuesto particularmente preferido es un compuesto seleccionado entre los siguientes (A) a (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
(A)
(2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)-piperidina,
(B)
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(2-tetrahidropiraniloxi)etoxi}piperidina,
(C)
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxi-acetilaminopiperidina,
(D)
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxi-carbonilaminopiperidina,
(E)
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperidina,
(F)
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-hidroxipropoxi)piperidina,
(G)
(2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina,
(H)
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina,
(I)
(2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-oxotiomorfolinocarboniloxi)piperidina,
El compuesto [I] de la presente invención puede usarse para uso farmacéutico en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
Como la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] de la presente invención, puede mencionarse, por ejemplo, una sal de ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato, fosfato y bromhidrato; y una sal de ácido orgánico etc., tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato, maleato, succinato y tartrato.
Además, el compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye cualquiera de sus sales internas, solvatos e hidratos, etc.
Aunque un isómero óptico basado en un carbono asimétrico puede estar presente en el compuesto [I] de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de estos isómeros ópticos y sus mezclas. En la presente invención, entre estos isómeros ópticos, se prefiere un compuesto que tiene la configuración R en la posición 2 del anillo de piperidina (la posición de conexión del Anillo A) y se prefiere particularmente un compuesto que tiene la configuración R en la segunda posición del anillo de piperidina (la posición de conexión del Anillo A) y la configuración S en la posición 4 (la posición de conexión de R^{1}).
El compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tiene una acción antagonista del receptor de taquiquinina excelente, particularmente una acción antagonista del receptor de SP, por lo que es útil como un medicamento seguro para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis, herpes, psoriasis, asma, bronquitis, expectoración, rinitis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, conjuntivitis, oftalmia, cistitis, etc.), dolor, migraña, neuralgia, picor, tos y enfermedades del sistema nervioso central adicionales (por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión, inquietud, trastorno psicosomático, dependencia de morfina, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, etc.), etc.), trastornos de los órganos digestivos (por ejemplo, enfermedad de hipersensibilidad intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, trastorno (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, etc.) relacionado con espirilos ureasa positivos (por ejemplo, Helicobacter pylori, etc.), etc.), náuseas, vómitos, trastorno urinario (por ejemplo, polaquiuria, incontinencia urinaria, etc.), enfermedad circulatoria (por ejemplo, angina de pecho, hipertensión, insuficiencia cardíaca, trombosis, etc.) y trastorno inmune, etc., en mamíferos (por ejemplo, ratón, gerbo de Mongolia, hurón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano, etc.). Particularmente, puesto que el compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un ingrediente activo de la presente invención, es altamente transportable en el cerebro y al mismo tiempo tiene una baja toxicidad, sin mostrar apenas efectos secundarios, es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades del sistema nervioso central tales como vómitos, depresión y etcétera, o trastornos urinarios tales como polaquiuria,
etc.
Pueden realizarse mediciones del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el procedimiento descrito en European Journal of Pharmacology, vol. 254, páginas 221-227 (1994) con respecto a una acción de unión al receptor de neuroquinina-1, y de acuerdo con el procedimiento descrito en European Journal of Pharmacology, vol. 265, páginas 179-183 (1994) con respecto a una acción contra la inducción del receptor de neuroquinina-1, y de acuerdo con el procedimiento descrito en British Journal of Pharmacology vol. 119, páginas 931-936 (1996) con respecto al efecto contra el vómito, de acuerdo además con el procedimiento descrito en Journal Of Urology, vol. 155, Nº 1, páginas 355-360 (1996) con respecto a una acción inhibidora de la polaquiuria.
El compuesto [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención, puede administrarse por vía oral o parenteral y puede formularse en una preparación adecuada usando un vehículo farmacéutico usado convencionalmente para una administración oral o parenteral. Como dicho vehículo farmacéutico puede mencionarse, por ejemplo, un aglutinante (jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona, etc.), un excipiente (lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato potásico, sorbitol, glicina, etc.), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, etc.), un disgregante (almidón de patata, etc.) y un agente humectante (lauril sulfato sódico anhidro, etc.).
Además, cuando estas preparaciones farmacéuticas se administran por vía oral, pueden ser una preparación sólida tal como comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, o una preparación líquida tal como una solución, suspensión y emulsión. Por otro lado, cuando se administran por vía parenteral, por ejemplo, pueden administrarse como una solución para inyección o una solución para infusión usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, etc., o pueden administrarse como un supositorio.
Una dosis del compuesto [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención, puede variar dependiendo del modo de administración, la edad, el peso corporal o el estado de un paciente, etc., y por ejemplo, en el caso de la administración oral, se administra habitualmente en una dosis de 0,1 a 20 mg/kg por día, y particularmente preferentemente de 0,1 a 10 mg/kg por día, y en el caso de la administración parenteral, habitualmente en una dosis de 0,01 a 10 mg/kg por día, particularmente preferentemente de 0,01 a 1 mg/kg por día.
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Procedimiento A
El compuesto de acuerdo con la fórmula [I']:
7
en la que el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R^{1} representa un grupo hidroxilo sustituido, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [II]:
8
en la que el Anillo A, R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula [III]:
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9 
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en la que el Anillo B, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, en presencia de un agente de formación de enlaces urea, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La reacción del compuesto [II] con el compuesto [III] puede realizarse en un disolvente adecuado en presencia de un agente de formación de enlaces urea. El agente de formación de enlaces urea se ejemplifica por los compuestos mostrados por la siguiente fórmula:
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10 
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en la que
W^{1} y W^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo saliente, y similares.
W^{1} y W^{2} son iguales o diferentes y cada uno se ejemplifica por un grupo imidazolilo, un átomo de halógeno, un grupo fenoxi y similares. Específicamente, se prefieren 1,1'-carbonildiimidazol, un fosgeno y similares, y pueden usarse dihaluros de carbonilo tales como 1,1'-carbonildiimidazol, un trifosgeno o un fosgeno etc. Además, puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano etc. Esta reacción puede desarrollarse, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
Además, en esta reacción, el compuesto [I] también puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [II] con el agente de formación de enlaces urea de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
11 
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en la que W^{1} y W^{2} son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo saliente, para dar el compuesto resultante de la fórmula [VIII-a]:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el Anillo A, R^{1}, R^{2} y W^{2} tiene los mismos significados que antes,
posteriormente convertir el compuesto [VIII-a] en un derivado reactivo del mismo, y hacerlo reaccionar con el compuesto [III], o como alternativa, el compuesto [I] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [III] y el agente de formación de enlaces urea de la fórmula:
13
en la que W^{1} y W^{2} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente,
para dar el compuesto resultante de la fórmula [VIII-b]:
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14 
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en la que el Anillo B, R^{3}, R^{4} y W^{2} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente,
posteriormente convertir el compuesto [VIII-b] en un derivado reactivo del mismo, y hacerlo reaccionar con el compuesto [II].
Como derivado reactivo, se menciona un compuesto en el que W^{2} se convierte en un grupo como el que se muestra por la fórmula:
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15 
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en el compuesto [VIII-a] o el compuesto [VIII-b], y similares.
La reacción del compuesto [II] o el compuesto [III] con el agente de formación de enlaces urea puede desarrollarse, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
La reacción para convertir el compuesto [VIII-a] o el compuesto [VIII-b] a un derivado reactivo del mismo puede realizarse usando un agente de obtención de un derivado tal como yoduro de metilo, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
La reacción de cada derivado reactivo con el compuesto [III] o el compuesto [II] puede realizarse en presencia de una base, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, puede usarse trietilamina, etc. como base, y puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
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Procedimiento B
La reducción del compuesto [IV] puede realizarse en presencia de un agente reductor en un disolvente adecuado. Como agente reductor, se prefieren borohidruro sódico y similares, por ejemplo, puede usarse borohidruro sódico, hidruro de aluminio tal como hidruro de diisobutilaluminio, etc. Además, puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente etanol, tetrahidrofurano, diclorometano, etc. Esta reacción puede realizarse, por ejemplo, de -70ºC a la temperatura de reflujo, preferentemente de -70ºC a 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
La reacción del compuesto [IV] con el compuesto [V] puede realizarse en un disolvente adecuado sometiendo los compuestos a una reacción de aminación reductora. Esta reacción de aminación reductora puede realizarse en condiciones ácidas por hidrogenación en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o un catalizador de reducción tal como paladio. Como grupo [X^{1}] en el compuesto [V], se mencionan, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de silicio, un átomo de litio o un átomo de magnesio, y se prefieren un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo. Puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente diclorometano, ácido acético, etanol, metanol, etc. Como una sal del compuesto [V], pueden usarse apropiadamente clorhidrato, acetato, etc. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de -10ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 30ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento D
La reacción del compuesto [IV] con el compuesto [VI] puede realizarse opcionalmente en presencia de una base en un disolvente adecuado. Como grupo saliente [X^{2}] del compuesto [VI], se mencionan un grupo dietilfosfono, un grupo trifenilfosfinilo, etc. Como base, se mencionan, por ejemplo, terc-butóxido potásico, trietilamina, hidróxido sódico, etc., y se prefieren terc-butóxido potásico, trietilamina y similares. Además, puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente tetrahidrofurano, diclorometano, etc. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de -30ºC a 80ºC, preferentemente de -20ºC a 30ºC.
Además, la reducción del compuesto [VII] puede realizarse por un procedimiento convencional, por hidrogenación en presencia de un catalizador de reducción tal como paladio, etc. Como disolvente, pueden usarse apropiadamente metanol, etanol, etc. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de 0ºC a 50ºC.
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Procedimiento E
La reacción del compuesto [II] con el compuesto [III'] puede realizarse en presencia de un agente de formación de enlaces urea en un disolvente adecuado. Como agente de formación de enlaces urea, los que se muestran por la fórmula:
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16 
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en la que W^{1} y W^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo saliente.
Como W^{1} y W^{2}, iguales o diferentes, se mencionan un grupo imidazolilo, un átomo de halógeno o un fenoxi y similares. Específicamente, se prefieren 1,1'-carbonildiimidazol y fosgeno y, por ejemplo, puede usarse un dihaluro de carbonilo tal como 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno, fosgeno, etc. Además, puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC.
Además, el compuesto [I''] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [II] con el agente de formación de enlaces urea de la fórmula:
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17
en la que W^{1} y W^{2} son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo saliente, para dar el compuesto de la fórmula [VIII-a]:
18
en la que el Anillo A, R^{1}, R^{2} y W^{2} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente,
posteriormente convertir el compuesto [VIII-a] en un derivado reactivo del mismo, y hacerlo reaccionar con el compuesto [III'], o como alternativa, el compuesto [I''] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [III'] con el agente de formación de enlaces urea de la fórmula:
19
en la que W^{1} y W^{2} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente,
para dar el compuesto de la fórmula [VIII']:
20
en la que el Anillo B, R^{4} y W^{2} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente,
posteriormente convertir el compuesto [VIII'] en un derivado reactivo del mismo, y hacerlo reaccionar con el compuesto [II].
Como el derivado reactivo, por ejemplo, el compuesto en el que W^{2} se convierte en el grupo que se muestra por la fórmula:
21
en el compuesto [VIII-a] o el compuesto [VIII'].
La reacción del compuesto [II] o el compuesto [III'] con un agente de formación de enlaces urea puede desarrollarse, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
La reacción para convertir el compuesto [VIII-a] o el compuesto [VIII'] en un derivado reactivo del mismo puede realizarse usando a agente de obtención de un derivado tal como yoduro de metilo, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
La reacción de cada derivado reactivo con el compuesto [III] o el compuesto [II] puede realizarse en presencia de una base, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 50ºC. Además, puede usarse trietilamina etc. como base, y puede usarse cualquier disolvente siempre que no ejerza ningún efecto nocivo sobre la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
El compuesto [I] y los compuestos de referencia de la presente invención también pueden prepararse convirtiendo el grupo R^{1} y el grupo R^{3} del compuesto obtenido en el procedimiento descrito anteriormente, en un sustituyente deseado. El procedimiento para la conversión de los sustituyentes puede seleccionarse apropiadamente, dependiendo de los tipos de sustituyentes deseados, y pueden emplearse los siguientes (procedimiento a) a (procedimiento q).
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Procedimiento a
El compuesto [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo hidroxilo sustituido (por ejemplo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo carboniloxi sustituido o un grupo alquilsulfoniloxi, etc.) en la fórmula [I] puede prepararse sometiendo el compuesto correspondiente que tiene un grupo hidroxilo como R^{1} a alquilación, acilación o sulfonilación por un procedimiento convencional. Por ejemplo, la alquilación puede desarrollarse de -10ºC a 80ºC, acilación puede desarrollarse de 5ºC a 80ºC, y la sulfonilación puede desarrollarse de 5ºC a 80ºC.
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Procedimiento b
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo amino sustituido en la fórmula [I] puede prepararse sustituyente el compuesto correspondiente que tiene un grupo amino como R^{1} por sustituyente(s) del grupo amino por un procedimiento convencional (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo tal como terc-butoxicarbonilo, un grupo arilalcoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, etc., un grupo alcanoílo tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, etc., un grupo alquilo tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, etc., un grupo alquilsulfonilo tal como un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, etc., un grupo alquenilsulfonilo tal como un grupo vinilsulfonilo, etc., un grupo heterocíclico tal como un grupo piridilo, etc., etc.). Como alternativa, puede prepararse usando un reactivo de síntesis de carbamato tal como carbonato de N,N'-succinimidilo, etc., haciéndolo reaccionar, por ejemplo, con un alcoxialquilalcohol, etc. La sustitución puede realizarse adecuadamente por un procedimiento convencional, dependiendo de los tipos de sustituyentes, por alquilación, acilación, sulfonilación arilación, etc. Además, sustituyendo el átomo de hidrógeno del grupo amino, puede convertirse en un compuesto disustituido. La reacción de la presente invención puede desarrollarse de -20ºC a 50ºC.
Además, en caso de que el compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo amino sustituido tenga un enlace urea, puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de amina correspondiente y un agente de formación de enlaces urea, de la misma manera que en el [procedimiento A] o un procedimiento descrito en la Publicación de Patente Provisional Japonesa Nº 10-195037.
Además, el compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo amino sustituido en la fórmula [I] puede prepararse añadiendo un compuesto que contiene un grupo amino al compuesto correspondiente que tiene un doble enlace carbono-carbono en R^{1}. La reacción de la presente invención puede realizarse calentando a reflujo un disolvente con calentamiento, o en ausencia de un catalizador.
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Procedimiento c
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo amino en la fórmula [I] puede prepararse retirando un grupo protector del compuesto correspondiente que tiene un grupo amino protegido en R^{1}. La retirada del grupo protector puede realizarse por un procedimiento convencional (por ejemplo, tratamiento ácido, tratamiento básico, reducción catalítica, etc.). En la presente reacción, una reacción con tratamiento ácido puede desarrollarse de 5ºC a 120ºC, una reacción con tratamiento básico puede desarrollarse de 5ºC a 40ºC, y una reacción con reducción catalítica puede desarrollarse de 10ºC a 40ºC.
Además, el compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo amino en la fórmula [I] puede prepararse reduciendo el compuesto correspondiente que tiene un grupo nitro en R^{1}. La reducción puede realizarse en presencia de un ácido, por reacción con cloruro de estaño, cinc, etc. Por ejemplo, la presente reacción puede realizarse mientras el disolvente se lleva a reflujo con calentamiento.
Además, el compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo amino en la fórmula [I] puede prepararse sometiendo el compuesto correspondiente que tiene un grupo carboxilo en R^{1} a transposición de Curtius, etc. La transposición de Curtius puede realizarse, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en Advanced Organic Chemistry, vol. 4, página 1054. Es decir, puede realizarse convirtiendo un grupo carboxilo en un cloruro de ácido con cloruro de tionilo, etc, y posteriormente sometiendo al mismo a azidación con azida sódica, etc., seguido de hidrólisis.
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Procedimiento d
El compuesto [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo hidroxilo en la fórmula [I] puede prepararse retirando un grupo protector del compuesto correspondiente que tiene un grupo hidroxilo protegido en R^{1} por un procedimiento convencional. La retirada del grupo protector puede realizarse por tratamiento ácido, tratamiento básico, reducción catalítica, etc. dependiendo del tipo del grupo protector. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de 0ºC a 80ºC, preferentemente en particular de 5ºC a 50ºC.
Además, el compuesto [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo hidroxilo en la fórmula [I] puede prepararse reduciendo el compuesto correspondiente que tiene un grupo formilo en R^{1}. La reducción puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico, etc. La reacción de la presente 
\hbox{invención puede desarrollarse, por ejemplo, de
  -80ºC a 80ºC, preferentemente  en particular
de   -70ºC a 20ºC.}
Además, el compuesto [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo hidroxilo en la fórmula [I] puede prepararse reduciendo el compuesto correspondiente que tiene un éster o un grupo carboxilo en R^{1}. La reducción puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto en presencia de un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio, etc. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de-50ºC a 200ºC, preferentemente en particular de -20ºC a 60ºC.
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Procedimiento e
En caso de que R^{1} en la fórmula [I] sea un grupo hidroxilo y tenga un centro asimétrico en la porción de unión, la configuración del compuesto puede convertirse en la configuración opuesta, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento de Mitsunobu, y col. como se describe en Synthesis, páginas 1 a 28, 1981. Específicamente, la conversión puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto en presencia de trifenilfosfina, ácido benzoico y azodicarboxilato de dietilo, en un disolvente adecuado. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de 0ºC a 60ºC, preferentemente en particular de 5ºC a 40ºC.
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Procedimiento f
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo tiol opcionalmente sustituido en la fórmula [I] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto correspondiente que tiene el grupo hidroxilo en R^{1} con el compuesto correspondiente que comprende un grupo tiol, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento de Mitsunobu, y col. como se describe en Synthesis, páginas 1 a 28, 1981. Específicamente, la reacción puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, en un disolvente adecuado. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, mientras se lleva a reflujo un disolvente con calentamiento.
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo tiol opcionalmente sustituido en la fórmula [I] puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [I] correspondiente que tiene un átomo de halógeno en R^{1} con el compuesto correspondiente que comprende un grupo tiol. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de -50ºC a 150ºC, preferentemente en particular de 10ºC a 100ºC.
Además, el compuesto de referencia [I] en el que R^{1} es un grupo que comprende un grupo alquiltio puede prepararse sometiendo el compuesto de referencia [I] correspondiente que tiene un grupo tiol en R^{1} o el compuesto correspondiente que tiene un grupo protector de tiol (por ejemplo, un grupo tiol acetilado) a alquilación. La reacción de la presente invención puede desarrollarse en presencia de una base, por ejemplo, de -10ºC a 80ºC, preferentemente en particular de 5ºC a 50ºC.
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Procedimiento g
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo amino sustituido puede prepararse sometiendo el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo hidroxilo en R^{1} a aminación, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento de Mitsunobu, y col. como se describe en Synthesis, páginas 1 a 28, 1981.
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Procedimiento h
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo carboxilo libre puede prepararse sometiendo el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo carboxilo esterificado en R^{1} a desesterificación, de acuerdo con el procedimiento convencional (por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como hidróxido sódico, etc., tratamiento ácido con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc., reducción en una atmósfera de hidrógeno usando paladio (negro), paladio carbono, etc., dependiendo del tipo de resto de éster). En la reacción de desesterificación, por ejemplo, la hidrólisis con una base puede desarrollarse, de 5ºC a 70ºC, el tratamiento ácido puede desarrollarse de 5ºC a 80ºC y la reducción puede desarrollarse de 10ºC a 40ºC.
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Procedimiento i
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un enlace amido puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo carboxilo libre en R^{1} con el compuesto de amina correspondiente, o haciendo reaccionar el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo amino libre en R^{1} con el compuesto de ácido carboxílico correspondiente, en presencia o ausencia de un agente de condensación. Como agente de condensación, se usan 1,1'-carbonildiimidazol, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil), cloroformiato de iso-butilo o N-metilmorfolina, etc., que normalmente se usan en una reacción para formar un enlace amida a partir de un ácido carboxílico y una amina. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de -20ºC a 50ºC.
Procedimiento j
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo heterocíclico cuyo átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo oxo (un átomo de nitrógeno está oxidado) (por ejemplo, un grupo N-oxomorfolino, etc.) puede prepararse tratando el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo heterocíclico en R^{1} con un agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, ácido peracético, oxone, etc.).La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de 5ºC a 50ºC.
Procedimiento k
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo heterocíclico cuyo átomo de nitrógeno está oxidado, distinto del compuesto del (procedimiento j) anterior (por ejemplo, un grupo N-alquil-4-morfolino, etc.) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo heterocíclico en R^{1} con un haluro de alquilo. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de 20ºC a 80ºC.
Procedimiento l
El compuesto [I] en el que R^{3} en la fórmula [I] es un grupo alquilo puede prepararse sometiendo el compuesto [I] correspondiente en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno a alquilación por un procedimiento convencional. El grupo alquilo puede estar sustituido. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de 20ºC a 80ºC.
Procedimiento m
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo cuyo átomo de azufre está monosustituido con un grupo oxo (por ejemplo, un grupo sulfinilo, etc.) puede prepararse tratando el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo tio en R^{1} con un agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético, peryodato sódico, oxone, etc.). La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de -80ºC a 150ºC, preferentemente en particular de 0ºC a 40ºC.
Procedimiento n
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo cuyo átomo de azufre está disustituido con grupos oxo (por ejemplo, un grupo sulfonilo, etc.) puede prepararse tratando el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo tio en R^{1} con un agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético, peryodato sódico, oxone, etc.). La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de -80ºC a 150ºC, preferentemente en particular de 0ºC a 40ºC.
Procedimiento o
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo amino puede prepararse sometiendo el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo carbonilo en R^{1} a aminación reductora. La reacción de la presente invención puede realizarse de la misma manera que en el [Procedimiento C] mencionado anteriormente.
Procedimiento p
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un ácido sulfínico puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo alquilsulfinilo en R^{1}, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento descrito en Synlett, Aprilo, páginas 375 a 377, 1997.
Procedimiento q
El compuesto de referencia [I] en el que R^{1} en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo imidazolidinilo o un grupo hexahidropirimidinilo puede prepararse sometiendo el compuesto [I] correspondiente que tiene un grupo aminoalquilamino en R^{1} a ciclación, por ejemplo, en presencia de un agente de condensación tal como un 1,1'-carbonildiimidazol, etc. La reacción de la presente invención puede desarrollarse, por ejemplo, de -20ºC a 50ºC.
Como disolventes a usar en las reacciones descritas en los (procedimiento a) a (procedimiento q) anteriores, puede usarse cualquier disolvente siempre que no afecte a la reacción, por ejemplo, pueden usarse los seleccionados apropiadamente entre dioxano, éter dimetílico de etilenglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, hexametilfosforamida, benceno, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, un alcohol, diclorometano, tetracloruro de carbono, 1,3-dimetil-2-imidazolidina, ácido acético, éter dietílico, metoxietano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos.
A propósito, el compuesto [IV] como material de partida en la presente invención puede prepararse, por ejemplo, como se muestra en la siguiente fórmula química:
22
en la que R^{51} representa un grupo alquilo, R^{61} representa un grupo protector para un grupo amino, R^{52} representa un grupo alquilo que puede formar un enlace en uno de sus extremos, X^{3} representa un grupo saliente, X^{4} representa un grupo saliente, y el Anillo A, el Anillo B, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Es decir, el compuesto de piridina [IX] y el compuesto de Grignard [X] se someten una reacción de condensación, y además, se protege un grupo amino, para dar un compuesto [I] Posteriormente, se somete a una reacción de reducción, para dar un compuesto [XII]. Además, un grupo carbonilo del compuesto [XII] se protege con un cetal, para preparar un compuesto [XIII], el grupo protector para el grupo amino se retira, para dar un compuesto [XIV]. Posteriormente, el compuesto [XIV] y el compuesto [XV] se someten una reacción de condensación, para dar un compuesto [XVI], seguido de reacción del mismo con un compuesto [XVII], o el compuesto [XIV] y el compuesto [III] se someten una reacción de condensación, para dar un compuesto [XVIII], y se retira el grupo protector del mismo, para dar un compuesto [IV].
El compuesto [IV] tiene un carbono asimétrico, por lo tanto, están presentes isómeros ópticos basados en el carbono asimétrico. Mediante el uso de un isómero óptico del compuesto [XIV] descrito anteriormente, puede prepararse un isómero óptico deseado del compuesto [IV].
El isómero óptico del compuesto [XIV] puede prepararse sometiendo la mezcla racémica del compuesto [XIV] a una resolución óptica por un procedimiento convencional. La resolución óptica puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XIV] con un N-acil-aminoácido ópticamente activo o N-sulfonil-aminoácido ópticamente activo, para dar dos tipos de sales diastereoméricas, y separando y recogiendo una de las sales diastereoméricas, usando una diferencia en sus solubilidades.
El grupo acilo del N-acil-aminoácido ópticamente activo se ejemplifica por un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo tosilo o un grupo benciloxicarbonilo, y el aminoácido ópticamente activo se ejemplifica por L-fenilalanina, L-leucina, L-glutamina, L-metionina, L-valina, L-treonina, D-fenilalanina o D-fenilglicina.
Además, el compuesto [II] como material de partida en la presente invención puede prepararse, por ejemplo, como se muestra en la siguiente fórmula química:
23
en la que el Anillo A, R^{11}, R^{12}, R^{61} y X^{1} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Es decir, el compuesto [XII] y el compuesto [V] se someten una aminación reductora, para dar un compuesto [XIX], y mediante la retirada del grupo protector del grupo amino del mismo, se prepara un compuesto [II-a]. La aminación reductora puede realizarse de la misma manera que en el [Procedimiento C].
En la preparación del compuesto [IV] anterior, pueden usarse adecuadamente cada uno de los compuestos intermedios y una sal de los mismos o un derivado reactivo de los mismos, siempre que no afecte a la reacción.
Además, en el material de partida [II] de la presente invención, el compuesto [II-b] puede prepararse, por ejemplo, como se muestra en la siguiente fórmula química:
24
en la que R^{53} representa un grupo alquilo, X^{3} representa un átomo de halógeno y el Anillo A tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Es decir, el compuesto de piridina [XX] y el compuesto [XXI] se condensan, y el compuesto resultante [XXII] se reduce, para dar un compuesto [II-b].
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Además, en los materiales de partida de la presente invención, el compuesto de la fórmula [II-c]:
25
en la que un símbolo tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente, puede prepararse como se muestra a continuación.
26
en las que los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Es decir, el compuesto [XII] se reduce, para dar un compuesto [XXIII], y se realiza la desprotección del grupo amino del compuesto obtenido [XXIII] para dar el compuesto [II-c].
Aunque hay isómeros ópticos del compuesto [II-c], en un procedimiento similar al de resolución óptica mencionado anteriormente para el compuesto [XIV], puede prepararse por resolución óptica a partir de una mezcla racémica.
Además, en la preparación del compuesto o los materiales de partida de la presente invención, cuando los materiales de partida o los intermedios tienen un grupo funcional, pueden introducirse grupos protectores adecuados en cada uno de los grupos funcionales, por un procedimiento convencional, además de por el procedimiento descrito anteriormente, y si no son necesarios, estos grupos protectores pueden retirarse adecuadamente.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquilo significa, por ejemplo, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo isopentilo, un grupo, etc., preferentemente los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo significa, por ejemplo, un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 7 átomos de carbono tal como un grupo vinilo, un grupo arilo, un grupo propenilo, un grupo isopropenilo, etc., preferentemente los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alcoxi significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, etc., preferentemente los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alcanoílo significa un grupo alcanoílo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo valerilo, un grupo terc-butilcarbonilo, etc., preferentemente los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo inferior cíclico significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, etc., preferentemente los que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Además, el átomo de halógeno se ejemplifica por un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor y un átomo de yodo.
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Ejemplos
En lo siguiente, la presente invención se explicará con más detalle con referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Referencia.
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Ejemplo de Ref. 1
(1)
En 30 ml de metanol se disolvieron 1,43 g de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se añadieron 114 mg de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo, y después de agitar la mezcla, las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 4:1), dando 0,99 g de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 1 más adelante.
(2)
Se purificaron adicionalmente 200 mg del compuesto de (1) por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1), dando 18 mg de (a) trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y 125 mg de (b) cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 1 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 2
En 10 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 200 mg de (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, se añadieron 60 mg de borohidruro sódico y la mezcla se calentó a reflujo. Mientras la mezcla se calentaba a reflujo de forma continua, se añadieron gota a gota un disolvente mixto de 1 ml de metanol y 5 ml de tetrahidrofurano. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y después el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1\rightarrow1:2), dando 33 mg de (a) (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y 160 mg de (b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 2 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 3
Se usó (2R)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 2, dando (a) (2R,4R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y (b) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 2 más adelante.
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Ejemplo 4
En 5 ml de dimetilformamida se disolvieron 150 mg de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se añadieron 40 mg de hidruro sódico (al 60%) a 0ºC. A esta solución se le añadieron 0,2 ml de yoduro de metilo a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se añadieran a esta solución agua y acetato de etilo y de que la mezcla se agitara, las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando 72 mg de (a) cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxipiperidina y 36 mg de (b) trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxipiperidina como se muestra en la Tabla 3 más adelante.
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Ejemplo 5
Se usaron 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 4 anterior, dando 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-piridilmetoxi)piperidina como se muestra en la Tabla 4 más adelante.
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Ejemplo 6
En 2 ml de una solución en tolueno que contenía 98 mg de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-
carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina se añadieron 57,6 mg de clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo, 12,5 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 1 ml de una solución acuosa 10 M de hidróxido sódico a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se realizó una agitación adicional a 60ºC durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato ácido sódico y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1). La sustancia oleosa obtenida se trató con una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. Los precipitados formados se recogieron por filtración y se secaron, dando 53 mg de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(1-dimetilaminoetoxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina clorhidrato como se muestra en la Tabla 4 más adelante.
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Ejemplo 7
Se trataron clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina y 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina de la misma manera que en el Ejemplo 6, dando clorhidrato de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-piperidiletoxi)piperidina como se muestra en la Tabla 4 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 8
En 3 ml de diclorometano se disolvieron 100 mg de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, se añadieron 0,03 ml de piperidina y 0,018 ml de ácido acético y la mezcla se agitó. Se añadieron 129,7 mg de triacetoxi borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Posteriormente, el residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), dando trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinpiperidina y cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinpiperidina. Cada uno de los compuestos obtenidos se disolvió en 1 ml de cloroformo, respectivamente, y se añadieron 0,2 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. Después de agitar la mezcla durante un rato, la mezcla se concentró a presión reducida, dando 58 mg de (a) clorhidrato de trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinpiperidina y 16 mg de (b) clorhidrato de cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinpiperidina como se muestra en la Tabla 5 más adelan-
te.
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Ejemplos de Ref. 9 a 44
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 8, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 6 a 18 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 45
En 20 ml de ácido acético se disolvieron 2,45 g de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se añadieron 3,85 g de acetato amónico y 5 g de sulfato sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente, se añadieron 1,18 g de de triacetoxi borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, cloroformo y agua. La mezcla se agitó durante 0,5 horas y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1). La sustancia oleosa obtenida se trató con una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo y se concentró a presión reducida. Posteriormente, el concentrado se trituró con éter isopropílico, dando 1,16 g de clorhidrato de 4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 19 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 46
Se usó (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 45, dando clorhidrato de (2R)-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 19 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 47
En 20 ml de una solución en diclorometano que contenía 1,06 g de 4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina se añadieron 0,42 ml de trietilamina y 660 mg de oxicarbonato de dibutilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1), dando 130 mg de (a) trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y 120 mg de (b) cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilamino piperidina como se muestra en la Tabla 20 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 48
Se trataron 100 mg de trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina con una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. Se añadieron éter y hexano y se formaron precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con hexano y se secaron al vacío, dando 56 mg de clorhidrato de trans-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 21 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 49
Se usó cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxi-carbonilaminopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 48, dando clorhidrato de cis-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 21 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 50
En 1,2 ml de diclorometano se disolvieron 60 mg de 4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}ami-
nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, se añadieron 0,02 ml de trietilamina y 0,013 ml de cloruro de propionilo con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en salmuera saturada y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 40 mg de (a) trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propionilaminopiperidina y 27 mg de (b) cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propionilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 22 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 51 a 69
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 50, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 23 a 33 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 70
En 4 ml de una solución en diclorometano que contenía 98 mg de 4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina se añadieron sucesivamente 0,056 ml de trietilamina y 0,028 ml de cloruro de acetilo a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron una solución acuosa de carbonato ácido sódico y cloroformo, la mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 4:1) y se secó al vacío, dando 86 mg de 4-acetilamino-1-{N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina en forma de polvo como se muestra en la Tabla 34 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 71
Se usaron 4-Amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y nicotínico clorhidrato de cloruro y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 70, dando 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-piridilcarbonilamino)piperidina como se muestra en la Tabla 34 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 72
A 3 ml de una solución en dimetilformamida que contenía 124 mg de 4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina se le añadieron 44 mg de N-terc-butoxicarbonil glicina, 58 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) y 13,5 mg de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron una solución acuosa de carbonato ácido sódico y cloroformo, la mezcla se agitó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1) y se trató con una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. La mezcla se concentró a presión reducida. Los precipitados formados se lavaron con éter isopropílico, se recogieron por filtración y se secaron al vacío, dando 83 mg de clorhidrato de 4-aminoacetilamino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 35 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 73
Se usaron 4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y N,N-dimetil glicina y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 72, dando clorhidrato de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-dimetilaminoacetilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 35 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 74
A 25 ml de una solución en etanol que contenía 320 mg de cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-nitrobenzoil)aminopiperidina se le añadieron 480 mg de dicloruro de estaño y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, el etanol se retiró por destilación a presión reducida. Se añadieron éter dietílico y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó de nuevo con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y se lavó adicionalmente con agua. Esta fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) y la sustancia oleosa obtenida se trató con una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trituró con éter isopropílico, dando 152 mg de clorhidrato de cis-4-(4-aminobenzoil)amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 36 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 75
A 60 ml de una solución en tetrahidrofurano que contenía 3,91 g de N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metilamina se le añadieron 2,34 g de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 40ºC durante una noche. Después de que el disolvente se retirara por destilación, se añadió acetato de etilo. Todas las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera saturada y se secaron. Los cristales de color blanco obtenidos por retirada del disolvente por destilación a presión reducida se recogieron con éter diisopropílico. Los cristales de color blanco obtenidos se disolvieron en 60 ml de acetonitrilo y se añadieron 3,5 ml de yoduro de metilo. Después de que la reacción se desarrollara a 60ºC durante 2 horas, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Se disolvieron 224 mg del residuo en 2 ml de diclorometano y con refrigeración con hielo, se añadieron 100 mg de cis-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(propanoilamino)piperidina y 0,11 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3), dando 83,5 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 37 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 76 a 84
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 75, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 37 a 39 más adelante.
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Ejemplo 85
A 1 ml de una solución en acetato de etilo que contenía 212 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina se le añadieron 2 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 30 minutos. Después de que el disolvente se retirara por destilación a presión reducida, al residuo se le añadieron cloroformo y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando 177 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 40 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 86
Se usó (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 85, dando (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 40 a continuación:
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Ejemplo de Ref. 87
A 2 ml de una solución en diclorometano que contenía 253 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 0,139 ml de trietilamina se le añadieron 0,071 ml de cloruro de metanosulfonilo con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se lavaron, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), dando 243 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-metanosulfonilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 41 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 88
Se usaron (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y cloruro de etanosulfonilo y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 87, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etanosulfonilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 41 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 89
A 1 ml de una solución en dimetilformamida que contenía 58,4 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-metanosulfonilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina se le añadieron 4,6 mg de hidruro sódico con refrigeración con hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadieron 0,010 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó adicionalmente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Posteriormente, el residuo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando 36,7 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-(N-metanosulfonil-N-metil)amino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 41 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 90
Se usó (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-etanosulfonilaminopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 89, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-metil-N-etanosulfonil)aminopiperidina como se muestra en la Tabla 41 más adelante.
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Ejemplo 91
A 20 ml de una solución en tolueno que contenía 985 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, 129 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 10 ml de una solución acuosa 10 M de hidróxido sódico se le añadieron 1,21 ml de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano a temperatura ambiente, la temperatura de la mezcla se aumentó de 60ºC a 70ºC y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadieron 2,42 ml más de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2), dando 1,12 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi}piperidina como se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplo 92
A 30 ml de una solución en metanol que contenía 1,04 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi}piperidina se le añadieron 64 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidrato y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 1:1), dando 703 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperidina como se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplo 93
A 2 ml de una solución en tetrahidrofurano que contenía 53,6 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperidina, 13,8 mg de 4H-[1,2,4]-triazol y 24,4 mg de trifenilfosfina se le añadieron 0,092 ml de una solución al 40% de azodicarboxilato de dietilo en tolueno con refrigeración con hielo. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. Además, la temperatura se aumentó hasta 50ºC, se le añadieron 24,4 mg de trifenilfosfina y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 1:1 y cloroformo:metanol = 19:1), dando 43,2 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(1,2,4)triazoliletoxi}piperidina como se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplos 94 y 95
Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 93, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplo 96
A 2 ml de una solución en diclorometano que contenía 215 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperidina y 0,084 ml de trietilamina se le añadieron 0,037 ml de cloruro de metanosulfonilo con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 2:1), dando 189 mg de (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metanosulfoniloxietoxi)piperidina como se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplo 97
(1)
A 1 ml de una solución en diclorometano que contenía 61,5 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metano sulfoniloxietoxi)piperidina y 0,028 ml de tri-etilamina se le añadieron 0,013 ml de morfolina con refrigeración con hielo y la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento durante una noche. Se añadió 1 ml más de morfolina y la mezcla se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) y cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando 36,3 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-morfolinoetoxi)piperidina.
(2)
En 1,0 ml de cloroformo se disolvieron 30,7 mg del compuesto del (1) anterior y se añadieron 0,02 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. La mezcla se agitó durante un rato y se concentró a presión reducida, dando 35,3 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-morfolinoetoxi)piperidina clorhidrato como se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplo 98
Se usaron (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metano sulfoniloxietoxi)piperidina y dietilamina y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 97(1), dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(2-dietilaminoetoxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 42.
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Ejemplo 99
En 2 ml de una solución en diclorometano se disolvieron 200 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, posteriormente se añadieron 0,1 ml de isocianato de etilo y 0,1 ml de trietilamina y la mezcla se agitó con calentamiento a 60ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y cloroformo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), dando 78 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-etilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplo 100
En 2 ml de una solución en diclorometano se disolvieron 200 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, posteriormente se añadieron 0,1 ml de cloruro de morfolin-4-carboxílico y 0,1 ml de trietilamina y la mezcla se agitó con calentamiento a 60ºC durante 3 días. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron agua y cloroformo y las fases se separaron: La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. Después de que el disolvente se retirara por destilación a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), dando 68 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinocarboniloxipiperidina como se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplo 101
En 5 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 248 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}ami-
nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, posteriormente se añadieron 81 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó con calentamiento a 60ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron agua y cloroformo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se lavaron adicionalmente con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo concentrado obtenido se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), dando 135 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-imidazolil)carboniloxi-piperidina como se muestra en la Tabla 42 más adelante.
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Ejemplo 102
(1)
En 3 ml de acetonitrilo se disolvieron 298 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}ami- nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-imidazolil)carboniloxipiperidina, posteriormente se añadieron 0,06 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó con calentamiento durante una hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron 2,5 ml de cloruro de metileno, 0,11 ml de 4-metilpiperazina y 0,14 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de carbonato ácido sódico y cloroformo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica obtenida se lavó adicionalmente con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-metilpiperazino)carboniloxipiperidi- na.
(2)
El compuesto de (1) anterior se trató con una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo, dando 78 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(4-metilpiperazino)carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina clorhidrato como se muestra en la Tabla 43 más adelante.
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Ejemplos 103 a 105
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 102 (1) y (2), dando los compuestos como se muestra en la Tabla 43 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 106
(1)
En 100 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 5 g de cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}ami- nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, 10,5 g de trifenilfosfina y 4,88 g de ácido benzoico, posteriormente se añadieron 18,3 ml de una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40%-tolueno con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se separó por fases y la fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), dando 4,36 g de trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-benzoiloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina.
(2)
En 10 ml de metanol se disolvieron 1,4 g del compuesto del (1) anterior, posteriormente se añadieron 325 mg de carbonato potásico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de que se concentrara la solución a presión reducida para retirar el disolvente por destilación, se añadieron agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), dando 0,68 g de trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 44 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 107
En 10 ml de tetrahidrofurano se añadieron 98 mg de trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-
carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, 70 mg de [1, 2,4]triazol y 262 mg de trifenilfosfina, posteriormente se añadieron 0,48 ml de una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40%-tolueno y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron una solución acuosa de bicarbonato sódico y acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se separó por fases y la fase orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 46 mg de cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1,2,4-triazolil)piperidina como se muestra en la Tabla 44 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 108
Se usaron cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y 4,6-dihidroxi-2-mercaptopirimidina y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 107, dando un compuesto como se muestra en la Tabla 45 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 109
Se usó (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 106 (1) y (2), dando (2R,4R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 46 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 110 a 112
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 107, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 46 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 113
(1)
30 ml de una solución en tetrahidrofurano que contenía 1,2 ml de fosfonoacetato de trietilo se enfriaron con hielo y se añadió lentamente hidruro sódico. Mientras se mantenía la misma temperatura, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se le añadieron gota a gota 30 ml de una solución en tetrahidrofurano que contenía 3,02 g de (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), dando (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etoxicarbonilmetilideno-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina en forma de un líquido incoloro.
(2)
El compuesto de (1) anterior se disolvió en 50 ml de metanol y se le añadieron 500 mg de paladio-carbono y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. El catalizador se retiró y metanol se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), dando 3,23 g de (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometil-fenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etoxicarbonilmetil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 46 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 114
(1)
En 20 ml de metanol se disolvieron 3,23 g de (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etoxicarbonilmetil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se añadieron 5,73 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de neutralizar la mezcla con ácido clorhídrico 2 M, el metanol se retiró por destilación a presión reducida y se extrajo una fase acuosa con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando 2,97 g de (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboximetil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina en forma de un polvo de color amarillo.
(2)
Se disolvieron 200 mg del compuesto de (1) anterior en 2 ml de dimetilformamida, se añadieron 84 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 65 mg de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 0,037 ml de morfolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada. La fase orgánica se secó, el disolvente se retiró por destilación para obtener el residuo y el residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2: 1), dando 138 mg de (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinocarbonilmetilpiperidina como se muestra en la Tabla 46 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 115 a 117
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 114 (2), dando el compuesto que se muestra en la Tabla 46 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 118
(1)
En 10 ml de etanol se disolvieron 1,49 g de (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se añadieron 226 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 267 mg de acetato sódico. La mezcla se agitó durante una noche. El etanol se retiró por destilación a presión reducida y al residuo se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando un compuesto en un estado de resina.
(2)
El compuesto de (1) anterior se disolvió en 50 ml de metanol y se le añadieron 844 mg de cloruro de níquel. La mezcla se enfrió con hielo y se le añadieron lentamente 224 mg de borohidruro sódico. Después de agitar la mezcla durante una noche, se concentró a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando 1,44 g de (2R)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometil-fenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 47 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 119
Se usó (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)metil-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 119 (1) y (2), dando (2R)-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)metil-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 47 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 120
Se usó (2R)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 50, dando (a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-pirazinilcarbonilamino)piperidina y (b) (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(2-pirazinilcarbonilamino)piperidina como se muestra en la Tabla 47 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 121
En 2 ml de una solución en acetonitrilo que contenía 80 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinopiperidina se añadió 0,034 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 60ºC durante una noche. El disolvente se retiró por destilación y el polvo de color amarillo precipitado se secó, dando 98 mg de yoduro de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-metil-4-morfolino)piperidina como se muestra en la Tabla 48 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 122
Se usó (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 121, dando yoduro de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-metil-4-morfolino)piperidina como se muestra en la Tabla 48 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 123
En 2 ml de una solución en diclorometano que contenía 80 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinopiperidina se añadieron 34 mg de ácido 3-cloroperbenzoico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El polvo precipitado de color blanco se secó, dando 79 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-oxomorfolino)piperidina como se muestra en la Tabla 48 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 124
Se usó (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 123, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-oxomorfolino)piperidina como se muestra en la Tabla 48 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 125 a 127
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 8, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 49 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 128 a 136
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 50, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 49 a 51 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 137
En 2 ml de diclorometano se disolvieron 263 mg de (2R)-4-amino-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a temperatura ambiente, se añadieron 52 ml de isocianato de 2-cloroetilo y 167 ml de trietilamina y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la solución se le añadió una solución saturada de carbonato ácido sódico, la fase de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 109 mg de (2R)-4-(2-cloroetil)ureido-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 51.
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Ejemplo de Ref. 138
En 20 ml de dimetilformamida se disolvieron 2,65 g de clorhidrato de (2R)-4-amino-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 1 g de ácido 5-formilfuran-2-carboxílico y se añadieron 1,92 g de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropilo), 0,6 g de 1-hidroxi-1H-benzotriazol y 1,4 ml de trietilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera saturada y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando 289 mg de (a) (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(5-formilfuran-2-il)carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 185 mg de (b) (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(5-formilfuran-2-il)carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 52 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 140 a 168
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 138, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 53 a 57 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 169
En 1 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 80 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y con refrigeración con hielo, se añadieron 25,7 mg de 1,1-carbonil-diimidazol y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 30 minutos. A la solución se le añadieron 19 ml de 2-aminoetanol y 44 ml de trietilamina con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El disolvente se retiró por destilación, al residuo se le añadieron agua y diclorometano y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. Al residuo se añadió éter isopropílico y los cristales de color blanco precipitados se recogieron por filtración, dando 74 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)ureidopiperidina como se muestra en la Tabla 57 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 170 a 173
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 169, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 57 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 174 a 177
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 87, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 58 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 178
En 10 ml de diclorometano se disolvieron 1,01 g de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 0,558 ml de trietilamina, y con refrigeración con hielo, se añadieron 0,314 ml de cloruro de 2-cloroetanosulfonilo y la mezcla se agitó durante 4 horas. La solución se vertió en agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando 725 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometil-fenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etilenosulfonilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 58 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 179
Se usó (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilaminopiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 178, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-(1-etilenosulfonil-1-metilamino)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 58.
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Ejemplos de Ref. 180 a 181
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 87, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 59 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 183 a 184
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 89, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 59 más adelante.
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Ejemplo 185
Se usaron (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y cloruro de 2-metoxietilo y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 91, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietoxi)piperidina como se muestra en la Tabla 59 más adelante.
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Ejemplos 186 a 189
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 91 y Ejemplo 92, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 59 a 60 más adelante.
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Ejemplo 190
Se usaron (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperidina y cloruro de metanosulfonilo y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 96, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metanosulfoniloxietoxi)-piperidina como se muestra en la Tabla 60 más adelante.
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Ejemplos 191 a 196
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 97, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 60 a 61 más adelante.
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Ejemplos 197 a 198
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 101, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 62 más adelante.
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Ejemplos 199 a 205
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 102 (1) o en el Ejemplo 102 (1) y (2), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 63 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 206
Se usó (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinpiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 123, dando (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-oxopiperidino)piperidina como se muestra en la Tabla 65 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 207
En 4 ml de etanol se disolvieron 124 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(5-formilfuran-2-il)carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, se añadieron 3,8 mg de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se le añadió una solución acuosa de carbonato ácido sódico, la mezcla se agitó durante 10 minutos y se concentró y el etanol se retiró por destilación. Al residuo se añadió acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 68 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(5-hidroximetilfuran-2-il)carbamoilpiperidina como se muestra en la Tabla 65 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 208
En 4 ml de dicloroetano se disolvieron 124 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(5-formilfuran-2-il)carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, 44 ml de morfolina y 2,9 ml de ácido acético, se añadieron 106 mg de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución se le añadieron una solución acuosa de carbonato sódico y cloroformo, la mezcla se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 1:1). La sustancia oleosa obtenida se trató con una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo, dando 78 mg de clorhidrato de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(5-morfolinometilfuran-2-il)carbamoil-piperidina como se muestra en la Tabla 65 más adelante.
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Ejemplo 209
En una mezcla de 3,3 ml de tolueno y 0,4 ml de diclorometano se disolvieron 197 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se añadieron 78 mg de 1,1'-carbonildiimidazol. La mezcla se agitó a 60ºC durante 4 horas. Se añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 3,7 ml de acetonitrilo, se añadieron 100 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. La solución se concentró a presión reducida y al residuo se le añadieron 3,6 ml de tolueno y 156 ml de tiomorfolina y la mezcla se agitó a 70ºC durante 16 horas. Se añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1\rightarrow1:2), dando 197 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-tiomorfolinocarboniloxipiperidina como se muestra en la Tabla 65 más adelante.
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Ejemplos 210 a 212
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 65 más adelante.
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Ejemplo 213
En 1,9 ml de diclorometano se disolvieron 62 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-tiomorfolinocarboniloxipiperidina, y con refrigeración con hielo, se añadieron 22 mg de ácido 3-cloroperbenzoico y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La solución se extrajo mediante la adición de una solución acuosa 0,1 M de hidróxido sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 4:1), dando 63 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-oxotiomorfolino)carboniloxipiperidina como se muestra en la Tabla 65 más adelante.
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Ejemplo 214
En 2,4 ml de diclorometano se disolvieron 79 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-tiomorfolinocarboniloxipiperidina, se añadieron 68 mg de ácido 3-cloroperbenzoico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se extrajo mediante la adición de una solución acuosa 0,1 M de hidróxido sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 4:1), dando 76 mg de (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(1,1-dioxotiomorfolino)carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 65 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 215
En 1 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 78 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2,2,5-trimetil[1,3]dioxolan-5-il)carbamoilpiperidina, y con refrigeración con hielo, se añadieron 0,5 ml de una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico. Después de 15 minutos, la temperatura se aumentó hasta la temperatura ambiente y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. La mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato ácido sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo = 2:1), dando 64 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{1,1-di(hidroximetil)etil}carbamoilpiperidina como se muestra en la Tabla 66 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 216
En 1 ml de diclorometano se disolvieron 50,5 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y con refrigeración con hielo, se añadieron 25,3 mg de isocianato de metilo. Después de que la temperatura de la mezcla aumentara hasta la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se vertió en agua, la fase de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 47,9 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilureidopiperidina como se muestra en la Tabla 66 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 217
Se usaron (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y isocianato de terc-butilo y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 216, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-terc-butilureido-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 66.
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Ejemplo de Ref. 218
En 1 ml de diclorometano se disolvieron 50,5 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y con refrigeración con hielo, se añadieron 42 ml de trietilamina y 18 ml de cloruro de dimetilcarbamoílo. Después de que la temperatura de la mezcla aumentara hasta la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se vertió en agua, la fase de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 39:1), dando 41,8 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-(3,3-dimetilureido)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 66 más
adelante.
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Ejemplos de Ref. 219 a 224
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 216, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 67 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 225
(1)
Se usó 80 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 216, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-metilpiperazinocarbamoil)piperidina.
(2)
El compuesto de (1) anterior se disolvió en 1 ml de acetato de etilo, y con refrigeración con hielo, se añadieron 0,5 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos con refrigeración con hielo. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se le añadió éter dietílico. Los cristales precipitados de color blanco se recogieron por filtración, dando 80 mg de clorhidrato de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometil-fenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-metilpiperazinocarbamoil)piperidina como se muestra en la Tabla 67 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 226
En 2 ml de diclorometano se disolvieron 100 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y con refrigeración con hielo, se añadieron 33 ml de trietilamina y 19 ml de cloroformiato de metilo y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 30 minutos. La solución se vertió en agua, la fase de diclorometano se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 80 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxicarbamoil-piperidina como se muestra en la Tabla 66 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 227 a 229
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 226, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 68 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 230
En 1,2 ml de acetonitrilo se disolvieron 22 mg de 2-etoxi-etanol, se añadieron 94 mg de carbonato de N,N'-disuccinimidilo y 0,1 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se retiró por destilación y al residuo se le añadieron a una solución saturada de carbonato ácido sódico y acetato de etilo y se extrajo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 0,8 ml de diclorometano, se añadieron 80 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 33 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se le añadieron una solución saturada de carbonato ácido sódico y diclorometano y se extrajo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 85 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]amino-carbonil-4-(2-etoxietoxi)carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 68 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 231
Se usaron 3-hidroxi-3-metilbutanol y (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 230, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)carbamoilpiperidina como se muestra en la Tabla 68 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 232
(1)
En 1 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 119 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-vinilsulfonilaminopiperidina. Se añadieron 26 ml de morfolina a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a reflujo con calentamiento. Cinco horas después, se añadieron 26 ml de morfolina y la mezcla se calentó a reflujo adicionalmente con calentamiento durante 2,5 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 129 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-morfolinoetil)sulfonilaminopiperidina.
(2)
En 1 ml de cloroformo se disolvieron 34,1 mg del compuesto del (1) anterior y se añadieron 25 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. La mezcla se concentró, dando 33,1 mg de clorhidrato de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-morfolinoetil)sulfonilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 69 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 233 a 238
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 232 (1) y (2), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 69 más adelante.
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Ejemplo 239
En una mezcla de 1,6 ml de dimetilformamida y 0,2 ml de diclorometano se disolvieron 101 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se añadieron 39 mg de ácido (S)-(-)-2-pirrolidona-5-carboxílico, 58 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 12 mg de 4-(dimetilamino)piridina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, seguido de agitación a 60ºC durante 4 días. A la solución se le añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con a una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 4:1\rightarrow2:1), dando 64 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-{(2S)-5-oxopirrolidin-2-il}carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 70 más adelante.
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Ejemplo 240
(1)
En una mezcla de 3,2 ml de tolueno y 0,4 ml de diclorometano se disolvieron 179 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, se añadieron 69 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. Se añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 3,2 ml de acetonitrilo, se le añadieron 88 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. Después de que se concentrara la solución, se añadieron 3,2 ml de tolueno y 114 ml de tiazolidina y la mezcla se agitó a 70ºC durante 16 horas. Se añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1\rightarrow1:2), dando 141 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1,3-tetrahidrotiazol-3-il)carboniloxipiperi- dina.
(2)
En 2 ml de dicloroetano se disolvieron 62 mg del compuesto del (1) anterior, y con refrigeración con hielo, se añadieron 22 mg de ácido 3-cloroperbenzoico y la mezcla se agitó a 0ºC durante una hora. A la mezcla se le añadió una solución saturada de carbonato ácido sódico y se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 4:1), dando 42 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-oxo-1,3-tetrahidrotiazol-3-il)carboniloxipiperidina como se muestra en la Tabla 70 más adelante.
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Ejemplo 241
(1)
En 1,9 ml de tolueno se disolvieron 101 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se añadieron 46 ml de éster etílico del ácido isocianato acético y una gota de ácido acético y la mezcla se agitó a 70ºC durante 16 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1\rightarrow1:1), dando 124 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etoxicarbonilmetilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina.
(2)
En una mezcla de 1,35 ml de tetrahidrofurano y 0,15 ml de metanol se disolvieron 106 mg del compuesto del (1) anterior, se añadieron 92 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se concentrara la solución, se añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua, dando 92 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboximetilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 70 más adelante.
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Ejemplo 242
En 0,9 ml de dimetilformamida se disolvieron 61 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboximetilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se añadieron 9 ml de morfolina, 15 mg de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato y 19 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante a día. A la solución se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 50 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-morfolinocarbonilmetilaminocarboniloxipiperidina como se muestra en la Tabla 70 más adelante.
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Ejemplo 243
En 1,9 ml de tolueno se disolvieron 101 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se añadieron 37 ml de isocianato de clorosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron 207 ml de dietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la solución se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 116 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-dietilaminosulfonilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 70 más adelante.
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Ejemplo 244
Se usaron (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxi-piperidina y ácido (S)-(-)-2-pirrolidona-5-carboxílico y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 239, dando (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-{(2S)-5-oxopirrolidin-2-il}carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 70 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 245
En 2 ml de tolueno se disolvieron 264 mg de clorhidrato de (2R)-4-amino-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, 80 mg de 2-bromopiridina, 12 mg de acetato de paladio, 32 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bisnaftilo y 48 mg de terc-butóxido sódico y la mezcla se agitó a 80ºC durante 16 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato ácido sódico y la mezcla se extrajo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando 68 mg de (a) (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-piridilamino)piperidina y 56 mg de (b) (2R,4R)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-piridilamino)piperidina como se muestra en la Tabla 71 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 246 a 247
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 245, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 71 a 72 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 248 a 249
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 75, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 72 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 250
(1)
En 5 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 800 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, se añadieron 5 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico para hacerla ácida y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó. Esta solución se concentró, dando 700 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)piperidina.
(2)
En dimetilformamida se disolvieron 110 mg del compuesto del (1) anterior, se añadieron 96 mg de hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 30 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 0,1 ml de una solución acuosa al 40% de amonio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución se le añadieron una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 87 mg de (2R,4S)-4-aminocarbonil-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 73 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 251 a 253
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 250 (1) y (2) o Ejemplo 250 (2), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 73 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 254
(1)
En 40 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 2 g de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, se añadieron 1,59 g de tetra-bromuro de carbono y 1,26 g de trifenilfosfina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se le añadieron 80 ml de éter dietílico y después de agitar la mezcla, los materiales insolubles precipitados se retiraron por filtración. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1), dando 1,26 g de (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-bromo-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina.
(2)
En 20 ml de dimetilformamida se disolvieron 1,14 g del compuesto del (1) anterior, se añadieron 1,14 g de tioacetato potásico y la mezcla se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de enfriar la solución a temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 6:1), dando 920 mg de (2R,4S)-4-acetiltio-1-[N-{1-(S)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 74 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 255 a 256
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 254 (1) y (2), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 74 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 257
En 10 ml de metanol se disolvieron 880 mg de (2R,4S)-4-acetiltio-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, se añadieron yoduro de metilo y 5 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico para neutralizarla y el metanol se retiró por destilación. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y salmuera saturada y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 6:1), dando 560 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metiltiopiperidina como se muestra en la Tabla 74 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 258 a 263
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 257, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 74 a 75 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 264 a 270
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 213, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 76 a 77 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 271 a 278
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 214, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 78 a 79 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 279 a 312
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 138, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 80 a 87 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 313
A 4,2 ml de ácido clorhídrico 4 M en acetato de etilo se les añadieron 361 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-N-metil}amino-carbonil-4-[{(2S,4R)-4-benciloxi-1-terc-butiloxicarbonil-pirrolidin-2-ilcarbonil}amino]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperidina y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación al vacío, el residuo se trituró con hexano y el disolvente se retiró por decantación. El residuo se disolvió en 4 ml de cloruro de metileno y a la mezcla se le añadieron 158 ml de trietilamina y 36 ml de acetilo cloruro con refrigeración con hielo. Después de agitar durante 1 hora con refrigeración con hielo, a la mezcla se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 49:1\rightarrow19:1), dando 304 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-4-{[(2S,4R)-4-benciloxi-1-acetilpirrolidin-2-ilcarbonil]amino}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla
86.
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Ejemplos de Ref. 314 a 316
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que el Ejemplo 313, dando los compuestos como se muestra en las Tablas 86 y 87.
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Ejemplos de Ref. 317 a 318
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que los Ejemplos 113(2), dando los compuestos como se muestra en la Tabla 87.
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Ejemplo de Ref. 319
En 1,8 ml de tolueno se disolvieron 98 mg de (2R,4S)-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se añadieron 24 mg de anhídrido succínico y 0,033 ml de trietilamina y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 79 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(2,5-dioxopirrolino)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 87 más adelante.
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Ejemplos 320 a 330
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 88 a 90 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 331
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 113, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(etoxicarbonil-metil)-piperidina como se muestra en la Tabla 91 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 332
En 20 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 2,03 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-
carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-etoxicarbonilmetilpiperidina y se añadieron 450 mg de hidruro de litio y aluminio con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante una hora. Se añadieron lentamente 2 ml de agua y después de agitar la mezcla durante 10 minutos, se añadieron 5 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó adicionalmente durante 10 minutos. Los precipitados de color blanco formados se retiraron, al filtrado se le añadieron éter dietílico y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1\rightarrow3:2), dando 830 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)piperidina como se muestra en la Tabla 91 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 333
El material de partida correspondiente se usó y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 245, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-pirazin-2-ilamino)piperidina como se muestra en la Tabla 91 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 334
En 2 ml de N,N-dimetilformamida se disolvieron 114 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-pirazin-2-ilamino)piperidina, se añadieron 10 mg de hidruro sódico (mezcla al 40% en aceite) con refrigeración con hielo y, después de agitar la mezcla durante 5 minutos, se añadieron 0,013 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se le añadieron agua y acetato de etilo y, después de agitar la mezcla durante 10 minutos, las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 85:15-1:1), dando 98 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-pirazin-2-il-N-metilamino)piperidina como se muestra en la Tabla 91 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 335
(1)
En 40 ml de diclorometano se disolvieron 8,0 g de (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se añadieron 10 ml de una solución en etanol de metil-amina (al 35%, aproximadamente 8 M), 2 ml de ácido acético y 4,24 g de triacetoxi borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución se le añadieron una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y cloroformo y, después de agitar la mezcla durante 30 minutos, las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice(hexano:acetato de etilo = 2:1), dando una mezcla de (a) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilaminopiperidina y (b) (2R,4R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilaminopiperi- dina.
(2)
La mezcla obtenida en el (1) anterior se disolvió en 40 ml de diclorometano, se añadieron 4,4 g de dicarbonato de di-terc-butilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice(hexano:acetato de etilo = 10:1), dando 4,2 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)piperidina.
(3)
El compuesto del (2) anterior se trató con una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó con una solución mixta de hexano y acetato de etilo, dando 3,6 g de clorhidrato de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 91 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 336
(1)
Se usaron 2,12 g de (2R,4S)-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidina y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 248, dando 3,8 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina.
(2)
El compuesto de (1) anterior se trató de la misma manera que en el Ejemplo 250(1), dando 2,3 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 91 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 337 a 340
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 250 (2), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 91 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 341
(1)
Se usaron 4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y el material de partida correspondiente, se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 248 y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), dando (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-etoxicarbonilpiperidina.
(2)
El compuesto de (1) anterior se usó y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 250 (1), dando (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 92 más adelante.
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Ejemplos 342 a 349
Se usaron (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y los materiales de partida correspondientes y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 250 (2), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 92 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 350
En 12 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 1,62 g de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se añadieron gota a gota 2 ml de complejo de sulfuro de dimetilo y de borano (aproximadamente 10 M) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 10 ml de metanol y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 1,32 g de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroximetilpiperidina como se muestra en la Tabla 93 más adelante.
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Ejemplos 351 a 352
Se usaron (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroximetilpiperidina y los materiales de partida correspondientes y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 93 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 353
Se usaron 4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y el material de partida correspondiente y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 341, dando el compuesto (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 94 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 354 a 365
Se usaron (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y los materiales de partida correspondientes y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 250 (2), dando los compuestos que se muestran en las Tablas 94 y 95 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 366
En 2 ml de diclorometano se disolvieron 132 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, se añadieron 0,027 ml de dicloruro oxálico y una gota de N,N-dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 2,5 ml de tetrahidrofurano y 0,12 ml de 2-aminopirazina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1:1), dando 63 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-pirazilaminocarbonil)piperidina como se muestra en la Tabla 96 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 367
Se usó (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 350, dando (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroximetilpiperidina como se muestra en la Tabla 96 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 368
En una mezcla de 20 ml de tolueno y 20 ml de ácido acético anhídrido se disolvieron 1,07 g del compuesto del Ejemplo 268, se añadieron 165 mg de acetato sódico y la mezcla se agitó mientras se llevaba a la temperatura de reflujo con calentamiento durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió lentamente una solución acuosa de carbonato ácido sódico hasta que no se formó espuma. A la mezcla se le añadieron agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), dando 980 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-acetoximetiltiopiperidina como se muestra en la Tabla 97 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 369
Se usó (2R,4S)-4-acetoximetiltio-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 214, dando (2R,4S)-4-acetoximetilsulfonil-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 97 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 370
En 10 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico se disolvieron 200 mg
de (2R,4S)-4-acetoximetilsulfonil-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida, dando 80 mg de (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxisulfinilpiperidina como se muestra en la Tabla 97 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 371
En 2,5 ml de acetonitrilo se disolvieron 130 mg del compuesto del Ejemplo 261, se añadieron 0,5 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con éter dietílico, dando 117 mg de yoduro de (2R,4S)-[1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-il]dimetilsulfonio como se muestra en la Tabla 97 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 372
En 100 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 10,7 g de (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, se le añadieron 20 ml de piridina y 20 ml de ácido acético anhídrido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa de carbonato ácido sódico y éter dietílico y la mezcla se agitó durante una hora. Las fases se separaron y después de lavar la fase orgánica dos veces con agua, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de etanol y se añadieron 1,5 g de borohidruro sódico con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio y después de agitar la mezcla durante 30 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo se le añadió agua y la solución se extrajo dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 9,6 g de (2R,4S)-1-{N-(3-acetoxipropil)-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 98 más adelante.
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Ejemplos 373 a 376
Se usaron (2R,4S)-1-{N-(3-acetoxipropil)-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y los materiales de partida correspondientes y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 98 más adelante.
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Ejemplo 377
En 5 ml de metanol se disolvieron 600 mg de (2R,4S)-1-{N-(3-acetoxipropil)-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-4-etilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, se añadieron 5 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico para neutralizar y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 550 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-hidroxipropil)}aminocarbonil-4-etilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 99 más adelante.
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Ejemplos 378 a 381, Ej. 378 = Ej. de Ref.
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 377, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 99 más adelante.
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Ejemplo 382
Se usó (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-hidroxipropil)}aminocarbonil-4-tiomorfolinocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 213, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-hidroxipropil)}aminocarbonil-4-(1-oxotiomorfolino)carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 99 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 383
(1)
Se usó (2R,4S)-1-{N-acetoxipropil-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 254 (1) y (2), dando (2R,4S)-1-{N-acetoxipropil-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-acetiltiopiperidina.
(2)
El compuesto de (1) anterior se usó y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 257, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propiltio)piperidina.
(3)
El compuesto del (2) anterior se usó y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 213, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(propano-2-sulfinil)piperidina como se muestra en la Tabla 99 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 384
Se usó (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propiltio)piperidina y se trató de la misma manera que en el Ejemplo 214, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(propano-2-sulfonil)piperidina como se muestra en la Tabla 99 más adelante.
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Ejemplo 385
Se usaron 148 mg de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina y el material de partida correspondiente y se trataron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 6, dando 36 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-dimetilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 100 más adelante.
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Ejemplo 386
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 385, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-diclorobencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 100 más adelante.
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Ejemplo 387
En 10 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 676 mg de clorhidrato de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-acetoxietil-aminocarboniloxi)piperidina, se añadieron 0,28 ml de trietilamina y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 330 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 65ºC durante 2 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en 5 ml de diclorometano. La mezcla se lavó con agua y salmuera saturada y se secó. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en 5 ml de acetonitrilo. A la solución se le añadió 1 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadieron 600 mg de N-{1-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-hidroxietil}-N-metilamina y 0,5 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a 70ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 780 mg de una mezcla de los compuestos (a) (2R,4S)-4-(2-acetoxietilaminocarboniloxi)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-hidroxietil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y (b) (2R,4S)-4-(2-acetoxietilaminocarboniloxi)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-hidroxietil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, como se muestra en la Tabla 101 más adelante.
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Ejemplo 388
En 2 ml de metanol se disolvieron 122 mg del compuesto del Ejemplo 387, se añadió 1 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución 6 M de ácido clorhídrico acuoso y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron cloroformo y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó al vacío, dando 88 mg de una mezcla de los compuestos (a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-hidroxietil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina y (b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-hidroxietil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 101 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 389
(1)
En 50 ml de diclorometano se disolvieron 4,92 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, a la solución se le añadieron 2,43 g de carbodiimidazol a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y las fases se separaron con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando 5,99 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-imidazolilcarboniloxi)piperidina.
(2)
En una solución en tolueno (12 ml) de N,N-dimetilformamida (5 ml) se disolvieron 1,17 g del compuesto del (1) anterior, se añadieron 0,925 ml de nipecotato de etilo a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera saturada y se secó. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 39:1), dando 1,24 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(4-etoxicarbonilpiperidincarboniloxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 102.
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Ejemplo de Ref. 390
En 15 ml de etanol se disolvieron 1,08 g del compuesto del Ejemplo 389 y se añadieron 4,8 ml de una solución 1 M de hidróxido potásico-etanol a temperatura ambiente. Después de que la temperatura de la mezcla aumentara hasta 50ºC, la mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y etanol se retiró por destilación a presión reducida. Se añadieron agua y cloroformo y las fases se separaron con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 1,05 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(4-carboxipiperidincarboniloxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 102 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 391
En 1 ml de diclorometano se disolvieron 64,8 mg del compuesto del Ejemplo 390 y 18,6 mg de etanolamina,
se añadieron a temperatura ambiente 48,6 mg de carbodiimidazol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 17,8 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{4-(2-hidroxietilaminocarbonil)piperidincarboniloxi}piperidina como se muestra en la Tabla 102.
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Ejemplos de Ref. 392 a 398
El compuesto del Ejemplo 390 y los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 391, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 102 a 103 más adelante.
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Ejemplo 399
(1)
En 12 ml de tolueno se disolvieron 1,17 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino- carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-imidazolilcarboniloxi)piperidina, se añadieron a temperatura ambiente 1,14 g de 4-amino-1-bencilpiperidina y la mezcla se agitó durante 3 días. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera saturada y se secó. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1), dando 0,89 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(1-bencil-piperidin-4-il)aminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina.
(2)
En 10 ml de metanol se disolvieron 890 mg del compuesto del (1) anterior, se añadieron 400 mg de paladio carbono y una gota de ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 4,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se filtrara y el filtrado se evapora al vacío, el residuo se cristalizó (acetato de etilo-hexano), dando 802 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-piperidinil)aminocarboniloxipiperidina.
(3)
En 2 ml de diclorometano se disolvieron 14,2 mg de ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico, se añadieron a temperatura ambiente 21,1 mg de carbodiimidazol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron 61,9 mg del compuesto del (2) anterior y la mezcla se agitó adicionalmente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 57,5 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{1-(3-hidroxi-3-metilbutiril)piperidin-4-il}aminocarboniloxipiperidina como se muestra en la Tabla 104 más adelante.
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Ejemplos 400 a 402
El compuesto del Ejemplo 399 (2) y los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 399 (3), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 104 más adelante.
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Ejemplo 403
La (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-etil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina obtenida tratando el compuesto de Ejemplo de Referencia 11 (2) de la misma manera que en el Ejemplo 2 se trató de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando un compuesto como se muestra en la Tabla 105 más adelante.
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Ejemplo 404
El material de partida correspondiente se trató de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando un compuesto como se muestra en la Tabla 105 más adelante.
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Ejemplo 405
El compuesto del Ejemplo 404 se trató de la misma manera que en el Ejemplo 213, dando un compuesto como se muestra en la Tabla 105 más adelante.
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Ejemplo 406
El compuesto del Ejemplo 404 se trató de la misma manera que en el Ejemplo 214, dando un compuesto como se muestra en la Tabla 105 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 407 a 413
Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 257, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 106 a 107 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 414
En 50 ml de metanol se disolvieron 1,17 g de (2R,4S)-4-acetiltio-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se añadieron a temperatura ambiente 1,17 g de 2-bromoetilcarbamato de terc-butilo. Posteriormente, se añadieron gota a gota 25 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y la mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera saturada y se secó. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando 710 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(2-terc-butoxi-carbonilaminoetiltio)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 107 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 415
(1)
A 681 mg del compuesto del Ejemplo 414 se le añadieron 2 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El disolvente se retiró por destilación, se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando 612 mg de (2R,4S)-4-(2-aminoetiltio)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina clorhidrato como se muestra en la Tabla 107 más adelante.
(2)
En 1 ml de N,N-dimetilformamida se disolvieron 55,2 mg del compuesto de (1) anterior y 9,1 mg de ácido glicólico, se añadieron 24,9 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 19,9 ml de N-hidroxibenzotriazol monohidrato y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió acetato de, la mezcla se lavó con agua y salmuera saturada y se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 28,8 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(1-hidroxiacetilamino)etiltio}piperidina como se muestra en la Tabla 107 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 416 a 419
El compuesto del Ejemplo 415 (1) y los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 415 (2), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 108 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 420
En 1 ml de N,N-dimetilformamida se disolvieron 55,2 mg del compuesto del Ejemplo 415 (1), se añadieron 9,1 mg de carbodiimidazol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera y se secó. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se disolvió en 1 ml de acetonitrilo y se añadieron 0,025 ml de yoduro de metilo. La mezcla se agitó a 50ºC durante una noche. Posteriormente, se añadieron 0,025 ml más de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una noche. Después de retirar la N,N-dimetilformamida y el yoduro de metilo por destilación a presión reducida, se añadieron 1 ml de tolueno y 0,040 ml de morfolina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 38,0 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-morfolinocarbonilaminoetiltio)piperidina como se muestra en la Tabla 108 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 421
El compuesto del Ejemplo 415 (1) y el material de partida correspondiente se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 420, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-{2-(2-hidroximetilamino)carbonilaminoetiltio}piperidina como se muestra en la Tabla 108 más adelante.
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Ejemplo 422
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 213, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{4-(2-metilsulfiniletilaminocarbonil)piperidincarboniloxi}-piperidina como se muestra en la Tabla 108 más adelante.
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Ejemplo 423
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 214, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{4-(3-metilsulfonilpropilaminocarbonil)piperidincarboniloxi}-piperidina como se muestra en la Tabla 108 más adelante.
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Ejemplos 424 a 425
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 109 más adelante.
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Ejemplo 426
En 1,5 ml de diclorometano se disolvieron 82,0 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-
carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metiltioetilaminocarboniloxi)piperidina, se añadieron a temperatura ambiente 99,5 mg de ácido m-cloroperbenzoico y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de carbonato ácido sódico y las fases se separaron con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 48,6 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metilsulfoniletilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 109 más adelante.
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Ejemplo 427
Se trató (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-metiltiopropilaminocarboniloxi)piperidina de la misma manera que en el Ejemplo 426, dando (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-metilsulfonilpropilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 109 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 428 a 431
Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 169, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 110 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 432 a 433
Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 213, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 111 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 434 a 435
Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 214, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 111 más adelante.
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Ejemplo 436
En 2,8 ml de acetonitrilo se disolvieron 130 mg de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(2-metoxietil)amida del ácido imidazol-1-carboxílico, se añadieron 411 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en 2,7 ml de diclorometano, se añadieron 89 mg de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina y 50 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 63 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(2-metoxietil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 112 más adelan-
te.
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Ejemplo 437
En 2,7 ml de diclorometano se disolvieron 94 mg de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina, se añadieron 163 mg de yoduro de 3-[(3,5-bistrifluorometilbencil)-metilcarbamoil]-1-metil-3H-imidazol-1-io y 50 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 84 mg de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 112 más adelan-
te.
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Ejemplo 438
En 5,2 ml de acetonitrilo se disolvieron 201 mg de N-[(1S)-1-(3,5-bistrifluorometil-fenil)etil]-N-metilamida del ácido imidazol-1-carboxílico y se añadieron 137 ml de yoduro de metilo. Después de agitar la mezcla a 50ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 4,5 ml de diclorometano, se añadieron 132 mg de 4-(2-hidroxietilcarbamoiloxi)-2-fenilpiperidina y 84 ml de trietil-amina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico, la mezcla se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 4:1), dando 75 mg de (2R,4R)-1-[N-{(S)-1-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-fenilpiperidina como se muestra en la Tabla 112 más adelante.
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Ejemplo 439
(1)
En 3 ml de acetonitrilo se disolvieron 127 mg de 1-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil imidazol-1-carboxilato y se añadieron 448 ml de yoduro de metilo. La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se suspendió en 2,7 ml de diclorometano, se añadieron 102 mg de 2-[(2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-iloxicarbonilamino]acetato de etilo y 50 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), dando 43 mg de (2R,4S)-4-(2-acetoxietilaminocarboniloxi)-1-{(S)-1-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}oxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina.
\quad
EM (m/z): 623 [M^{+}+1].
(2)
En una mezcla de 0,9 ml de tetrahidrofurano y 0,1 ml de metanol se disolvieron 43 mg del compuesto del (1) anterior, se añadieron 103 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 37 mg de (2R,4S)-1-{(S)-1-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}oxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 112 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 440
En 2,4 ml de N,N-dimetilformamida se disolvieron 50 mg de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina y se añadieron en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente 0,044 ml de trietilamina y 99,3 mg de cloruro de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metilaminocarbonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1\rightarrow1:2), dando 128 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 113 más adelante.
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Ejemplo 441
En 2,0 ml de diclorometano se disolvieron 560 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-
carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se añadieron en una atmósfera de nitrógeno, con refrigeración con hielo, 1,5 ml de una solución en diclorometano que contenía 0,22 ml de piridina y 0,314 ml de cloroformiato de fenilo. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0ºC a 5ºC durante 3,5 horas y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces mediante la adición de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con una solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso y se lavaron adicionalmente con salmuera saturada. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 11 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron en una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente 0,274 ml de etanolamina y la mezcla se agitó a 60ºC durante 26 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo dos veces mediante la adición de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 39:1), dando 493 mg de (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 113 más
adelante.
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Ejemplo de Ref. 442
En 8 ml de diclorometano se disolvió 1,0 g de (2R)-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-
carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, se añadieron 0,31 ml de trietilamina y 466 mg de oxicarbonato de di-terc-butilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 4:1), dando 481 mg de (a) (2R,4R)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y 516 mg de (b) (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 113 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 443
En 3,5 ml de acetato de etilo se disolvieron 700 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-
carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina, se añadieron con refrigeración con hielo 3,5 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación, al residuo se le añadió acetato de etilo y se sometió a filtración. A los materiales recogidos se les añadieron cloroformo y una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, dando 489 mg de (2R,4S)-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 113 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 444 a 449
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 138, dando los compuestos que se muestra en la Tabla 114 más adelante.
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Ejemplos 450 a 451
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 102 (1), dando los compuestos que se muestra en la Tabla 114 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 452 a 469
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 250 (2), dando los compuestos que se muestran en las Tablas 115 a 117 más adelante.
\newpage
Ejemplo de Ref. 470
En 1 ml de diclorometano se disolvieron 52,8 mg de clorhidrato de (2R,4S)-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se añadieron a temperatura ambiente 0,017 ml de trietilamina y 24,3 mg de 1,1-carbodiimidazol y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se disolvió en 1 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,025 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en una solución de 1 ml de tolueno-acetonitrilo (7:3), se añadieron 24,4 mg de etanolamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 53,1 mg de (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilamino)piperidina como se muestra en la Tabla 118 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 471 a 480
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 470, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 118 a 119 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 481
En 10 ml de diclorometano se disolvieron 490 mg de (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-
carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y 312 mg de 2-(2-aminoetilamino)etanol, se añadieron a temperatura ambiente 0,086 ml de ácido acético y 669 mg de triacetoxiborohidruro sódico y la mezcla se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró, dando 581 mg de (2R,4RS)-1-(N-(3,5-bistrifluoro-metilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-{2-(2-hidroxietilamino)etilamino}piperidina [(2R,4S):(2R,4R)=74: 26]. En 2 ml de diclorometano se disolvieron 116 mg de (2R,4RS)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-(2-hidroxietilamino)etilamino)piperidina, se añadieron a temperatura ambiente 39 mg de 1,1-carbodiimidazol y la mezcla se agitó durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando (a) 75,5 mg de (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-[3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il]piperidina y dando (b) 22,6 mg de (2R,4R)-1-(N-(3,5-bistrifluorometil-bencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-[3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il]piperidina como se muestra en la Tabla 120 más adelante.
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Ejemplos de Ref. 482 a 486
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 481, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 120 a 122 más adelante.
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Ejemplo de Ref. 487
En 1 ml de diclorometano se disolvieron 12,4 ml de etilenglicol y se añadieron a temperatura ambiente 32,4 mg de 1,1-carbodiimidazol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 horas y a la mezcla se le añadieron 52,8 mg de clorhidrato de (2R,4S)-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 0,021 ml de trietilamina. La mezcla se agitó durante 4 días y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1), dando 16,4 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietiloxicarbonilamino)-piperidina como se muestra en la Tabla 123 más adelante.
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Ejemplo 488
(1)
En 3 ml de diclorometano se disolvieron 58 mg de trifosgeno, se añadieron gota a gota a -60ºC 2 ml de una solución en diclorometano que contenía 138 mg de N-{2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil}-N-metilamina y 0,201 ml de trietilamina y después la mezcla se calentó a 0ºC. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en 2 ml de diclorometano. A la mezcla se le añadieron gota a gota 2 ml de una solución en diclorometano que contenía 135 mg de (2R,4S)-4-(2-acetiloxietilaminocarboniloxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperidina y 0,084 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 10:1), dando 44 mg de (2R,4S)-4-(2-acetiloxietilaminocarboniloxi)-1-[N-{2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina. EM (m/z): 652 [M^{+}+1].
(2)
En 0,9 ml de la solución de mezcla (tetrahidrofurano:metanol = 8:1) se disolvieron 44 mg de (2R,4S)-4-(2-acetiloxietilaminocarboniloxi)-1-[N-{2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, se añadieron 0,101 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 36 mg de (2R,4S)-1-[N-{2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 124 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 1
A reactivo de Grignard preparado a partir de 14,2 g de magnesio, 93,1 g de 2-bromo-5-fluorotolueno y 500 ml de tetrahidrofurano se le añadieron gota a gota 50 ml de 4-metoxipiridina a -20ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Además, la mezcla de reacción se enfrió a -50ºC y se añadieron gota a gota 85 ml de bencilclorocarbonato mientras se mantenía la temperatura a -40ºC o menos. Después de que se completara la adición gota a gota, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó lentamente, se añadieron 200 g de hielo a -15ºC y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Además, se añadieron 200 ml de una solución acuosa 5 M de ácido cítrico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El tetrahidrofurano se retiró de la mezcla de reacción por destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron 200 ml de acetato de etilo y la mezcla se extrajo dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa de carbonato ácido sódico y salmuera saturada, se secaron sobe sulfato de magnesio y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se recogió por filtración y se lavó con éter isopropílico, dando 146,5 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina como se muestra en la Tabla 125 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 2
En 4600 ml de ácido acético se disolvieron 190 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina, se añadieron 91 g de polvo de cinc y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los materiales insolubles se retiraron de la mezcla de reacción por filtración y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron 400 ml de acetato de etilo y la mezcla se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido sódico y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 2:1), dando 166 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina como se muestra en la Tabla 125 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 3
A 132 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina se le añadieron 650 ml de metanol, 84 ml de trimetoximetano y 2 g de resina fuertemente ácida IR-120 (fabricada por Japan Organo Co., Ltd.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los materiales insolubles se retiraron de la mezcla de reacción por filtración y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando 146 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina como se muestra en la Tabla 125 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 4
En 300 ml de etanol se añadieron 30 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3,0 g de paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Los materiales insolubles se retiraron de la mezcla de reacción por filtración y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Al residuo se le añadieron 300 ml de acetato de etilo. Con refrigeración con hielo, se añadieron lentamente gota a gota 20 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. Después del secado, los cristales se añadieron a una mezcla de diclorometano-una solución acuosa de carbonato sódico y la mezcla se agitó. Después de la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando 16,7 g de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina como se muestra en la Tabla 125 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 5
A una suspensión en 130 ml de acetato de etilo de 10,1 g de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3,18 g de L-N-acetilvalina se le añadieron 35 ml de metanol y la mezcla se calentó para que se disolviera y después se enfrió a temperatura ambiente. Después de 3,5 horas, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con 20 ml de acetato de etilo. Los cristales obtenidos se secaron a presión reducida. Posteriormente, se añadieron 50 ml de cloroformo y la mezcla se lavó con 30 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y 30 ml de salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió éter y los cristales precipitados se concentraron adicionalmente a presión reducida, dando 2,94 g de (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina (pureza óptica: 97,0% de ee) como se muestra en la Tabla 125 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 6
En 36 ml de una solución en tetrahidrofurano de 5,0 g de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metilamina se le añadieron 3,47 g de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 65ºC durante 20 minutos. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se le añadió diclorometano. Toda la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en 26 ml de acetonitrilo, se le añadieron 4,84 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en 80 ml de diclorometano. Con refrigeración con hielo, se añadieron 5,17 g de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:3), dando 9,7 g de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina como se muestra en la Tabla 126 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 7
En 180 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 9,7 g de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina, y con refrigeración con hielo, se añadieron 70 ml de una solución acuosa 1 M de ácido sulfúrico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de ajustar el pH de la mezcla de 8 a 9 con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, el tetrahidrofurano se retiró por destilación. Al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y se secaron. El disolvente se retiró por destilación. Al residuo obtenido se le añadió éter diisopropílico y los cristales de color blanco se recogieron por filtración, dando 7,86 g de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina como se muestra en la Tabla 126 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 8
En 60 ml de una solución en tetrahidrofurano de 3,91 g de N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metilamina se añadieron 2,34 g de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 40ºC durante una noche. El disolvente se retiró de la mezcla de reacción por destilación, se añadió acetato de etilo y toda la fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó. El disolvente se retiró por destilación y los cristales de color blanco obtenidos se recogieron por filtración con éter diisopropílico. Los cristales de color blanco obtenidos se disolvieron en 60 ml de acetonitrilo, se añadieron 3,4 ml de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo se disolvió en 40 ml de diclorometano. Con refrigeración con hielo, se añadieron 3,47 g de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3,82 ml de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en 90 ml de tetrahidrofurano, y con refrigeración con hielo, se añadieron 30 ml de una solución acuosa 1 M de ácido sulfúrico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de ajustar el pH de la mezcla de 8 a 9 con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, el tetrahidrofurano se retiró por destilación. Al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1), dando 2,12 g de (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina como se muestra en la Tabla 126 más adelante.
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Ejemplos de Referencia 9 a 11
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 8, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 126 a 127 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 12
En 140 ml de etanol se disolvieron 16,7 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, se añadieron 3,74 g de clorhidrato de hidroxilamina y 4,41 g de acetato sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El etanol se retiró a presión reducida. Al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se disolvió en 500 ml de metanol, se añadieron 23,2 g de cloruro de níquel hexahidrato y después de agitar la mezcla, se añadieron lentamente 3,7 g de borohidruro sódico con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 4 horas. El metanol se retiró por destilación a presión reducida, al residuo se le añadieron amoniaco acuoso y diclorometano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se separó por fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en 480 ml de diclorometano, y con refrigeración con hielo, se le añadieron 8,2 ml de trietilamina y 5,1 ml de cloruro de propionilo y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en salmuera saturada y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1), dando 6,43 g de (a) trans-1-benciloxi-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina y 5,65 g de (b) cis-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 127 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 13
Se usaron 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y cloruro de isobutiroílo y se trataron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 12, dando (a) trans-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-isobutanoilaminopiperidina y (b) cis-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-isobutanoilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 128 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 14
En 17 ml de etanol se disolvieron 1,73 g de trans-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina, se añadieron 280 mg de paladio-carbono (contenido de humedad del 50,9%) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el etanol se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (cloroformo:hexano:acetato de etilo = 5:5:2), dando 772 mg de trans-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 129 más adelante.
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Ejemplos de Referencia 15 a 17
Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 14, dando los compuestos que se muestran en las Tablas 129 a 130 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 18
En 900 ml de etanol se disolvieron 110 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se le añadieron 24,8 g de clorhidrato de hidroxilamina y 29,3 g de acetato sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El etanol se retiró por destilación y al residuo se le añadieron agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se disolvió en 2,4 l de metanol y se añadieron 92,5 g de cloruro de níquel hexahidrato. Después de agitar la mezcla, se añadieron lentamente 18,4 g de borohidruro sódico con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 4 horas. El metanol se retiró por destilación, al residuo se le añadieron amoniaco acuoso y diclorometano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se separó por fases y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en 1,2 l de diclorometano, y con refrigeración con hielo, se le añadieron 45,2 ml de trietilamina y 74,5 ml de dicarbonato de di-terc-butilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en salmuera saturada y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), dando 36,7 g de (a) trans-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y 37,9 g de (b) cis-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 131 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 19
En 350 ml de etanol se disolvieron 37,0 g de cis-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina, se añadieron 5,5 g de paladio-carbono (contenido de humedad del 50,9%) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el etanol se retiró por destilación, dando 25,8 g de cis-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxi-carbonilaminopiperidina como se muestra en la Tabla 132 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 20
A 1,34 g de ácido 3-hidroxil-2-hidroximetil-2-metilpropiónico y 13 ml de acetona dimetilacetal se le añadieron 95 mg de ácido p-toluenosulfónico monohidrato a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 6 horas. Se añadieron 95 mg más de ácido p-toluenosulfónico monohidrato y la mezcla se agitó durante una noche. La solución se concentró y se vertió en agua y se extrajo. La fase acuosa se extrajo con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1), dando 333 mg de ácido 2,2,5-trimetil-[1,3]dioxolano-5-carboxílico como se muestra en la Tabla 132 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 21
En 400 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 31,5 g de ácido 2-cloroisonicotínico y se añadieron 32,5 g de 1,1'-carbonildiimidazol. La mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante una hora. A la solución se le añadieron 50 ml de etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró y se extrajo mediante la adición de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el residuo se secó al vacío, dando 35,6 g de 2-cloroisonicotinato de etilo como se muestra en la Tabla 132 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 22
En un disolvente mixto de 250 ml de tolueno y 50 ml de etanol se disolvieron 20 g de 2-cloroisonicotinato de etilo, 20 g de ácido 2-metil-4-fluorofenilborónico, 5,8 g de tetraquistrifenilfosfina paladio y 250 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y la mezcla se agitó de 50 a 70ºC durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo mediante la adición de acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó adicionalmente con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1), dando 24,8 g de 4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piridina como se muestra en la Tabla 132 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 23
En 200 ml de etanol se disolvieron 5,2 g de 4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piridina y 1,5 g de óxido de platino y a la solución se le añadieron 15 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron 200 ml de agua y la mezcla se agitó durante 30 minutos y después los materiales insolubles se retiraron por filtración a través de Celite. Los materiales insolubles se lavaron con etanol y el filtrado y el líquido usados para los lavados se combinaron y se concentraron. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y a una solución saturada de carbonato ácido sódico. Después de confirmar que la solución acuosa era lo suficientemente alcalina, se realizó la extracción. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando 3,6 g de 2,4-cis-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 132 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 24
(1)
En una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y 50 ml de éter dietílico se disolvieron con calentamiento 7,4 g de 2,4-cis-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 4,0 g de N-p-toluenosulfonil-D-fenilalanina. El disolvente se concentró con calentamiento, se añadieron 30 ml de éter diisopropílico y la mezcla se agitó. Los cristales precipitados se retiraron y las aguas madre se lavaron con una solución acuosa concentrada de amoniaco, se secaron y se concentraron a presión reducida. Al residuo se le añadieron 4,0 g de N-p-toluenosulfonil-L-fenilalanina, se le añadieron 50 ml de acetato de etilo y 30 ml de éter diisopropílico, se disolvió con calentamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con éter diisopropílico y se secaron, dando 4,0 g de la sal de N-p-toluenosulfonil-L-fenilalanina de (2R,4S)-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidina.
(2)
El compuesto de (1) anterior se disolvió en una solución acuosa de amoniaco y, después de confirmar que la solución era lo suficientemente básica, se extrajo dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida, dando 2,6 g de (2R,4S)-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidina (pureza óptica: 96% de ee) como se muestra en la Tabla 133 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 25
(1)
En 50 ml de N,N-dimetilformamida se disolvieron 7,5 g de 3-aminopropanol se añadieron 16 g de cloruro de terc-butildimetilsililo y 6,8 g de imidazol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron 11 g de ácido cítrico y después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron a una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y éter dietílico y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo y 12,1 g de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído se disolvieron en 300 ml de diclorometano, se añadieron 21,2 g de triacetoxi borohidruro sódico y 2,9 ml de ácido acético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 2 M de carbonato sódico. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se concentraron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice(hexano:acetato de etilo = 4: 1), dando 20 g de 3-terc-butildimetilsiloxipropil-3,5-bistrifluorometilbencilamina.
(2)
Se usaron 12,5 g del compuesto de (1) anterior y el compuesto de Ejemplo de Referencia 5 y se trataron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 6, dando 19 g de (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-terc-butildimetilsiloxipropil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina.
(3)
Se usaron 19,0 g del compuesto del (2) anterior y se trataron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 7, dando 19 g de (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-hidroxipropil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina como se muestra en la Tabla 133 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 26
(1)
En 40 ml de diclorometano se disolvieron 4,8 g del compuesto de Ejemplo de Referencia 5, se añadieron 4,4 g de dicarbonato de di-terc-butilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 100 ml de acetona, se añadieron 200 mg de una resina ácida (IR-120) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de retirar la resina de la mezcla de reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1), dando 3,9 g de (R)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina.
(2)
En 20 ml de etanol se disolvieron 3,9 g del compuesto del (1) anterior, se añadieron 400 mg de borohidruro sódico a -20ºC y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloruro de amonio y el etanol se retiró por destilación. Al residuo se le añadieron acetato de etilo y agua, las fases se separaron y se lavó adicionalmente con agua. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4: 1), dando 3,1 g de (2R,4S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina.
(3)
3,1 g del compuesto del (2) anterior y el material de partida correspondiente se usaron y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando 2,3 g de (2R,4S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina.
(4)
En 20 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo se disolvieron 2,3 g del compuesto del (3) anterior y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se secó, dando 1,5 g de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-acetoxietilaminocarboniloxi)piperidina clorhidrato.
(5)
En 25 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico se disolvieron 1,5 g del compuesto del (4) anterior y la solución se extrajo dos veces con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó, dando 1,5 g de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil-aminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 133 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 27
En 250 ml de acetonitrilo se disolvieron 4,8 g de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído, se añadieron 6,6 g de yoduro de trimetilsulfonio, 3,2 g de hidróxido potásico molido y 0,5 ml de agua y la mezcla se agitó a una temperatura de 65ºC a 70ºC durante 16 horas, en presencia de una bola de alúmina. Después de que se completara la reacción, los materiales insolubles se retiraron, al filtrado se le añadieron acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó, se secó y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 50 ml de una solución al 40% de metil-amina-metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2), dando 1,23 g de 1-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-hidroxietilamina como se muestra en la Tabla 133 más adelante.
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Ejemplo de Referencia 28
(1)
En 43 ml de diclorometano se disolvieron 2,45 g de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído, 835 mg de 2-metoxietilamina y 687 ml de ácido acético, se añadieron 3,12 g de triacetoxi borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de NH en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 19:1\rightarrow9:1), dando 2,76 g de 3,5-bistrifluorometilbencil-2-metoxietilamina.
\quad
EM (m/z): 302 [M^{+}+1]^{+}.
(2)
En una solución mixta de 37 ml de tolueno y 4 ml de cloruro de metileno se disolvieron 2,76 g de 3,5-bistrifluorometilbencil-2-metoxietilamina, se añadieron 1,78 g de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua destilada y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 9:1\rightarrow 2:1), dando 3,45 g de 3,5-bistrifluorometilbencil-2-metoxietilamida del ácido imidazol-1-carboxílico como se muestra en la Tabla 133 más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 29
(1)
En 15 ml de N,N-dimetilformamida se disolvieron 3,94 g de 2-bromo-5-fluorofenol y 1,62 ml de yoduro de metilo y se añadieron lentamente 5,08 g de carbonato potásico con refrigeración con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de retirar los materiales insolubles por filtración, al filtrado se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con éter dietílico y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice -(hexano:acetato de etilo = 19:1\rightarrow9:1), dando 4,10 g de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno. EM (m/z): 204/206 (M^{+}+1).
(2)
A 7 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 486 mg de magnesio y cantidades traza de yodo y se añadió gota a gota una solución de 4,10 g del compuesto del (1) anterior en 16 ml de tetrahidrofurano, para preparar reactivo de Grignard. A la solución se le añadió gota a gota una solución de 1,96 g de 4-metoxipiridina en 7 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno a -60ºC o menos. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de 3,75 g de cloroformiato de bencilo en 18 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 3 horas. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta la temperatura ambiente y se le añadieron 40 ml de una solución acuosa al 5% de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1\rightarrow1:2), dando 3,15 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina.
\quad
EM (m/z): 356 [M^{+}+1].
(3)
En una solución mixta de 79 ml de etanol y 6 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 3,15 g del compuesto del (2) anterior, se añadieron 706 mg de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y al residuo se le añadió agua destilada. La mezcla se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 19:1\rightarrow9:1), dando 1,62 g de 1-benciloxi-carbonil-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxipiperidina.
\quad
EM (m/z): 360 [M^{+}+1].
(4)
En 20 ml de tolueno se disolvieron 1,62 g del compuesto del (3) anterior, se añadieron 876 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 60ºC durante una hora. Se añadieron 1,09 ml de etanolamina y la mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 4:1\rightarrow1:1), dando 1,81 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina.
\quad
EM (m/z): 447 [M^{+}+1].
(5)
En 20 ml de metanol se disolvieron 1,81 g del compuesto del (4) anterior, se añadieron 90 mg de paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora en una atmósfera de hidrógeno. Después de retirar los materiales insolubles por filtración, el filtrado se concentró. Al residuo se le añadió éter dietílico y los precipitados se recogieron por filtración, dando 1,30 g de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-hidroxietil-aminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 134 más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 30
(1)
En 40 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 5,46 g de 4-metoxipiridina y se añadieron gota a gota 55 ml de una solución 1 M de bromuro de fenilmagnesio-tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno a -60ºC o menos. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de 10,24 g de cloroformiato de bencilo en 50 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 3 horas. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta la temperatura ambiente y se añadieron 120 ml de una solución acuosa al 5% de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó y se concentró. Al residuo se añadió éter diisopropílico y los precipitados se recogieron por filtración, dando 8,51 g de 1-benciloxicarbonil-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-2H-piridina.
\quad
EM (m/z): 308 [M^{+}+1].
(2)
En 260 ml de ácido acético se disolvieron 8,48 g del compuesto del (1) anterior, se añadieron 3,61 g de polvo de cinc y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente, se añadieron 1,8 g de polvo de cinc, después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas, se añadieron 1,8 g más de polvo de cinc y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 días. Después de retirar los materiales insolubles por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con a una solución saturada de carbonato ácido sódico y salmuera saturada. La fase orgánica se secó y se concentró, dando 8,54 g de 1-benciloxicarbonil-4-oxo-2-fenilpiperidina.
\quad
EM (m/z): 310 [M^{+}+1].
(3)
En 15 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 619 mg del compuesto del (2) anterior y se añadieron gota a gota 4 ml de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno en una atmósfera de nitrógeno a -60ºC o menos. La mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 667 ml de una solución acuosa 6 M de ácido clorhídrico y la mezcla se concentró. Al residuo se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1\rightarrow1:1), dando 553 mg de 1-benciloxicarbonil-4-hidroxi-2-fenilpiperidina. EM (m/z): 312 [M^{+}+1].
(4)
En una solución mixta de 14 ml de tolueno y 1,6 ml de diclorometano se añadieron 511 mg del compuesto del (3) anterior, se añadieron 319 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. Se añadieron 396 ml de etanolamina y la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 9:1\rightarrow2:1), dando 462 mg de 1-benciloxicarbonil-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-fenilpiperidina. EM (m/z): 399 [M^{+}+1].
(5)
En 10 ml de metanol se disolvieron 430 mg del compuesto del (4) anterior, se añadieron 30 mg de paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días en una atmósfera de hidrógeno. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró, dando 348 mg de 4-(2-hidroxietil-aminocarboxioxi)-2-fenilpiperidina como se muestra en la Tabla 134 más adelante.
Ejemplo de Referencia 31
(1)
En 47 ml de etanol se disolvieron 2,61 g de 3,5-bistrifluorometilacetofenona, se añadieron 478 mg de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1\rightarrow4:1), dando 2,51 g de 1-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etanol.
\quad
EM (m/z): 258 [M^{+}+1].
(2)
En una solución mixta de 40 ml de tolueno y 4 ml de acetonitrilo se disolvieron 2,49 g del compuesto del (1) anterior, se añadieron 1,72 g de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida, dando 3,40 g de imidazol-1-carboxilato de 1-(3,5-bistrifluorometilfenil)etilo como se muestra en la Tabla 134 más adelante.
Ejemplo de Referencia 32
A 1,74 g de magnesio y 40 ml de tetrahidrofurano se le añadieron cantidades traza de yodo, y en una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 10,4 g de 2-bromo-5-fluorotolueno durante 40 minutos. La mezcla de reacción se calentó a reflujo con calentamiento durante una hora, para preparar una solución de reactivo de Grignard. A la solución de reactivo de Grignard se le añadieron gota a gota 5,46 g de 4-metoxipiridina durante 20 minutos, a -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura de -40ºC a -30ºC durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a -40ºC, y mientras se mantenía la temperatura a -40ºC o menos, se añadió gota a gota una solución de 12 g de dicarbonato de di-terc-butilo en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de que se completara la adición gota a gota, la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó lentamente. A-15ºC, se añadió hielo y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió adicionalmente una solución acuosa de ácido cítrico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El tetrahidrofurano se retiró por destilación y al residuo resultante se le añadió acetato de etilo y se extrajo dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron y se concentraron a presión reducida. Al residuo se le añadió éter diisopropílico y los cristales obtenidos se recogieron por filtración con éter diisopropílico, dando 11,9 g de 1-terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina como se muestra en la Tabla 134 más adelante.
Ejemplo de Referencia 33
A 6,0 ml de etanol se le añadieron 916 mg de 1-terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina y 110 mg de paladio al 10%-carbono (contenido de humedad del 50,5%) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de retirar los materiales insolubles por filtración, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se disolvió en 15 ml de tolueno y la solución se enfrió a -78ºC. A la solución se le añadió lentamente gota a gota 1,8 ml de hidruro de butil litio y aluminio (una solución en tolueno al 65% en peso) en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a una temperatura de -78ºC a -60ºC durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Los precipitados formados se separaron por filtración a través de Celite y se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con amoniaco acuoso saturado y salmuera saturada. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. Después de añadir 7,5 ml de acetato de etilo al residuo, se añadieron lentamente 7,5 ml de una solución 4 M de ácido clorhídrico-acetato de etilo con refrigeración con hielo. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. Después del secado, los cristales se añadieron a una mezcla de acetato de etilo-una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se agitaron. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida, dando 471 mg de 2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 134 más adelante.
Ejemplo de Referencia 34
En 3,0 ml de diclorometano se disolvieron 831 ml de trifosgeno y se añadió gota a gota una solución de 1,08 g de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metilamina y 1,76 ml de trietilamina en 5,0 ml de diclorometano, durante 10 minutos, en una atmósfera de nitrógeno con refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se agitó de 0ºC a 5ºC durante 30 minutos. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se secó. Al residuo se le añadieron agua y diclorometano y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron. Después, el disolvente se retiró por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano\rightarrowhexano:acetato de etilo = 10:1), dando 760 mg de cloruro de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metilaminocarbonilo como se muestra en la Tabla 134 más adelante.
Ejemplo de Referencia 35
En 20 ml de metanol se disolvieron 24,5 g de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído, y con refrigeración con hielo, se añadieron 60 ml de etilamina (una solución 2 M en tetrahidrofurano). Posteriormente, se añadieron lentamente 4,38 g de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua destilada y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 \rightarrow cloroformo:metanol = 9:1), dando 6,35 g de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-etilamina como se muestra en la Tabla 135 más adelante.
Ejemplo de Referencia 36
(1)
A 20 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 1,34 g de magnesio y una cantidad traza de yodo y se añadió gota a gota una solución de 9,50 g de 2-bromotolueno en 45 ml de tetrahidrofurano, para preparar reactivo de Grignard. Al reactivo de Grignard se le añadió gota a gota una solución de 5,46 g de 4-metoxipiridina en 20 ml de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno a -60ºC o menos. Posteriormente, se añadió gota a gota una solución de 10,24 g de formiato de clorobencilo en 50 ml de tetrahidrofurano a -40ºC y la mezcla se agitó durante 3 horas. La temperatura de la mezcla se aumentó hasta la temperatura ambiente y se le añadieron 120 ml de una solución acuosa al 5% de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó con éter diisopropílico y los cristales se recogieron por filtración, dando 11,15 g de 1-benciloxicarbonil-2-(2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina. EM (m/z): 322 [M^{+}+1].
(2)
En una solución mixta de 125 ml de etanol y 35 ml de tetrahidrofurano se disolvieron 11,15 g de 1-benciloxicarbonil-2-(2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina, se añadieron 2,76 g de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. Se añadieron 1,38 g más de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante a día. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió agua destilada. La mezcla se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 49:1\rightarrow9:1), dando 6,18 g de 1-benciloxicarbonil-4-hidroxi-2-(2-metilfenil)piperidina. EM (m/z): 326 [M^{+}+1].
(3)
En 21 ml de tolueno se disolvieron 1,63 g de 1-benciloxicarbonil-4-hidroxi-2-(2-metilfenil)piperidina, se añadieron 973 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y la mezcla se agitó a 60ºC durante una hora. A la solución se le añadieron 1,21 ml de etanolamina y la mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua destilada y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetona = 9:1\rightarrowcloroformo: metanol = 19:1), dando 1,34 g de 1-benciloxicarbonil-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-(2-metilfenil)piperidina.
\quad
EM (m/z): 413 [M^{+}+1].
(4)
En 30 ml de metanol se disolvieron 1,33 g de 1-benciloxicarbonil-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-(2-metilfenil)piperidina, se añadieron 70 mg de paladio al 10%-carbono y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas en una atmósfera de hidrógeno. Después de retirar los materiales insolubles por filtración, el filtrado se concentró, dando 880 mg de 4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-(2-metilfenil)piperidina como se muestra en la Tabla 135 más adelante.
Ejemplo de Referencia 37
(1)
Se usaron 25 g de 4-fluoro-1-bromobenceno y se trataron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 1, dando 22,3 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina.
(2)
En 400 ml de etanol se disolvieron 20 g del compuesto del (1) anterior, se añadieron 7,6 g de borohidruro sódico y la mezcla se agitó a - 20ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió lentamente una solución acuosa de ácido cítrico hasta que no se formó espuma. El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y las fases se separaron con la adición de agua y cloroformo. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 10:1), dando 6,3 g de una mezcla de (a) (2R,4S)-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina y (b) (2S,4R)-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina.
(3)
Se usaron 6,2 g del compuesto del (2) anterior y se trataron de la misma manera que en el Ejemplo 209, dando 7,3 g de una mezcla de (a) (2R,4S)-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina y (b) (2S,4R)-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina.
(4)
Se usaron 6,3 g del compuesto del (3) anterior y se trataron de la misma manera que en Ejemplo de Referencia 4, dando 2,6 g de una mezcla de (a) (2R,4S)-2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina y (b) (2S,4R)-2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina como se muestra en la Tabla 135 más adelante.
Ejemplo de Referencia 38
En 5 ml de metanol se disolvieron 0,639 g de N-tosil-D-fenilalanina, la solución se calentó a 59ºC y después se añadieron gota a gota 1,3 ml de una solución en metanol que contenía 0,418 g de 2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina. Después de que se formaran los cristales en 20 minutos desde el comienzo de la cristalización, a la mezcla se le añadió gota a gota la otra solución en metanol de 2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina en el periodo de 5 minutos. La mezcla se enfrió de 59ºC a 30ºC en una hora y después los cristales se formaron durante 1,5 horas. El cristal obtenido se retiró por filtración, se lavó con metanol frío y se secó al aire a 60ºC durante una noche, dando 0,325 g de sal N-tosil-D-fenilalanina de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina. A la sal obtenida se le añadieron 0,62 ml de una solución acuosa 2 M de cloruro de hidrógeno y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. A la fase de agua se le añadieron 0,3 ml de una solución acuosa 5 M de hidróxido sódico y después se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró a presión reducida, dando 0,129 g de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina como se muestra en la Tabla 136 más adelante.
Ejemplo de Referencia 39
En 40 ml de diclorometano se disolvieron 2,72 g de 2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)benzaldehído, se añadieron 2,5 ml de una solución 8 M de metilamina en etanol, 0,572 ml de ácido acético y 3,12 g de triacetoxi borohidruro sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de hidrocarbonato sódico y las fases orgánicas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = de 49:1 a 4:1), dando 2,2 g de N-(2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil)-N-metilamina como se muestra en la Tabla 136 más adelante.
TABLA 1
27
TABLA 2
28
TABLA 3
29
TABLA 4
30 
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TABLA 5
31
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TABLA 6
33
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TABLA 7
35
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TABLA 8
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TABLA 9
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TABLA 10
41
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TABLA 11
43
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TABLA 12
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TABLA 13
47
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TABLA 14
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TABLA 15
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TABLA 16
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TABLA 17
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TABLA 18
53
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TABLA 19
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TABLA 20
56
TABLA 21
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TABLA 22
58
TABLA 23
59
TABLA 24
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TABLA 25
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TABLA 26
62
TABLA 27
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TABLA 28
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TABLA 29
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TABLA 30
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TABLA 31
67 
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TABLA 32
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TABLA 33
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TABLA 34
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TABLA 35
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TABLA 36
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Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo tiene una excelente acción antagonista del receptor de taquiquinina. Además, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo es excelente en términos de seguridad, absorción, transportabilidad en el cerebro, estabilidad metabólica, concentración en sangre y sostenibilidad, de manera que tiene excelentes efectos farmacéuticos.

Claims (12)

1. Un compuesto de piperidina representado por la fórmula [I]:
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209 
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en la que el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R^{1} es un grupo hidroxilo sustituido, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R^{3})-, en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 1-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-il éster del ácido metanosulfónico.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo carboniloxi sustituido, un grupo sulfiniloxi sustituido, un grupo sulfoniloxi sustituido o un grupo alquiloxi opcionalmente sustituido.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alquilcarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo alcoxicarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo aminocarboniloxi opcionalmente sustituido, un grupo carboniloxi heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido en el que el grupo heterocíclico monocíclico tiene de 1 a 2 átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como un heteroátomo, un grupo sulfiniloxi sustituido, un grupo sulfoniloxi sustituido, un grupo hidroxialquiloxi opcionalmente sustituido, un grupo dialquilaminoalquiloxi o un grupo alquiloxi heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido en el que el grupo heterocíclico monocíclico tiene de 1 a 4 átomos seleccionados entre un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como un heteroátomo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo hidroxialquilcarboniloxi, un grupo alcoxialcoxicarboniloxi, un grupo hidroxialcoxicarboniloxi, un grupo halogenoalcoxicarboniloxi, un grupo halogenoalquilaminocarboniloxi, un grupo dialquilaminoalquilaminocarboniloxi, un grupo piperidinilalquilaminocarboniloxi, un grupo morfolinoalquilaminocarboniloxi, un grupo carboxilalquilaminocarboniloxi, un grupo morfolinocarbonilalquilaminocarboniloxi, un grupo dialquilaminocarbonilalquilaminocarboniloxi, un grupo alcanoilaminoalquilaminocarboniloxi, un grupo alquiltioalquilaminocarboniloxi, un grupo alcoxialquilaminocarboniloxi, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarboniloxi, un grupo alcanoiloxialquilaminocarboniloxi, un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi, un grupo hidroxialcanoilpiperidinilaminocarboniloxi, un grupo alcoxialcanoilpiperidinilaminocarboniloxi, un grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi, un grupo morfolinocarboniloxi, un grupo piperazinilcarboniloxi, un grupo imidazolilcarboniloxi, un grupo tiomorfolinocarboniloxi, un grupo piperidincarboniloxi, un grupo furilcarboniloxi, un grupo tetrahidrotiazolinilcarboniloxi, un grupo pirrolidinilcarboniloxi, un grupo alquilsulfiniloxi, un grupo tienilsulfiniloxi, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo tienilsulfoniloxi, un grupo alcoxialquiloxi, un grupo alquilsulfoniloxialcoxi, un grupo tetrahidropiraniloxialcoxi, un grupo dialquilaminoalquiloxi, un grupo piridilalcoxi, un grupo piperidinilalcoxi, un grupo morfolinoalcoxi, un grupo isoxazolilalcoxi, un grupo triazolilalcoxi, un grupo tetrazolilalcoxi o un grupo pirrolidinilalcoxi.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el Anillo A es un anillo de benceno de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
y el Anillo B es un anillo de benceno de la fórmula:
211
en la que
A^{1} es un grupo alquilo, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, A^{2} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A^{3} es un átomo de hidrógeno, B^{1} es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo, B^{2} es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo, B^{3} es átomo de hidrógeno, R^{1} es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo dialquilamino, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo pirrolidino o un grupo alcoxi; un grupo morfolinocarboniloxi; un grupo alquilpiperazinocarboniloxi; un grupo imidazolilcarboniloxi; un grupo piperidinalquilaminocarboniloxi; un grupo morfolinoalquilaminocarboniloxi; un grupo alquilaminocarboniloxi en el que su resto alquilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi o un grupo carboxilo; un grupo dialquilaminoalquilaminocarboniloxi; un grupo piperidincarboniloxi sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfinilalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarbonilo o un grupo hidroxialquilo; un grupo dialquilaminocarboniloxi opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo piperidinilaminocarboniloxi sustituido con un grupo hidroxialcanoílo o un grupo alcoxialcanoílo; un grupo tiomorfolinocarboniloxi en el que el átomo de azufre está opcionalmente sustituido con un grupo oxo; un grupo oxopirrolidinilcarboniloxi; un grupo oxotetrahidrotiazolinilcarboniloxi; un grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi; un grupo carboxilo;
R^{2} es átomo de hidrógeno,
Z es un átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R^{3})-,
R^{3} es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo o un grupo alcanoílo,
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto seleccionado entre los siguientes (A) a (I):
(A)
(2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)-piperidina,
(B)
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(2-tetrahidropiraniloxi)etoxi}piperidina,
(C)
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxi-acetilaminopiperidina,
(D)
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxi-carbonilaminopiperidina,
(E)
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperidina,
(F)
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-hidroxipropoxi)piperidina,
(G)
(2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina,
(H)
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina,
(I)
(2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-oxotiomorfolinocarboniloxi)piperidina.
\newpage
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7. Un procedimiento para preparar un compuesto de piperidina de fórmula [I']:
\vskip1.000000\baselineskip
212 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R^{1} representa un grupo hidroxilo sustituido, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [II]:
213
en la que el Anillo A, R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula [III]:
214
en la que el Anillo B, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, en presencia de un agente de formación de enlaces urea, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un procedimiento para preparar un compuesto de piperidina de fórmula [I'']:
\vskip1.000000\baselineskip
215 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el Anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el Anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R^{1} representa un grupo hidroxilo sustituido, R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, y R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [II]:
216
en la que el Anillo A, R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula [III']:
217
en la que el Anillo B y R^{4} tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, en presencia de un agente de formación de enlaces urea, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en una dosis clínicamente eficaz y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como un ingrediente clínicamente eficaz.
11. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de una enfermedad seleccionada entre inflamación, enfermedades alérgicas, dolor, migraña, neuralgia, picor, tos, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad de hipersensibilidad intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, gastritis, úlcera gástrica, trastornos relacionados con espirilos ureasa positivos, náuseas, vómitos, polaquiuria, incontinencia urinaria, angina de pecho, hipertensión, insuficiencia cardíaca, trombosis y trastorno inmune.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad es polaquiuria o incontinencia urinaria.
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