KR100722354B1 - 신규 피페리딘 화합물 - Google Patents

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츠또무 미야께
야스노리 모리따니
히데또시 아사이
다께또시 이시이
리까꼬 고노
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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 피페리딘 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112004055586805-pct00222
상기 식 중, 고리 A는 임의로 치환되는 벤젠 고리를 나타내고, 고리 B는 임의로 치환되는 벤젠 고리를 나타내고, R1은 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 히드록실기 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00223
의 기 (여기서, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 치환된 카르보닐기, 치환된 술포닐기, 임의로 치환되는 알킬기를 나타냄)를 나타내고, R2는 수소원자를 나타내고, Z는 산소원자 또는 -N(R3)-으로 나타내는 기 (여기서 R3은 수소원자 또는 알킬기를 나타냄)를 나타내고, R4는 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다.
피페리딘, 타키키닌 수용체, 비뇨기장애

Description

신규 피페리딘 화합물 {Novel Piperidine Compound}
본 발명은 타키키닌 수용체 길항 작용이 뛰어난 신규 피페리딘 화합물에 관한 것이다.
타키키닌은 신경펩티드 군의 일반명으로, 포유동물에서 물질 P (이하, SP라 함), 뉴로키닌-A 및 뉴로키닌-B로 공지되어 있다. 상기 펩티드는 생체내에 존재하는 이들의 상응하는 수용체 (뉴로키닌-1, 뉴로키닌-2, 뉴로키닌-3)와 결합함으로써 다양한 종류의 생물학적 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이들 중에서도, SP는 신경펩티드에서 가장 오랜 역사를 갖는 것 중 하나이며, 상세하게 연구되어 왔다. SP의 존재는 1931년 말 창자관의 추출물에서 확인되었으며, 11개의 아미노산을 포함하는 펩티드로, 그 구조는 1971년에 결정되었다.
SP는 말초 신경계에서 광범위하게 존재하며, 혈관확장 작용, 혈관 투과 촉진 작용, 평활근 수축 작용, 신경흥분항진 (신경세포 흥분) 작용, 침분비 작용, 이뇨 작용, 면역 작용과 같은 생리적 활성 뿐만 아니라 일차 감각 신경세포의 신경전달물질 기능을 갖는다. 구체적으로, 통증 자극 발생시 척수 뒤뿔의 말단으로부터 방출된 SP는 통증 정보를 이차 신경세포로 전달하고, 말초 말단으로부터 방출된 SP는 수용체에서 염증 반응을 유도하는 것으로 알려져 있다. 이러한 사실로부터, SP는 다양한 질환 (예를 들어, 통증, 염증, 알레르기, 빈뇨, 요실금, 호흡 질환, 정신병, 우울증, 불안, 구토, 등)에 관여하는 것으로 생각되었으며, 또한 SP는 알츠하이머형 치매에도 관여하는 것으로 생각되었다 (문헌[Physiological Reviews, vol. 73, pp. 229-308 (1993), Journal of Autonomic Pharmacology, vol. 13, pp. 23-93 (1993)] 참조).
현재, 상기 다양한 질환 (특히, 구토, 우울증, 배뇨 장애, 등)의 치료제로서, 타키키닌 수용체 길항 작용 (구체적으로, SP 수용체 길항 작용)이 뛰어나며, 동시에 안전성, 지속성 (대사, 생체내 역학 및 흡수) 등이 충분히 만족스러운 어떠한 화합물도 밝혀지지 않았다. 따라서, 치료제로서 타키키닌 수용체 길항 작용이 뛰어나고, 임상 효과를 충분히 만족시키는 화합물이 요구되어 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 타키키닌 수용체 길항 작용이 뛰어나고, 안전성, 지속성 (대사, 생체내 역학 및 흡수) 등의 측면에서 임상적으로 만족스러운 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 피페리딘 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112004055586805-pct00001
상기 식 중,
고리 A는 임의로 치환되는 벤젠 고리를 나타내고, 고리 B는 임의로 치환되는 벤젠 고리를 나타내고, R1은 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 히드록실기, 치환된 티올기, 치환된 카르보닐기, 치환된 술피닐기, 치환된 술포닐기, 또는 하기 화학식
Figure 112004055586805-pct00002
으로 나타내는 기 {여기서, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 치환된 카르보닐기, 치환된 술포닐기, 임의로 치환되는 알킬기, 또는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기이거나 (이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨), R11과 R12는 인접한 질소원자와 함께 피페리디노기, 아자시클로헵틸기, 피롤리디노기, 이미다졸리디닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 티아졸리딜기, 모르폴리노기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 푸리닐기로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성함 (이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨)}를 나타내고, R2는 수소원자, 임의로 치환되는 히드록실기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 알킬기, 치환된 카르보닐기 또는 할로겐원자를 나타내고, Z는 산소원자 또는 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 수소원자 또는 임의로 치환되는 알킬기를 나타냄)를 나타내고, R4는 수소원자 또는 임의로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
본 발명에서, 고리 A는 임의로 치환되는 벤젠 고리를 나타내고, 벤젠 고리의 치환기로는 예를 들어 알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 임의로 보호되는 히드록실 또는 알콕시기가 있다. 고리 A는 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 상기 치환기(들)을 가질 수 있다.
본 발명에서, 고리 B는 임의로 치환되는 벤젠 고리를 나타내고, 벤젠 고리의 치환기로는 예를 들어 트리할로게노알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기, 알킬기, 임의로 보호되는 히드록실 또는 알콕시기가 있다. 고리 B는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 상기 치환기(들)을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물에서 고리 A 및 고리 B의 바람직한 예는 고리 A가 화학식
Figure 112004055586805-pct00003
의 벤젠 고리이고, 고리 B가 화학식
Figure 112004055586805-pct00004
의 벤젠 고리인 화합물이다 (상기 식 중, A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 임의로 보호되는 히드록실 또는 알콕시기이고, B1, B2 및 B3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 트리할로게노알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기, 알킬기, 임의로 보호되는 히드록실 또는 알콕시기임). 트리할로게노알킬기의 예는 트리플루오로메틸기 또는 트리클로로메틸 기 등이다. 헤테로시클릭기의 예는 테트라졸릴기 등이다.
본 발명에서, 임의로 보호되는 히드록실기의 보호기의 예는 통상의 보호기, 예컨대 임의로 치환되는 아릴알킬기, 임의로 치환되는 실릴기 및 아실기이다. 상기에서, 아릴알킬기, 예컨대 벤질기 및 페네틸기, 치환된 실릴기, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴기 및 tert-부틸디페닐실릴기, 및 아실기, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 및 벤조일기가 바람직하다.
본 발명에서, R1은 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 히드록실기, 치환된 티올기, 치환된 카르보닐기, 치환된 술피닐기, 치환된 술포닐기, 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00005
으로 나타내는 기 {여기서, R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 치환된 카르보닐기, 치환된 술포닐기, 임의로 치환되는 알킬기, 또는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기이거나 (이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨), R11과 R12는 인접한 질소원자와 함께 피페리디노기, 아자시클로헵틸기, 피롤리디노기, 이미다졸리디닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 티아졸리딜기, 모르폴리노기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 푸리닐기로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성함 (이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨}이다.
상기에서, R1은 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 히드록실기, 치환 된 티올기, 치환된 카르보닐기, 치환된 술피닐기, 치환된 술포닐기, 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00006
으로 나타내는 기 (여기서, R11 및 R12는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 치환된 카르보닐기, 치환된 술포닐기, 임의로 치환되는 알킬기, 또는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기이며, 이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨)가 바람직하고, 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 히드록실기, 치환된 티올기, 치환된 카르보닐기, 치환된 술피닐기, 치환된 술포닐기, 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00007
으로 나타내는 기 (여기서, R11은 치환된 카르보닐기, 치환된 술포닐기, 또는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기이고, 이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화되고, R12는 수소원자, 임의로 치환되는 알킬기, 치환된 카르보닐기, 치환된 술포닐기, 또는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기이고, 이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨)가 더욱 바람직하다.
본 발명에서, R1의 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 알콕시카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 피리딜아미노카르보닐기, 모르폴리노아미노카 르보닐기, 알콕시페닐기로 치환된 피페리디노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 히드록실기, 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기 또는 알킬피페라지노카르보닐기가 있다.
본 발명에서, R1의 임의로 치환되는 히드록실기의 치환기로는 예를 들어, (1) 치환된 카르보닐기, (2) 치환된 술피닐기, (3) 치환된 술포닐기 또는 (4) 임의로 치환되는 알킬기가 있다.
상기 (1)에서 치환된 카르보닐기의 치환기로는 예를 들어, 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 알콕시기, 치환된 아미노기, 헤테로원자로서 질소원자 및 산소원자로부터 선택된 1 내지 2개의 원자(들)을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릭기 (모노시클릭 헤테로시클릭기는 임의로 치환됨)가 있다. 임의로 치환되는 알킬기의 치환기의 예로는 히드록실기가 있다. 임의로 치환되는 알콕시기의 치환기로는 예를 들어, 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자가 있다. 치환된 아미노기의 치환기로는 예를 들어, 할로겐원자, 디알킬아미노기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 카르복실기, 모르폴리노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 알카노일아미노기, 알킬티오기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 알카노일옥시기 및 히드록실기로부터 선택된 기로 치환된 알킬기; 히드록시알카노일기 또는 알콕시알카노일기로 치환된 피페리디닐기; 또는 디알킬아미노술포닐기가 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭기로는 예를 들어, 모르폴리노기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 티오모르폴리노기, 피페리디노기, 푸릴기, 테트라히드로티아졸리닐기 또는 피롤리디닐기 가 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기로는 예를 들어, 히드록실기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시알킬아미노카르보닐기, 알콕시알킬아미노카르보닐기, 알킬티오알킬아미노카르보닐기, 알킬술피닐알킬아미노카르보닐기, 알킬술포닐알킬아미노카르보닐기 또는 모르폴리노기로 치환될 수 있는 알킬기, 옥소기 또는 히드록실기가 있다.
상기 (2)에서 치환된 술피닐기의 치환기로는 예를 들어, 알킬기 또는 티에닐기가 있다.
상기 (3)에서 치환된 술포닐기의 치환기로는 예를 들어, 알킬기 또는 티에닐기가 있다.
상기 (4)에서 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 임의로 치환되는 히드록실기, 디알킬아미노기, 또는 헤테로원자로서 황원자, 질소원자 및 산소원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릭기 (모노시클릭 헤테로시클릭기는 임의로 치환됨)가 있다. 임의로 치환되는 히드록실기의 치환기로는 예를 들어, 알킬기, 알킬술포닐기 또는 테트라히드로피라닐기가 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는, 피리딜기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 이속사졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 또는 피롤리디닐기가 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기의 예로는 알킬기 또는 페닐기가 있다.
본 발명에서, R1의 치환된 티올기의 치환기로는 예를 들어, 치환된 페닐기, 치환된 카르보닐기 또는 임의로 치환되는 알킬기가 있다. 치환된 페닐기의 치환기 로는 예를 들어, 히드록실기가 있다. 치환된 카르보닐기의 치환기로는 예를 들어, 알킬기가 있다. 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시알킬아미노카르보닐아미노기, 알카노일옥시기 또는 히드록실기가 있다.
본 발명에서, R1의 치환된 카르보닐기의 치환기로는 예를 들어, 히드록실기, 알콕시기, 임의로 치환되는 아미노기, 또는 헤테로원자(들)로서 황원자, 질소원자 및 산소원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 갖는 모노시클릭 헤테로시클릭기 (모노시클릭 헤테로시클릭기는 임의로 치환됨)가 있다. 임의로 치환되는 아미노기의 치환기로는 예를 들어, 히드록실기(들)로 임의 치환되는 피리딜기, 피리미딜기, 알킬피리도기, 피라지닐기, 및 히드록실기 또는 시아노기로 임의 치환되는 알킬기로부터 선택된 기(들)이 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭기의 예로는 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기 또는 피롤리디노기가 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기로는 예를 들어, 알킬기, 히드록실기, 옥소기, 피리미딜기, 피라지닐기, 알킬술포닐기, 알카노일기 또는 히드록시알킬기가 있다.
본 발명에서, R1의 치환된 술피닐기의 치환기의 예로는 히드록실기 또는 임의로 치환되는 알킬기가 있다. 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 히드록실기가 있다.
본 발명에서, R1의 치환된 술포닐기의 치환기의 예로는 임의로 치환되는 알킬기가 있다. 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 히드록실기 또는 알카노일옥시기가 있다.
본 발명에서, R1이 화학식
Figure 112004055586805-pct00008
의 기인 경우,
(1) R11 및 R12의 치환된 카르보닐의 치환기는, 예를 들어 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 알콕시기, 임의로 치환되는 아릴기, 치환된 아미노기, 또는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기이고, 이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화된다. 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기 (이때 그의 알킬 잔기는 히드록실기로 임의 치환됨), 아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐기 및 알킬기로 치환된 아미노기, 알카노일기 및 알킬기로 치환된 아미노기, 알콕시기, 할로겐원자, 테트라졸릴기, 피리딜기, 푸릴기, 히드록실기, 알킬티오기, 2-옥소피롤리디노기, 2-아미노티아졸릴기, 2-티올-4-알킬티아졸릴기, 2,2-디알킬-1,3-디옥솔라닐기, 시클로알킬기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 티에닐기, 5-메틸-2,4(1H,3H)피리미딘디온기, 아미노기 또는 디알킬아미노기가 있다. 임의로 치환되는 아릴기의 치환기로는 예를 들어, 니트로기 또는 아미노기가 있고, 아릴기의 예로는 페닐기, 나프틸기, 페난트릴기 또는 안트라 세닐기가 있다. 치환된 아미노기의 치환기로는 예를 들어, 할로겐원자, 알콕시기 및 히드록실기로부터 선택된 기로 임의 치환되는 알킬기가 있고, 아미노기는 일치환되거나 이치환된다. 헤테로시클릭기의 예로는 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 티에닐기, 푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 피라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸라닐기, 크로메닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀리지닐기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 벤족사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 프테리디닐기, 피리도피리미디닐기, 이소크로마닐기, 크로마닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 디히드로프탈라지닐기 등이 있다. 상기 헤테로시클릭기 중에서, 피리딜기, 피롤리디닐기, 피페라지닐기, 퀴놀릴기, 피페리디닐기, 피리미딜기, 티아졸릴기, 피라지닐기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 인돌릴기, 신놀리닐기, 푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 티에닐기 등이 바람직하게 사용된다. 헤테로시클릭기의 치환기로는 예를 들어, 디알킬아미노기, 알콕시카르보닐기, 모르폴리노알킬기, 히드록시알킬기, 알킬기, 벤질옥시기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 히드록실기, 옥소기 또는 포르밀기가 있다.
(2) R11 및 R12의 치환된 술포닐기의 치환기로는 예를 들어, 임의로 치환되는 알킬기, 시아노페닐기, 디알킬아미노기 또는 알케닐기가 있다. 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 할로겐원자, 히드록실기, 히드록실기로 임의 치환되는 디알킬아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기 또는 4-메틸피페라지노기가 있다.
(3) R11 및 R12의 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 디알킬아미노카르보닐기, 알콕시기, 디알킬아미노기, 시아노기, 모르폴리노기, 피리딜기 또는 할로겐원자가 있다.
(4) R11 및 R12의 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기는 예를 들어, 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 티에닐기, 푸릴기, 피라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸라닐기, 크로메닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀리지닐기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 벤족사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 프테리디닐기, 피리도피리미디닐기, 이소크로마닐기, 크로마닐기, 인돌리닐기, 이 소인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 디히드로프탈라지닐기이다. 이들 헤테로시클릭기 중에서, 피리딜기, 피롤릴기, 피페라지닐기, 퀴놀릴기, 피페리디닐기, 피리미딜기, 티아졸릴기, 피라지닐기, 모르폴리노기, 인돌릴기, 신놀리닐기, 푸릴기, 티에닐기 등이 바람직하게 사용된다. 헤테로시클릭기의 치환기로는 예를 들어, 디알킬아미노기, 알콕시카르보닐기, 알킬기, 알콕시기, 히드록실기, 할로겐원자 등이 있다.
또한, R11 및 R12가 이들의 말단에서 결합을 형성하여, 인접한 질소원자와 함께 피페리디노기, 아자시클로헵틸기, 피롤리디노기, 이미다졸리디닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 티아졸리딜기, 모르폴리노기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 푸리닐기로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성하는 경우, 헤테로시클릭기의 치환기로는 예를 들어, 알콕시기 또는 히드록실기로 치환된 알킬기, 피페리디닐기, 알콕시페닐기, 알카노일기, 히드록실기, 옥소기 및 아미노기가 있다.
헤테로시클릭기의 질소원자가 산화된 경우, 산화된 질소원자는 질소원자가 양이온화된 상태를 의미하며, 예로는 N-옥소모르폴리노기 또는 N-알킬모르폴리노기가 있다.
본 발명에서, R2는 수소원자, 임의로 치환되는 히드록실기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 알킬기, 치환된 카르보닐기 또는 할로겐원자를 의미한다.
본 발명에서, R2의 임의로 치환되는 히드록실기의 치환기는 예를 들어, 알킬 기이다.
본 발명에서, R2의 임의로 치환되는 아미노기의 치환기는 예를 들어, 알킬기이다.
본 발명에서, R2의 임의로 치환되는 알킬기의 치환기는 예를 들어, 알콕시기이다.
본 발명에서, R2의 치환된 카르보닐기의 치환기는 예를 들어, 히드록실기, 알콕시기 또는 알킬아미노기이다.
본 발명에서, Z는 예를 들어, 산소원자 또는 -N(R3)-기이다.
본 발명에서, R3은 예를 들어, 수소원자 또는 임의로 치환되는 알킬기이다. R3의 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 히드록실기, 알카노일기, 할로겐원자, 알콕시기 또는 알킬아미노기가 있다.
본 발명에서, R4는 예를 들어, 수소원자 또는 임의로 치환되는 알킬기이다. R4의 임의로 치환되는 알킬기의 치환기로는 예를 들어, 할로겐원자, 알콕시기 또는 알킬아미노기가 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로서, R1이 임의로 치환되는 알킬기인 화합물이 언급된다.
임의로 치환되는 알킬기의 바람직한 치환기는 디알킬아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 히드록실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기이다.
본 발명의 바람직한 화합물로서, R1이 임의로 치환되는 히드록실기인 화합물이 언급된다. 이들 중에서, R1이 임의로 치환되는 알콕시기인 화합물이 바람직하다. 또한, R1이 임의로 치환되는 카르보닐옥시기인 화합물이 바람직하다.
임의로 치환되는 알콕시기의 치환기로는 히드록실기, 알킬술포닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 트리아졸릴기, 알킬기로 임의 치환되는 테트라졸릴기, 또는 알콕시기가 바람직하고, 히드록실기 또는 테트라히드로피라닐옥시기가 더욱 바람직하다. 임의로 치환되는 카르보닐옥시기의 치환기로는 모르폴리노기; 이미다졸릴기; 알킬 잔기가 히드록실기, 모르폴리노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 알카노일아미노기, 알킬티오기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 알카노일옥시기 또는 카르복실기로 임의 치환되는 알킬아미노기; 히드록실기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시알킬아미노카르보닐기, 알콕시알킬아미노카르보닐기, 알킬티오알킬아미노카르보닐기, 알킬술피닐알킬아미노카르보닐기, 알킬술포닐알킬아미노카르보닐기 또는 히드록시알킬기로 치환되는 피페리디노기; 히드록시알카노일기 또는 알콕시알카노일기로 치환되는 피페리디닐아미노기; 황원자가 옥소기로 임의 치환되는 티오모르폴리노기; 옥소피롤리디닐기; 옥소테트라히드로티아졸리닐기; 또는 디알킬아미노술포닐아미노기가 바람직하고, 모르폴리노기; 알킬 잔 기가 히드록실기로 임의 치환되는 알킬아미노기; 또는 황원자가 옥소기로 치환되는 티오모르폴리노기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물로서, R1이 치환된 티올기인 화합물이 언급된다.
임의로 치환되는 티올기의 치환기로는 알카노일기; 또는 히드록실기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시알킬아미노카르보닐아미노기 또는 알카노일옥시기로 임의 치환되는 알킬기가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물로서, R1이 치환된 카르보닐기인 화합물이 언급된다.
임의로 치환되는 카르보닐기의 치환기로는 알콕시기; 피리미딜기 또는 알킬피리도기로 임의 치환되는 아미노기; 알킬 잔기가 히드록실기 또는 시아노기로 임의 치환되는 알킬아미노기; 디(히드록시알킬)아미노기; 피리딜 잔기가 히드록실기로 임의 치환되는 피리딜아미노기; 히드록시기 또는 옥소기로 치환된 피페리디노기; 옥소기, 알킬기, 알킬술포닐기 또는 알카노일기로 치환된 피페라지노기; 모르폴리노기; 티오모르폴리노기; 또는 히드록시알킬기 또는 히드록실기로 치환된 피롤리디노기가 바람직하고, 피리미딜아미노기 또는 히드록시피페라지노기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물로서, R1이 치환된 술피닐기인 화합물이 언급된다.
임의로 치환되는 술피닐기의 치환기로는 히드록실기로 임의 치환되는 알킬기, 또는 히드록실기가 바람직하고, 히드록실기로 임의 치환되는 알킬기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물로서, R1이 치환된 술포닐기인 화합물이 언급된다.
임의로 치환되는 술포닐기의 치환기는 히드록실기 또는 알카노일옥시기로 임의 치환되는 알킬기가 바람직하고, 히드록실기로 임의 치환되는 알킬기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물로서, R1이 화학식
Figure 112004055586805-pct00009
의 기 {여기서, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 치환된 카르보닐기, 치환된 술포닐기, 임의로 치환되는 알킬기, 또는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기이거나 (이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨), R11과 R12는 인접한 질소원자와 함께 피페리디노기, 아자시클로헵틸기, 피롤리디노기, 이미다졸리디닐기, 헥사히드로피리미디닐기, 티아졸리딜기, 모르폴리노기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 푸리닐기로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성함 (이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨)}인 화합물이 언급된다.
이들 중에서, R11이 치환된 카르보닐기이고, R12가 수소원자 또는 알킬기인 화합물이 바람직하다. 또한, R11이 각각 임의로 치환되는 알카노일기, 임의로 치환되는 아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 및 알카노일기로 치환된 피페리디닐카르보닐기인 화합물이 바람직하다. 다른 바람직한 예는 R11이 치환된 술포닐기이고, R12가 수소원자 또는 알킬기인 화합물이다.
임의로 치환되는 알카노일기의 치환기로는 알카노일기; 알킬아미노카르보닐기; 디알킬아미노카르보닐기; 아미노카르보닐기; 알콕시카르보닐아미노기; 알카노일아미노기; 알콕시카르보닐기 및 알킬기로 치환된 아미노기; 알카노일기 및 알킬기로 치환된 아미노기; 페닐기, 푸릴기, 테트라졸릴기, 히드록실기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 2-아미노티아졸릴기, 2-옥소피롤리디노기, 2-티올-4-알킬티아졸리디닐기 또는 시클로알킬기로 임의 치환되는 알콕시기가 바람직하고, 알콕시기, 히드록실기 또는 시클로알킬기가 더욱 바람직하다. 임의로 치환되는 아미노카르보닐기의 치환기로는 할로겐원자, 히드록실기, 또는 알콕시기로 임의 치환되는 알킬기가 바람직하고, 알킬기가 더욱 바람직하다. 임의로 치환되는 술포닐기의 치환기로는 히드록실기 또는 할로겐기로 임의 치환되는 알킬기, 알케닐기 또는 디알킬아미노기가 바람직하고, 알킬기가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물의 예는 고리 A가 화학식
Figure 112004055586805-pct00010
의 벤젠 고리이고, 고 리 B가 화학식
Figure 112004055586805-pct00011
의 벤젠 고리 (상기 식 중, A1은 알킬기, 수소원자, 할로겐원자 또는 알콕시기이고, A2는 수소원자 또는 할로겐원자이고, A3은 수소원자이고, B1은 트리할로게노알킬기, 할로겐원자 또는 알킬기이고, B2는 트리할로게노알킬기, 할로겐원자 또는 알킬기이고, B3은 수소원자임)이고, R1이 히드록실기; 디알킬아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 히드록실기, 알콕시카르보닐기, 모르폴리노아미노카르보닐기, 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기 또는 알킬피페라지노카르보닐기로 치환된 알킬기; 디히드록시페닐티오기; 알카노일티오기; 히드록실기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시알킬아미노카르보닐아미노기 또는 알카노일옥시기로 임의 치환되는 알킬티오기; 디알킬티오늄기; 히드록실기, 알킬술포닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 디알킬아미노기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 알킬기로 임의 치환되는 테트라졸릴기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 피롤리디노기 또는 알콕시기로 임의 치환되는 알콕시기; 티에닐술포닐옥시기; 모르폴리노카르보닐옥시기; 알킬 피페라지노카르보닐옥시기; 이미다졸릴카르보닐옥시기; 피페리디노알킬아미노카르보닐옥시기; 모르폴리노알킬아미노카르보닐옥시기; 알킬 잔기가 히드록실기, 모르폴리노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 알카노일아미노기, 알킬티오기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 알카노 일옥시기 또는 카르복실기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐옥시기; 디알킬아미노알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시알킬아미노카르보닐기, 알콕시알킬아미노카르보닐기, 알킬티오알킬아미노카르보닐기, 알킬술피닐알킬아미노카르보닐기, 알킬술포닐알킬아미노카르보닐기 또는 히드록시알킬기로 치환된 피페리디노-카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 디알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록시알카노일기 또는 알콕시알카노일기로 치환된 피페리디닐아미노카르보닐옥시기; 황원자가 옥소기로 임의 치환되는 티오모르폴리노카르보닐옥시기; 옥소피롤리디닐카르보닐옥시기; 옥소테트라히드로티아졸리닐카르보닐옥시기; 디알킬아미노술포닐아미노카르보닐옥시기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 피리미디닐기 또는 피라지닐기로 임의 치환되는 아미노카르보닐기; 알킬 잔기가 히드록실기 또는 시아노기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐기; 디(히드록시알킬)아미노카르보닐기; 피리딜기 잔기가 히드록실기로 임의 치환되는 피리딜아미노카르보닐기; 알킬피리도기로 치환된 아미노카르보닐기; 히드록실기 또는 옥소기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 옥소기, 알킬기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 알킬술포닐기 또는 알카노일기로 치환된 피페라지노카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 티오모르폴리노카르보닐기; 히드록시알킬기 또는 히드록실기로 치환된 피롤리디노카르보닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 히드록시술피닐기; 히드록실기 또는 알카노일옥시기로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00012
의 기 {여기서, R11은 수소원자; 피리딜기; 알카노일기, 알킬아미노카르보 닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 아미노카르보닐기, 아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐기 및 알킬기로 치환된 아미노기, 알카노일기 및 알킬기로 치환된 아미노기, 할로겐원자, 디알킬아미노기, 페닐기로 임의 치환되는 알콕시기, 푸릴기, 테트라졸릴기, 히드록실기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 2-아미노티아졸릴기, 2-옥소피롤리디노기, 2,2-디알킬-1,3-디옥솔라닐기, 2-티올-4-알킬티아졸리닐기, 시클로알킬기 및 5-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘디온기로부터 선택된 기로 임의 치환되는 알카노일기; 아미노기 또는 니트로기로 임의 치환되는 페닐카르보닐기; 알킬기 또는 히드록실기로 임의 치환되는 피리딜카르보닐기; 포르밀기, 모르폴리노알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환되는 푸릴카르보닐기; 티에닐카르보닐기; 퀴놀릴카르보닐기; 알킬기로 치환된 인돌릴카르보닐기; 알킬기 또는 알카노일기로 임의 치환되는 피라지닐카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 벤질옥시기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 히드록실기 또는 옥소기로 임의 치환되는 피롤리디닐카르보닐기; 테트라히드로푸릴카르보닐기; 알콕시카르보닐기 또는 알카노일기로 치환되는 피페리디닐카르보닐기; 황원자가 옥소기로 임의 치환되는 티오모르폴리노카르보닐기; 3-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘디온카르보닐기; 알킬 잔기가 할로겐원자, 히드록실기 또는 알콕시기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐기; 디알킬아미노카르보닐기; 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자로 임의 치환되는 알콕시카르보닐기; 히드록실기, 모르폴리노기, 알킬피페라지노기, 히드록실기로 임의 치환되는 디알킬아미노기, 및 할로겐원자로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 알케닐술포닐기; 디알킬아미노술포닐기; 또는 모르폴리노기, 할로겐원자, 알콕 시기, 시아노기, 피리딜기, 디알킬아미노카르보닐기 또는 디알킬아미노기로 임의 치환되는 알킬기이고, R12는 수소원자; 피리딜기; 피라지닐기; 또는 알킬기이거나, -N(R11)(R12)는 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 아미노푸리닐기, 모르폴리노기, 모르폴리노기 (여기서 질소원자는 알킬기로 치환됨), N-옥소모르폴리노기, 피페리디노기로 임의 치환되는 피페리디노기, 히드록실기 또는 알콕시알킬기로 임의 치환되는 피롤리디노기, 히드록시알킬기 및 옥소기로 치환된 이미다졸리디닐기, 히드록시알킬기 및 옥소기로 치환된 헥사히드로피리미디닐기, 디옥소피롤리디노기, 티아졸리딜기 또는 아자시클로헵틸기임}이고, R2가 수소원자이고, Z가 산소원자 또는 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 히드록실기 또는 알카노일기로 임의 치환되는 알킬기임)이고, R4가 수소원자 또는 히드록실기로 임의 치환되는 알킬기인 화합물이다.
이들 중에서, R1이 히드록실기; 디알킬아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 모르폴리노아미노카르보닐기 또는 알킬피페라지노카르보닐기로 치환된 알킬기; 디히드록시페닐티오기; 알카노일티오기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬티오기; 히드록실기, 알킬술포닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 디알킬아미노기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 알킬기로 임의 치환되는 테트라졸릴기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 피롤리디노기 또는 알콕시기로 임의 치환되는 알콕시기; 모르폴리노카 르보닐옥시기; 알킬피페라지노카르보닐옥시기; 이미다졸릴카르보닐옥시기; 피페리디노알킬아미노카르보닐옥시기; 모르폴리노알킬아미노카르보닐옥시기; 알킬 잔기가 히드록실기, 모르폴리노카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐옥시기; 디알킬아미노알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환되는 피페리디노 카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 디알킬아미노카르보닐옥시기; 황원자가 옥소기로 임의 치환되는 티오모르폴리노 카르보닐옥시기; 옥소피롤리디닐카르보닐옥시기; 옥소 테트라히드로티아졸리닐카르보닐옥시기; 디알킬아미노술포닐아미노카르보닐옥시기; 알콕시카르보닐기; 히드록시알킬로 임의 치환되는 아미노카르보닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00013
의 기 (여기서, R11은 수소원자; 아미노기, 할로겐원자, 디알킬아미노기, 알콕시기, 푸릴기, 테트라졸릴기, 히드록실기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 2-아미노티아졸릴기, 2,2-디알킬-1,3-디옥솔라닐기, 2-티올-4-알킬티아졸리닐기, 시클로알킬기 및 5-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘디온기로부터 선택된 기로 임의 치환되는 알카노일기; 아미노기 또는 니트로기로 임의 치환되는 페닐카르보닐기; 피리딜카르보닐기; 포르밀기, 모르폴리노알킬기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환되는 푸릴카르보닐기; 티에닐카르보닐기; 퀴놀릴카르보닐기; 알킬기로 임의 치환되는 피라지닐카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 피롤리디노카르보닐기; 테트라히드로푸릴카르보닐기; 알콕시카르보닐기로 치환된 피페리디닐카르보닐기; 할로겐원자, 히드록실기 또는 알콕시기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐기; 디알킬아미노카르보닐기; 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자로 임의 치환되는 알콕시카르보닐기; 히드록실기, 모르폴리노기, 알킬피페라지노기, 히드록실기 및 할로겐원자로 임의 치환되는 디알킬아미노기로부터 선택된 기로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 알케닐술포닐기; 디알킬아미노술포닐기; 또는 모르폴리노기, 할로겐원자, 알콕시기, 시아노기, 피리딜기, 디알킬아미노카르보닐기 또는 디알킬아미노기로 임의 치환되는 알킬기이고, R12는 수소원자; 피리딜기; 또는 알킬기임)인 화합물이 바람직하다.
R1이 히드록실기; 디알킬아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 모르폴리노아미노카르보닐기 또는 알킬피페라지노카르보닐기로 치환된 알킬기; 디히드록시페닐티오기; 알카노일티오기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬티오기; 히드록실기, 알킬술포닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 피리딜기, 트리아졸릴기, 알킬기 또는 알콕시기로 임의 치환되는 테트라졸릴기로 임의 치환되는 알콕시기; 모르폴리노카르보닐옥시기; 이미다졸릴카르보닐옥시기; 피페리디노알킬아미노카르보닐옥시기; 모르폴리노알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기, 모르폴리노카르보닐기 또는 카르복실기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐옥시기; 디알킬아미노알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환되는 피페리디노카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 디알킬아미노카르보닐옥시기; 황원자가 옥소기로 임의 치환되는 티오모르폴리노카르보닐옥시기; 옥소피롤리디닐카르보 닐옥시기; 옥소테트라히드로티아졸리닐 카르보닐옥시기; 디알킬아미노술포닐아미노카르보닐옥시기; 알콕시카르보닐기; 히드록시알킬기로 임의 치환되는 아미노카르보닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00014
의 기 (여기서, R11은 아미노기, 할로겐원자, 알콕시기, 푸릴기, 테트라졸릴기, 히드록실기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 2-아미노티아졸릴기, 2,2-디알킬-1,3-디옥솔라닐기, 2-티올-4-알킬티아졸리닐기, 시클로알킬기 및 5-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘디온기로부터 선택된 기로 임의 치환되는 알카노일기; 아미노기 또는 니트로기로 임의 치환되는 페닐카르보닐기; 피리딜카르보닐기; 포르밀기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환되는 푸릴카르보닐기; 퀴놀릴카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 피롤리디노카르보닐기; 테트라히드로푸릴카르보닐기; 알콕시카르보닐기로 치환된 피페리디닐카르보닐기; 할로겐원자, 히드록실기 또는 알콕시기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐기; 디알킬아미노카르보닐기; 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자로 임의 치환되는 알콕시카르보닐기; 히드록실기 또는 할로겐원자로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 알케닐술포닐기; 또는 티에닐술포닐기이고, R12는 수소원자; 피리딜기; 또는 알킬기임)인 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, 바람직한 화합물로서 고리 A가 화학식
Figure 112004055586805-pct00015
의 벤젠 고리이고, 고리 B가 화학식
Figure 112004055586805-pct00016
의 벤젠고리 (상기 식 중, A1은 알킬기, 수소원자, 할로겐원자 또는 알콕시기이고, A2는 수소원자 또는 할로겐원자이고, A3은 수소원자이고, B1은 트리할로게노알킬기, 수소원자 또는 알킬기이고, B2는 트리할로게노알킬기, 수소원자 또는 알킬기이고, B3은 수소원자임)이고, R1이 히드록실기; 디알킬아미노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 히드록실기, 알콕시카르보닐기 또는 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기로 치환된 알킬기; 디히드록시페닐티오닐기; 알카노일티오기; 히드록실기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시알킬아미노카르보닐아미노기 또는 알카노일옥시기로 임의 치환되는 알킬티오기; 디알킬티오늄기; 히드록실기, 알킬술포닐옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 트리아졸릴기, 알킬기로 임의 치환되는 테트라졸릴기, 또는 알콕시기로 임의 치환되는 알콕시기; 티에닐술포닐옥시기; 모르폴리노카르보닐옥시기; 이미다졸릴카르보닐옥시기; 알킬 잔기가 히드록실기, 모르폴리노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 알카노일아미노기, 알킬티오기, 알콕시기, 알킬술포닐기, 알카노일옥시기 또는 카르복실기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기, 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시알킬아미노카르보닐기, 알콕시알킬아미노카르보닐기, 알킬티오알킬아미노카르보닐기, 알킬술피닐알킬 아미노카르보닐기, 알킬술포닐알킬아미노카르보닐기 또는 히드록시알킬기로 치환되는 피페리디노카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 디알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록시알카노일기 또는 알콕시알카노일기로 치환된 피페리디닐아미노카르보닐옥시기; 황원자가 옥소기로 임의 치환되는 티오모르폴리노카르보닐옥시기; 옥소피롤리디닐카르보닐옥시기; 옥소테트라히드로티아졸리닐카르보닐옥시기; 디알킬아미노술포닐아미노카르보닐옥시기; 카르복실기; 알콕시카르보닐기; 피리미디닐기로 임의 치환되는 아미노카르보닐기; 알킬 잔기가 히드록실기 또는 시아노기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐기; 디(히드록시알킬)아미노카르보닐기; 피리딜기 잔기가 히드록실기로 임의 치환되는 피리딜아미노카르보닐기; 알킬피리도기로 치환된 아미노카르보닐기; 히드록실기 또는 옥소기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 옥소기, 알킬기, 알킬술포닐기 또는 알카노일기로 치환된 피페라지노카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 티오모르폴리노카르보닐기; 히드록시알킬기 또는 히드록실기로 치환된 피롤리디노카르보닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 히드록시술피닐기; 히드록실기 또는 알카노일옥시기로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00017
의 기 (여기서, R11은 알카노일기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기, 아미노카르보닐기, 알콕시카르보닐아미노기, 알카노일아미노기, 알콕시카르보닐기 및 알킬기로 치환된 아미노기, 알카노일기 및 알킬기로 치환된 아미노기, 페닐기로 임의 치환되는 알콕시기, 푸릴기, 테트라졸릴기, 히드록실기, 알킬티오기, 알킬술피닐기, 알킬술포닐기, 2-아미노티아졸릴기, 2-옥 소피롤리디노기, 2,2-디알킬-1,3-디옥솔라닐기, 2-티올-4-알킬티아졸리닐기 및 시클로알킬기로부터 선택된 기(들)로 임의 치환되는 알카노일기; 아미노기 또는 니트로기로 임의 치환되는 페닐카르보닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 피리딜카르보닐기; 포르밀기 또는 히드록시알킬기로 임의 치환되는 푸릴카르보닐기; 티에닐카르보닐기; 알킬기로 치환된 인돌릴카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 벤질옥시기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 히드록실기 또는 옥소기로 임의 치환되는 피롤리디닐카르보닐기; 테트라히드로푸릴카르보닐기; 알콕시카르보닐기 또는 알카노일기로 치환된 피페리디닐카르보닐기; 황원자가 옥소기로 임의 치환되는 티오모르폴리노카르보닐기; 3-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘디온카르보닐기; 알킬 잔기가 할로겐원자, 히드록실기 또는 알콕시기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐기; 디알킬아미노카르보닐기; 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자로 임의 치환되는 알콕시카르보닐기; 히드록실기 및 할로겐원자로부터 선택된 기로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 알케닐술포닐기; 또는 디알킬아미노술포닐기이고; R12는 수소원자; 피라지닐기; 또는 알킬기이거나, -N(R11)(R12)는 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 아미노푸리닐기, 모르폴리노기 (여기서, 질소원자는 알킬기로 치환됨), N-옥소모르폴리노기, 히드록시알킬기 및 옥소기로 치환된 이미다졸리디닐기, 히드록시알킬기 및 옥소기로 치환된 헥사히드로피리미디닐기, 또는 디옥소피롤리디노기임)이고, R2가 수소원자이고, Z가 산소원자 또는 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 히드록실기로 임의 치환되는 알 킬기임)이고, R4가 수소원자 또는 히드록실기로 임의 치환되는 알킬기인 화합물이 언급된다.
이들 중에서, 고리 A가 화학식
Figure 112004055586805-pct00018
의 벤젠 고리이고, 고리 B가 화학식
Figure 112004055586805-pct00019
의 벤젠고리 (상기 식 중, A1은 알킬기이고, A2는 할로겐원자이고, A3은 수소원자이고, B1은 트리할로게노알킬기이고, B2는 트리할로게노알킬기이고, B3 은 수소원자임)이고, R1이 히드록실기 또는 테트라히드로피라닐옥시로 치환된 알콕시기이고; 알킬 잔기가 히드록실기로 임의 치환되는 알킬아미노카르보닐옥시기; 황원자가 옥소기로 치환된 티오모르폴리노카르보닐옥시기; 알킬티오닐기; 히드록실기로 치환된 알카노일기; 알킬기, 피라지닐기 및 피리미디닐기로부터 선택된 기(들)로 치환된 아미노카르보닐기; 알카노일기로 치환된 피페라지노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00020
의 기 (여기서, R11은 알콕시기, 히드록실기 및 시클로알킬기로부터 선택된 기(들)로 임의 치환되는 알카노일기; 알콕시카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피리딜카르보닐기; 모르폴리노카 르보닐기; 알킬아미노카르보닐기; 또는 알킬술포닐기; 피라지닐기이고, R12는 수소원자, 또는 알킬기이거나, -N(R11)(R12)는 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 또는 N-옥소모르폴리노기임)이고, R2는 수소원자이고, Z는 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3 은 알킬기임)이고, R4는 수소원자 또는 알킬기인 화합물이 바람직하다.
R1이 알킬 잔기가 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐옥시기; 황원자가 옥소기로 치환된 티오모르폴리노카르보닐옥시기; 히드록실기로 치환된 알카노일기; 알카노일기로 치환된 피페라지노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 알킬술피닐기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술포닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00021
의 기 (여기서, R11은 히드록실기로 치환된 알카노일기이고, R12는 수소원자임)인 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 특히 바람직한 화합물은 하기 (A) 내지 (BK)로부터 선택된 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이다.
(A) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메틸프로피오닐아미노)피페리딘,
(B) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-모르폴리노-카르보닐아미노피페리딘,
(C) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에톡시)-피페리딘,
(D) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{2-(2-테트라히드로피라닐옥시)에톡시}피페리딘,
(E) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메톡시-아세틸아미노피페리딘,
(F) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메톡시-카르보닐아미노피페리딘,
(G) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-에톡시카르보닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘,
(H) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메탄술포닐아미노피페리딘,
(I) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에톡시)피페리딘,
(J) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시-아세틸아미노피페리딘,
(K) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(3-히드록시프로폭시)피페리딘,
(L) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미 노카르보닐-4-(2-시클로프로필-2-히드록시아세틸아미노)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘,
(M) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐아미노)피페리딘,
(N) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-3-히드록시부티릴아미노)피페리딘,
(O) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸-아미노카르보닐옥시)피페리딘,
(P) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메탄술피닐피페리딘,
(Q) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메탄술포닐피페리딘,
(R) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-4-에틸아미노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)피페리딘,
(S) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시프로피오닐아미노)피페리딘,
(T) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-메탄술포닐-N-메틸아미노)피페리딘,
(U) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미 노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘,
(V) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸부티릴아미노)피페리딘,
(W) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에탄-술피닐)피페리딘,
(X) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시-아세틸아미노피페리딘,
(Y) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-2-히드록시프로피오닐아미노)피페리딘,
(Z) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((R)-3-히드록시부티릴아미노)피페리딘,
(AA) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판술포닐)피페리딘,
(AB) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에탄술피닐)피페리딘,
(AC) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{(S)-((S)-2-히드록시프로판)술피닐}피 페리딘,
(AD) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{(R)-((S)-2-히드록시프로판)술피닐}피페리딘,
(AE) (2R,4S)-1-(N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판술피닐)피페리딘,
(AF) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-2-히드록시프로판술포닐)피페리딘,
(AG) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸에탄술포닐)피페리딘,
(AH) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판술피닐)피페리딘,
(AI) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{(S)-((S)-2-히드록시프로판)술피닐}피페리딘,
(AJ) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{(R)-((S)-2-히드록시프로판)술피닐}피페리딘,
(AK) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{(R)-((R)-2-히드록시프로판)술피닐}피페리딘,
(AL) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{(S)-((R)-2-히드록시프로판)술피닐}피페리딘,
(AM) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-2-히드록시-프로판술포닐)피페리딘,
(AN) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-3-히드록시-부티릴아미노)피페리딘,
(AO) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((R)-3-히드록시-부티릴아미노)피페리딘,
(AP) (2R,4S)-4-(4-아세틸피페라지노카르보닐)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘,
(AQ) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸-에탄술피닐)피페리딘,
(AR) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-옥소티오-모르폴리노카르보닐옥시)피페리딘,
(AS) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-에탄술포닐)피페리딘,
(AT) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸-에탄술포닐)피페리딘,
(AU) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-히드록시피페리디노카르보닐)피페리 딘,
(AV) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메탄술포닐-피페리딘,
(AW) (2R,4S)-1-(N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((R)-2-히드록시-프로피오닐)피페리딘,
(AX) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-메틸-N-피라진-2-일아미노카르보닐)피페리딘,
(AY) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(피라진-2-일-아미노)피페리딘,
(AZ) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-메틸-N-피라진-2-일아미노)피페리딘,
(BA) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸에틸티오닐)피페리딘,
(BB) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-트리아조릴)피페리딘,
(BC) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-테트라조릴)피페리딘,
(BD) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-옥소-모르폴리노)피페리딘,
(BE) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아 미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-옥소-모르폴리노)피페리딘,
(BF) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-옥소모르폴리노)-피페리딘,
(BG) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시피리딘-5-일-카르보닐아미노)피페리딘,
(BH) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-피리미딘-4-일아미노카르보닐)피페리딘,
(BI) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-메틸-N-피리미딘-4-일아미노카르보닐)피페리딘,
(BJ) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시아세틸아미노)피페리딘, 또는
(BK) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸에틸티오)피페리딘.
본 발명에서, 더욱 특히 바람직한 화합물은 하기 (a) 내지 (s)로부터 선택된 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염이다.
(a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐아미노)피 페리딘,
(b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-3-히드록시부티릴아미노)피페리딘,
(c) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸-아미노카르보닐옥시)피페리딘,
(d) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸부티릴아미노)피페리딘,
(e) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((R)-3-히드록시부티릴아미노)피페리딘,
(f) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판술포닐)피페리딘,
(g) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판술피닐)피페리딘,
(h) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-2-히드록시-프로판술포닐)피페리딘,
(i) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-3-히드록시-부티릴아미노)피페리딘,
(j) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((R)-3-히드록시-부티릴아미노)피페리딘,
(k) (2R,4S)-4-(4-아세틸피페라지노카르보닐)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘,
(l) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-옥소티오-모르폴리노카르보닐옥시)피페리딘,
(m) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-에탄술포닐)피페리딘,
(n) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노-카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸-에탄술포닐)피페리딘,
(o) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-히드록시피페리디노카르보닐)피페리딘,
(p) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메탄술포닐-피페리딘,
(q) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((R)-2-히드록시-프로피오닐)피페리딘,
(r) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시아세틸아미노)피페리딘, 또는
(s) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸에틸티오)피페리딘.
본 발명의 화합물에서, 바람직한 화합물로서 고리 A가 화학식
Figure 112004055586805-pct00022
의 벤젠 고리이고, 고리 B가 화학식
Figure 112004055586805-pct00023
의 벤젠고리 (상기 식 중, A1은 알킬기이고, A2는 할로겐원자이고, A3은 수소원자이고, B1은 트리할로게노알킬기 또는 할로겐원자이고, B2는 트리할로게노알킬기 또는 할로겐원자이고, B3은 수소원자임)이고, R1이 히드록실기; 디알킬아미노카르보닐기 또는 모르폴리노카르보닐기, 히드록실기로 임의 치환되는 알콕시기, 알킬술포닐옥시기, 트리아졸릴기, 또는 알킬기로 임의 치환되는 테트라졸릴기로 치환된 알킬기; 모르폴리노카르보닐옥시기; 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기; 이미다졸릴카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00024
의 기 (여기서, R11은 히드록실기 또는 5-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘-디온기로 임의 치환되는 알카노일기; 피리딜카르보닐기; 푸릴카르보닐기; 티에닐카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 알콕시카르보닐기; 또는 알킬술포닐기이고; R12는 수소원자; 또는 알킬기이거나, -N(R11)(R12)는 트리아졸릴기, 모르폴리노기 (이때 질소원자는 알킬기로 치환됨), 또 는 N-옥소모르폴리노기임)이고, R2가 수소원자이고, Z가 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 알킬기임)이고, R4가 수소원자 또는 알킬기인 화합물이 언급된다.
이들 중에서, R1이 히드록실기; 디알킬아미노카르보닐기 또는 모르폴리노카르보닐기로 치환된 알킬기; 히드록실기, 알킬술포닐옥시기, 트리아졸릴기, 또는 알킬기로 임의 치환되는 테트라졸릴기로 임의 치환되는 알콕시기; 모르폴리노카르보닐옥시기; 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기; 이미다졸릴카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00025
의 기 (여기서, R11은 히드록실기 또는 5-알킬-2,4(1H,3H)피리미딘디온기로 임의 치환되는 알카노일기; 피리딜카르보닐기; 푸릴카르보닐기; 티에닐카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 알콕시카르보닐기; 알킬술포닐기이고; R12는 수소원자; 또는 알킬기임)인 화합물이 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, R1이 히드록실기; 히드록실기 또는 트리아졸릴기로 치환된 알콕시기; 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00026
의 기 (여기서, R11은 히드록실기로 임의 치환되는 알카노일기이고; R12는 수소원자; 또는 알킬기이거나, -N(R11)(R12)는 질소원자가 알킬기로 치환된 모르폴리노기, N-옥소모르폴리노기로 치환된 피페라지노기, 알킬기 또는 알카노일기임)이고, R2가 수소원자이고, Z가 -N (R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 알킬기임)이고, R4가 수소원자 또는 알킬기인 화합물이 보다 바람직하다.
R1이 히드록실기; 히드록실기 또는 트리아졸릴기로 치환된 알콕시기; 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00027
의 기 (여기서, R11은 히드록실기로 임의 치환되는 알카노일기이고; R12는 수소원자; 또는 알킬기임)인 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물에서, 다른 바람직한 화합물은 R1이 히드록실기; 히드록실기, 알킬술포닐옥시기 또는 테트라졸릴기로 임의 치환되는 알콕시기; 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르 보닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00028
의 기 (여기서, R11은 히드록실기로 임의 치환되는 알카노일기; 푸릴카르보닐기; 모르폴리노카르보닐기; 알콕시카르보닐기; 또는 알킬술포닐기이고; R12는 수소원자; 또는 알킬기이거나, -N(R11)(R12)는 트리아졸릴기 또는 테트라졸릴기임)이고, R2가 수소원자이고, Z가 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 알킬기임)이고, R4가 수소원자 또는 알킬기인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 예를 들어, 고리 A가 화학식
Figure 112004055586805-pct00029
의 벤젠 고리이고, 고리 B가 화학식
Figure 112004055586805-pct00030
의 벤젠 고리이고 (상기 식 중, A1은 알킬기이고, A2는 할로겐원자이고, A3은 수소원자이고, B1은 트리할로게노알킬기이고, B2는 트리할로게노알킬기이고, B3은 수소원자임), R1이 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00031
의 기 (여기서, R11은 히드록실기로 임의 치환되는 알카노일기; 또는 알콕시카르보닐기이고; R12는 수소원자 또는 알킬기임)이고, R2가 수소원자이고, Z가 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 알킬기임)이고, R4가 수소원자 또는 알킬기인 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물은 고리 A가 화학식
Figure 112004055586805-pct00032
의 벤젠 고리이고, 고리 B가 화학식
Figure 112004055586805-pct00033
의 벤젠 고리 (상기 식 중, A1은 알킬기이고, A2는 할로겐원자이고, A3은 수소원자이고, B1은 트리할로게노알킬기이고, B2는 트리할로게노알킬기이고, B3은 수소원자임)이고, R1이 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00034
의 기 (여기서, R11은 히드록실기로 임의 치환되는 알카노일기이고, R12는 수소원자 또는 알킬기이거나, -N(R11)(R12)는 질소 원자가 알킬기로 치환된 모르폴리노기, 또는 N-옥소모르폴리노기임)이고, R2가 수소원자이고, Z가 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 알킬기임)이고, R4가 수소원자 또는 알킬기인 화합물이다.
R1이 히드록시알킬아미노카르보닐옥시기; 히드록실기로 임의 치환되는 알킬술피닐기; 알킬술포닐기; 히드록실기로 치환된 알킬아미노카르보닐기; 히드록실기로 치환된 피페리디노카르보닐기; 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00035
의 기 (여기서, R11은 히드록실기로 임의 치환되는 알카노일기이고, R12는 수소원자 또는 알킬기임)인 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물 I은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태로 제약 용도에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물 I의 제약상 허용되는 염으로서, 예를 들어 무기산염, 예컨대 히드로클로라이드, 술페이트, 포스페이트 및 히드로브로메이트; 및 유기산염, 예컨대 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 토실레이트, 말레에이트, 숙시네이트 및 타르타레이트를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 I 또는 제약상 허용되는 그의 염은 그의 내부염, 용매화물 및 수화물 등을 모두 포함한다.
비대칭 탄소를 바탕으로 한 광학 이성질체가 본 발명의 화합물 I에 존재할 수 있더라도, 본 발명은 모든 이러한 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명에서, 이들 광학 이성질체 중에서, 피페리딘 고리의 2-위치 (고리 A의 연결점)에서 R 배열을 갖는 화합물이 바람직하고, 피페리딘 고리의 제2 위치 (고리 A의 연결점)에서 R 배열을 갖고 4-위치 (R1의 연결점)에서 S 배열을 갖는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물 I 또는 제약상 허용되는 그의 염은 타키키닌 수용체 길항 작용, 특히 SP 수용체 길항 작용이 뛰어나, 그 결과 포유동물 (예를 들어, 마우스, 몽골종의 게르빌루스쥐, 흰족제비, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등)에서 염증성 또는 알레르기성 질환 (예를 들어, 아토피 피부염, 피부염, 헤르페스, 건선, 천식, 기관지염, 담객출, 비염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 다발성 경화증, 결막염, 안염, 방광염 등), 통증, 편두통, 신경통, 가려움증, 기침 및 또다른 중추신경계 질환 (예를 들어, 정신분열증, 파킨슨병, 우울증, 불안, 정신신체 장애, 모르핀 의존증, 치매 (예를 들어, 알츠하이머병 등) 등), 소화 기관 질환 (예를 들어, 과민성 장질환, 궤양 결장염, 크론병, 우레아제-양성 스피릴룸 (예를 들어, 헬리코박터 파이로리 등) 관련 장애 (예를 들어, 위염, 위궤양 등) 등), 구역, 구토, 비뇨기 장애 (예를 들어, 빈뇨, 요실금 등), 순환계 질환 (예를 들어, 협심증, 고혈압, 심장부전, 혈전증 등) 및 면역 장애 등의 예방 및 치료를 위한 안전한 의약으로서 유용하다. 특히, 본 발명의 활성 성분인 화합물 I 또는 제약상 허용되는 그의 염은 뇌에서 수송성이 매우 크고 동시에 부작용을 거의 보이지 않으면서 독성이 낮기 때문에, 중추 신경계 질환, 예컨대 구토, 우울증 등, 또는 비뇨기 장애, 예컨대 빈뇨 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 측정은, 뉴로키닌-1 수용체 결합 작용에 대해서는 문헌[European Journal of Pharmacology, vol. 254, pages 221-227 (1994)]에 기재된 방법에 따라, 뉴로키닌-1 수용체 유도에 대한 작 용에 대해서는 문헌[European Journal of Pharmacology) vol. 265, pages 179-183 (1994)]에 기재된 방법에 따라, 구토에 대한 효과에 대해서는 문헌[British Journal of Pharmacology vol. 119, pages 931-936 (1996)]에 기재된 방법에 따라, 그리고 빈뇨의 억제 작용에 대해서는 문헌[Journal of Urology, vol. 155, No. 1, pages 355-360 (1996)]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물 I 또는 제약상 허용되는 그의 염은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 경구 또는 비경구 투여를 위해 통상적으로 사용되는 제약상 담체를 사용하여, 적합한 제제로 제제화할 수 있다. 이러한 제약상 담체로서는, 예를 들어 결합제 (시럽, 아라비아검, 젤라틴, 소르비톨, 타르가칸트, 폴리비닐피롤리돈 등), 부형제 (락토스, 당, 옥수수 전분, 칼륨 포스페이트, 소르비톨, 글리신 등), 윤활제 (스테아르산마그네슘, 활석, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 등), 붕해제 (감자 전분 등) 및 습윤제 (무수 라우릴 나트륨 술페이트 등) 등을 언급할 수 있다.
또한, 상기 제약 제제가 경구 투여되는 경우, 제제는 고형 제제, 예컨대 정제, 과립제, 캡슐제, 분말제, 또는 액형 제제, 예컨대 용액제, 현탁제 및 에멀젼일 수 있다. 반면에, 제제가 비경구 투여되는 경우, 제제는 예를 들어 주사용 멸균수, 생리식염수, 글루코스 수용액 등을 사용하여 주사 용액 또는 주입 용액으로 투여되거나, 좌제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 I 또는 제약상 허용되는 그의 염의 투여량은 투여 방법, 연령, 체중 또는 환자의 증상 등에 따라서 달라질 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 통상적으로 1일 0.1 내지 20 mg/kg, 특히 바람직하게는 1일 0.1 내지 10 mg/kg의 투여량으로 투여되고, 비경구 투여시에는 통상적으로 1일 0.01 내지 10 mg/kg, 특히 바람직하게는 1일 0.01 내지 1 mg/kg의 투여량으로 투여된다.
[방법 A]
본 발명의 표적 화합물 I은 예를 들어, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 우레아의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00036
Figure 112004055586805-pct00037
상기 식 중,
고리 A는 임의로 치환되는 벤젠 고리를 나타내고, R1은 임의로 치환되는 알킬기, 임의로 치환되는 히드록실기, 치환된 티올기, 치환된 카르보닐기, 치환된 술피닐기, 치환된 술포닐기, 또는 화학식
Figure 112004055586805-pct00038
의 기 {여기서, R11 및 R12는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 치환된 카르보닐기, 치환된 술포닐기, 임의로 치환되는 알킬기, 또는 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택 된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 헤테로시클릭기 (이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨)이거나, R11과 R12는 인접한 질소원자와 함께 피페리디노기, 아자시클로헵틸기, 피롤리디노기, 티아졸리딜기, 모르폴리노기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 푸리닐기로부터 선택된 헤테로시클릭기를 형성함 (이때 헤테로시클릭기는 임의로 치환되고, 헤테로시클릭기에 함유된 질소원자는 임의로 산화됨)}이고,
R2는 수소원자, 임의로 치환되는 히드록실기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 알킬기, 치환된 카르보닐기 또는 할로겐원자를 나타내고,
고리 B는 임의로 치환되는 벤젠 고리를 나타내고,
R3은 수소원자 또는 임의로 치환되는 알킬기를 나타내고,
R4는 수소원자 또는 임의로 치환되는 알킬기를 나타낸다.
[방법 B]
본 발명의 표적 화합물 I에서, 화학식 I-a의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 IV의 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00039
Figure 112004055586805-pct00040
상기 식 중,
고리 A, 고리 B, R2, Z, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
[방법 C]
본 발명의 화합물에서, 화학식 I-b의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00041
<화학식 IV>
Figure 112004055586805-pct00042
Figure 112004055586805-pct00043
상기 식 중,
고리 A, 고리 B, R11, R12, R2, Z, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
X1은 수소원자, 히드록실기, 규소원자, 리튬원자 또는 마그네슘원자를 나타낸다.
[방법 D]
본 발명의 화합물에서, 하기 화학식 I-c의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고, 하기 화학식 VII의 생성된 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00044
<화학식 IV>
Figure 112004055586805-pct00045
X2CH2R13
Figure 112004055586805-pct00046
상기 식 중,
고리 A, 고리 B, R2, Z, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R13은 임의로 치환되는 카르복실기를 나타내고,
X2는 이탈기를 나타낸다.
[방법 E]
본 발명의 화합물에서, 하기 화학식 I''의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III'의 화합물과 우레아 결합 형성제의 존재하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00047
<화학식 II>
Figure 112004055586805-pct00048
Figure 112004055586805-pct00049
상기 식 중,
고리 A, 고리 B, R1, R2 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
상기 [방법 A] 내지 [방법 E]는 이하에 기재하는 바와 같이 수행할 수 있다.
[방법 A]
화합물 II와 화합물 III의 반응은 우레아 결합 형성제의 존재하에 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 우레아 결합 형성제는 예를 들어, 화학식
Figure 112004055586805-pct00050
로 나타낸 화합물 (상기 식 중, W1 및 W2는 동일하거나 상이하고, 각각은 이탈기 등을 나타냄)이다. W1 및 W2는 동일하거나 상이하고, 각각은 예를 들어, 이미다졸릴기, 할로겐원자, 페녹시기 등이다. 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐 등이 특히 바람직하고, 카르보닐디할라이드, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐 또는 포스겐 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 적합하게 사용될 수 있다. 이 반응은 예를 들어, 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다.
또한, 상기 반응에서, 화합물 I은 화합물 II를 화학식
Figure 112004055586805-pct00051
의 우레아 결합 형성제 (여기서, W1 및 W2는 동일하거나 상이하고, 각각은 이탈기를 나타냄)와 반응시켜 하기 화학식 VIII-a의 화합물을 얻고, 후속적으로 화합물 VIII-a를 그의 반응성 유도체로 만들고, 이를 화합물 III과 반응시켜서 제조할 수도 있고, 다르게는 화합물 I은 화합물 III 및 화학식
Figure 112004055586805-pct00052
의 우레아 결합 형성제 (여기서, W1 및 W2는 동일하거나 상이하고, 각각은 이탈기를 나타냄)를 반응시켜서 하기 화학식 VIII-b의 화합물을 얻고, 후속적으로 화합물 VIII-b를 그의 반응성 유도체로 만들고, 이를 화합물 II와 반응시켜서 제조할 수도 있다.
Figure 112004055586805-pct00053
Figure 112004055586805-pct00054
상기 식 중,
고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, R4 및 W2는 상기 정의된 바와 같다.
반응성 유도체로서는, 화합물 VIII-a 또는 화합물 VIII-b에서 W2가 화학식
Figure 112004055586805-pct00055
의 기가 된 화합물이 언급된다.
화합물 II 또는 화합물 III과 우레아 결합 형성제와의 반응은 예를 들어, 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다. 또한, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 적합하게 사용될 수 있다.
화합물 VIII-a 또는 화합물 VIII-b을 그의 반응성 유도체로 만드는 반응은 유도체-형성제, 예컨대 요오드화 메틸을 사용하여, 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다. 또한, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 적합하게 사용될 수 있다.
각 반응성 유도체와 화합물 III 또는 화합물 II의 반응은 염기의 존재하에서 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다. 또한, 트리에틸아민 등이 염기로 사용될 수 있으며, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있고, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 적합하게 사용될 수 있다.
[방법 B]
화합물 IV의 환원은 적합한 용매 중에서 환원제의 존재하에 수행할 수 있다. 환원제로는 나트륨 보로하이드라이드 등이 바람직하고, 예를 들어 나트륨 보로하이드라이드, 알루미늄 하이드라이드, 예컨대 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 등이 사용될 수 있다. 또한, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등이 적합하게 사용될 수 있다. 이 반응은 예를 들어, -70 ℃ 내지 환류하, 바람직하게는 -70 ℃ 내지 20 ℃에서 수행할 수 있다.
[방법 C]
화합물 IV와 화합물 V의 반응은 적합한 용매 중에서 화합물을 환원성 아민화 반응시켜 수행할 수 있다. 상기 환원성 아민화 반응은 산성 조건에서 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드, 트리아세톡시나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 환원 촉매, 예컨대 팔라듐의 존재하에 수소화시켜 수행할 수 있다. 화합물 V에서 X1 기로서는 예를 들어, 수소원자, 히드록실기, 규소원자, 리튬원자 또는 마그네슘원자를 언급할 수 있고, 수소원자 및 히드록실기가 바람직하다. 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 디클로로메탄, 아세트산, 에탄올, 메탄올 등이 적합하게 사용될 수 있다. 화합물 V의 염으로서, 히드로클로라이드, 아세테이트 등이 적합하게 사용될 수 있다. 본 발명은 예를 들어, -10 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃에서 수행할 수 있다.
[방법 D]
화합물 IV와 화합물 VI의 반응은 적합한 용매 중에서 임의로 염기의 존재하에 수행할 수 있다. 화합물 VI의 이탈기 X2로서는, 디에틸포스포노기, 트리페닐포스피닐기 등을 언급할 수 있다. 염기로서는 예를 들어, 칼륨-tert-부톡시드, 트리에틸아민, 수산화나트륨 등을 언급할 수 있고, 칼륨-tert-부톡시드, 트리에틸아민 등이 바람직하다. 또한, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등이 적합하게 사용될 수 있다. 본 발명은 예를 들어, -30 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 30 ℃에서 수행할 수 있다.
또한, 화합물 VII의 환원은 환원 촉매, 예컨대 팔라듐 등의 존재하에서 수소화시키는 통상의 방법에 의해 수행할 수 있다. 용매로서는, 메탄올, 에탄올 등이 적합하게 사용될 수 있다. 본 발명은, 예를 들어 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다.
[방법 E]
화합물 II와 화합물 III'의 반응은 적합한 용매 중에서 우레아 결합 형성제 의 존재하에 수행할 수 있다. 우레아 결합 형성제로서는 화학식
Figure 112004055586805-pct00056
(여기서, W1 및 W2는 동일하거나 상이하고, 각각은 이탈기를 나타냄)로 나타낸다. 동일하거나 상이한 W1 및 W2로서, 이미다졸릴기, 할로겐원자 또는 페녹시기 등이 언급된다. 구체적으로, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 포스겐이 바람직하고, 예를 들면, 카르보닐디할라이드, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐, 포스겐 등이 사용될 수 있다. 또한, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 적합하게 사용될 수 있다. 본 발명은 예를 들어, 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다.
또한, 화합물 I''는 화합물 II를 화학식
Figure 112004055586805-pct00057
의 우레아 결합 형성제 (여기서, W1 및 W2는 동일하거나 상이하고, 각각은 이탈기를 나타냄)와 반응시켜 하기 화학식 VIII-a의 화합물을 얻고, 후속적으로 화합물 VIII-a를 그의 반응성 유도체로 만들고, 이를 화합물 III'와 반응시켜서 제조할 수 있고, 다르게는 화합물 I''는 화합물 III'를 화학식
Figure 112004055586805-pct00058
의 우레아 결합 형성제 (여기서, W1 및 W2는 상기 정의한 바와 같음)와 반응시켜 하기 화학식 VIII'의 화합물을 얻고, 후속적으로 화합물 VIII'를 그의 반응성 유도체로 만들고, 이를 화합물 II와 반응시켜서 제 조할 수 있다.
<화학식 VIII-a>
Figure 112004055586805-pct00059
<화학식 VIII-b>
Figure 112004055586805-pct00060
상기 식 중,
고리 A, 고리 B, R1, R2, R4 및 W2는 상기 정의한 바와 같다.
반응성 유도체로서는, 예를 들어 화합물 VIII-a 또는 화합물 VIII'에서 W2가 화학식
Figure 112004055586805-pct00061
의 기가 된 화합물이다.
화합물 II 또는 화합물 III'과 우레아 결합 형성제의 반응은, 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다. 또한, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 적합하게 사용될 수 있다.
화합물 VIII-a 또는 화합물 VIII'을 그의 반응성 유도체로 만드는 반응은 유 도체-형성제, 예컨대 요오드화 메틸을 사용하여, 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다. 또한, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 적합하게 사용될 수 있다.
각 반응성 유도체와 화합물 III 또는 화합물 II의 반응은 염기의 존재하에서, 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다. 또한, 트리에틸아민 등이 염기로 사용될 수 있고, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등이 적합하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 I은 상기 방법에서 얻어진 화합물의 R1 기 및 R3 기를 목적하는 치환기로 전환시켜서 제조할 수도 있다. 치환기의 전환 방법은 목적하는 치환기의 종류에 따라서 적합하게 선택될 수 있으며, 이하의 (방법 a) 내지 (방법 q)를 사용할 수 있다.
(방법 a)
화학식 I에서 R1이 치환된 히드록실기를 포함하는 기 (예를 들어, 임의로 치환되는 알콕시기, 치환된 카르보닐옥시기 또는 알킬술포닐옥시기 등)인 화합물 I은 R1으로서 히드록실기를 갖는 상응하는 화합물을 통상의 방법으로 알킬화, 아실화 또는 술포닐화시켜서 제조할 수 있다. 예를 들어, 알킬화는 -10 ℃ 내지 80 ℃, 아실화는 5 ℃ 내지 80 ℃, 술포닐화는 5 ℃ 내지 80 ℃에서 수행할 수 있다.
(방법 b)
화학식 I에서 R1이 치환된 아미노기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1으로서 아미노기를 갖는 상응하는 화합물을 통상의 방법에 의해 아미노기의 치환기(들) (예를 들어, 알콕시카르보닐기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 아릴알콕시카르보닐기, 예컨대 벤질옥시카르보닐기 등, 알카노일기, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 등, 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기 등, 알킬술포닐기, 예컨대 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 등, 알케닐술포닐기, 예컨대 비닐술포닐기 등, 헤테로시클릭기, 예컨대 피리딜기 등)로 치환시켜서 제조할 수 있다. 별법으로, 이는 카르바메이트 합성제, 예컨대 N,N'-숙신이미딜카르보네이트 등을 사용하고, 예를 들어 알콕시알킬알코올 등으로 반응시켜서 제조할 수 있다. 치환은 치환기의 종류에 따라서 알킬화, 아실화, 술포닐화, 아릴화 등의 통상의 방법에 의해 적합하게 수행될 수 있다. 또한, 아미노기에서 수소원자를 치환함으로써 이치환 화합물로 만들 수도 있다. 본 반응은 -20 ℃ 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다.
또한, R1이 치환된 아미노기를 포함하는 기인 화합물 I이 우레아 결합을 갖는 경우, 이는 [방법 A] 또는 일본 가특허출원 제10-195037호에 기재된 방법과 동일한 방법에 따라서 상응하는 아민 화합물과 우레아 결합 형성제를 반응시켜서 제조할 수 있다.
또한, R1이 화학식 I에서 치환된 아미노기를 포함하는 기인 화합물 I은 아미 노기 함유 화합물을, R1에서 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 상응하는 화합물에 첨가하여 제조할 수 있다. 본 발응은 용매를 가열하에 환류시키거나, 촉매의 부재하에 수행할 수 있다.
(방법 c)
R1이 화학식 I에서 아미노기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에 보호된 아미노기를 갖는 상응하는 화합물로부터 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 보호기의 제거는 통상의 방법 (예를 들어, 산 처리, 염기 처리, 촉매에 의한 환원 등)에 의해 수행할 수 있다. 본 반응에서, 산 처리에 의한 반응은 5 ℃ 내지 120 ℃에서 수행할 수 있고, 염기 처리에 의한 반응은 5 ℃ 내지 40 ℃에서 수행할 수 있으며, 촉매에 의한 환원 반응은 10 ℃ 내지 40 ℃에서 수행할 수 있다.
또한, R1이 화학식 I에서 아미노기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 니트로기를 갖는 상응하는 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다. 환원은 산 존재하에서 염화주석, 아연 등을 반응시켜 수행할 수 있다. 예를 들어, 본 반응은 용매를 가열하에 환류시키면서 수행할 수 있다.
또한, 화학식 I에서 R1이 아미노기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 카르복실기를 갖는 상응하는 화합물을 쿠르티우스 전위(Curtius rearrangement)시켜서 제조할 수 있다. 쿠르티우스 전위는 예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry, vol. 4, page 1054]에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다. 즉, 이 는 카르복실기를 염화티오닐 등에 의해서 산 염화물로 전환시키고, 후속적으로 이를 나트륨 아지드 등에 의해 아지드화시킨 후 가수분해하여 수행할 수 있다.
(방법 d)
R1이 화학식 I에서 히드록실기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에 보호된 히드록실기를 갖는 상응하는 화합물로부터 보호기를 제거하는 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 보호기의 제거는 보호기의 종류에 따라서 산 처리, 염기 처리, 촉매에 의한 환원 등에 의해 수행할 수 있다. 본 반응은, 예를 들어 0 ℃ 내지 80 ℃, 특히 바람직하게는 5 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다.
또한, R1이 화학식 I에서 히드록실기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에 포르밀기를 갖는 상응하는 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다. 환원은 화합물을 나트륨 보로하이드라이드 등과 같은 환원제의 존재하에서 반응시켜서 수행할 수 있다. 본 반응은 예를 들어 -80 ℃ 내지 80 ℃, 특히 바람직하게는 -70 ℃ 내지 20 ℃에서 수행할 수 있다.
또한, 화학식 I에서 R1이 히드록실기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 에스테르 또는 카르복실기를 갖는 상응하는 화합물을 환원시켜서 제조할 수 있다. 환원은 화합물을 환원제, 예컨대 리튬 알루미늄 하이드라이드 등의 존재하에서 반응시켜서 수행할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, -50 ℃ 내지 200 ℃, 특히 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 수행할 수 있다.
(방법 e)
화학식 I에서 R1이 히드록실기이고, 결합부에서 비대칭 중심을 갖는 경우, 화합물의 배열은 예를 들어, 문헌[Synthesis, pages 1 to 28, 1981]에 기재된 바와 같이 미쯔노부(Mitsunobu) 등의 방법에 따라 그 반대 배열로 전환할 수 있다. 구체적으로, 전환은 화합물을 적합한 용매 중에서 트리페닐포스핀, 벤조산 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 반응시켜서 수행할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, 0 ℃ 내지 60 ℃, 특히 바람직하게는 5 ℃ 내지 40 ℃에서 수행될 수 있다.
(방법 f)
R1이 화학식 I에서 임의로 치환되는 티올기를 포함하는 기인 화합물 I은, 예를 들어 문헌[Synthesis, pages 1 to 28, 1981]에 기재된 바와 같이 미쯔노부 등의 방법에 따라 R1에서 히드록실기를 갖는 상응하는 화합물을 티올기를 포함하는 상응하는 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 구체적으로, 반응은 화합물을 적합한 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 반응시켜서 수행할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, 용매를 가열하에 환류시키면서 수행할 수 있다.
화학식 I에서 R1이 임의로 치환되는 티올기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 할로겐원자를 갖는 상응하는 화합물 I을 티올기를 포함하는 상응하는 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 본 반응은 예를 들어 -50 ℃ 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 10 ℃ 내지 100 ℃에서 수행할 수 있다.
또한, R1이 알킬티오기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 티올기를 갖는 상응하는 화합물 I 또는 보호 티올기 (예를 들어, 아세틸화 티올기)를 갖는 상응하는 화합물을 알킬화시켜서 제조할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, -10 ℃ 내지 80 ℃, 특히 바람직하게는 5 ℃ 내지 50 ℃에서 염기의 존재하에 수행할 수 있다.
(방법 g)
화학식 I에서 R1이 치환된 아미노기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에 히드록실기를 갖는 상응하는 화합물을, 예를 들어 문헌[Synthesis, pages 1 to 28, 1981]에 기재된 바와 같은 미쯔노부의 방법에 따라서 아민화시켜 제조할 수 있다.
(방법 h)
화학식 I에서 R1이 유리 카르복실기를 포함하는 기인 화합물 I은 통상의 방법에 따라 (예를 들어, 에스테르 잔기의 종류에 따라서, 수산화나트륨 등과 같은 염기에 의한 가수분해, 염화수소, 브롬화수소 등에 의한 산 처리, 팔라듐 (블랙), 팔라듐 카본 등을 사용한 수소 분위기 하의 환원에 의해) R1에서 에스테르화된 카르복실기를 갖는 상응하는 화합물 I을 탈에스테르화시켜서 제조할 수 있다. 탈에스테르화 반응에서, 예를 들어 염기에 의한 가수분해는 5 ℃ 내지 70 ℃, 산 처리는 5 ℃ 내지 80 ℃, 환원은 10 ℃ 내지 40 ℃에서 수행할 수 있다.
(방법 i)
화학식 I에서 R1이 아미도 결합을 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 유리 카 르복실기를 갖는 상응하는 화합물 I을 상응하는 아민 화합물과 반응시키거나, R1에서 유리 아미노기를 갖는 상응하는 화합물 I을 축합제의 존재 또는 부재하에 상응하는 카르복실산 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. 축합제로서는, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 이소부틸 클로로포르메이트 또는 N-메틸모르폴린 등이 사용되며, 보통 카르복실산 및 아민으로부터 아민 결합을 형성하는 반응에 사용된다. 본 반응은 예를 들어, -20 ℃ 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다.
(방법 j)
화학식 I에서 R1이 질소원자가 옥소기로 치환된 (질소원자가 산화된) (예를 들어, N-옥소모르폴리노기 등) 헤테로시클릭기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 헤테로시클릭기를 갖는 상응하는 화합물 I을 산화제 (예를 들어, 3-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 과아세트산, 옥손 등)로 처리하여 제조할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, 5 ℃ 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다.
(방법 k)
상기 (방법 j)의 화합물을 제외한, 화학식 I에서 R1이 질소원자가 산화된 헤테로시클릭기 (예를 들어, N-알킬-4-모르폴리노기 등)를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 헤테로시클릭기를 갖는 상응하는 화합물 I을 알킬 할라이드와 반응시켜서 제조할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, 20 ℃ 내지 80 ℃에서 수행할 수 있다.
(방법 l)
화학식 I에서 R3이 알킬기인 화합물 I은 R3이 수소원자인 상응하는 화합물 I을 통상의 방법으로 알킬화하여 제조할 수 있다. 알킬기는 치환될 수 있다. 본 반응은 예를 들어, 20 ℃ 내지 80 ℃에서 수행할 수 있다.
(방법 m)
화학식 I에서 R1이 황원자가 옥소기로 일치환된 기 (예를 들어, 술피닐기 등)를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 티오기를 갖는 상응하는 화합물 I을 산화제 (예를 들어, 3-클로로퍼벤조산, 과아세트산, 과요오드산나트륨, 옥손 등)로 처리하여 제조할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, -80 ℃ 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 수행할 수 있다.
(방법 n)
화학식 I에서 R1이 황원자가 옥소기들로 이치환된 기 (예를 들어, 술포닐기 등)를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 티오기를 갖는 상응하는 화합물 I을 산화제 (예를 들어, 3-클로로퍼벤조산, 과아세트산, 과요오드산나트륨, 옥손 등)로 처리함으로써 제조할 수 있다. 본 반응은 예를 들어 -80 ℃ 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 0 ℃ 내지 40 ℃에서 수행할 수 있다.
(방법 o)
화학식 I에서 R1이 아미노기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 카르보닐기를 갖는 상응하는 화합물 I을 환원에 의해 아민화시켜서 제조할 수 있다. 본 반응은 상기 [방법 C]와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
(방법 p)
화학식 I에서 R1이 술핀산을 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 알킬술피닐기를 갖는 상응하는 화합물 I을 예를 들어, 문헌[Synlett, April, pages 375 to 377, 1997]에 기재된 방법에 따라 반응시켜서 제조할 수 있다.
(방법 q)
화학식 I에서 R1이 이미다졸리디닐기 또는 헥사히드로피리미디닐기를 포함하는 기인 화합물 I은 R1에서 아미노알킬아미노기를 갖는 상응하는 화합물 I을 고리화하여, 예를 들어 축합제, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸 등의 존재하에서 고리화하여 제조할 수 있다. 본 반응은 예를 들어, -20 ℃ 내지 50 ℃에서 수행할 수 있다.
상기 (방법 a) 내지 (방법 q)에 기재된 반응에서 사용될 수 있는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 한 임의의 용매가 사용될 수 있으며, 예를 들어 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 벤젠, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 알코올, 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,3-디메틸-2-이미다졸리딘, 아세트산, 디에틸 에 테르, 메톡시에탄, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매가 적합하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 출발 물질로서 화합물 IV는 신규 화합물이며, 예를 들어 이하 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00062
상기 식 중,
R51은 알킬기를 나타내고, R61은 아미노기의 보호기를 나타내고, R52는 그의 말단에 결합을 형성할 수 있는 알킬기를 나타내고, X3은 이탈기를 나타내고, X4는 이탈기를 나타내고, 고리 A, 고리 B, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
즉, 피리딘 화합물 IX 및 그리냐르 화합물 X는 축합되고, 또한 아미노기는 보호되어 화합물 XI를 생성한다. 후속적으로, 이를 환원시켜 화합물 XII를 얻는다. 또한, 화합물 XII의 카르보닐기는 케탈로 보호하여 화합물 XIII를 제조하고, 아미노기의 보호기를 제거하여 화합물 XIV를 얻는다. 후속적으로, 화합물 XIV 및 화합물 XV를 축합시켜 화합물 XVI를 얻은 후, 이를 화합물 XVII와 반응시키거나, 화합물 XIV 및 화합물 III을 축합시켜 화합물 XVIII을 얻고, 그의 보호기를 제거하여 화합물 IV를 얻는다.
화합물 IV는 비대칭 탄소를 갖고, 따라서 광학 이성질체가 비대칭 탄소를 기준으로 존재한다. 상기 화합물 XIV의 광학 이성질체를 사용하여, 화합물 IV의 목적하는 광학 이성질체를 제조할 수 있다.
화합물 XIV의 광학 이성질체는 화합물 XIV의 라세미 혼합물을 통상의 방법에 의해 광학적으로 분할하여 제조할 수 있다. 광학적 분할은 예를 들어, 화합물 XIV를 N-아실-광학적으로 활성인 아미노산 또는 N-술포닐-광학적으로 활성인 아미노산과 반응시켜서 2 종류의 부분입체이성질체 염을 제조하고, 이들의 용해도 차를 이용하여 부분입체이성질체 염 중 하나를 분리하고 수집하는 것으로 수행할 수 있다.
N-아실-광학적으로 활성인 아미노산의 아실기는 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 토실기 또는 벤질옥시카르보닐기이고, 광학적으로 활성인 아미노산은 예 를 들어, L-페닐알라닌, L-류신, L-글루타민, L-메티오닌, L-발린, L-트레오닌, D-페닐알라닌 또는 D-페닐글리신이다.
또한, 본 발명에서 출발 물질로서 화합물 II는 신규 화합물이며, 예를 들어 이하 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00063
상기 식 중,
고리 A, R11, R12, R61 및 X1은 상기 정의한 바와 같다.
즉, 화합물 XII 및 화합물 V를 환원에 의해 아민화시켜 화합물 XIX를 얻고, 그의 아미노기의 보호기를 제거하여 화합물 II-a를 제조한다. 환원에 의한 아민화는 [방법 C]와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
상기 화합물 IV의 제조에서, 각 중간체 화합물들은 반응식에 나타낸 것과 같이 한정되지 않으며, 이들의 염 또는 이들의 반응성 유도체는 반응에 영향을 미치지 않는 한 적합하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 출발 물질 II에서, 화합물 II-b는 예를 들어 이하 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00064
상기 식 중,
R53은 알킬기를 나타내고, X3은 할로겐원자를 나타내고, 고리 A는 상기 정의된 바와 같다.
즉, 피리딘 화합물 XX 및 화합물 XXI를 축합하고, 생성된 화합물 XXII를 환원시켜 화합물 II-b를 얻는다.
또한, 본 발명의 출발 물질에서, 하기 화학식 II-c의 화합물은
Figure 112004055586805-pct00065
(상기 식 중, 고리 A는 상기 정의된 바와 같음)
이하 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112004055586805-pct00066
즉, 화합물 XII를 환원시켜 화합물 XXIII를 얻고, 얻어진 화합물 XXIII의 아미노기를 탈보호하여 화합물 II-c를 얻는다.
화합물 II-c의 광학 이성질체가 존재하더라도, 화합물 XIV의 광학적 분할에 대해 상기 기재한 것과 유사하게 라세미 혼합물로부터 광학적 분할에 의해 광학 이성질체를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 출발 물질의 제조에서, 출발 물질 또는 중간체가 관능기를 갖는 경우, 상기 방법을 제외한 통상의 방법에 의해 적합한 보호기를 각 관능기에 도입할 수 있고, 필요하지 않은 경우에는 보호기는 적합하게 제거될 수 있다.
본 명세서에서, 알킬기는 예를 들어, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기 등을 의미하며, 탄소 원자수 1 내지 4인 것이 바람직하다. 알케닐기는 예를 들어, 탄소 원자수 2 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 예컨대 비닐기, 아릴기, 프로페닐기, 이소프로페닐기 등을 의미하며, 탄소 원자수 1 내지 4인 것이 바람직하다. 알콕시기는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등을 의미하며, 탄소 원자수 1 내지 4인 것이 바람직하다. 알카노일기는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알카노일기, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기, tert-부틸카르보닐기 등을 의미하며, 탄소 원자수 1 내지 4인 것이 바람직하다. 시클릭 저급 알킬기는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 의미하며, 탄소 원자수 3 내지 6인 것이 바람직하다. 또한, 할로겐원자는 예를 들어, 염소원자, 브롬원자, 불소원자 및 요오드원자이다.
본 발명은 실시예 및 참조예에 의해 하기에서 더 상세히 설명될 것이나, 본 발명이 이러한 실시예들에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1>
(1) 메탄올 30 ml에 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 1.43 g을 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 114 mg을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반한 후 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척 및 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=4:1)로 정제하여 하기 표 1에 제시된 바와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 0.99 g을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물 200 mg을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 더 정제하여 하기 표 1에 제시된 바와 같이 (a) 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 18 mg 및 (b) 시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오 로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 125 mg을 수득하였다.
<실시예 2>
테트라히드로푸란 10 ml에 (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 200 mg을 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드 60 mg을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류시켰다. 혼합물을 계속 환류시키면서 메탄올 1 ml와 테트라히드로푸란 5 ml의 혼합 용매를 혼합물에 적가하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시킨 후, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1→1:2)로 정제하여 하기 표 2에 제시된 바와 같이 (a) (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 33 mg 및 (b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 160 mg을 수득하였다.
<실시예 3>
(2R)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘을 사용하고 실시예 2와 동일한 방식으로 처리 하여 하기 표 2에 제시된 바와 같이 (a) (2R,4R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 및 (b) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 수득하였다.
<실시예 4>
디메틸포름아미드 5 ml에 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 150 mg을 용해시키고, 수소화나트륨 (60%) 40 mg 을 이 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 용액에 요오드화 메틸 0.2 ml를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 용액에 첨가한 후, 혼합물을 교반하고 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 농축된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 3에 제시된 바와 같이 (a) 시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메톡시피페리딘 72 mg 및 (b) 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메톡시피페리딘 36 mg을 수득하였다.
<실시예 5>
1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 및 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하고 상기 실시예 4와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 4에 제시된 바 와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-피리딜메톡시)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 6>
1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 98 mg을 함유하는 톨루엔 용액 2 ml에 디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 57.6 mg, 테트라부틸암모늄 브로마이드 12.5 mg 및 10 M 수산화나트륨 수용액 1 ml를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 16 시간 동안 60 ℃에서 더 교반하였다. 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 더 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하였다. 얻어진 오일상 물질을 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액으로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집 및 건조시켜 하기 표 4에 제시된 바와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-(1-디메틸아미노에톡시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 53 mg을 수득하였다.
<실시예 7>
1-(2-클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드 및 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용하고 실시예 6과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 4에 제시된 바와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-피페리딜에톡시)피페리딘 히드로클로라이드를 수득하였다.
<실시예 8>
디클로로메탄 3 ml에 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 100 mg을 용해시키고, 이 용액에 피페리딘 0.03 ml 및 아세트산 0.018 ml를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 129.7 mg을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 이어서, 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리디노피페리딘 및 시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리디노피페리딘을 수득하였다. 얻어진 각각의 화합물을 클로로포름 1 ml에 각기 용해시키고, 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 0.2 ml를 이들 용액에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하여 하기 표 5에 제시된 바와 같이 (a) 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리디노피페리딘 히드로클로라이드 58 mg 및 (b) 시스-1-{N-(3,5-비스트리플루 오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리디노피페리딘 히드로클로라이드 16 mg을 수득하였다.
<실시예 9 내지 44>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 8과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 6 내지 18에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 45>
아세트산 20 ml에 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 2.45 g을 용해시키고, 암모늄 아세테이트 3.85 g 및 황산나트륨 5 g을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 1.18 g을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 2 M 탄산나트륨 수용액, 클로로포름 및 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하였다. 얻어진 오일상 물질을 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액으로 처리하고 감압 하에 농축하였다. 이어서, 농축액을 이소프로필 에테르로 연화 처리하여 하기 표 19에 제시된 바와 같이 4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 1.16 g을 수득하였다.
<실시예 46>
(2R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘을 사용하고 실시예 45와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 19에 제시된 바와 같이 (2R)-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드를 수득하였다.
<실시예 47>
4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.06 g을 함유하는 디클로로메탄 용액 20 ml에 트리에틸아민 0.42 ml 및 디부틸옥시카르보네이트 660 mg을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 하기 표 20에 제시된 바와 같이 (a) 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 130 mg 및 (b) 시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸)아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 120 mg을 수득하였다.
<실시예 48>
트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 100 mg을 4 M 염산-에 틸 아세테이트 용액으로 처리하였다. 에테르 및 헥산을 상기 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 헥산으로 세척 및 진공 건조시켜 하기 표 21에 제시된 바와 같이 트랜스-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 56 mg을 수득하였다.
<실시예 49>
시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘을 사용하고 실시예 48과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 21에 제시된 바와 같이 시스-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드를 수득하였다.
<실시예 50>
디클로로메탄 1.2 ml에 4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 60 mg을 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 0.02 ml 및 프로피오닐 클로라이드 0.013 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 20 분간 빙냉 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 22에 제시된 바와 같이 (a) 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4- 플루오로-2-메틸페닐)-4-프로피오닐아미노피페리딘 40 mg 및 (b) 시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-프로피오닐아미노피페리딘 27 mg을 수득하였다.
<실시예 51 내지 69>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 50과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 23 내지 33에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 70>
4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 98 mg을 함유하는 디클로로메탄 용액 4 ml에 트리에틸아민 0.056 ml 및 아세틸 클로라이드 0.028 ml를 0 ℃에서 연속해서 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트=4:1)로 정제 및 진공 건조시켜 하기 표 34에 제시된 바와 같이 분말 형태의 4-아세틸아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 86 mg을 수득하였다.
<실시예 71>
4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N- 메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 니코틴산 클로라이드 히드로클로라이드를 사용하고 실시예 70과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 34에서 제시된 바와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜카르보닐아미노)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 72>
4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 124 mg을 함유하는 디메틸포름아미드 용액 3 ml에 N-tert-부톡시카르보닐 글리신 44 mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 58 mg 및 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 13.5 mg을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 형성된 침전물을 이소프로필 에테르로 세척하고 여과에 의해 수집 및 진공 건조시켜 하기 표 35에 제시된 바와 같이 4-아미노아세틸아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 83 mg을 수득하였다.
<실시예 73>
4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 N,N-디메틸 글리신을 사용하고 실시예 72와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 35에 제시된 바와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-디메틸아미노아세틸아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드를 수득하였다.
<실시예 74>
시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-니트로벤조일)아미노피페리딘 320 mg을 함유하는 에탄올 용액 25 ml에 주석 디클로라이드 480 mg을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 에탄올을 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 디에틸 에테르 및 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 2 M 수산화나트륨 수용액으로 재세척하고 물로 더 세척하였다. 이 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하고, 얻어진 오일상 물질을 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 이소프로필 에테르로 연화 처리하여 하기 표 36에 제시된 바와 같이 시스-4-(4-아미노벤조일)아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 152 mg을 수득하였다.
<실시예 75>
N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸아민 3.91 g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 60 ml에 1,1'-카르보닐디이미다졸 2.34 g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층 전체를 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시켰다. 용매가 감압 하 증류에 의해 제거됨으로써 얻어진 백색 결정을 디이소프로필 에테르로 수집하였다. 얻어진 백색 결정을 아세토니트릴 60 ml에 용해시키고, 요오드화 메틸 3.5 ml를 이 용액에 첨가하였다. 반응이 2 시간 동안 60 ℃에서 진행된 후, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물 224 mg을 디클로로메탄 2 ml에 용해시키고, 빙냉 하에 시스-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(프로파노일아미노)피페리딘 100 mg 및 트리에틸아민 0.11 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:3)로 정제하여 하기 표 37에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-프로파노일아미노피페리딘 83.5 mg을 수득하였다.
<실시예 76 내지 84>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 75와 동일한 방식으로 처리하여 하 기 표 37 내지 39에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 85>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 212 mg을 함유하는 에틸 아세테이트 용액 1 ml에 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 빙냉 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거한 후, 클로로포름 및 2 M 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 하기 표 40에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 177 mg을 수득하였다.
<실시예 86>
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘을 사용하고 실시예 85와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 40에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 87>
(2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 253 mg 및 트리에틸아민 0.139 ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 2 ml에 메탄술포닐 클로라이드 0.071 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 하기 표 41에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-메탄술포닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 243 mg을 수득하였다.
<실시예 88>
(2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 에탄술포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 87과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 41에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-에탄술포닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 89>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-메탄술포닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 58.4 mg을 함유하는 디메틸포름아미드 용액 1 ml에 수소화나트륨 4.6 mg을 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고, 요오드화 메틸 0.010 ml를 이 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성층을 에틸 아 세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 41에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-(N-메탄술포닐-N-메틸)아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 36.7 mg을 수득하였다.
<실시예 90>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-에탄술포닐아미노피페리딘을 사용하고 실시예 89와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 41에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-메틸 N-에탄술포닐)아미노피페리딘을 수득하였다.
<실시예 91>
(2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 985 mg, 테트라부틸암모늄 브로마이드 129 mg 및 10 M 수산화나트륨 수용액 10 ml를 함유하는 톨루엔 용액 20 ml에 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란 1.21 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물의 온도를 60 내지 70 ℃로 상승시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란 2.42 ml를 더 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반 응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:2)로 정제하여 하기 표 42에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에톡시}피페리딘 1.12 g을 수득하였다.
<실시예 92>
(2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에톡시}피페리딘 1.04 g을 함유하는 메탄올 용액 30 ml에 p-톨루엔술폰산 일수화물 64 mg을 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 하기 표 42에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에톡시)피페리딘 703 mg을 수득하였다.
<실시예 93>
(2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에톡시)피페리딘 53.6 mg, 4H-[1,2,4]-트리아졸 13.8 mg 및 트리페닐포스핀 24.4 mg을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 2 ml에 톨루엔 중의 40% 디에틸아조디카르복실레이트 용액 0.092 ml를 빙냉 하에 첨가하였 다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 온도를 50 ℃로 더 상승시키고, 트리페닐포스핀 24.4 mg을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트=1:1 및 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 42에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{2-(1,2,4)트리아졸릴에톡시}피페리딘 43.2 mg을 수득하였다.
<실시예 94 및 95>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 93과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 42에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 96>
(2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에톡시)피페리딘 215 mg 및 트리에틸아민 0.084 ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 2 ml에 메탄술포닐 클로라이드 0.037 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 42에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오 로-2-메틸페닐)-4-(2-메탄술포닐옥시에톡시)피페리딘 189 mg을 수득하였다.
<실시예 97>
(1) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메탄술포닐옥시에톡시)피페리딘 61.5 mg 및 트리에틸아민 0.028 ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 1 ml에 모르폴린 0.013 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 하에 환류시켰다. 상기 혼합물에 모르폴린 1 ml를 더 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)및 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-모르폴리노에톡시)피페리딘 36.3 mg을 수득하였다.
(2) 클로로포름 1.0 ml에 (1)의 화합물 30.7 mg을 용해시키고, 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 0.02 ml를 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 잠시 교반하고 감압 하에 농축시켜 하기 표 42에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-모르폴리노에톡시)피페리딘 히드로클로라이드 35.3 mg을 수득하였다.
<실시예 98>
(2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4- 플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메탄술포닐옥시에톡시)피페리딘 및 디에틸아민을 사용하고 실시예 97 (1)과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 42에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-(2-디에틸아미노에톡시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 99>
디클로로메탄 2 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 200 mg을 용해시키고, 이어서 에틸 이소시아네이트 0.1 ml 및 트리에틸아민 0.1 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 일간 60 ℃에서 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 클로로포름을 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 하기 표 42에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-에틸아미노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 78 mg을 수득하였다.
<실시예 100>
디클로로메탄 2 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 200 mg을 용해시키고, 이어서 모르폴린-4-카르복실산 클로라이드 0.1 ml 및 트리에틸아민 0.1 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 일간 60 ℃에서 가열 하에 교반하였다. 반응 혼 합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 클로로포름을 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 하기 표 42에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-모르폴리노카르보닐옥시피페리딘 68 mg을 수득하였다.
<실시예 101>
테트라히드로푸란 5 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 248 mg을 용해시키고, 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸 81 mg을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃에서 가열 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 클로로포름을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 더 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 얻어진 농축 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 하기 표 42에 기재된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-이미다졸릴)카르보닐옥시피페리딘 135 mg을 수득하였다.
<실시예 102>
(1) 아세토니트릴 3 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-이미다졸릴)카르보닐옥시피페리딘 298 mg을 용해시키고, 이어서 요오드화 메틸 0.06 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 염화메틸렌 2.5 ml, 4-메틸피페라진 0.11 ml 및 트리에틸아민 0.14 ml를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 층을 분리하고, 얻어진 유기층을 물로 더 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라지노)카르보닐옥시피페리딘을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물을 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액으로 처리하여 하기 표 43에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-(4-메틸피페라지노)카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 78 mg을 수득하였다.
<실시예 103 내지 105>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 102 (1) 및 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 43에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 106>
(1) 테트라히드로푸란 100 ml에 시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 5 g, 트리페닐포스핀 10.5 g 및 벤조산 4.88 g을 용해시키고, 이어서 이 용액에 40% 디에틸아조디카르복실레이트-톨루엔 용액 18.3 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 용액을 층으로 분리하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-벤조일옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 4.36 g을 수득하였다.
(2) 메탄올 10 ml에 상기 (1)의 화합물 1.4 g을 용해시키고, 이어서 이 용액에 탄산칼륨 325 mg을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에 농축시키고, 용매를 증류에 의해 제거한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 하기 표 44에 제시된 바와 같이 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 0.68 g을 수득하였다.
<실시예 107>
테트라히드로푸란 10 ml에 트랜스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 98 mg, [1,2,4]트리아졸 70 mg 및 트리페닐포스핀 262 mg을 첨가하고, 이어서 이 용액에 40% 디에틸아조디카르복실레이트-톨루엔 용액 0.48 ml를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 중탄산나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 층으로 분리하고, 얻어진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 44에 제시된 바와 같이 시스-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1,2,4-트리아졸릴)피페리딘 46 mg을 수득하였다.
<실시예 108>
시스-1-(N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 및 4,6-디히드록시-2-메르캅토피리미딘을 사용하고 실시예 107과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 45에 제시된 바와 같이 화합물을 수득하였다.
<실시예 109>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용하고 실시예 106 (1) 및 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 46에 제시된 바와 같이 (2R,4R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 수득하였다.
<실시예 110 내지 112>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 107과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 46에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 113>
(1) 트리에틸포스포노아세테이트 1.2 ml를 함유하는 테트라히드로푸란 용액 30 ml를 빙냉시키고, 이 용액에 수소화나트륨을 서서히 첨가하였다. 동일한 온도를 유지하면서 혼합물을 30 분간 교반하고, 혼합물에 (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 3.02 g을 함유하는 테트라히드로푸란 용액 30 ml를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-에톡시카르보닐메틸리덴-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 무색 액체로서 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 이 용액에 팔라듐-탄소 500 mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 제거하고, 메탄올을 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 하기 표 46에 제시된 바와 같이 (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-에톡시카르보닐메틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 3.23 g을 수득하였다.
<실시예 114>
(1) 메탄올 20 ml에 (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-에톡시카르보닐메틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 3.23 g을 용해시키고, 이 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 5.73 ml를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2 M 염산으로 중화시킨 후, 메탄올을 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시메틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 2.97 g을 황색 분말로서 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물 200 mg을 디메틸포름아미드 2 ml에 용해시키고, 이 용액에 1-에틸 3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 84 mg, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 65 mg 및 모르폴린 0.037 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 시트르산 포화 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하여 잔류물을 수득하고, 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 46에 제시된 바와 같이 (2R)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-모르폴리노카르보닐메틸피페리딘 138 mg을 수득하였다.
<실시예 115 내지 117>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 114 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 46에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 118>
(1) 에탄올 10 ml에 (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 1.49 g을 용해시키고, 이 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 226 mg 및 나트륨 아세테이트 267 mg을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 물을 잔류물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 수지 상태의 화합물을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물을 메탄올 50 ml에 용해시키고, 이 용액에 염화니켈 844 mg을 첨가하였다. 혼합물을 빙냉시키고, 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 224 mg을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 하기 표 47에 제시된 바와 같이 (2R)-4-아미노-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.44 g을 수득하였다.
<실시예 119>
(2R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸 N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘을 사용하고 실시예 119 (1) 및 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 47에 제시된 바와 같이 (2R)-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 120>
(2R)-4-아미노-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 사용하고 실시예 50과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 47에 제시된 바와 같이 (a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-피라지닐카르보닐아미노)피페리딘 및 (b) (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-피라지닐카르보닐아미노)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 121>
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-모르폴리노피페리딘 80 mg을 함유하는 아세토니트릴 용액 2 ml에 요오드화 메틸 0.034 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 침전된 황색 분말을 건조시켜 하기 표 48에서 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-메틸-4-모르폴리니오)피페리딘 요오다이드 98 mg을 수득하였다.
<실시예 122>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-모르폴리노피페리딘을 사용하고 실시예 121과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 48에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-메틸-4-모르폴리니오)피페리딘 요오다이드를 수득하였다.
<실시예 123>
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-모르폴리노피페리딘 80 mg을 함유하는 디클로로메탄 용액 2 ml에 3-클로로퍼벤조산 34 mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 붓고, 수성층을 디클로로 메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 침전된 백색 분말을 건조시켜 하기 표 48에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-옥소모르폴리노)피페리딘 79 mg을 수득하였다.
<실시예 124>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-모르폴리노피페리딘을 사용하고 실시예 123과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 48에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-옥소모르폴리노)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 125 내지 127>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 8과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 49에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 128 내지 136>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 50과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 49 내지 51에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 137>
디클로로메탄 2 ml에 (2R)-4-아미노-1-[N-(3,5- 비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 263 mg을 용해시키고, 이용액에 2-클로로에틸이소시아네이트 52 ㎕ 및 트리에틸아민 167 ㎕를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 용액을 이 용액에 첨가하고, 디클로로메탄층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 더 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 51에서 제시된 바와 같이 (2R)-4-(2-클로로에틸)우레이도-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 109 mg을 수득하였다.
<실시예 138>
디메틸포름아미드 20 ml에 (2R)-4-아미노-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 2.65 g 및 5-포르밀푸란-2-카르복실산 1 g을 용해시키고, 이 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 1.92 g, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 0.6 g 및 트리에틸아민 1.4 ml를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 더 세척하고, 합쳐진 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 52에 제시된 바와 같이 (a) (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미 노카르보닐-4-(5-포르밀푸란-2-일)카르바모일-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 289 mg 및 (b) (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-4-(5-포르밀푸란-2-일)카르바모일-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 185 mg을 수득하였다.
<실시예 140 내지 168>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 138과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 53 내지 57에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 169>
테트라히드로푸란 1 ml에 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 80 mg을 용해시키고, 빙냉 하에 1,1-카르보닐디이미다졸 25.7 mg을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 빙냉 하에 교반하였다. 상기 용액에 2-아미노에탄올 19 ㎕ 및 트리에틸아민 44 ㎕를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물에 이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전된 백색 결정을 여과에 의해 수집하여 하기 표 57에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸)우레이도피페리딘 74 mg을 수득하였다.
<실시예 170 내지 173>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 169와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 57에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 174 내지 177>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 87과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 58에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 178>
디클로로메탄 10 ml에 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.01 g 및 트리에틸아민 0.558 ml를 용해시키고, 이 용액에 2-클로로에탄술포닐클로라이드 0.314 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물에 붓고, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 더 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 58에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-에틸렌술포닐아미노-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 725 mg을 수득하였다.
<실시예 179>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸아미노피페리딘을 사용하고 실시예 178과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 58에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-(1-에틸렌술포닐-1-메틸아미노)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 180 및 181>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 87과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 59에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 183 및 184>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 89와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 59에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 185>
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 및 2-메톡시에틸클로라이드를 사용하고 실시예 91과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 59에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메톡시에톡시)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 186 내지 189>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 91 및 92와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 59 및 60에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 190>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카 르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에톡시)피페리딘 및 메탄술포닐클로라이드를 사용하고 실시예 96과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 60에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메탄술포닐옥시에톡시)-피페리딘을 수득하였다.
<실시예 191 내지 196>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 97과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 60 및 61에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 197 및 198>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 101과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 62 에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 199 내지 205>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 102 (1), 또는 실시예 102 (1) 및 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 63 에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 206>
(2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리디노피페리딘을 사용하고 실시예 123과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 65에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-옥소피페리디 노)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 207>
에탄올 4 ml에 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-4-(5-포르밀푸란-2-일)카르바모일-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 124 mg을 용해시키고, 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 3.8 mg을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반 및 농축하고, 에탄올을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 65에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(5-히드록시메틸푸란-2-일)카르바모일피페리딘 68 mg을 수득하였다.
<실시예 208>
디클로로에탄 4 ml에 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-4-(5-포르밀푸란-2-일)카르바모일-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 124 mg, 모르폴린 44 ㎕ 및 아세트산 2.9 ㎕를 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 106 mg을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하고, 층을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시 키고 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하였다. 얻어진 오일상 물질을 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액으로 처리하여 하기 표 65에서 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(5-모르폴리노메틸푸란-2-일)카르바모일피페리딘 히드로클로라이드 78 mg을 수득하였다.
<실시예 209>
톨루엔 3.3 ml와 디클로로메탄 0.4 ml의 혼합물에 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 197 mg을 용해시키고, 이 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 78 mg을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 증류수를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 3.7 ml에 용해시키고, 이 용액에 요오드화 메틸 100 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 톨루엔 3.6 ml 및 티오모르폴린 156 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 증류수를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1→1:2)로 정제하여 하기 표 65에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-티오모르폴리노카르보닐옥시피페리딘 197 mg을 수득하였다.
<실시예 210 내지 212>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 65에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 213>
디클로로메탄 1.9 ml에 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-티오모르폴리노카르보닐옥시피페리딘 62 mg을 용해시키고, 빙냉 하에 3-클로로퍼벤조산 22 mg을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하였다. 0.1 M 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 용액을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=4:1)로 정제하여 하기 표 65에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-옥소티오모르폴리노)카르보닐옥시피페리딘 63 mg을 수득하였다.
<실시예 214>
디클로로메탄 2.4 ml에 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-티오모르폴리노카르보닐옥시피페리딘 79 mg을 용해시키고, 이 용액에 3-클로로퍼벤조산 68 mg을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 0.1 M 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 용액을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=4:1)로 정제하여 하기 표 65에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-4-(1,1-디옥소티오모르폴리노)카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 76 mg을 수득하였다.
<실시예 215>
테트라히드로푸란 1 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2,2,5-트리메틸[1,3]디옥솔란-5-일)카르바모일피페리딘 78 mg을 용해시키고, 빙냉 하에 2 M 염산 수용액 0.5 ml를 이 용액에 첨가하였다. 15분 후, 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 30 분간 더 교반하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 66에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{1,1-디(히드록시메틸)에틸}카르바모일피페리딘 64 mg을 수득하였다.
<실시예 216>
디클로로메탄 1 ml에 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 50.5 mg을 용해시키고, 빙냉 하에 메틸이소시아네이트 25.3 mg을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시킨 후, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 상기 용액 을 물에 붓고, 디클로로메탄층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 더 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 66에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸우레이도피페리딘 47.9 mg을 수득하였다.
<실시예 217>
(2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 tert-부틸 이소시아네이트를 사용하고 실시예 216과 동일한 방식으로 처리하여 표 66에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-tert-부틸우레이도-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 218>
디클로로메탄 1 ml에 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 50.5 mg을 용해시키고, 빙냉 하에 트리에틸아민 42 ㎕ 및 디메틸카르바모일 클로라이드 18 ㎕를 이 용액에 첨가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 물에 붓고, 디클로로메탄층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 더 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=39:1)로 정제하여 하기 표 66에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-(3,3-디메틸우레이도)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 41.8 mg을 수득하였다.
<실시예 219 내지 224>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 216과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 67에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 225>
(1) (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 80 mg을 사용하고 실시예 216과 동일한 방식으로 처리하여 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라지노카르바모일)피페리딘을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물을 에틸 아세테이트 1 ml에 용해시키고, 빙냉 하에 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 0.5 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 빙냉 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하였다. 침전된 백색 결정을 여과에 의해 수집하여 하기 표 67에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라지노카르바모일)피페리딘 히드로클로라이드 80 mg을 수득하였다.
<실시예 226>
디클로로메탄 2 ml에 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 100 mg을 용해시키고, 빙냉 하에 트리에틸아민 33 ㎕ 및 메틸클로로포르메이트 19 ㎕를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하에 30 분간 교반하였다. 상기 용액을 물에 붓고, 디클로로메탄층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 더 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 66에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메톡시카르바모일피페리딘 80 mg을 수득하였다.
<실시예 227 내지 229>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 226과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 68에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 230>
아세토니트릴 1.2 ml에 2-에톡시-에탄올 22 mg을 용해시키고, N,N'-디숙신이미딜카르보네이트 94 mg 및 트리에틸아민 0.1 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 0.8 ml에 용해시키고, 이 용액에 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페 닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 80 mg 및 트리에틸아민 33 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 디클로로메탄을 첨가하고 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 68에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐}-N-메틸]아미노카르보닐-4-(2-에톡시에톡시)카르바모일-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 85 mg을 수득하였다.
<실시예 231>
3-히드록시-3-메틸부탄올 및 (2R,4S)-4-아미노-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 사용하고 실시예 230과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 68에서 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸부톡시)카르바모일피페리딘을 수득하였다.
<실시예 232>
(1) 테트라히드로푸란 1 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-비닐술포닐아미노피페리딘 119 mg을 용해시켰다. 상기 용액에 모르폴린 26 ㎕를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 가열 하에 환류시켰다. 5 시간 후, 모르폴린 26 ㎕를 첨가하고, 혼 합물을 2.5 시간 동안 가열 하에 더 환류시켰다. 상기 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-모르폴리노에틸)술포닐아미노피페리딘 129 mg을 수득하였다.
(2) 클로로포름 1 ml에 상기 (1)의 화합물 34.1 mg을 용해시키고, 이 용액에 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 25 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 하기 표 69에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-모르폴리노에틸)술포닐아미노피페리딘 히드로클로라이드 33.1 mg을 수득하였다.
<실시예 233 내지 238>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 232 (1) 및 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 69에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 239>
디메틸포름아미드 1.6 ml와 디클로로메탄 0.2 ml의 혼합물에 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 101 mg을 용해시키고, 이 용액에 (S)-(-)-2-피롤리돈-5-카르복실산 39 mg, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 58 mg 및 4-(디메틸아미노)피리딘 12 mg을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반한 후, 4 일간 60 ℃에서 교반하였다. 상기 용액에 5% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=4:1→2:1)로 정제하여 하기 표 70에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-{(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일}카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 64 mg을 수득하였다.
<실시예 240>
(1) 톨루엔 3.2 ml와 디클로로메탄 0.4 ml의 혼합물에 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 179 mg을 용해시키고, 이 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 69 mg을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 증류수를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 3.2 ml에 용해시키고, 요오드화 메틸 88 ㎕를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 상기 용액을 농축한 후, 톨루엔 3.2 ml 및 티아졸리딘 114 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 증류수를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리 카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1→1:2)로 정제하여 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1,3-테트라히드로티아졸-3-일)카르보닐옥시피페리딘 141 mg을 수득하였다.
(2) 디클로로에탄 2 ml에 상기 (1)의 화합물 62 mg을 용해시키고, 빙냉 하에 3-클로로퍼벤조산 22 mg을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=4:1)로 정제하여 하기 표 70에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-옥소-1,3-테트라히드로티아졸-3-일)카르보닐옥시피페리딘 42 mg을 수득하였다.
<실시예 241>
(1) 톨루엔 1.9 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 101 mg을 용해시키고, 이 용액에 이소시아네이트 아세트산 에틸 에스테르 46 ㎕ 및 아세트산 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 이 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1→1:1)로 정제하여 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-에톡시카르보닐메틸아미노카르보닐옥시-2-(4- 플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 124 mg을 수득하였다.
(2) 테트라히드로푸란 1.35 ml와 메탄올 0.15 ml의 혼합물에 상기 (1)의 화합물 106 mg을 용해시키고, 이 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 92 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수용액을 농축한 후, 10% 시트르산 수용액을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 하기 표 70에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시메틸아미노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 92 mg을 수득하였다.
<실시예 242>
디메틸포름아미드 0.9 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시메틸아미노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 61 mg을 용해시키고, 이 용액에 모르폴린 9 ㎕, 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 15 mg 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 19 mg을 첨가하고, 혼합물을 1 일간 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 70에서 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-모르폴리노카르보닐메틸아미노카르보닐옥시피페리딘 50 mg을 수득하였다.
<실시예 243>
톨루엔 1.9 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 101 mg을 용해시키고, 이 용액에 클로로술포닐이소시아네이트 37 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 10 분간 실온에서 교반하였다. 혼합물에 디에틸아민 207 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 70에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-디에틸아미노술포닐아미노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 116 mg을 수득하였다.
<실시예 244>
(2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 및 (S)-(-)-2-피롤리돈-5-카르복실산을 사용하고 실시예 239와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 70에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-4-{(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일}카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 245>
톨루엔 2 ml에 (2R)-4-아미노-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 264 mg, 2-브로모피리딘 80 mg, 팔라듐 아세테이트 12 mg, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비스나프틸 32 mg 및 나트륨 tert-부톡시드 48 mg을 용해시키고, 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 이 용액에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 71에 제시된 바와 같이 (a) (2R,4S)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-피리딜아미노)피페리딘 68 mg 및 (b) (2R,4R)-1-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-피리딜아미노)피페리딘 56 mg을 수득하였다.
<실시예 246 및 247>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 245와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 71 및 72에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 248 및 249>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 75와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 72에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 250>
(1) 테트라히드로푸란 5 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 800 mg을 용해시키고, 2 M 수산화나트륨 수용액 5 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 일간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 시트르산 수용액을 첨가하여 산성으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 상기 용액을 농축하여 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 700 mg을 수득하였다.
(2) 디메틸포름아미드에 상기 (1)의 화합물 110 mg을 용해시키고, 이 용액에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 96 mg, 1-히드록시벤조트리아졸 30 mg, 40% 암모니아 수용액 0.1 ml를 용해시키고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 73에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-4-아미노카르보닐-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 87 mg을 수득하였다.
<실시예 251 내지 253>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 250 (1) 및 (2), 또는 실시예 250 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 73에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득 하였다.
<실시예 254>
(1) 테트라히드로푸란 40 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 2 g을 용해시키고, 이 용액에 사불화탄소 1.59 g 및 트리페닐포스핀 1.26 g을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 디에틸 에테르 80 ml를 첨가하고, 혼합물을 교반한 후 침전된 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-브로모-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.26 g을 수득하였다.
(2) 디메틸포름아미드 20 ml에 상기 (1)의 화합물 1.14 g을 용해시키고, 이 용액에 칼륨 티오아세테이트 1.14 g을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 80 ℃에서 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 시트르산 수용액 및 에틸 아세테이트를 이 용액에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=6:1)로 정제하여 하기 표 74에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-4-아세틸티오-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 920 mg을 수득하였다.
<실시예 255 및 256>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 254 (1) 및 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 74에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 257>
메탄올 10 ml에 (2R,4S)-4-아세틸티오-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 880 mg을 용해시키고, 이 용액에 요오드화 메틸 및 1 M 수산화나트륨 수용액 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 시트르산 수용액을 첨가하여 중화시키고, 메탄올을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 포화 염수를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산:에틸 아세테이트=6:1)로 정제하여 하기 표 74에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸티오피페리딘 560 mg을 수득하였다.
<실시예 258 내지 263>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 257과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 74 및 75에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 264 내지 270>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 213과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 76 및 77에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 271 내지 278>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 214와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 78 및 79에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 279 내지 312>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 138과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 80 내지 87에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 313>
에틸 아세테이트 중의 4 M 염산 4.2 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노-카르보닐-4-[{(2S,4R)-4-벤질옥시-1-tert-부틸옥시카르보닐-피롤리딘-2-일카르보닐}아미노]-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피페리딘 361 mg을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 헥산으로 연화 처리하고, 용매를 경사분리에 의해 제거하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드 4 ml에 용해시키고, 트리에틸아민 158 ml 및 아세틸클로라이드 36 ml를 빙냉 하에 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 동안 빙냉 하에 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=49:1→19:1)로 정제하여 하기 표 86에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-4-{[(2S,4R)-4-벤질옥시-1-아세틸피롤리딘-2-일카르보닐]아미노}-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 304 mg을 수득하였다.
<실시예 314 내지 316>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 313과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 86 및 87에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 317 및 318>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 113 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 87에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 319>
톨루엔 1.8 ml에 (2R,4S)-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노-카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 98 mg을 용해시키고, 이 용액에 숙신산 무수물 24 mg 및 트리에틸아민 0.033 ml를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 87에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-(2,5-디옥소피롤리노)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 79 mg을 수득하였다.
<실시예 320 내지 330>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 88 내지 90에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 331>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 113과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 91에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(에톡시카르보닐메틸)-피페리딘을 수득하였다.
<실시예 332>
테트라히드로푸란 20 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-에톡시카르보닐메틸피페리딘 2.03 g을 용해시키고, 이 용액에 알루미늄 리튬 하이드라이드 450 mg을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 2 ml를 서서히 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반한 후 1 M 수산화나트륨 수용액 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 10 분간 더 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 제거하고, 디에틸 에테르 및 물을 여액에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 더 세척 및 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1→3:2)로 정제하여 하기 표 91에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸)피페리딘 830 mg을 수득하였다.
<실시예 333>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 245와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 91에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-피라진-2-일아미노)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 334>
N,N-디메틸포름아미드 2 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-피라진-2-일아미노)피페리딘 114 mg을 용해시키고, 수소화나트륨 (40% 오일 혼합물) 10 mg을 빙냉 하에 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반한 후, 요오드화 메틸 0.013 ml를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척 및 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=85:15→1:1)로 정제하여 하기 표 91에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(N-피라진-2-일-N-메틸아미노)피페리딘 98 mg을 수득하였다.
<실시예 335>
(1) 디클로로메탄 40 ml에 (2R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 8.0 g을 용해시키고, 이 용액에 메틸아민의 에탄올 용액 (35%, 약 8 M) 10 ml, 아세트산 2 ml 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 4.24 g을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액에 2 M 탄산나트륨 수용액 및 클로로포름을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한 후, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 더 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물 을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 (a) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸아미노피페리딘 및 (b) (2R,4R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸아미노피페리딘의 혼합물을 수득하였다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 40 ml에 용해시키고, 이 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트 4.4 g을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 (2R,4S)-1-(N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)피페리딘 4.2 g을 수득하였다.
(3) 상기 (2)의 화합물을 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액으로 처리하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합 용액으로 재결정화하여 하기 표 91에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메틸아미노피페리딘 히드로클로라이드 3.6 g을 수득하였다.
<실시예 336>
(1) (2R,4S)-4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리딘 2.12 g을 사용하고 실시예 248과 동일한 방식으로 처리하여 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸 페닐)피페리딘 3.8 g을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물을 사용하고 실시예 250 (1)과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 91에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 2.3 g을 수득하였다.
<실시예 337 내지 340>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 250 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 91에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 341>
(1) 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 248과 동일한 방식으로 처리하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-에톡시카르보닐피페리딘을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물을 사용하고 실시예 250 (1)과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 92에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 342 내지 349>
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카 르보닐-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 250 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 92에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 350>
테트라히드로푸란 12 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.62 g을 용해시키고, 이 용액에 보란 (약 10 M)의 디메틸술피드 착물 2 ml를 적가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 10 ml를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 93에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시메틸피페리딘 1.32 g을 수득하였다.
<실시예 351 및 352>
(2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시메틸피페리딘 및 상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 93에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 353>
4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 상응하는 출발물질을 사용하고 실시예 341과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 94에 제시된 바와 같이 화합물 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 354 내지 365>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 상응하는 출발물질들을 사용하고 실시예 250 (2)과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 94 및 95에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 366>
디클로로메탄 2 ml에 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 132 mg을 용해시키고, 이 용액에 옥살산 디클로라이드 0.027 ml 및 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 테트라히드로푸란 2.5 ml 및 2-아미노피라진 0.12 ml를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 하기 표 96에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-피라질아미노카르보닐)피페 리딘 63 mg을 수득하였다.
<실시예 367>
(2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-카르복시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 사용하고 실시예 350과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 96에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시메틸피페리딘을 수득하였다.
<실시예 368>
톨루엔 20 ml와 아세트산 무수물 20 ml의 혼합물에 실시예 268의 화합물 1.07 g을 용해시키고, 이 용액에 나트륨 아세테이트 165 mg을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 가열 하에 환류시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 거품이 생성되지 않을 때까지 탄산수소나트륨 수용액을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 더 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 하기 표 97에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-아세톡시메틸티오피페리딘 980 mg을 수득하였다.
<실시예 369>
(2R,4S)-4-아세톡시메틸티오-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 사용하고 실시예 214와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 97에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-4-아세톡시메틸술포닐-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 370>
테트라히드로푸란 10 ml 및 2 M 수산화나트륨 수용액 5 ml에 (2R,4S)-4-아세톡시메틸술포닐-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 200 mg을 용해시키고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 염산으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하여 하기 표 97에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시술피닐피페리딘 80 mg을 수득하였다.
<실시예 371>
아세토니트릴 2.5 ml에 실시예 261의 화합물 130 mg을 용해시키고, 이 용액에 요오드화 메틸 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 하기 표 97에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-[1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-4-일]디메틸술포늄 요오다이드 117 mg을 수득하였다.
<실시예 372>
테트라히드로푸란 100 ml에 (2R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-히드록시프로필}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 10.7 g을 용해시키고, 이 용액에 피리딘 20 ml 및 아세트산 무수물 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 2회 세척한 후 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 100 ml에 용해시키고, 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 1.5 g을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한 후, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 용액을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 98에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3-아세톡시프로필)-N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 9.6 g을 수득하였다.
<실시예 373 내지 376>
(2R,4S)-1-{N-(3-아세톡시프로필)-N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 및 상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 98에 제시된 바와 같 이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 377>
메탄올 5 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3-아세톡시프로필)-N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)}아미노카르보닐-4-에틸아미노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 600 mg을 용해시키고, 이 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 염산 수용액을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 99에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)}아미노카르보닐-4-에틸아미노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 550 mg을 수득하였다.
<실시예 378 내지 381>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 377과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 99에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 382>
(2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)}아미노카르보닐-4-티오모르폴리노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 사용하고 실시예 213과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 99에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)}아미노카르보닐-4-(1-옥소티오모르폴리노)카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 383>
(1) (2R,4S)-1-{N-아세톡시프로필-N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용하고 실시예 254 (1) 및 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 (2R,4S)-1-{N-아세톡시프로필-N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-아세틸티오피페리딘을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물을 사용하고 실시예 257과 동일한 방식으로 처리하여 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-히드록시프로필}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-프로필티오)피페리딘을 수득하였다.
(3) 상기 (2)의 화합물을 사용하고 실시예 213과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 99에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-히드록시프로필}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(프로판-2-술피닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 384>
(2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-히드록시프로필}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-프로필티오)피페리딘을 사용하고 실시예 214와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 99에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-히드록시프로필}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메 틸페닐)-4-(프로판-2-술포닐)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 385>
(2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 148 mg 및 상응하는 출발 물질을 사용하고 참조예 6과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 100에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-디메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 36 mg을 수득하였다.
<실시예 386>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 385와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 100에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-디클로로벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 387>
테트라히드로푸란 10 ml에 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-아세톡시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 히드로클로라이드 676 mg을 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 0.28 ml를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 330 mg을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 5 ml에 용해시켰다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 5 ml에 용해시켰다. 상기 용액에 요오드화 메틸 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해시키고, 이 용액에 N-{1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시에틸}-N-메틸아민 600 mg 및 트리에틸아민 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 101에서 제시된 바와 같이 화합물 (a) (2R,4S)-4-(2-아세톡시에틸아미노카르보닐옥시)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 및 화합물 (b) (2R,4S)-4-(2-아세톡시에틸아미노카르보닐옥시)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘의 혼합물 780 mg을 수득하였다.
<실시예 388>
메탄올 2 ml에 실시예 387의 화합물 122 mg을 용해시키고, 이 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 6 M 염산 수용액으로 중화시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 클로로포름 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 더 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 진공 건조시켜 하기 표 101에 제시된 바와 같이 화합물 (a) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 및 화합물 (b) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘의 혼합물 88 mg을 수득하였다.
<실시예 389>
(1) 디클로로메탄 50 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 4.92 g을 용해시키고, 카르보디이미다졸 2.43 g을 실온에서 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 층을 디클로로메탄으로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-이미다졸릴카르보닐옥시)피페리딘 5.99 g을 수득하였다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)의 톨루엔 용액 (12 ml)에 상기 (1)의 화합물 1.17 g을 용해시키고, 이 용액에 에틸 니페코테이트 0.925 ml를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=39:1)로 정제하여 하기 표 102에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-(N-(3,5-비스트리플루오로메 틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-(4-에톡시카르보닐피페리디노카르보닐옥시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.24 g을 수득하였다.
<실시예 390>
에탄올 15 ml에 실시예 389의 화합물 1.08 g을 용해시키고, 이 용액에 1 M 수산화칼륨-에탄올 용액 4.8 ml를 실온에서 첨가하였다. 혼합물의 온도를 50 ℃로 상승시킨 후, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 염산 수용액을 첨가하고, 에탄올을 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 물 및 클로로포름을 잔류물에 첨가하고, 층을 클로로포름으로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 102에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-(4-카르복시피페리디노카르보닐옥시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.05 g을 수득하였다.
<실시예 391>
디클로로메탄 1 ml에 실시예 390의 화합물 64.8 mg 및 에탄올아민 18.6 mg을 용해시키고, 이 용액에 카르보디이미다졸 48.6 mg을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ( 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 102에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐)피페리디노카르보닐옥시}피페리딘 17.8 mg을 수득하였다.
<실시예 392 내지 398>
실시예 390의 화합물 및 상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 391과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 102 및 103에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 399>
(1) 톨루엔 12 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-이미다졸릴카르보닐옥시)피페리딘 1.17 g을 용해시키고, 이 용액에 4-아미노-1-벤질피페리딘 1.14 g을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-(1-벤질피페리딘-4-일)아미노카르보닐옥시-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 0.89 g을 수득하였다.
(2) 메탄올 10 ml에 상기 (1)의 화합물 890 mg을 용해시키고, 이 용액에 팔라듐 탄소 400 mg 및 진한 염산 한 방울을 첨가하고, 혼합물을 4.5 시간 동안 수소 분위기 내에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 결정화 (에틸 아세테이트-헥산)하여 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(4-피페리디닐)아미노카르보닐옥시피페리딘 802 mg을 수득하였다.
(3) 디클로로메탄 2 ml에 3-히드록시-3-메틸부탄산 14.2 mg을 용해시키고, 이 용액에 카르보디이미다졸 21.1 mg을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 (2)의 화합물 61.9 mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 더 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 104에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{1-(3-히드록시-3-메틸부티릴)피페리딘-4-일}아미노카르보닐옥시피페리딘 57.5 mg을 수득하였다.
<실시예 400 내지 402>
실시예 399 (2)의 화합물 및 상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 399의 (3)과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 104에서 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 403>
참조예 11 (2)의 화합물을 실시예 2와 동일한 방식으로 처리하여 얻어진 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-에틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오 로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 105에 제시된 바와 같이 화합물을 수득하였다.
<실시예 404>
상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 105에 제시된 바와 같이 화합물을 수득하였다.
<실시예 405>
실시예 404의 화합물을 사용하고 실시예 213과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 105에 제시된 바와 같이 화합물을 수득하였다.
<실시예 406>
실시예 404의 화합물을 사용하고 실시예 214와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 105에 제시된 바와 같이 화합물을 수득하였다.
<실시예 407 내지 413>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 257과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 106 및 107에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 414>
메탄올 50 ml에 (2R,4S)-4-아세틸티오-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.17 g을 용해시키고, 이 용액에 tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 1.17 g을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 수용액 25 ml를 이 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5 분간 교반하고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하 고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 107에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸티오)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 710 mg을 수득하였다.
<실시예 415>
(1) 실시예 414의 화합물 681 mg에 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 2 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 하기 표 107에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-4-(2-아미노에틸티오)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 612 mg을 수득하였다.
(2) N,N-디메틸포름아미드 1 ml에 상기 (1)의 화합물 55.2 mg 및 글리콜산 9.1 mg을 용해시키고, 이 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 24.9 mg 및 N-히드록시벤조트리아졸 일수화물 19.9 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1) 로 정제하여 하기 표 107에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{2-(1-히드록시아세틸아미노)에틸티오}피페리딘 28.8 mg을 수득하였다.
<실시예 416 내지 419>
실시예 415 (1)의 화합물 및 상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 415 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 108에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 420>
N,N-디메틸포름아미드 1 ml에 실시예 415 (1)의 화합물 55.2 mg을 용해시키고, 카르보디이미다졸 9.1 mg을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴 1 ml에 용해시키고, 요오드화 메틸 0.025 ml를 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반하였다. 이어서, 요오드화 메틸 0.025 ml를 더 첨가하고, 혼합물을 밤새 상기 온도에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 및 요오드화 메틸을 감압 하 증류에 의해 제거한 후, 톨루엔 1 ml 및 모르폴린 0.040 ml를 첨가하고, 혼합물을 5 일간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 108에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-모르폴리노카르보닐아미노에틸티오)피페리딘 38.0 mg을 수득하였다.
<실시예 421>
실시예 415 (1)의 화합물 및 상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 420과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 108에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{2-(2-히드록시메틸아미노)카르보닐아미노에틸티오}피페리딘을 수득하였다.
<실시예 422>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 213과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 108에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{4-(2-메틸술피닐에틸아미노카르보닐)피페리디노카르보닐옥시}-피페리딘을 수득하였다.
<실시예 423>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 214와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 108에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{4-(3-메틸술포닐프로필아미노카르보닐)피페리디노카르보닐옥시}-피페리딘을 수득하였다.
<실시예 424 및 425>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 109에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 426>
디클로로메탄 1.5 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸)아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메틸티오에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 82.0 mg을 용해시키고, 이 용액에 m-클로로퍼벤조산 99.5 mg을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 층을 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 109에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-메틸술포닐에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 48.6 mg을 수득하였다.
<실시예 427>
(2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(3-메틸티오프로필아미노카르보닐옥시)피페리딘을 사용하고 실시예 426과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 109에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(3-메틸술포닐프로필아미노카르보닐옥시)피페리딘을 수득하였다.
<실시예 428 내지 431>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 169와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 110에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 432 및 433>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 213과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 111에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 434 및 435>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 214와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 111에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 436>
아세토니트릴 2.8 ml에 이미다졸-1-카르복실산 N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-(2-메톡시에틸)아미드 130 mg을 용해시키고, 이 용액에 요오드화 메틸 411 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 2.7 ml에 현탁시키고, 이 용액에 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 89 mg 및 트리에틸아민 50 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 112에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-(2-메톡시에틸)}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메 틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 63 mg을 수득하였다.
<실시예 437>
디클로로메탄 2.7 ml에 2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 94 mg을 용해시키고, 이 용액에 3-[(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-메틸카르바모일]-1-메틸-3H-이미다졸-1-이움 요오다이드 163 mg 및 트리에틸아민 50 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 112에 제시된 바와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로 2-메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 84 mg을 수득하였다.
<실시예 438>
아세토니트릴 5.2 ml에 이미다졸-1-카르복실산 N-[(1S)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸]-N-메틸아미드 201 mg을 용해시키고, 이 용액에 요오드화 메틸 137 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 4.5 ml에 용해시키고, 이 용액에 4-(2-히드록시에틸카르바모일옥시)-2-페닐피페리딘 132 mg 및 트리에틸아민 84 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 건조시키 고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=4:1)로 정제하여 하기 표 112에 제시된 바와 같이 (2R,4R)-1-[N-{(S)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)-2-페닐피페리딘 75 mg을 수득하였다.
<실시예 439>
(1) 아세토니트릴 3 ml에 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸 이미다졸-1-카르복실레이트 127 mg을 용해시키고, 이 용액에 요오드화 메틸 448 ㎕를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 2.7 ml에 현탁시키고, 이 용액에 2-[(2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-4-일옥시카르보닐아미노]에틸 아세테이트 102 mg 및 트리에틸아민 50 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 (2R,4S)-4-(2-아세톡시에틸아미노카르보닐옥시)-1-{(S)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 43 mg을 수득하였다.
MS(m/z):623[M++1]
(2) 테트라히드로푸란 0.9 ml와 메탄올 0.1 ml의 혼합물에 상기 (1)의 화합 물 43 mg을 용해시키고, 이 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 103 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 112에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{(S)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 37 mg을 수득하였다.
<실시예 440>
N,N-디메틸포름아미드 2.4 ml에 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘 50 mg을 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 0.044 ml 및 N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸아미노카르보닐클로라이드 99.3 mg을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 21 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1→1:2)로 정제하여 하기 표 113에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 128 mg을 수득하였다.
<실시예 441>
디클로로메탄 2.0 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메 틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 560 mg을 용해시키고, 이 용액에 피리딘 0.22 ml 및 페닐 클로로포르메이트 0.314 ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 1.5 ml를 질소 분위기 및 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 0 내지 5 ℃의 온도에서 교반하고, 16 시간 동안 실온에서 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄을 첨가하여 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 1 M 염산 수용액으로 2회 세척하고, 포화 염수로 더 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 11 ml에 용해시키고, 이 용액에 에탄올아민 0.274 ml를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 26 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=39:1)로 정제하여 하기 표 113에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 493 mg을 수득하였다.
<실시예 442>
디클로로메탄 8 ml에 (2R)-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 1.0 g을 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 0.31 ml 및 디-tert-부틸옥시카르보네이트 466 mg을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반 응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 하기 표 113에 제시된 바와 같이 (a) (2R,4R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 481 mg 및 (b) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 516 mg을 수득하였다.
<실시예 443>
에틸 아세테이트 3.5 ml에 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 700 mg을 용해시키고, 이 용액에 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 3.5 ml를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 빙냉 하에 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 여과하였다. 수집한 물질에 클로로포름 및 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 농축하여 하기 표 113에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 489 mg을 수득하였다.
<실시예 444 내지 449>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 138과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 114에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 450 및 451>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 102 (1)과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 114에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 452 내지 469>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 250 (2)와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 115 내지 117에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 470>
디클로로메탄 1 ml에 (2R,4S)-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노-카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 52.8 mg을 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민 0.017 ml 및 1,1-카르보디이미다졸 24.3 mg을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 아세토니트릴 1 ml에 잔류물을 용해시키고, 요오드화 메틸 0.025 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 톨루엔-아세토니트릴 (7:3) 용액 1 ml에 잔류물을 용해시키고, 에탄올아민 24.4 mg을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 118에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노)피페리딘 53.1 mg을 수득하였다.
<실시예 471 내지 480>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 470과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 118 및 119에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 481>
디클로로메탄 10 ml에 (2R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노-카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 490 mg 및 2-(2-아미노에틸아미노)에탄올 312 mg을 용해시키고, 이 용액에 아세트산 0.086 ml 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 669 mg을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하여 (2R,4RS)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로-메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-{2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노}피페리딘 [(2R,4S):(2R,4R)=74:26] 581 mg을 수득하였다. 디클로로메탄 2 ml에 (2R,4RS)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-{2-(2-히드록시에틸아미노)에틸아미노}피페리딘 116 mg을 용해시키고, 이 용액에 1,1-카르보디이미다졸 39 mg을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 120에 제시된 바와 같이 (a) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-[3-(2-히드록시에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]피페리딘 75.5 mg 및 (b) (2R,4R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-[3-(2-히드록시에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]피페리딘 22.6 mg을 수득하였다.
<실시예 482 내지 486>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 실시예 481과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 120 내지 122에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<실시예 487>
디클로로메탄 1 ml에 에틸렌 글리콜 12.4 ml를 용해시키고, 이 용액에 1,1-카르보디이미다졸 32.4 mg을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 7.5 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물에 (2R,4S)-4-아미노-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 히드로클로라이드 52.8 mg 및 트리에틸아민 0.021 ml를 첨가하였다. 혼합물을 4 일간 교반하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 123에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노-카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸옥시카르보닐아미노)-피페리딘 16.4 mg을 수득하였다.
<실시예 488>
(1) 디클로로메탄 3 ml에 트리포스겐 58 mg을 용해시키고, 이 용액에 N-{2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤질}-N-메틸아민 138 mg 및 트리에틸아민 0.021 ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 2 ml를 -60 ℃의 온도에서 적가한 후, 혼합물을 0 ℃로 가온하였다. 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 2 ml에 잔류물을 용해시켰다. 혼합물에 (2R,4S)-4-(2-아세틸옥시에틸아미노카르보닐옥시)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-피페리딘 135 mg 및 트리에틸아민 0.084 ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 2 ml를 적가하고, 혼합물을 1 일간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=10:1)로 정제하여 (2R,4S)-4-(2-아세틸옥시에틸아미노카르보닐옥시)-1-[N-{2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤질}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 44 mg을 수득하였다.
MS(m/z):652[M++1]
(2) 혼합 용액 (테트라히드로푸란:메탄올=8:1) 0.9 ml에 (2R,4S)-4-(2-아세틸옥시에틸아미노카르보닐옥시)-1-[N-{2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤질}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 44 mg을 용해시키고, 이 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액 0.101 ml를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세 테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 124에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-1-[N-{2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤질}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 36 mg을 수득하였다.
<참조예 1>
마그네슘 14.2 g, 2-브로모-5-플루오로톨루엔 93.1 g 및 테트라히드로푸란 500 ml로부터 제조된 그리냐르 시약에 4-메톡시피리딘 50 ml를 -20 ℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 20 분간 상기 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -50 ℃로 더 냉각하고, 온도를 -40 ℃ 이하로 유지하면서 벤질클로로카르보네이트 85 ml를 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물의 온도를 서서히 상승시키고, 얼음 200 g을 -15 ℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 5 M 시트르산 수용액 200 ml를 혼합물에 더 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 테트라히드로푸란을 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 여과에 의해 수집하고 이소프로필 에테르로 세척하여 하기 표 125에 제시된 바와 같이 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘 146.5 g을 수득하였다.
<참조예 2>
아세트산 4600 ml에 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘 190 g을 용해시키고, 이 용액에 아연 분말 91 g을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 400 ml를 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산=2:1)로 정제하여 하기 표 125에 제시된 바와 같이 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 166 g을 수득하였다.
<참조예 3>
1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 132 g에 메탄올 650 ml, 트리메톡시메탄 84 ml 및 강산성 수지 IR-120 (재팬 오가노 주식회사 (Japan Organo Co., Ltd.) 제조) 2 g을 첨가하고, 혼합물을 3 일간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 하기 표 125에 제시된 바와 같이 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 146 g을 수득하였다.
<참조예 4>
에탄올 300 ml에 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡 시피페리딘 30 g 및 10% 팔라듐-탄소 3.0 g을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하였다. 빙냉 하에 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 20 ml를 서서히 적가하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조 후, 결정을 디클로로메탄-탄산나트륨 수용액의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수성층을 디클로로메탄으로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 하기 표 125에 제시된 바와 같이 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 16.7 g을 수득하였다.
<참조예 5>
2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 10.1 g 및 L-N-아세틸발린 3.18 g의 에틸 아세테이트 현탁액 130 ml에 메탄올 35 ml를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용해시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 3.5 시간 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 에틸 아세테이트 20 ml로 세척하였다. 얻어진 결정을 감압 하에 건조시켰다. 이어서, 클로로포름 50 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2 M 수산화나트륨 수용액 30 ml 및 포화 염수 30 ml로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 에테르를 첨가하고, 침전된 결정을 감압 하에 더 농축하여 하기 표 125에 제시된 바와 같이 (2R)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 (광학 순도: 97.0% ee) 2.94 g을 수득하였다.
<참조예 6>
N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸아민 5.0 g의 테트라히드로푸란 용액 36 ml에 1,1'-카르보닐디이미다졸 3.47 g을 첨가하고, 혼합물을 20 분간 65 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 혼합물에 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기층 전체를 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴 26 ml에 용해시키고, 요오드화 메틸 4.84 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 80 ml에 용해시켰다. 빙냉 하에 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 5.17 g 및 트리에틸아민 3 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:3)로 정제하여 하기 표 126에 제시된 바와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 9.7 g을 수득하였다.
<참조예 7>
테트라히드로푸란 180 ml에 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 9.7 g을 용해시키고, 빙냉 하에 1 M 황산 수용액 70 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동 안 실온에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 1 M 수산화나트륨 수용액으로 8 내지 9로 조정한 후, 테트라히드로푸란을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 백색 결정을 여과에 의해 수집하여 하기 표 126에 제시된 바와 같이 1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 7.86 g을 수득하였다.
<참조예 8>
N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸아민 3.91 g의 테트라히드로푸란 용액 60 ml에 1,1'-카르보닐디이미다졸 2.34 g을 첨가하고, 혼합물을 밤새 40 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 용매를 증류에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 유기층 전체를 물 및 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 얻어진 백색 결정을 디이소프로필 에테르로 여과하여 수집하였다. 얻어진 백색 결정을 아세토니트릴 60 ml에 용해시키고, 요오드화 메틸 3.4 ml를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 40 ml에 용해시켰다. 빙냉 하에 2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 3.47 g 및 트리에틸아민 3.82 ml를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추 출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 90 ml에 용해시키고, 빙냉 하에 1 M 황산 수용액 30 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물의 pH를 1 M 수산화나트륨 수용액으로 8 내지 9로 조정한 후, 테트라히드로푸란을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 하기 표 126에 제시된 바와 같이 (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 2.12 g을 수득하였다.
<참조예 9 내지 11>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 참조예 8과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 126 및 127에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<참조예 12>
에탄올 140 ml에 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 16.7 g을 용해시키고, 이 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 3.74 g 및 나트륨 아세테이트 4.41 g을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유 기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올 500 ml에 용해시키고, 니켈 클로라이드 육수화물 23.2 g을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드 3.7 g을 빙냉 하에 서서히 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 메탄올을 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 암모니아수 및 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 층으로 나누고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 480 ml에 용해시키고, 빙냉 하에 트리에틸아민 8.2 ml 및 프로피오닐 클로라이드 5.1 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 하기 표 127에 제시된 바와 같이 (a) 트랜스-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-프로파노일아미노피페리딘 6.43 g 및 (b) 시스-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-프로파노일아미노피페리딘 5.65 g을 수득하였다.
<참조예 13>
1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 및 이소부티로일 클로라이드를 사용하고 참조예 12와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 128에 제시된 바와 같이 (a) 트랜스-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-이소부타노일아미노피페리딘 및 (b) 시스-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-이소부타노일아미노피페리딘을 수득하였다.
<참조예 14>
에탄올 17 ml에 트랜스-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-프로파노일아미노피페리딘 1.73 g을 용해시키고, 이 용액에 팔라듐-탄소 (수분 함량 50.9%) 280 mg을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트 (Celite)를 통해 여과하고, 에탄올을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:헥산:에틸 아세테이트=5:5:2)로 정제하여 하기 표 129에 제시된 바와 같이 트랜스-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-프로파노일아미노피페리딘 772 mg을 수득하였다.
<참조예 15 내지 17>
상응하는 출발 물질들을 사용하고 참조예 14와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 129 및 130에 제시된 바와 같이 화합물들을 수득하였다.
<참조예 18>
에탄올 900 ml에 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 110 g을 용해시키고, 이 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 24.8 g 및 나트륨 아세테이트 29.3 g을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 에탄올을 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염 수로 세척 및 건조키시고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 메탄올 2.4 l에 용해시키고, 니켈 클로라이드 육수화물 92.5 g을 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반한 후, 나트륨 보로하이드라이드 18.4 g을 빙냉 하에 서서히 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 메탄올을 증류에 의해 제거하고, 잔류물에 암모니아수 및 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 층으로 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 1.2 l에 용해시키고, 빙냉 하에 트리에틸아민 45.2 ml 및 디-tert-부틸디카르보네이트 74.5 ml를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수에 붓고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 하기 표 131에 제시된 바와 같이 (a) 트랜스-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 36.7 g 및 (b) 시스-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 37.9 g을 수득하였다.
<참조예 19>
에탄올 350 ml에 시스-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 37.0 g을 용해시키고, 팔라듐-탄소 (수분 함량 50.9%) 5.5 g을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에 서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과하고, 에탄올을 증류에 의해 제거하여 하기 표 132에 제시된 바와 같이 시스-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘 25.8 g을 수득하였다.
<참조예 20>
3-히드록실-2-히드록시메틸-2-메틸프로피온산 1.34 g 및 아세톤디메틸아세탈 13 ml에 p-톨루엔술폰산 일수화물 95 mg을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 p-톨루엔술폰산 일수화물 95 mg을 더 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 용액을 농축하고 물에 붓고 추출하였다. 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 하기 표 132에 제시된 바와 같이 2,2,5-트리메틸-[1,3]디옥솔란-5-카르복실산 333 mg을 수득하였다.
<참조예 21>
테트라히드로푸란 400 ml에 2-클로로이소니코틴산 31.5 g을 용해시키고, 1,1'-카르보닐디이미다졸 32.5 g을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에 교반하였다. 상기 용액에 에탄올 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 하기 표 132에 제시된 바와 같이 에틸 2-클로로이소니코티네이트 35.6 g을 수득하였다.
<참조예 22>
톨루엔 250 ml와 에탄올 50 ml의 혼합 용매에 에틸 2-클로로이소니코티네이트 20 g, 2-메틸-4-플루오로페닐보론산 20 g, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 5.8 g 및 2 M 탄산나트륨 수용액 250 ml를 용해시키고, 혼합물을 2 시간 동안 50 내지 70 ℃에서 교반하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물로 더 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=6:1)로 정제하여 하기 표 132에 제시된 바와 같이 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘 24.8 g을 수득하였다.
<참조예 23>
에탄올 200 ml에 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘 5.2 g 및 산화백금 1.5 g을 용해시키고, 진한 염산 15 ml를 이 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 혼합물에 물 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한 후, 불용성 물질을 셀리트를 통해 여과하여 제거하였다. 불용성 물질을 에탄올로 세척하고, 여액 및 세척에 사용된 액체를 합하여 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 수용액이 충분히 알칼리성임을 확인한 후, 추출을 실시하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 하기 표 132에 제시된 바와 같이 2,4-시스-4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 3.6 g을 수득하였다.
<참조예 24>
(1) 에틸 아세테이트 50 ml와 디에틸에테르 50 ml의 혼합물에 2,4-시스-4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘 7.4 g 및 N-p-톨루엔술포닐-D-페닐알라닌 4.0 g을 가열 하에 용해시켰다. 용매를 가열에 의해 농축하고, 디이소프로필 에테르 30 ml를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 침전된 결정을 제거하고, 모액을 진한 암모니아 수용액으로 세척 및 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 N-p-톨루엔술포닐-L-페닐알라닌 4.0 g을 첨가하고, 에틸 아세테이트 50 ml 및 디이소프로필 에테르 30 ml를 이 용액에 첨가하고, 가열하여 용해시키고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 (2R,4S)-4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리딘의 N-p-톨루엔술포닐-L-페닐알라닌염 4.0 g을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물을 암모니아 수용액에 용해시키고, 용액이 충분히 염기성임을 확인한 후, 이 용액을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하여 하기 표 133에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리딘 (광학 순도: 96% ee) 2.6 g을 수득하였다.
<참조예 25>
(1) N,N-디메틸포름아미드 50 ml에 3-아미노프로판올 7.5 g을 용해시키고, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 16 g 및 이미다졸 6.8 g을 용액에 첨가하고, 혼합 물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 시트르산 11 g을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 2 M 수산화나트륨 수용액 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물 및 3,5-비스트리플루오로메틸벤즈알데히드 12.1 g을 디클로로메탄 300 ml에 용해시키고, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 21.2 g 및 아세트산 2.9 ml를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 2 M 탄산나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 3-tert-부틸디메틸실옥시프로필-3,5-비스트리플루오로메틸벤질아민 20 g을 수득하였다.
(2) 상기 (1)의 화합물 12.5 g 및 참조예 5의 화합물을 사용하고 참조예 6과 동일한 방식으로 처리하여 (2R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-(3-tert-부틸디메틸실옥시프로필)}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,4-디메톡시피페리딘 19 g을 수득하였다.
(3) 상기 (2)의 화합물 19.0 g을 사용하고 참조예 7과 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 133에 제시된 바와 같이 (2R)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-(3-히드록시프로필)}아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 19 g을 수득하였다.
<참조예 26>
(1) 디클로로메탄 40 ml에 참조예 5의 화합물 4.8 g을 용해시키고, 디-tert-부틸디카르보네이트 4.4 g을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 아세톤 100 ml에 용해시키고, 산성 수지 (IR-120) 200 mg을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 일간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물로부터 수지를 제거한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 (R)-1-tert-부톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소피페리딘 3.9 g을 수득하였다.
(2) 에탄올 20 ml에 상기 (1)의 화합물 3.9 g을 용해시키고, 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 400 mg을 -20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에탄올을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 물로 더 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 (2R,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시피페리딘 3.1 g을 수득하였다.
(3) 상기 (2)의 화합물 3.1 g 및 상응하는 출발 물질을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 (2R,4S)-1-tert-부톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 2.3 g을 수득하였다.
(4) 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 20 ml에 상기 (3)의 화합물 2.3 g을 용해시키고, 이 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 건조시켜 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-아세톡시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 히드로클로라이드 1.5 g을 수득하였다.
(5) 1 M 수산화나트륨 수용액 25 ml에 상기 (4)의 화합물 1.5 g을 용해시키고, 이 용액을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 건조시켜 하기 표 133에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 1.5 g을 수득하였다.
<참조예 27>
아세토니트릴 250 ml에 3,5-비스트리플루오로메틸벤즈알데히드 4.8 g을 용해시키고, 이 용액에 트리메틸술포늄 요오다이드 6.6 g, 수산화칼륨 분말 3.2 g 및 물 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 65 내지 70 ℃의 온도에서 알루미나 볼의 존재 하에 교반하였다. 반응이 완료된 후, 불용성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 여액에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 세척 및 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 40% 메틸아민-메탄올 용액 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 하기 표 133에 제시된 바와 같이 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-2-히드록시에틸아민 1.23 g을 수득하였다.
<참조예 28>
디클로로메탄 43 ml에 3,5-비스트리플루오로메틸벤즈알데히드 2.45 g, 2-메 톡시에틸아민 835 mg 및 아세트산 687 ㎕를 용해시키고, 이 용액에 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 3.12 g을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 수산화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=19:1→9:1)로 정제하여 3,5-비스트리플루오로메틸벤질-2-메톡시에틸아민 2.76 g을 수득하였다.
MS(m/z):302[M++1]+
(2) 톨루엔 37 ml와 염화메틸렌 4 ml의 혼합 용액에 3,5-비스트리플루오로메틸벤질-2-메톡시에틸아민 2.76 g을 용해시키고, 이 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.78 g을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=9:1→2:1)로 정제하여 하기 표 133에 제시된 바와 같이 이미다졸-1-카르복실산 3,5-비스트리플루오로메틸벤질-2-메톡시에틸아미드 3.45 g을 수득하였다.
<참조예 29>
(1) N,N-디메틸포름아미드 15 ml에 2-브로모-5-플루오로페놀 3.94 g 및 요오드화 메틸 1.62 ml를 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨 5.08 g을 빙냉 하에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 증류수를 여액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=19:1→9:1)로 정제하여 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 4.10 g을 수득하였다.
MS(m/z):204/206(M++1)o
(2) 테트라히드로푸란 7 ml에 마그네슘 486 mg 및 미량의 요오드를 첨가하고, 이 용액에 테트라히드로푸란 16 ml 중의 상기 (1)의 화합물 4.10 g의 용액을 적하하여 그리냐르 시약을 제조하였다. 상기 용액에 테트라히드로푸란 7 ml 중의 4-메톡시피리딘 1.96 g의 용액을 -60 ℃ 이하에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 18 ml 중의 벤질 클로로포르메이트 3.75 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 5% 시트르산 수용액 40 ml를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1→1:2)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘 3.15 g을 수득하였다.
MS(m/z):356[M++1]
(3) 에탄올 79 ml와 테트라히드로푸란 6 ml의 혼합 용액에 상기 (2)의 화합물 3.15 g을 용해시키고, 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 706 mg을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 증류수를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=19:1→9:1)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-히드록시피페리딘 1.62 g을 수득하였다.
MS(m/z):360[M++1]
(4) 톨루엔 20 ml에 상기 (3)의 화합물 1.62 g을 용해시키고, 이 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 876 mg을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물에 에탄올아민 1.09 ml를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=4:1→1:1)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 1.81 g을 수득하였다.
MS(m/z):447[M++1]
(5) 메탄올 20 ml에 상기 (4)의 화합물 1.81 g을 용해시키고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 90 mg을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하였다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 하기 표 134에 제시된 바와 같이 2-(4-플루오로 2-메톡시페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 1.30 g을 수득하였다.
<참조예 30>
(1) 테트라히드로푸란 40 ml에 4-메톡시피리딘 5.46 g을 용해시키고, 이 용액에 1 M 페닐마그네슘브로마이드-테트라히드로푸란 용액 55 ml를 -60 ℃ 이하에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 이어서, 상기 용액에 테트라히드로푸란 50 ml 중의 벤질 클로로포르메이트 10.24 g의 용액을 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 5% 시트르산 수용액 120 ml를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 1-벤질옥시카르보닐-4-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피리딘 8.51 g을 수득하였다.
MS(m/z):308[M++1]
(2) 아세트산 260 ml에 상기 (1)의 화합물 8.48 g을 용해시키고, 아연 분말 3.61 g을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 아연 분말 1.8 g을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반한 후, 아연 분말 1.8 g을 혼합물에 더 첨가하고, 혼합물을 3 일간 50 ℃에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층 을 건조시키고 농축하여 1-벤질옥시카르보닐-4-옥소-2-페닐피페리딘 8.54 g을 수득하였다.
MS(m/z):310[M++1]
(3) 테트라히드로푸란 15 ml에 상기 (2)의 화합물 619 mg을 용해시키고, 이 용액에 톨루엔 중의 1 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 4 ml를 -60 ℃ 이하에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 6 M 염산 수용액 667 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=2:1→1:1)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-2-페닐피페리딘 553 mg을 수득하였다.
MS(m/z):312[M++1]
(4) 톨루엔 14 ml와 디클로로메탄 1.6 ml의 혼합 용액에 상기 (3)의 화합물 511 mg을 첨가하고, 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 319 mg을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 혼합물에 에탄올아민 396 ㎕를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=9:1→2:1)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)-2-페닐피페리딘 462 mg을 수 득하였다.
MS(m/z):399[M++1]
(5) 메탄올 10 ml에 상기 (4)의 화합물 430 mg을 용해시키고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 30 mg을 첨가하고, 혼합물을 5 일간 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 하기 표 134에 제시된 바와 같이 4-(2-히드록시에틸아미노카르복시옥시)-2-페닐피페리딘 348 mg을 수득하였다.
<참조예 31>
(1) 에탄올 47 ml에 3,5-비스트리플루오로메틸아세토페논 2.61 g을 용해시키고, 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 478 mg을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=9:1→4:1)로 정제하여 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-에탄올 2.51 g을 수득하였다.
MS(m/z):258[M++1]
(2) 톨루엔 40 ml와 아세토니트릴 4 ml의 혼합 용액에 상기 (1)의 화합물 2.49 g을 용해시키고, 이 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.72 g을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물 을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하여 하기 표 134에 제시된 바와 같이 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸 이미다졸-1-카르복실레이트 3.40 g을 수득하였다.
<참조예 32>
마그네슘 1.74 g 및 테트라히드로푸란 40 ml에 미량의 요오드를 첨가하고, 2-브로모-5-플루오로톨루엔 10.4 g을 40 분간 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열 하에 환류시켜 그리냐르 시약 용액을 제조하였다. 제조된 그리냐르 시약 용액에 4-메톡시피리딘 5.46 g을 20 분간 -40 ℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 30 분간 -40 내지 -30 ℃의 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -40 ℃로 냉각시키고, 온도를 -40 ℃ 이하로 유지하면서 혼합물에 테트라히드로푸란 20 ml 중의 디-tert-부틸디카르보네이트 12 g의 용액을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응 혼합물의 온도를 서서히 상승시켰다. -15 ℃에서 얼음을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반하였다. 혼합물에 시트르산 수용액을 더 첨가하고, 혼합물을 40 분간 실온에서 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증류에 의해 제거하고, 생성된 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척 및 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 얻어진 결정을 디이소프로필 에테르로 여과 및 수집하여 하기 표 134에 제시된 바와 같이 1-tert-부톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘 11.9 g을 수득하였다.
<참조예 33>
에탄올 6.0 ml에 1-tert-부톡시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘 916 mg 및 10% 팔라듐-탄소 (수분 함량 50.5%) 110 mg을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 15 ml에 용해시키고, 이 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 부틸 리튬 알루미늄 하이드라이드 (65 중량% 톨루엔 용액) 1.8 ml를 질소 대기 하에적가하였다. 적가가 완료된 후, 혼합물을 1 시간 동안 -78 내지 -60 ℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 형성된 침전물을 셀리트를 통해 여과하여 분리하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 암모니아수 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 7.5 ml를 잔류물에 첨가한 후, 이 용액에 4 M 염산-에틸 아세테이트 용액 7.5 ml를 빙냉 하에 적가하였다. 결정을 여과에 의해 수집하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조 후, 결정을 에틸 아세테이트-1 M 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 첨가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하여 하기 표 134에 제시된 바와 같이 2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘 471 mg을 수득하였다.
<참조예 34>
디클로로메탄 3.0 ml에 트리포스겐 831 ml를 용해시키고, 이 용액에 디클로로메탄 5.0 ml 중의 N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸아민 1.08 g 및 트리에틸아민 1.76 ml의 용액을 10 분간 질소 분위기 및 빙냉 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분간 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 건조시켰다. 잔류물에 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염수로 세척하고 건조시켰다. 이후, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 하기 표 134에 제시된 바와 같이 N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸아미노카르보닐 클로라이드 760 mg을 수득하였다.
<참조예 35>
메탄올 20 ml에 3,5-비스트리플루오로메틸벤즈알데히드 24.5 g을 용해시키고, 이 용액에 에틸아민 (2 M 테트라히드로푸란 용액) 60 ml를 빙냉 하에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 보로하이드라이드 4.38 g을 상기 용액에 서서히 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=4:1→클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 하기 표 135에 제시된 바와 같이 N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-에틸아민 6.35 g을 수득하였다.
<참조예 36>
(1) 테트라히드로푸란 20 ml에 마그네슘 1.34 g 및 미량의 요오드를 첨가하고, 이 용액에 테트라히드로푸란 45 ml 중의 2-브로모톨루엔 9.50 g의 용액을 적가하여 그리냐르 시약을 제조하였다. 그리냐르 시약에 테트라히드로푸란 20 ml 중의 4-메톡시피리딘 5.46 g의 용액을 -60 ℃ 이하에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 50 ml 중의 클로로벤질 포르메이트 10.24 g의 용액을 -40 ℃에서 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물에 5% 시트르산 수용액 120 ml를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 결정화하고, 결정을 여과에 의해 수집하여 1-벤질옥시카르보닐-2-(2-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘 11.15 g을 수득하였다.
MS(m/z):322[M++1]
(2) 에탄올 125 ml와 테트라히드로푸란 35 ml의 혼합 용액에 1-벤질옥시카르보닐-2-(2-메틸페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘 11.15 g을 용해시키고, 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 2.76 g을 첨가하고, 혼합물을 1 일간 실온에서 교반하였다. 혼합물에 나트륨 보로하이드라이드 1.38 g을 더 첨가하고, 혼합물을 1 일간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=49:1 →9:1)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-2-(2-메틸페닐)피페리딘 6.18 g을 수득하였다.
MS(m/z):326[M++1]
(3) 톨루엔 21 ml에 1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시-2-(2-메틸페닐)피페리딘 1.63 g을 용해시키고, 이 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 973 mg을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 상기 용액에 에탄올아민 1.21 ml를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=9:1→클로로포름:메탄올=19:1)로 정제하여 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)-2-(2-메틸페닐)피페리딘 1.34 g을 수득하였다.
MS(m/z):413[M++1]
(4) 메탄올 30 ml에 1-벤질옥시카르보닐-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)-2-(2-메틸페닐)피페리딘 1.33 g을 용해시키고, 이 용액에 10% 팔라듐-탄소 70 mg을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 여액을 농축하여 하기 표 135에 제시된 바와 같이 4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)-2-(2-메틸페닐)피페리딘 880 mg을 수득하였다.
<참조예 37>
(1) 4-플루오로-1-브로모벤젠 25 g을 사용하고 참조예 1과 동일한 방식으로 처리하여 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘 22.3 g을 수득하였다.
(2) 에탄올 400 ml에 상기 (1)의 화합물 20 g을 용해시키고, 이 용액에 나트륨 보로하이드라이드 7.6 g을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 -20 ℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 거품이 생성되지 않을 때까지 상기 용액에 시트르산 수용액을 서서히 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증류에 의해 제거하고, 물 및 클로로포름을 첨가하여 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 더 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 (a) (2R,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘 및 (b) (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4-히드록시피페리딘의 혼합물 6.3 g을 수득하였다.
(3) 상기 (2)의 화합물 6.2 g을 사용하고 실시예 209와 동일한 방식으로 처리하여 (a) (2R,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 및 (b) (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘의 혼합물 7.3 g을 수득하였다.
(4) 상기 (3)의 화합물 6.3 g을 사용하고 참조예 4와 동일한 방식으로 처리하여 하기 표 135에 제시된 바와 같이 (a) (2R,4S)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-히드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘 및 (b) (2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)-4-(2-히 드록시에틸아미노카르보닐옥시)피페리딘의 혼합물 2.6 g을 수득하였다.
<참조예 38>
메탄올 5 ml에 N-토실-D-페닐알라닌 0.639 g을 용해시키고, 이 용액을 59 ℃로 가온한 후, 이 용액에 2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘 0.418 g을 함유하는 메탄올 용액 1.3 ml를 적가하였다. 결정화 개시로부터 20 분간 결정을 형성시킨 후, 2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘 중의 나머지 메탄올 용액을 5 분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 59 ℃에서 30 ℃로 냉각시킨 후, 결정을 1.5 시간 동안 형성시켰다. 얻어진 결정을 여과에 의해 제거하고 냉메탄올로 세척하고 밤새 60 ℃에서 공기 중에 건조시켜 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘 N-토실-D-페닐알라닌염 0.325 g을 수득하였다. 얻어진 염을 2 M 염산 수용액 0.62 ml에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 5 M 수산화나트륨 수용액 0.3 ml에 첨가한 후에 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 농축하여 하기 표 136에 제시된 바와 같이 (2R,4S)-2-(4-플루오로-2-메틸)페닐-4-히드록시피페리딘 0.129 g을 수득하였다.
<참조예 39>
디클로로메탄 40 ml에 2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤즈알데히드 2.72 g을 용해시키고, 이 용액에 에탄올 용액 중의 8 M 메틸아민 2.5 ml, 아세트산 0.572 ml 및 트리아세톡시 나트륨 보로하이드라이드 3.12 g을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 유기층을 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=49:1→4:1)로 정제하여 하기 표 136에 제시된 바와 같이 N-{2-메톡시-5-(5-트리플루오로메틸테트라졸-1-일)벤질}-N-메틸아민 2.2 g을 수득하였다.
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Figure 112004055586805-pct00167
Figure 112004055586805-pct00168
Figure 112004055586805-pct00169
Figure 112004055586805-pct00170
Figure 112004055586805-pct00171
Figure 112004055586805-pct00172
Figure 112004055586805-pct00173
Figure 112004055586805-pct00174
Figure 112004055586805-pct00175
Figure 112004055586805-pct00176
Figure 112004055586805-pct00177
Figure 112004055586805-pct00178
Figure 112004055586805-pct00179
Figure 112004055586805-pct00180
Figure 112004055586805-pct00181
Figure 112004055586805-pct00182
Figure 112004055586805-pct00183
Figure 112004055586805-pct00184
Figure 112004055586805-pct00185
Figure 112004055586805-pct00186
Figure 112004055586805-pct00187
Figure 112004055586805-pct00188
Figure 112004055586805-pct00189
Figure 112004055586805-pct00190
Figure 112004055586805-pct00191
Figure 112004055586805-pct00192
Figure 112004055586805-pct00193
Figure 112004055586805-pct00194
Figure 112004055586805-pct00195
Figure 112004055586805-pct00196
Figure 112004055586805-pct00197
Figure 112004055586805-pct00198
Figure 112004055586805-pct00199
Figure 112004055586805-pct00200
Figure 112004055586805-pct00201
Figure 112004055586805-pct00202
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 타키키닌 수용체 길항 작용이 뛰어나다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 안정성, 흡수성, 뇌로의 수송성, 대사 안정성, 혈중 농도 및 지속성 측면에서도 뛰어나기 때문에, 뛰어난 제약 효과를 갖는다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 피페리딘 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112006083842049-pct00203
    상기 식 중,
    고리 A는 화학식
    Figure 112006083842049-pct00224
    의 벤젠 고리이고,
    고리 B는 화학식
    Figure 112006083842049-pct00225
    의 벤젠 고리인 화합물이고,
    (상기 식 중, A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 할로겐원자, C1-6 알킬기, 히드록실기 (상기 히드록실기는 벤질기, 페네틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 또는 벤조일기로 치환됨) 또는 C1-6 알콕시기이고,
    B1, B2 및 B3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 트리할로게노-C1-6 알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 C1-5 헤테로시클릭기, C1-6알킬기, 히드록실기 (상기 히드록실기는 벤질기, 페네틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 또는 벤조일기로 치환됨) 또는 C1-6 알콕시기임),
    R1은 이하에서 정의한 바와 같은 (1) 치환된 카르보닐기, (2) 치환된 술피닐기, (3) 치환된 술포닐기, 또는 (4) 치환된 알킬기 중에서 선택된 기로 치환될 수 있는 히드록실기,
    (1) (i) 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
    (ii) C1-6 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
    (iii) C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐원자, 디-C1-6 알킬아미노기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 카르복실기, 모르폴리노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐기, C2-7 알카노일아미노기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기, C2-7 알카노일옥시기 및 히드록실기로부터 선택된 기로 치환됨); 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시-C2-7 알카노일기 또는 C1-6 알콕시-C2-7 알카노일기로부터 선택된 기로 치환됨); 또는 디-C1-6 알킬아미노술포닐기로부터 선택된 기로 치환된 아미노기, 및
    (iv) 모르폴리노기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 티오모르폴리노기, 피페리디노기, 푸릴기, 테트라히드로티아졸리닐기 또는 피롤리디닐기에서 선택된 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기 (상기 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기는 히드록실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬술피닐-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬술포닐-C1-6 알킬아미노카르보닐기 또는 모르폴리노기로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기; 옥소기; 또는 히드록실기이다)
    에서 선택된 기로 치환된 카르보닐기,
    (2) C1-6 알킬기 및 티에닐기에서 선택되는 기로 치환된 술피닐기,
    (3) C1-6 알킬기 및 티에닐기에서 선택되는 기로 치환된 술포닐기,
    (4) (i) C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기 또는 테트라히드로피라닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 히드록실기,
    (ii) 디-C1-6 알킬아미노기, 및
    (iii) 피리딜기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 이속사졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 피롤리디닐기에서 선택된 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기 (상기 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기는 C1-6 알킬기 또는 페닐기이다)에서 선택된 기로 치환된 C1-6 알킬기;
    히드록실기로 치환된 페닐기; C1-6 알킬기로 치환된 카르보닐기; 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 C1-6 알킬아미노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시-C2-7 알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시-C1-6 알킬아미노카르보닐아미노기, C2-7 알카노일옥시기 또는 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 치환된 티올기,
    히드록실기 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 치환된 술피닐기, 또는
    C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기 또는 C2-7 알카노일옥시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있음)로 치환된 술포닐기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 히드록실기, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, C1-6 알콕시기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 카르보닐기 (상기 카르보닐기는 히드록실기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환됨)를 나타내고,
    Z는 산소원자 또는 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 수소원자이거나, 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기, C2-7 알카노일기, 할로겐원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환될 수 있음)를 나타냄)를 나타내고,
    R4는 수소원자이거나, 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환될 수 있음)를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기 또는 하기 (1) 치환된 카르보닐기, (2) 치환된 술피닐기, (3) 치환된 술포닐기, 또는 (4) 치환된 알킬기 중에서 선택된 기로 치환될 수 있는 히드록실기인 화합물:
    (1) (i) 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
    (ii) C1-6 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
    (iii) C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐원자, 디-C1-6 알킬아미노기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 카르복실기, 모르폴리노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐기, C2-7 알카노일아미노기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기, C2-7 알카노일옥시기 및 히드록실기로부터 선택된 기로 치환됨); 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시-C2-7 알카노일기 또는 C1-6 알콕시-C2-7 알카노일기로부터 선택된 기로 치환됨); 또는 디-C1-6 알킬아미노술포닐기로부터 선택된 기로 치환된 아미노기, 및
    (iv) 모르폴리노기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 티오모르폴리노기, 피페리디노기, 푸릴기, 테트라히드로티아졸리닐기 또는 피롤리디닐기에서 선택된 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기 (상기 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기는 히드록실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬술피닐-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬술포닐-C1-6 알킬아미노카르보닐기 또는 모르폴리노기로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기; 옥소기; 또는 히드록실기이다)
    에서 선택된 기로 치환된 카르보닐기,
    (2) C1-6 알킬기 및 티에닐기에서 선택되는 기로 치환된 술피닐기,
    (3) C1-6 알킬기 및 티에닐기에서 선택되는 기로 치환된 술포닐기,
    (4) (i) C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기 또는 테트라히드로피라닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 히드록실기,
    (ii) 디-C1-6 알킬아미노기, 및
    (iii) 피리딜기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 이속사졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 피롤리디닐기에서 선택된 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기 (상기 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기는 C1-6 알킬기 또는 페닐기이다)에서 선택된 기로 치환된 C1-6 알킬기.
  4. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기로 치환된 페닐기; C1-6 알킬기로 치환된 카르보닐기; 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 C1-6 알킬아미노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시-C2-7 알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시-C1-6 알킬아미노카르보닐아미노기, C2-7 알카노일옥시기 또는 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 치환된 티올기인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, R1이 히드록실기 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 치환된 술피닐기인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기 또는 C2-7 알카노일옥시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있음)로 치환된 술포닐기인 화합물.
  8. 삭제
  9. (c) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시에틸-아미노카르보닐옥시)피페리딘,
    (f) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판술포닐)피페리딘,
    (g) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-2-메틸프로판술피닐)피페리딘,
    (h) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-((S)-2-히드록시-프로판술포닐)피페리딘,
    (l) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-옥소티오-모르폴리노카르보닐옥시)피페리딘,
    (m) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(2-히드록시-에탄술포닐)피페리딘,
    (n) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노-카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸-에탄술포닐)피페리딘,
    (p) (2R,4S)-1-{N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-N-메틸}-아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-메탄술포닐-피페리딘, 및
    (s) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)에틸}-N-메틸]아미노카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-(1-메틸에틸티오)피페리딘으로부터 선택되는 화합물, 또는 제약상 허용되는 그의 염.
  10. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 우레아 결합 형성제의 존재하에서 반응시키고, 원하는 경우 제약상 허용되는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I'의 피페리딘 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure 112006083842049-pct00206
    <화학식 II>
    Figure 112006083842049-pct00207
    <화학식 III>
    Figure 112006083842049-pct00208
    상기 식 중,
    고리 A는 화학식
    Figure 112006083842049-pct00226
    의 벤젠 고리이고,
    고리 B는 화학식
    Figure 112006083842049-pct00227
    의 벤젠 고리인 화합물이고,
    (상기 식 중, A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 할로겐원자, C1-6 알킬기, 히드록실기 (상기 히드록실기는 벤질기, 페네틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 또는 벤조일기로 치환됨) 또는 C1-6 알콕시기이고,
    B1, B2 및 B3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 트리할로게노-C1-6 알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 C1-5 헤테로시클릭기, C1-6알킬기, 히드록실기 (상기 히드록실기는 벤질기, 페네틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 또는 벤조일기로 치환됨) 또는 C1-6 알콕시기임),
    R1은 이하에서 정의한 바와 같은 (1) 치환된 카르보닐기, (2) 치환된 술피닐기, (3) 치환된 술포닐기, 또는 (4) 치환된 알킬기 중에서 선택된 기로 치환될 수 있는 히드록실기,
    (1) (i) 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
    (ii) C1-6 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
    (iii) C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐원자, 디-C1-6 알킬아미노기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 카르복실기, 모르폴리노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐기, C2-7 알카노일아미노기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기, C2-7 알카노일옥시기 및 히드록실기로부터 선택된 기로 치환됨); 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시-C2-7 알카노일기 또는 C1-6 알콕시-C2-7 알카노일기로부터 선택된 기로 치환됨); 또는 디-C1-6 알킬아미노술포닐기로부터 선택된 기로 치환된 아미노기, 및
    (iv) 모르폴리노기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 티오모르폴리노기, 피페리디노기, 푸릴기, 테트라히드로티아졸리닐기 또는 피롤리디닐기에서 선택된 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기 (상기 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기는 히드록실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬술피닐-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬술포닐-C1-6 알킬아미노카르보닐기 또는 모르폴리노기로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기; 옥소기; 또는 히드록실기이다)
    에서 선택된 기로 치환된 카르보닐기,
    (2) C1-6 알킬기 및 티에닐기에서 선택되는 기로 치환된 술피닐기,
    (3) C1-6 알킬기 및 티에닐기에서 선택되는 기로 치환된 술포닐기,
    (4) (i) C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기 또는 테트라히드로피라닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 히드록실기,
    (ii) 디-C1-6 알킬아미노기, 및
    (iii) 피리딜기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 이속사졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 피롤리디닐기에서 선택된 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기 (상기 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기는 C1-6 알킬기 또는 페닐기이다)에서 선택된 기로 치환된 C1-6 알킬기;
    히드록실기로 치환된 페닐기; C1-6 알킬기로 치환된 카르보닐기; 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 C1-6 알킬아미노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시-C2-7 알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시-C1-6 알킬아미노카르보닐아미노기, C2-7 알카노일옥시기 또는 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 치환된 티올기,
    히드록실기 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 치환된 술피닐기, 또는
    C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기 또는 C2-7 알카노일옥시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있음)로 치환된 술포닐기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 히드록실기, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, C1-6 알콕시기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 카르보닐기 (상기 카르보닐기는 히드록실기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환됨)를 나타내고,
    R3은 수소원자이거나, 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기, C2-7 알카노일기, 할로겐원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환될 수 있음)를 나타내고,
    R4는 수소원자이거나, 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환될 수 있음)를 나타낸다.
  11. 하기 화학식 IV의 화합물을 환원시키고, 원하는 경우 제약상 허용되는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I-a의 피페리딘 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I-a>
    Figure 112006083842049-pct00210
    <화학식 IV>
    Figure 112006083842049-pct00211
    고리 A는 화학식
    Figure 112006083842049-pct00228
    의 벤젠 고리이고,
    고리 B는 화학식
    Figure 112006083842049-pct00229
    의 벤젠 고리인 화합물이고,
    (상기 식 중, A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 할로겐원자, C1-6 알킬기, 히드록실기 (상기 히드록실기는 벤질기, 페네틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 또는 벤조일기로 치환됨) 또는 C1-6 알콕시기이고,
    B1, B2 및 B3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 트리할로게노-C1-6 알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 C1-5 헤테로시클릭기, C1-6알킬기, 히드록실기 (상기 히드록실기는 벤질기, 페네틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 또는 벤조일기로 치환됨) 또는 C1-6 알콕시기임),
    R2는 수소 원자, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 히드록실기, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, C1-6 알콕시기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 카르보닐기 (상기 카르보닐기는 히드록실기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환됨)를 나타내고,
    Z는 산소원자 또는 -N(R3)-로 나타내는 기 (여기서 R3은 수소원자이거나, 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기, C2-7 알카노일기, 할로겐원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환될 수 있음)를 나타냄)를 나타내고,
    R4는 수소원자이거나, 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환될 수 있음)를 나타낸다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III'의 화합물과 우레아 결합 형성제의 존재하에서 반응시키고, 원하는 경우 제약상 허용되는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I''의 피페리딘 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I''>
    Figure 112006083842049-pct00218
    <화학식 II>
    Figure 112006083842049-pct00219
    <화학식 III'>
    Figure 112006083842049-pct00220
    상기 식 중,
    고리 A는 화학식
    Figure 112006083842049-pct00230
    의 벤젠 고리이고,
    고리 B는 화학식
    Figure 112006083842049-pct00231
    의 벤젠 고리인 화합물이고,
    (상기 식 중, A1, A2 및 A3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 할로겐원자, C1-6 알킬기, 히드록실기 (상기 히드록실기는 벤질기, 페네틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 또는 벤조일기로 치환됨) 또는 C1-6 알콕시기이고,
    B1, B2 및 B3은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소원자, 트리할로게노-C1-6 알킬기, 할로겐원자, 시아노기, 페닐기, 헤테로원자로서 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 1 내지 4개의 원자(들)을 함유하는 C1-5 헤테로시클릭기, C1-6알킬기, 히드록실기 (상기 히드록실기는 벤질기, 페네틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 말로닐기, 아크릴로일기 또는 벤조일기로 치환됨) 또는 C1-6 알콕시기임),
    R1은 이하에서 정의한 바와 같은 (1) 치환된 카르보닐기, (2) 치환된 술피닐기, (3) 치환된 술포닐기, 또는 (4) 치환된 알킬기 중에서 선택된 기로 치환될 수 있는 히드록실기,
    (1) (i) 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기,
    (ii) C1-6 알콕시기, 히드록실기 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기,
    (iii) C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐원자, 디-C1-6 알킬아미노기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 카르복실기, 모르폴리노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬아미노카르보닐기, C2-7 알카노일아미노기, C1-6 알킬티오기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬술포닐기, C2-7 알카노일옥시기 및 히드록실기로부터 선택된 기로 치환됨); 피페리디닐기 (상기 피페리디닐기는 히드록시-C2-7 알카노일기 또는 C1-6 알콕시-C2-7 알카노일기로부터 선택된 기로 치환됨); 또는 디-C1-6 알킬아미노술포닐기로부터 선택된 기로 치환된 아미노기, 및
    (iv) 모르폴리노기, 피페라지닐기, 이미다졸릴기, 티오모르폴리노기, 피페리디노기, 푸릴기, 테트라히드로티아졸리닐기 또는 피롤리디닐기에서 선택된 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기 (상기 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기는 히드록실기, C1-6 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록시-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬티오-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬술피닐-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알킬술포닐-C1-6 알킬아미노카르보닐기 또는 모르폴리노기로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기; 옥소기; 또는 히드록실기이다)
    에서 선택된 기로 치환된 카르보닐기,
    (2) C1-6 알킬기 및 티에닐기에서 선택되는 기로 치환된 술피닐기,
    (3) C1-6 알킬기 및 티에닐기에서 선택되는 기로 치환된 술포닐기,
    (4) (i) C1-6 알킬기, C1-6 알킬술포닐기 또는 테트라히드로피라닐기로부터 선택된 기로 치환될 수 있는 히드록실기,
    (ii) 디-C1-6 알킬아미노기, 및
    (iii) 피리딜기, 피페리디닐기, 모르폴리노기, 이속사졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기 및 피롤리디닐기에서 선택된 치환되지 않거나 치환된 모노시클릭 헤테로시클릭기 (상기 모노시클릭 헤테로시클릭기의 치환기는 C1-6 알킬기 또는 페닐기이다)에서 선택된 기로 치환된 C1-6 알킬기;
    히드록실기로 치환된 페닐기; C1-6 알킬기로 치환된 카르보닐기; 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 C1-6 알킬아미노카르보닐기, 디-C1-6 알킬아미노카르보닐기, C1-6 알콕시카르보닐아미노기, 히드록시-C2-7 알카노일아미노기, 모르폴리노카르보닐아미노기, 히드록시-C1-6 알킬아미노카르보닐아미노기, C2-7 알카노일옥시기 또는 히드록시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 치환된 티올기,
    히드록실기 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기로 치환될 수 있음)로부터 선택된 기로 치환된 술피닐기, 또는
    C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 히드록실기 또는 C2-7 알카노일옥시기로부터 선택된 기로 치환될 수 있음)로 치환된 술포닐기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 히드록실기, C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기, C1-6 알콕시기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 카르보닐기 (상기 카르보닐기는 히드록실기, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환됨)를 나타내고,
    R4는 수소원자이거나, 또는 C1-6 알킬기 (상기 알킬기는 할로겐원자, C1-6 알콕시기 또는 C1-6 알킬아미노기로 치환될 수 있음)를 나타낸다.
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