MXPA04011764A - Compuesto de piperidina novedoso. - Google Patents

Compuesto de piperidina novedoso.

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MXPA04011764A
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Abstract

La presente invencion provee un nuevo compuesto de piperidina de formula (I):(ver formula I)en donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R1 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, etc., o un grupo de la formula:(ver formula)en donde R11 y R12 son iguales o diferentes, y cada uno representa atomo de hidrogeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, etc., R2 representa atomo de hidrogeno, etc., Z representa atomo de oxigeno o un grupo representado por la formula -N(R3)-, R3 representa atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, etc, R4 representa atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, etc. O una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

COMPUESTO DE PIPERIDINA NOVEDOSO CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de piperidina que posee una excelente acción antagónica al receptor de taquiquinina.
TECNICA ANTERIOR La taquiquinina es una denominación general para un grupo de neuropéptidos, y son conocidas la sustancia P (denominada de aquí en adelante como SP), neuroquinina-A, y neuroquinina-B en los mamíferos. Estos péptidos son conocidos por exhibir diversos tipos de actividades biológicas relacionadas con sus receptores correspondientes existentes en los seres vivos (neuroquinina-1 , neuroquinina-2, neuroquinina-3). Entre los mismos, SP es uno de los que poseen la historia más antigua en los neuropéptidos, y ha sido estudiado en detalle. Su existencia fue confirmada en un extracto de tubo intestinal de caballo en 1931 , y es un péptido que comprende 1 1 aminoácidos cuya estructura fue determinada en 1971 . El SP existe ampliamente en el sistema nervioso periférico, y posee actividades fisiológicas tales como la acción de vasodiiatación, acción promotora de permeabilidad vascular, acción de contracción de músculo liso, acción de hipertaraquia (excitación neuronal) acción de salivación, acción diurética,- acción inmunológica, etc; así como una función de neurotransmisor de neurona sensorial primaria. Específicamente, es conocido que el SP liberado desde la terminación de cuerno posterior de médula espinal por el impulso de dolor transfiere la información de dolor a la neurona secundaria, y ese SP liberado de la terminación periférica induce una reacción inflamatoria en el receptor. Por estos hechos, se considera que el SP está involucrado en diversas enfermedades (por ejemplo, dolor, inflamación, alergia, tamuria, incontinencia de orina, enfermedad respiratoria, enfermedad mental, depresión, inquietud, emesis, etc.), y también se considera que el SP está involucrado en la demencia tipo Alzheimer [Revisión: Physiological Reviews", vol. 73, pág. 229-308 (1993), "Journal of Autonomic Pharmacology", pág. 23-93 (1993)]. Actualmente, como agente terapéutico para las diversas enfermedades mencionadas precedentemente (especialmente para emesis, depresión, desorden de micción, etc.), no se ha descubierto aún ningún compuesto que posea una excelente acción antagónica contra el receptor de taquiquinina (específicamente, acción antagónica al receptor SP), y al mismo tiempo, que posea una seguridad suficientemente satisfactoria, sustentabilidad (metabolismo, dinámica en el ser vivo y absorción), etc. Por consiguiente, se ha buscado un compuesto que posea una excelente acción antagónica de receptor de taquiquinina, y que posea un efecto clínico suficientemente satisfactorio para catalogarlo como agente terapéutico.
Consiguientemente, un objeto de la presente invención es - proveer un compuesto que posea una acción antagónica de receptor de taquiquinina excelente, y posea un efecto clínico satisfactorio en lo que se refiere a la seguridad, sustentabilidad (metabolismo, dinámica en el ser vivo y absorción), etc.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto de piperidina representado por la fórmula [I]: En donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R1 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido o un grupo representado por la fórmula: en donde R1 y R12 son iguales y diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que contiene 1 a cuatro átomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como un heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o R11 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo imidazolídinilo, grupo hexahidropirimodinilo, grupo tiazolidilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado. R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, la z representa átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R3)-, en donde R3 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, R4 representa átomo de hidrógeno o grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presenta invención, el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y un sustituyente en el anillo de benceno se ejemplifica por un grupo alquilo, un átomo de halógeno, grupo ciano, grupo hidroxilo o alcoxi opcionalmente protegido. El anillo A puede tener 1 a 3 de este(os) sustituyente(s), el(los) cual(es) es(son) igual(es) o diferentes (s). En la presente invención, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y un sustituyente del anillo de benceno se ejemplifica por un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico conteniendo 1 a 4 átomo(s) seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heteroátomo, un grupo alquilo, un grupo hidroxilo o alcoxi opcionalmente protegido. El anillo B puede tener 1 a 3 de estos sustituyente(s) el (los) cual (es) es(son) ¡gual(es) o diferente(es). Un ejemplo preferido de anillo A y el anillo B en el compuesto de la presente invención se ejemplifica por un compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno de la fórmula: y el anillo B es un anillo de benceno de la fórmula: en donde A1, A2 y A3 son iguales o diferentes, y cada uno es átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo, grupo hidroxilo o alcoxi opcionalmente protegido, B1, B2 y B3 son iguales o diferentes, y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo trihalogenoalquilo, átomo de halógeno, grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heteroátomo, grupo alquilo, grupo hidroxilo o alcoxi opcionalmente protegido. El grupo trihalogenoalquilo se ejemplifica por un grupo trifluorometilo o un grupo triclorometilo etc. El grupo heterocíclico es ejemplificado por un grupo tetrazolilo, etc. En la presente invención, un grupo protector del grupo hidroxilo opcionalmente protegido se ejemplifica por un grupo de protección convencional tal como un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido, un grupo sililo opcionalmente sustituido y un grupo acilo. En lo anterior, es preferible un grupo arilalquilo como el grupo bencilo y grupo fenetilo, un grupo sililo sustituido como el grupo terc-butildimetilsililo y grupo terc-butildifenilsililo, y un grupo acilo como el grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo malonilo, grupo acriloilo y grupo benzoilo.
En la presente invención, R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, o un grupo representado por la fórmula: R R12— N \ en donde R11 y R 2 son iguales o diferentes, y cada uno es átomo de hidrogeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno, el átomo de oxigeno y átomo de azufre como un heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o R11 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo ¡midazolídinilo, grupo hexahidropirimidinilo, grupo tiazolídilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado. En el anterior, R1 es preferentemente un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, o un grupo representado por la fórmula: R1 R12— N \ en donde R 1 y R 2 son iguales y diferentes, y cada uno es átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heterocíclico, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, además preferentemente es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido o un grupo representado por la fórmula:.
R1 1 R12— N \ en donde R11 es un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido o un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, y R12 es átomo de hidrógeno, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo carbonilo sustituido, grupo sulfinilo sustituido o grupo heterociclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionado de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heteroátomo, en donde el grupo heterociclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterociclico es opcionalmente oxidado. En la presente invención, el sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R1 se ejemplifica por un grupo alcoxicarbonilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo piridilaminocarbonilo, un grupo morfolinoaminocarbonilo, un grupo piperidinocarbonilo sustituido por un grupo alcoxifenilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, grupo hidroxilo, un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi o un grupo alquilpiperazinocarbonilo. En la presente invención, el sustituyente del grupo hidroxilo opcionalmente sustituido de R se ejemplifica por (1 ) un grupo carbonilo sustituido, (2) un grupo sulfinilo sustituido, (3) un grupo sulfonilo sustituido o (4) un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente del grupo carbonilo sustituido en el anterior (1 ) se ejemplifica por un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo amino sustituido, un grupo heterociclico monocíclico que posee 1 a 2 átomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno como heteroátomo (grupo de heteroátomo monocíclico es opcionalmente sustituido). El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por grupo hidroxilo. El sustituyente del grupo alcoxi opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo alcoxi, grupo hidroxilo o un átomo de halógeno. El sustituyente del grupo amino sustituido se ejemplifica por un grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un grupo dialquilamino, grupo piperidinilo, grupo morfonilo, un grupo carboxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi y grupo hidroxilo; grupo piperidinilo sustituido por un grupo hidroxialcanoilo o un grupo alcoxialcanoilo; o un grupo dialquilaminosulfonilo. El grupo de heterocíclico monocíclico se ejemplifica por grupo morfolino, grupo piperazinilo, grupo imidazolilo, grupo tiomorfolino, grupo piperidino, grupo furilo, grupo tetrahidrotiazolinilo o grupo pirrolidinilo. El sustituyente del grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por un grupo alquilo que puede ser sustituido por grupo hidroxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxilo, grupo hidroxialquilaminocarbonilo, grupo alcoxialquilaminocarbonilo, grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, grupo alquilsufinilalquilaminocarbonilo, grupo alquilsulfonilalquilaminocarbonilo o grupo morfonilo, un grupo oxo o grupo hidroxilo. El sustituyente del grupo sulfinilo sustituido en el anterior (2) se ejemplifica por un grupo alquilo o grupo tienilo.
El sustituyente del grupo sulfinilo sustituido en el anterior (3) se - -ejemplifica por un grupo alquilo o grupo tienilo. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido en el anterior (4) se ejemplifica por un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo dialquilamino o un grupo heterocíclico monocíclico que posee 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomo de azufre, átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno como heteroátomo (grupo heterocíclico monocíclico es opcionalmente sustituido). El sustituyente del grupo hidroxilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo o grupo tetrahidropiranilo. El grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por grupo piridilo, grupo piperidinilo, grupo morfolino, grupo isoxazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo o grupo pirrolidinilo. El sustituyente del grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por un grupo alquilo o un grupo fenilo. En la presente invención, el sustituyente del grupo tiol sustituido de R se ejemplifica por un grupo fenilo sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente del grupo fenilo sustituido se ejemplifica por el grupo hidroxilo. El sustituyente de un grupo carbonilo sustituido se ejemplifica por un grupo alquilo. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo alquilaminocarbonilo, grupo dialquilaminocarbonilo, grupo alcoxicarbonilamino, grupo hidroxialcanoilamino, un grupo morfolinocarboniloamino, un grupo hidroxialquilaminocarbonilamíno, un grupo alcanoiloxi o grupo hidroxilo.
En la presente invención, el sustituyente del grupo carbonilo sustituido de R1 se ejemplifica por grupo hidroxilo, grupo alcoxi, grupo amino opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico monocíclico que posee 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomo de azufre, átomo de nitrógeno y átomo de oxígeno como heteroátomo(s) (grupo de heterocíclico monocíclico es opcionalmente sustituido). El sustituyente del grupo amino opcionalmente sustituido se ejemplifica por (unos) grupo(s) seleccionado(s) de grupo piridilo opcionalmente sustituido por grupo(s) hidroxilo, grupo pirimidilo, un grupo alquilpirido, grupo pirazinilo, o un grupo alquilo opcionalmente sustiyuido por grupo hidroxilo o grupo ciano. El grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por un grupo piperidino, grupo piperazino, grupo morfonilo, grupo tiomorfolino o grupo pirrolidino. El sustituyente del grupo heterocíclico monocíclico se ejemplifica por un grupo alquilo, grupo hidroxilo, grupo oxo, grupo pirimidilo, grupo pirazinilo, grupo alquilsulfonilo, grupo alcanoilo o grupo hidroxialquilo. En la presente invención, el sustituyente del grupo sulfinilo sustituido de R1 se ejemplifica por grupo hidroxilo o un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por grupo hidroxilo. En la presente invención, el sustituyente del grupo sulfinilo sustituido de R se ejemplifica por un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo hidroxilo o un grupo alcanoiloxi.
En la presente invención, cuando R1 es un grupo de la fórmula: R11 R12— N \ (1 ) el sustituyente del carbonilo sustituido de R11 y R12 se ejemplifica por un grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alcoxi opcionalmente sustituido, grupo arilo opcionalmente sustituido, grupo amino sustituido o grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo alquilaminocarbonilo, grupo dialquilaminocarbonilo en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, grupo aminorbonilo, grupo alcanoilamino, grupo amino sustituido por un grupo alcoxicarbonilo y grupo alquilo, grupo amino sustituido por grupo alcanoilo y grupo alquilo, grupo alcoxi, átomo de halógeno, grupo tetrazolilo, grupo piridilo, grupo furilo, grupo hidroxilo, grupo alquiltio, grupo 2-oxopirrolidino, grupo 2-aminotiazoliló, grupo 2-tiol- 4-alquiltiazolilo, grupo 2,2-dialquil-1 ,3-dioxolanilo, grupo cicloalquilo, grupo alquilsulfinilo, grupo alquilsulfonilo, grupo tienilo, grupo 5-metil-2,4(1 H,3H)pirimídindiona, grupo amino o grupo dialquilamino. El sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un grupo nitro o grupo amino, y el grupo arilo se ejemplifica por grupo fenilo, grupo naftilo, grupo fenantrilo o grupo antracenilo. El sustituyente del grupo amino sustituido se ejemplifica opcionalmente por un grupo alquilo sustituido por un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, grupo alcoxi y grupo hidroxilo, y el grupo amino es monosustituido o disustituido. El grupo heterocíclico se ejemplifica por un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico saturado o no saturado, tal como grupo tienilo, grupo furilo, grupo tetrahidrofurilo, grupo piranilo, grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo isotiazolilo, grupo piperidinilo, grupo piridilo, grupo pirazinilo, grupo pirimidinilo, grupo piridazinilo, grupo pirrolidinilo, grupo pirrolinilo, grupo imidazolidinilo, grupo imidazolinilo, grupo pirazolidinilo, grupo pirazolinilo, grupo piperidilo, grupo piperazinilo, grupo morfonilo, grupo tiomorfonilo, grupo benzotienilo, grupo benzofurilo, grupo isobenzofuranilo, grupo cromenilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo indazolilo, grupo purinilo, grupo quinolizinilo, grupo naftiridinilo, grupo quinoxalinilo, grupo cinnolinilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoisotiazolilo, grupo quinazolinilo, grupo ftalazinilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzimidazolilo, grupo pteridinilo, grupo piridopirimidinilo, grupo isocromanilo, grupo cromanilo, grupo indolinilo, grupo isoindolinilo, grupo tetrahidroquinolilo, grupo tetrahidroisoquinolilo, grupo tetrahidroquinoxalinilo, grupo dihidroftalazinilo, etc. Entre éstos grupos heterocíclicos, se utilizan preferentemente grupo piridilio, grupo pirrolidinilo, grupo piperazinilo, grupo quinolilo, grupo piperidinilo, grupo pirimidilo, grupo tiazolilo, grupo pirazinilo, grupo morfonilo, grupo tiomorfonilo, grupo indolilo, grupo cinnolinilo, grupo furilo, grupo tetrahidrofurilo, grupo tienilo, etc. El sustituyente del grupo heterocíclico se simplifica por un grupo dialquilamino, grupo alcoxicarbonilo, grupo morfolinoalquilo, grupo hidroxialquilo, grupo alquilo, grupo benciloxi, grupo alcoxicarbonilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxilo, grupo oxo o grupo formilo. (2) El sustituyente del grupo sufinilo sustituido de R 1 y R 2 se ejemplifica por un grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo cianofenilo, grupo dialquilamino, o grupo alquelino. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido se ejemplifica por un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo dialquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, grupo morfolino, grupo piperidino o grupo 4-metilpiperazino. (3) El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R 1 y R 2 se ejemplifica por un grupo dialquilaminocarbonilo, grupo alcoxi, grupo dialquilamino, grupo ciano, grupo morfolino, grupo piridilo o un átomo de halógeno. (4) El grupo heterocíclico conteniendo 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomos de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heteroátomo de R 1 y R12 se ejemplifica por un grupo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico saturado o no saturado, tal como grupo tienilo, grupo furilo, grupo piranilo, grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo isotiazolilo, grupo piperidinilo, grupo piridilo, grupo pirazinilo, grupo pirimidinilo, grupo piridazinilo, grupo pirrolidinilo, grupo pirrolinilo, grupo imidazolidinilo, grupo imidazolinilo, grupo pirazolidinilo, grupo pirazolínilo, grupo piperidilo, grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo benzotienilo, grupo benzofurilo, grupo isobenzofuranilo, grupo cromenilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo indazolilo, grupo purinilo, grupo quinolizinilo, grupo naftiridinilo, grupo quinoxalinilo, grupo cinnolinilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoisotiazolilo, grupo quinazolinilo, grupo ftalazinilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzimidazolilo, grupo pteridinilo, grupo piridopirimidinilo, grupo isocromanilo, grupo indolinilo, grupo isoindolinilo, grupo terahidroquinolilo, grupo tetrahidroisoquinolilo, grupo tetrahidroquinoxalinilo, grupo dihidroftalazinilo. De estos grupos heterocíclicos, se utiliza preferentemente grupo piridilo, grupo pirrolilo, grupo piperazinilo, grupo quinolilo, grupo piperidinilo, grupo pirimidilo, grupo tiazolilo, grupo pirazinilo, grupo morfolino, grupo indolilo, grupo cinnolinilo, grupo furilo, grupo tienilo, etc. El sustituyente del grupo heterocíclico se ejemplifica por un grupo dialquilamino, grupo alcoxicarbonilo, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxilo, átomo de halógeno etc. Adicionalmente, cuando R11 y R12 forman un enlace en el límite de los mismos, para formar un grupo heterocíclico, con un átomo de nitrógeno adyacente, seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo ¡midazolidinilo, grupo hexahidropirimidinilo, grupo tiazolidilo, grupo morfonilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, el sustituyente del grupo heterocíclico se ejemplifica por un grupo alquilo sustituido por un grupo alcoxi o grupo hidroxilo, grupo piperidinilo, grupo alcoxifenilo, grupo alcanoilo, grupo hidroxilo, un grupo oxo y un grupo amino.
Cuando el átomo de nitrógeno del grupo heterocíclico es oxidado, el átomo de nitrógeno oxidado significa un estado en donde el átomo de nitrógeno es cationizado, lo cual se ejemplifica por grupos N-oxomorfolino o grupo N-alquilmorfolino. En la presente invención, R2 representa átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, grupo amino opcionalmente sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo carbonilo sustituido o átomo de halógeno. En la presente invención, el sustituyente del grupo hidroxilo opcionalmente sustituido de R2 se ejemplifica por un grupo alquilo. En la presente invención, el sustituyente del grupo amino opcionalmente sustituido de R2 se ejemplifica por un grupo alquilo. En la presente invención, el sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R2 se ejemplifica por un grupo alcoxi. En la presente invención, el sustituyente del grupo carbonilo sustituido de R2 se ejemplifica por un grupo hidroxilo, grupo alcoxi o grupo alquilamino. En la presente invención, la Z se ejemplifica por átomo de oxígeno o grupo -N(R3)-. En la presente invención, R3 se ejemplifica por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R3 se ejemplifica por un grupo hidroxilo, un grupo alcanoilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo alquilamino. En la presente invención, R4 se ejemplifica por átomo de hidógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente del grupo alquilo opcionalmente sustituido de R4 se ejemplifica por un átomo de halógeno, grupo alcoxi o grupo alquilamino. Como el compuesto preferido de la presente invención, se menciona un compuesto en donde R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido. El sustituyente preferido del grupo alquilo opcionalmente sustituido es un grupo dialquilaminocarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, grupo hidroxilo, grupo alcoxicarbonilo o grupo hidroxialquilaminocarboniloxi. Como el compuesto preferido de la presente invención, se menciona un compuesto en donde R1 es un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido. De los mismos, es preferible un compuesto en donde R es un grupo alcoxi opcionalmente sustituido. Adicionalmente es preferible un compuesto en donde R1 sea un grupo carboniloxi opcionalmente sustituido. El sustituyente preferido del grupo alcoxi opcionalmente sustituido es un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi, grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, o grupo alcoxi, y es más preferible un grupo hidroxilo o grupo tetrahidropiraniloxi. El sustituyente preferible del grupo carboniloxi opcionalmente sustituido es un grupo morfolino; grupo imidazolilo; un grupo alquilamino en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo, grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi o grupo carboxilo; grupo piperidino sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfinilalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarbonilo o un grupo hidroxialquilo; grupo piperidinilamino sustituido por un grupo hidroxialcanoilo o un grupo alcoxialcanoilo; grupo tiomorfolino en donde el átomo de azufre es opcionalmente sustituido por un grupo oxo; grupo oxopirrolidinilo; grupo oxotetrahidrotiazolinilo; o grupo dialquilaminosulfonilamino, y es más preferible grupo morfolino; grupo alquilamino en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo; o grupo tiomorfolino en donde el átomo de azufre es sustituido por grupo oxo. Como el compuesto preferido de la presente invención, se menciona un compuesto en donde R1 es un compuesto tiol sustituido. El sustituyente preferible del grupo tiol opcionalmente sustituido es un grupo alcanoilo; o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo hidroalcanoilamino, un grupo morfolinocarbonilamino, un grupo hidroxialquilaminocarbonilamino o grupo alcanoiloxi. Como el compuesto preferido de la presente invención se menciona un compuesto en donde R1 es un grupo carbonilo sustituido. El sustituyente preferible del grupo carbonilo opcionalmente sustituido es un grupo alcoxi; grupo amino opcionalmente sustituido por un grupo pirimidilo o un grupo alquilpirido; un grupo alquilamino en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por un grupo hidroxilo o grupo ciano; un grupo di(hidroxialquil)amino; un grupo piridilamino en donde la fracción piridilo del mismo es opcionalmente sustituida por un grupo hidroxilo; grupo piperidino sustituido por el grupo hidroxi o grupo oxo; grupo piperazino sustituido por grupo oxo, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo o grupo alcanoilo; grupo morfolino; grupo tiomorfolino; o grupo pirrolidino sustituido por un grupo hidroxialquilo o grupo hidroxilo, y más preferible es un grupo pirimidilamino o grupo hidroxipiperazino. Como el compuesto preferido de la presente invención, se menciona un compuesto en donde R es un grupo sulfinilo sustituido. El sustituyente preferido del grupo sulfinilo opcionalmente sustituido es un grupo alquilo opcionalmente sustituido con el grupo hidroxilo, o grupo hidroxilo, y más preferiblemente es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo. Como el compuesto preferido de la presente invención, se menciona un compuesto en donde R1 es un grupo sulfonilo sustituido.
El sustituyente preferible del grupo sulfonilo opcionalmente sustituido'es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o un grupo alcanoiloxi, y es más preferible un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo. Como el compuesto preferido de la presente invención, se menciona un compuesto en donde R1 es un grupo de la fórmula: R11 R12_N' \ en donde R11 y R12 son iguales o diferentes y cada una es átomo de hidrógeno, grupo carbonilo sustituido, grupo sulfonilo sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomos de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, R11 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo imidazolidinilo, grupo hexahidropirimidinilo, grupo tiazolidilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado.
De los mismos, es preferible un compuesto en donde R1 es un grupo carbonilo sustituido y R12 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Adicionalmente, cada uno de los compuestos en donde R 1 es respectivamente, un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido, grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido, grupo morfolinocarbonilo, y grupo piperidinilcarbonilo sustituido por un grupo alcanoilo es preferible respectivamente. Otros ejemplos preferibles es un compuesto en donde R1 es un grupo sulfonilo sustituido y R12 en átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. El sustituyente preferible del grupo alcanoilo opcionalmente sustituido es un grupo alcanoilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, grupo aminocarbonilo, grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcanoilamino, grupo amino sustituido por un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alquilo, grupo amino sustituido por un grupo alcanoilo y grupo alquilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, grupo furilo, grupo tetrazolilo, grupo hidroxilo, grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, grupo 2-aminotiazolilo, grupo 2-oxopirrolidino, grupo 2-tiol-4-alquiltiazolidinilo o un grupo cicloalquilo, y es más preferiblemente un grupo alcoxi, grupo hidroxilo o grupo cicloalquilo. El sustituyente preferible del grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido es un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, y más preferible un grupo alquilo. El sustituyente más preferible del grupo sulfonilo opcionalmente sustituido es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o grupo halógeno, un grupo alquenilo o grupo dialquilamino, y es más preferible un grupo alquilo. El compuesto de la presente invención se ejemplifica por un compuesto de la fórmula [I] en donde el anillo A es un anillo de benceno da la fórmula: y el anillo B es un anillo de benceno de la fórmula: en donde A1 es un grupo alquilo, átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, A2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A3 es átomo de hidrógeno, B1 es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo, B2 es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo de halógeno o un grupo alquilo, B3 es un átomo de hidrógeno, R1 es un grupo hidroxilo; grupo alquilo ^sustituido por un grupo dialquilaminocarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, grupo hidroxilo, grupo alcoxicarbonilo, grupo morfoniloaminocarbonilo, grupo hidroxialquilaminocarboniloxi o grupo alquilpiperazinocarbonilo; grupo dihidroxifeniltio; grupo alcanoiltio; grupo alquiltio opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, grupo alquilaminocaronilo, grupo dialquilaminocarbonilo, grupo alcoxicarbonilamino, grupo hidroxialcanoilamino, grupo morfolinocarbonilamino, un grupo hidroxialquilaminocarbonilamino o un grupo alcanoiloxi; grupo dialquiltionio; grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, grupo alquilsulfoniloxi, grupo tetrahidropiraniloxi, grupo dialquilamino, grupo piridilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, grupo piperidino, grupo morfolino, grupo pirrolidino o grupo alcoxi; grupo tienilsulfoniloxi; grupo morfolinocarboniloxi; grupo alquil piperazinocarboniloxi; grupo imidazolilcarboniloxi; grupo piperidinoalquilaminocarboniloxi; grupo morfolinoalquilaminocarboniloxi; grupo alquilaminocarboniloxi en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi o un grupo carboxilo; grupo dialquilaminoalquilaminocarboniloxi; un grupo piperidinocarboniloxi sustituido por grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, grupo alquilsulfinilalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfonilalquilaminocarbonilo o grupo hidroxialquilo; grupo dialquilaminocarboniloxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo piperidinilaminocarboniloxi sustituido por un grupo hidroxialcanoilo o un grupo alcoxialcanoilo; un grupo tiomorfolinocarboniloxi en donde el átomo de azufre es opcionalmente sustituido por un grupo oxo; grupo oxopirrolidinilcarboniloxi; grupo oxotetrahidrotiazolinilcarboniloxi; grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo pirimidinilo o un grupo pirazinilo; un grupo alquilaminocarbonilo en donde la fracción alquilo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo o un grupo ciano; un grupo di(hidroxialquil)aminocarbonilo, un grupo piridilaminocarbonilo en donde la fracción de grupo piridilo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo sustituido por un grupo alquilpirido; un grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo o un grupo oxo; un grupo piperazinocarbonilo sustituido por un grupo oxo; un grupo alquilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo alcanoilo; un grupo morfolinocarbonilo; grupo tiomorfolinocarbonilo; un grupo pirrolidinocarbonilo sustituido por un grupo hidroxialquilo o grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo hidroxisulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o un grupo alcanoiloxi; o grupo de la fórmula; R11 R 2-N \ en donde R11 es átomo de hidrógeno; un grupo piridilo; un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo alcanoilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo amino, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo amino sustituido por un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alquilo, un grupo amino sustituido por grupo alcanoilo y grupo alquilo, un átomo de halógeno, un grupo dialquilamino, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo furilo, un grupo tetrazolilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, grupo 2-aminotiazolilo, grupo 2-oxopirrolidino, grupo 2,2-dialquil-1 ,3-dioxolanilo, grupo 2-tiol-alquiltiazolinilo, un grupo cicloalquilo y un grupo 5-alquil-2,4(1 H,3H)pirimidindiona; un grupo fenilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo amino o un grupo nitro; un grupo piridilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o grupo hidroxilo; un grupo furilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo formilo, un grupo morfolinoalquilo o grupo hidroxialquilo; grupo tienilcarbonilo; un grupo quinolilcarbonilo; un grupo indolilcarbonilo sustituido por grupo alquilo; un grupo pirazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo o un grupo alcanoilo; un grupo morfolinocarbonilo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo benciloxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcanoilo, grupo hidroxilo o un grupo oxo; grupo tetrahidrofurilcarbonilo; un grupo piperidinilcarbonilo sustituido por grupo alcoxicarbonilo o grupo alcanoilo; un grupo tiomorfolinocarbonilo en donde el átomo de azufre es opcionalmente sustituido por un grupo oxo; grupo 3-alquil-2,4(1 H,3H)pirimidindioncarbonilo; un grupo alquilamínocarbonilo en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo alcoxi; un grupo dialquilaminocarbonilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi, grupo hidroxilo o átomo de halógeno; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo hidroxilo, grupo morfolino, grupo alquilpiperazino, grupo dialquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo y átomo de halógeno; grupo alquenilsulfonilo; un grupo dialquilaminosulfonilo; o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo morfolino, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo ciano, grupo piridilo, grupo dialquilaminocarbonilo o grupo dialquilamino, y R12 es átomo de hidrógeno; grupo piridilo; un grupo pirazinilo o un grupo alquilo, o -N(R11) (R12) es grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo aminopurinilo, grupo morfolino, un grupo morfolino en donde el átomo de nitrógeno es sustituido por un grupo alquilo, un grupo N-oxomorfolino, grupo piperidino opcionalmente sustituido por grupo piperidino, grupo pirrolidino sustituido opcionalmente por grupo hidroxilo o un grupo alcoxialquilo, un grupo imidazolidinilo sustituido por grupo hidroxialquilo y grupo oxo, un grupo hexahidropirimidinilo sustituido por grupo hidroxialquilo y grupo oxo, un grupo dioxopirrolidino, un grupo tiazolidilo o un grupo azacicloheptilo, R2 es átomo de hidrógeno, Z es átomo de oxígeno o un grupo que está representado por - N(R3)-, R3 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o un grupo alcanoilo, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo. De éstos, el preferido es un compuesto en donde R1 es sustituido por grupo hidroxilo; grupo alquilo sustituido por grupo dialquilaminocarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, grupo morfolinoaminocarbonilo o grupo alquilpiperazinocarbonilo; grupo dihidroxifeniltio; grupo alcanoiltio; grupo alquiltio opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, grupo alquiisulfoniloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi, grupo dialquilamino, grupo piridilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo, grupo piperidino, grupo morfolino, grupo pirrolidino o un grupo alcoxi; un grupo morfolinocarboniloxi; un grupo alquilpiperazinocarboniloxi; un grupo imidazolilcarboniloxi; un grupo piperidinoalquilaminocarboniloxi; un grupo morfolinoalquilaminocarboniloxi; un grupo alquilaminocarboniloxi en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo, un grupo morfolinocarbonilo o grupo carboxilo; grupo dialquilaminoalquilaminocarboniloxi; un grupo piperidinocarboniloxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o grupo hidroxialquilo; un grupo dialquilaminocarboniloxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo tiomorfolinocarboniloxi en donde el átomo de azufre es opcionalmente sustituido por grupo oxo; un grupo oxopirrolidinilcarboniloxi; un grupo oxo tetrahidrotiazolinilcarboniloxi; un grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido por hidroxilalquilo; un grupo alquiisulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la fórmula: R11 R12-N \ en donde R11 es átomo de hidrógeno; grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo seleccionado de grupo amino, átomo de halógeno, grupo dialquilamino, grupo alcoxi, grupo furilo, grupo tetrazolilo, grupo hidroxilo, grupo alquiltio, grupo alquiisulfinilo, grupo alquilsulfonilo, grupo 2-aminotiazolilo, grupo 2,2-dialquil-1 ,3-dioxolanilo, grupo 2-tiol-4-alquiltiazolinilo, grupo cicloalquilo y grupo 5-alquil-2,4(1 H,3H)pirimidindiona; un grupo fenilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo amino o grupo nitro; un grupo piridilcarbonilo; un grupo furilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo formilo, grupo morfolinoalquilo o grupo hidroxialquilo; un grupo tienilcarbonilo; un grupo quinolilcarbonilo; grupo pirazinilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo; un grupo morfolinocarbonilo; grupo pirrolidinocarbonilo; grupo tetrahidrofurilcarbonilo; un grupo piperidinilcarbonilo sustituido por un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alquilaminocarbonilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o un grupo alcoxi; un grupo dialquilaminocarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi, grupo hidroxilo o un átomo de halógeno; grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de grupo hidroxilo, grupo morfolino, un grupo alquilpiperazino, grupo dialquilamino opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo y un átomo de halógeno; un grupo alquenilsulfonilo; un grupo dialquilaminosulfonilo; o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo morfolino, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo ciano, un grupo piridilo, un grupo dialquilaminocarbonilo o un grupo dialquilamino, y R12 es átomo de hidrógeno; grupo piridilo; o un grupo alquilo. Adicionalmente es preferible un compuesto en donde R1 es grupo hidroxilo; un grupo alquilo sustituido por un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo morfolinoaminocarbonilo o un grupo alquilpiperazinocarbonilo; un grupo dihidroxifeniltio; un grupo alcanoiltio; un grupo alquiltio opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi, un grupo tetrahidropiraniloxi, grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por grupo alquilo o grupo alcoxi; un grupo morfolinocarboniloxi; un grupo imidazolilcarboniloxi; un grupo piperidinoalquilaminocarboniloxi; un grupo morfolinoalquilaminocarboniloxi; un grupo alquilaminocarboniloxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, un grupo morfolinocarbonilo o un grupo carboxilo; un grupo dialquilaminoalquilaminocarboniloxi; un grupo piperidinocarboniloxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o grupo hidroxialquilo; un grupo dialquilaminocarboniloxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo tiomorfolinocarboniloxi en donde el átomo de azufre es opcionalmente sustituido por un grupo oxo; un grupo 1 pxipirrolidinilcarboniloxi; un grupo oxotetrahidrotiazolinilcarboniloxi; un grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxialquilo; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquiisulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; o, un grupo de la fórmula: R11 R 2 — N \ en donde R11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, un grupo furilo, un grupo tetrazolilo, un grupo hidroxilo, grupo alquiltio, un grupo alquilsulfinilo, grupo alquiisulfonilo, grupo 2-aminotiazolilo, grupo 2,2-dialquil-1 ,3-dioxolanilo, grupo 2-tiol-4-alquiltiazolinilo, un grupo cicloalquilo y grupo 5-alquil-2,4-(1 H,3H)pirimidindiona; un grupo fenilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo amino o un grupo nitro; un grupo piridilcarbonilo; un grupo furilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo formilo o un grupo hidroxialquilo; un grupo quinolilcarbonilo; un grupo morfolinocarbonilo; un grupo pirrolidinocarbonilo; un grupo tetrahidrofurilcarbonilo; un grupo piperidinilcarbonilo sustituido por un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alquilaminocarbonilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o un grupo alcoxi; un grupo dialquilaminocarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxi, grupo hidroxilo o un átomo de halógeno; un grupo alquiisulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o un átomo de halógeno; un grupo alqueniisulfonilo; o un grupo tienilsulfonilo, y R12 es átomo de hidrógeno; grupo piridilo; o un grupo alquilo. En el compuesto de la presente invención, como el compuesto preferible se indica un compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno de la fórmula: y el anillo B es un anillo de benceno de la fórmula: en donde A1 es un grupo alquilo, átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, A2 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A3 es átomo de hidrógeno, B1 es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo hidrógeno o un grupo alquilo, B2 es un grupo trihalogenoalquilo, un átomo hidrógeno o un grupo alquilo, B3 es átomo de hidrógeno, R1 es grupo hidroxilo; grupo alquilo sustituido por un grupo dialquilaminocarbonilo, grupo morfolinocarbonilo, grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; grupo dihidroxifeniltionilo; grupo alcanoiltio; grupo alquiltio opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, grupo alquilaminocarbonilo, grupo dialquilaminocarbonilo, grupo alcoxicarbonilamino, grupo hidroxialcanoilamino, grupo morfolinocarbonilamino, un grupo hidroxialquilaminocarbonilamino o un grupo alcanoiloxi; grupo dialquiltionio; grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, grupo alquiisulfoniloxi, grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo, o un grupo alcoxi; grupo tienilsulfoniloxi; grupo morfolinocarboniloxi; grupo imidazolilcarboniloxi; un grupo alquilaminocarboniloxi en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo alquilaminocarbonilo, un grupo alcanoilamino, un grupo alquiltio, un grupo alcoxi, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alcanoiloxi o un grupo carboxilo; un grupo piperidinocarboniloxi sustituido por grupo hidroxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxialquilaminocarbonilo, un grupo alcoxialquilaminocarbonilo, un grupo alquiltioalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfinilalquilaminocarbonilo, un grupo alquilsulfonilalquilaminúcarbonilo o grupo hidroxialquilo; grupo dialquilaminocarboniloxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo piperidinilaminocarboniloxi sustituido por un grupo hidroxialcanoilo o un grupo alcoxialcanoilo; un grupo tiomorfolinocarboniloxi en donde el átomo de azufre es opcionalmente sustituido por un grupo oxo; grupo oxipirrolidinilcarboniloxi; grupo oxotetrahidrotiazolinilcarboniloxi; grupo dialquilaminosulfonilaminocarboniloxi; un grupo carboxilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo pirimidiniio; un grupo alquilaminocarboniio en donde la fracción alquilo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo o un grupo ciano; un grupo di(hidroxialquil)aminocarbonilo, un grupo piridilaminocarbonilo en donde la fracción de grupo piridilo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo; un grupo aminocarbonilo sustituido por un grupo alquilpirido; un grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo o un grupo oxo; un grupo piperazinocarbonilo sustituido por un grupo oxo; un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo o un grupo alcanoilo; un grupo morfolinocarbonilo; grupo tiomorfolinocarbonilo; un grupo pirrolidinocarbonilo sustituido por un grupo hidroxialquilo o grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo hidroxisulfinilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o un grupo alcanoiloxi; o grupo de la fórmula: p11 R12— N \ En donde R11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un(os) grupo(s) seleccionado(s) de un grupo alcanoilo, un grupo alquilaminocarboniio, un grupo dialquilaminocarbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcanoilamino, un grupo amino sustituido por un grupo alcoxicarbonilo y un grupo alquilo, un grupo amino sustituido por grupo alcanoilo y grupo alquilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por un grupo fenilo, un grupo furilo, un grupo tetrazolilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquitio, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, grupo 2-aminotiazolilo, grupo 2-oxopirrolidino, grupo 2,2-dialquil-1 ,3-dioxolanilo, 2-tiol-4-alqu¡ltiazolinilo grupo y un grupo cicloalquilo; un grupo fenilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo amino o un grupo nitro; un grupo piridilcarbonilo opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo; un grupo furilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo formilo, o grupo hidroxialquilo; un grupo tienilcarbonilo; un grupo indolilcarbonilo sustituido por un grupo alquilo; un grupo morfolinocarbonüo; un grupo pirrolidinilcarbonilo opcionalmente sustituido por grupo benciloxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcanoilo, grupo hidroxilo o un grupo oxo; grupo tetrahidrofurilcarbonilo; un grupo piperidinilcarbonilo sustituido por grupo alcoxicarbonilo o grupo alcanoilo; un grupo tiomorfolinocarbonilo en donde el átomo de azufre es opcionalmente sustituido por un grupo oxo; grupo 3-alquil-2,4(1 H,3H) pirimidindionacarbonilo; un grupo alquilaminocarbonilo en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo alcoxi; un grupo dialquilaminocarbonilo; grupo alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido por grupo alcoxi, grupo hidroxilo o átomo de halógeno; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado del grupo hidroxilo, y un átomo de halógeno; grupo alquenilsulfonilo; o un grupo dialquilaminosulfonilo; y R12 es átomo de hidrógeno; un grupo pirazinilo o un grupo alquilo, o N(R 1)(R12) es grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo aminopurinilo, un grupo morfolino en donde el átomo de nitrógeno es sustituido por un grupo alquilo, un grupo N-oxomorfolino, grupo imidazolidinilo sustituido por grupo hidroxialquilo y un grupo oxo, grupo hexahidropirimidinilo sustituido por grupo hidroxialquilo y grupo oxo, o un grupo dioxopirrolidino, R2 es átomo de hidrógeno, Z es átomo de oxígeno o un grupo que está representado por - N(R3)-, R es un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo. De éstos, el preferible es un compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno de la fórmula: y el anillo B es un anillo de benceno de la fórmula: en donde A1 es un grupo alquilo, A2 es un átomo de halógeno, A3 es átomo de hidrógeno, B1 es un grupo trihalogenoalquilo, B2 es un grupo trihalogenoalquilo, B3 es átomo de hidrógeno, R1 es grupo alcoxi sustituido por grupo hidroxilo o tetrahidropiraniloxi; un grupo alquilaminocarboniloxi en donde la fracción alquilo del mismo es opcionalmente sustituida por grupo hidroxilo, un grupo tiomorfolinocarboniloxi en donde el átomo de azufre es sustituido por un grupo oxo; un grupo alquiltionilo; un grupo alcanoilo sustituido por grupo hidroxilo; grupo aminocarbonilo sustituido por un(os) grupo(s) seleccionado(s) de un grupo alquilo, grupo pirazinilo y grupo pirimidinilo; grupo piperazinocarbonilo sustituido por un grupo alcanoilo; grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquiisuifinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; o grupo de la fórmula: R11 R12— N \ en donde R11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por un(os) grupo(s) seleccionados de un grupo alcoxi, grupo hidroxilo y un grupo cicloalquilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo piridilcarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo morfolinocarbonilo; un grupo alquilaminocarbonilo; o un grupo alquilsulfonilo; grupo pirazinilo, y R12 es átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, -N(R1 1 )(R12) es grupo triazolilo, grupo tetrazolilo o un grupo N-oxomorfolino, R2 es átomo de hidrógeno, Z es un grupo representado por -N(R3)-, R3 es un grupo alquilo, R4 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Además es preferible un compuesto en donde R1 es un grupo alquiloaminocarboniloxi en donde la fracción alquilo del mismo es sustituida por grupo hidroxilo; un grupo tiomorfolinocarboniloxi en donde el átomo de azufre es sustituido por un grupo oxo; un grupo alcanoilo sustituido por grupo hidroxilo; grupo piperazinocarbonilo sustituido por un grupo alcanoilo; grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfinilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquiisulfonilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; o el grupo de la fórmula: en donde R11 es un grupo alcanoilo sustituido por grupo hidroxilo, y R12 es átomo de hidrógeno. En la presente invención, el compuesto particularmente preferible es un compuesto seleccionado de los siguientes (A) a (BK) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (A) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metilpropionilamino)piperidina, (B) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolino-carbonilaminopiperidina, (C) (2R,4S)-1-{N-(3)5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2- idroxietoxi) piperidina, (D) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-(2-tetrahidropiraniloxi)etoxi}piperidina, (E) (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonN-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxi-acetilaminopipendina, (F) (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxi-carbonilaminopiperidina, (G) (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-4-etoxicarbonilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, (H) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metansulfonilaminopiperidina, (I) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperidina, (J) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxi-acetilaminopiperidina, (K) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-hidroxipropoxi)piperidina, (L) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistr¡fluoromet¡lfen¡l)et¡l}-N-metil]-aminocarbon¡l-4-(2-ciclopropil-2-hidrox¡acet¡lamino)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)p¡peridina, (M) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-b¡str¡fluoromet¡lfen¡l)etil}-N-metil]-amirocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(2-hidroxi-2-metilpropionilamino)piperidina, (N) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistr¡fluorometilfen¡l)etil}-N-metil]-aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-3-hidroxibut¡rilamino)piperidina, (O) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-b¡strifluoromet¡lfenil)N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-(2-hidroxietil-aminocarbonilox¡)piperidina, (P) (2R.4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-metansulfinilpiperid¡na, (Q) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfen¡l)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metansulfonilpiperidina, (R) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-4-et¡laminocarbon¡lox¡-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, (S) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-b¡strifluorometilfenil)et¡l}-N-metil]-aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-(2-metox¡propionilamino)p¡per¡dina, (T) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluoromet¡lfenil)et¡l}-N-metil]-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-metansulfonil-N-metilamino)piperidina, (U) (2R,4S)-1 -[N-{1-(R)-(3,5-b¡str¡fluoromet¡lfenil)et¡l}-N-metil]-aminocárbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina, (V) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluoxomet¡lfenil)etil}-N-metil]-am¡nocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(3-hidrox¡-met¡lbut¡rilamino)p¡perid¡na, (W) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistr¡fluorometilbencil)-N-met¡l}-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-(2-hidrox¡etansulfinil)piperid¡na, (X) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfen¡l)et¡l}-N-metil]-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-h¡droxiacetilaminop¡perid¡na, (Y) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-b¡strifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-2-h¡drox¡prop¡onilamino)piperid¡na, (Z) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-b¡strifluorometilfen¡l)etil}-N-met¡l]-am¡nocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((R)-3-hidroxibutirilamino)p¡peridina, (AA) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-h¡droxi-2-metilpropanosulfonil)piper¡d¡na, (AB) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-b¡strifluoromet¡lfenil)etil}-N-met¡l]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidrox¡etansulfinil)piperidina, (AC) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-{(S)-((S)-2-hidroxipropan)sulfin¡l}piper¡d¡na, (AD) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-met¡l]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-{(R)-((S)-2-hidroxipropan)sulf¡n¡l}piper¡dina, (AE) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistr¡fluorometilfenil)-N-met¡l}-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-4-(2-h¡droxi-2-met¡lpropansulf¡nil)piperidina, (AF) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfen¡l)etil}-N-met¡l}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-((S)-2-h¡droxipropasulfonil)piper¡dina, (AG) (2R,4S)-1 -[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluoromet¡lfenil)et¡l}-N-metil}-aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 -metiletansulfonil)piper¡d¡na, (AH) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistr¡fluoromet¡lfen¡l)et¡l}-N-metil}-am¡nocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxi-2-met¡lpropansulfinil)piperidina, (Al) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-am¡nocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{(S)-((S)-2-hidroxipropan)sulf¡nil}p¡per¡d¡na, (AJ) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{(R)-((S)-2-hidrox¡propan)sulfinil}piperidina, (AK) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluoromet¡lbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{(R)-((R)-2-hidroxipropan)sulfinil}pipendina, (AL) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluoromet¡lbenc¡l)-N-met¡l}-am¡nocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfeni!)-4-{(S)-((R)-2-hidroxipropan)sulfinil}piperidina, (AM) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluoromet¡lbenc¡l)-N-met¡l}-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-2-hidrox¡-propansulfonil)piperidina, (AN) (2R,4S)-1-{N-(3,5-b¡strifluoromet¡lbencil)-N-metil}-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-4-((S)-3-hidroxibutir¡lam¡no)p¡pendina, (AO) (2R,4S)-1-{N-(3,5-b¡strifluorometilbencil)-N-met¡l}-aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-((R)-3-hidrox¡butir¡lam¡no)p¡pendina, (AP) (2R,4S)-4-(4-acetilpiperazinocarbonil)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-b¡strifluorometilfen¡l)etil]am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)p¡pendina, (AQ) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbenc¡l)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfeníl)-4-(1 -met¡letansulf¡nil)p¡peridina, (AR) (2R,4S)-1-{N-(3,5-b¡strifluoromet¡lbencil)-N-met¡l}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-oxotio-morfolinocarboniloxi)p¡per¡dina, (AS) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(2-hidroxietansulfonil)piperidina, (AT) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluoromet¡lbencil)-N-met¡l}-am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(1-metiletansulfon¡l)piperidina, (AU) (2R,4S)-1-[N-{1 -(RH3,5-bistr¡fluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-4-(4-h¡droxipiper¡dinocarbonil)p¡per¡d¡na, (AV) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-b¡strifluoromet¡lbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metansulfonil-piperidina, (AW) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((R)-2-hidroxipropionil)piperidina, (AX) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-metil-N-pirazin-2-ilaminocarbonil)piperidina, (AY) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(pirazin-2-il-amino)piperidina, (AZ) (2R,4S)-1 -{N-(3)5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-metil-N-pirazin-2-ilamino)piperidina, (BA) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metii}-am¡nocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-(1-metilet¡ltion¡l)p¡per¡dina, (BB) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-triazoril)piperidina, (BC) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-tetrazoril)piperidina, (BD) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-oxo-morfolino)piperidina, (BE) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistnfluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-oxo-morfolino)pipendina, (BF) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-b¡strifluoromet¡lbenc¡l)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(N-oxomorfolino)-p¡perid¡na, (BG) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxipiridin-5-ilcarbonilamino)piperidina, (BH) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-pirimidin-4-ilaminocarbonil)piperidina, (BI) (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-metil-N-pirirnidin-4-ilaminocarbonil)piperidina, (BJ) (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-am¡nocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(2-h¡drox¡acet¡lam¡no)p¡perid¡na, o (BK) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 -metiletiltio)piperidina. En la presente invención, el compuesto particularmente preferido es un compuesto seleccionado de los siguientes (a) a (s) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (a) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(2-hidroxi-2-metilpropionilamino)piperidina, (b) (2R,4S)-1 -[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-3-hidroxibutirilamino)piperidina, (c) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-meti!fenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina, (d) (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutirilamino)piperidina, (e) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((R)-3-hidroxibutinlamino)piperidina, (f) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxi-2-metilpropansulfonil)piperidina, (g) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistnfluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-h¡drox¡-2-metilpropansulfinil)piperidina, (h) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-2-hidroxipropansulfonil)piperidina, (i) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistnfluorometilbencil0)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-3-hidroxibutirilamino)pipendina, (j) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((R)-3-hidroxibutinlamino)piperidina, (k) (2R,4S)-4-(4-acetilpiperazinocarbonil)-1-(N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxi-2-metilpropansulfonil)piperidina, (I) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-oxotiomorfolinocarboniloxi)piperidina, (m) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietansutfonil)piperidina, (n) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-metiletansulfonil)piperidina, (o) (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorom aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-hidroxipiperidinocarbonil)pipe (p) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metansulfonilp¡per¡dina, (q) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((R)-2-hidroxipropionil)piperidina, (r) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxiacetilamino)piperidina, o (s) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistnfluorometilfenil)etil}-N-metil]-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-metiletiltio)piperidina. En el compuesto de la presente invención, como compuesto preferido se indica un compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno de la fórmula: y el anillo B es un anillo de benceno de la fórmula: en donde A1 es un grupo alquilo, A2 es un átomo de halógeno, A3 es átomo de hidrógeno, B es un grupo trihalogenoalquilo o un átomo de halógeno, B2 es un grupo trihalogenoalquilo o un átomo de halógeno, B3 es átomo de hidrógeno, R1 es grupo hidroxilo; un grupo alquilo sustituido por grupo dialquilaminocarbonilo o un grupo morfolinocarbonilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi, grupo triazolilo, o un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo; grupo morfolinocarboniloxi; un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; un grupo imidazolilcarboniloxi; un grupo alquiisulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilaminocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la fórmula: R11 R12-N \ en donde R11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, o un grupo 5-alquil-2,4(1h,3H)pirimidindiona; un grupo piridilcarbonilo; un grupo furilcarbonilo; un grupo tienilcarbonilo; un grupo morfolinocarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alquilsulfonilo; R12 es átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo, o -N(R1 )(R12) es un grupo triazolilo, un grupo morfoiino, en donde el átomo de nitrógeno es sustituido por un grupo alquilo, o un grupo N-oxomorfolino, R2 es átomo de hidrógeno, Z es un grupo representado por -N(R3)-, R3 es un grupo alquilo, R4 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. De los anteriores, es preferible un compuesto en donde R1 sea un grupo hidroxilo; un grupo alquilo sustituido por un grupo dialquilaminocarbonilo o un grupo morfolinocarbonilo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, grupo alquilsulfoniloxi, grupo triazolilo, o un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo; un grupo morfolinocarboniloxi; un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; un grupo imidazolilcarboniloxi; un grupo alquiisulfiniio opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilaminocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la fórmula: R11 R12 — N \ en donde R11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, o grupo 5-alquil-2,4(1 H3H) pirimidindiona; un grupo piridilcarbonilo; un grupo furilcarbonilo; un grupo tienilcarbonilo; un grupo morfolinocarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alquilsulfonilo; R12 es átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo. En los compuestos de la presente invención, es más preferible un compuesto en donde R1 es grupo hidroxilo; un grupo alcoxi sustituido por grupo hidroxilo, o un grupo triazolilo; un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo; grupo alquilaminocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la fórmula: R11 R12-N7 \ en donde R 1 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; y R12 es átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo, o -N(R11)(R12) es un grupo morfolino en donde el átomo de nitrógeno es sustituido por un grupo alquilo, un grupo piperazino sustituido por un grupo N-oxomorfolino, un grupo alquilo o un grupo alcanoilo, R2 es átomo de hidrógeno, Z es un grupo representado por -N(R3)-, R3 es un grupo alquilo, R4 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Es más preferible un compuesto en donde R1 es grupo hidroxilo; un grupo alcoxi sustituido por grupo hidroxilo, o un grupo triazolilo; un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilaminocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo piperidiniocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la fórmula: R1 1 R12-N7 \ en donde R 1 es grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; R12 es átomo de hidrógeno; o grupo alquilo. En el compuesto de la presente invención, otro compuesto preferible es un compuesto en donde R1 es un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi o un grupo tetrazolilo; un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilaminocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la -fórmula: R11 R12— N \ en donde 11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo furilcarbonilo; un grupo morfolinocarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alquilsulfonilo; y R 2 es átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo, o -N(R11)(R12) es un grupo triazolilo, o un grupo tetrazolilo, R2 es átomo de hidrógeno, Z es un grupo representado por -N(R3)-, R3 es un grupo alquilo, R4 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Otro compuesto preferiblemente se ejemplifica por el compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno de la fórmula: y el anillo B es un anillo de benceno de la fórmula: en donde A1 es un grupo alquilo, A2 es un átomo de halógeno, A3 es átomo de hidrógeno, B1 es un grupo trihalogenoalquilo, B2 es un grupo trihalogenoalquilo, B3 es átomo de hidrógeno, R es un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilaminocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la fórmula: R11 R12-N' \ en donde R11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo o un grupo alcoxicarbonilo; y R12 es átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo, R2 es átomo de hidrógeno, Z es un grupo representado por -N(R3)-, R3 es un grupo alquilo, R4 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Aún otro compuesto preferible es un compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno de la fórmula: y el anillo B es un anillo de benceno de la fórmula: en donde A1 es un grupo alquilo, A2 es un átomo de halógeno, A3 es átomo de hidrógeno, B1 es un grupo trihalogenoalquilo, B2 es un grupo trihalogenoalquilo, B3 es átomo de hidrógeno, R1 es un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquiisulfonilo; un grupo alquilaminocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; un grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la fórmula: R1 R12— N \ en donde R11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo, y R 2 es átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo, o -N(R11)(R12) es un grupo morfolino en donde el átomo de nitrógeno es sustituido por un grupo alquilo, o un grupo N-oxomorfolino, R2 es átomo de hidrógeno, Z es un grupo representado por -N(R3)-, R3 es un grupo alquilo, R4 es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Es más preferible un compuesto en donde R1 es un grupo hidroxialquilaminocarboniloxi; un grupo alquilsulfinilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; un grupo alquilsulfonilo; un grupo alquilaminocarbonilo sustituido por hidroxilo; un grupo piperidinocarbonilo sustituido por grupo hidroxilo; o un grupo de la fórmula: R11 R12— N \ en donde R11 es un grupo alcanoilo opcionalmente sustituido por grupo hidroxilo; y R12 es átomo de hidrógeno; o un grupo alquilo. El compuesto [I] de la presente invención puede ser utilizado para un uso farmacéutico en una forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Como la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] de la presente invención, puede mencionarse, por ejemplo, una sal ácida inorgánica tal como clorhidrato, sulfato, fosfato y bromhidrato; y una sal ácida orgánica etc., tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metansulfonato, bencesulfonato, tosilato, maleato, succinato y tartrato. Adicionalmente, el compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye cualquiera de sus sales internas, solvatos e hidratos, etc. Aunque un isómero óptico basado en un carbono asimétrico puede estar presente en el compuesto [I] de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de éstos isómeros ópticos y la mezcla de los mismos. En la presente invención, entre éstos isómeros ópticos, es preferible un compuesto que posea una configuración R en la posición 2- del anillo de piperidina (la posición que conecta el anillo A), y es particularmente preferible un compuesto que posea una configuración R en la segunda posición del anillo de piperidina (posición que conecta, el anillo A) y configuración S en la posición 4- (posición que conecta a R1). El compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención posee una excelente acción antagónica de receptor de taquininina, particularmente una acción antagónica al receptor SP, con lo cual es útil como un medicamento seguro para la profilaxis y tratamiento para inflamación o enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, dermatitis, herpes, psoriasis, asma, bronquitis, expectoración, rinitis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, conjuntivitis, oftalmía, cistitis, etc.), dolor, migraña, neuralgia, picazón, tos, y además enfermedades de sistema nervioso central (por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, depresión, inquietud, desorden psicosomático, dependencia a morfina, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, etc.), etc.), enfermedades de los órganos digestivos (por ejemplo, enfermedad del intestino hipersensible, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, desórdenes (por ejemplo, gastritis, úlcera gástrica, etc.) relacionados a Spirillum positivo a ureasa (por ejemplo, helicobacter pilori, etc.), etc.), náusea, emesis, desorden urinario (por ejemplo, polaquiurea, incontinencia urinaria, etc.), enfermedad circulatoria (por ejemplo, angina de pecho, hipertensión, falla cardíaca, trombosis, etc.)y desorden inmune, etc. en mamíferos (por ejemplo, ratón, jerbo de Mongolia, hurón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano, etc.). Particularmente, debido a que el compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es un ingrediente activo de la presente invención es altamente transportable en el cerebro y a la vez que posee una baja toxicidad, no demuestra casi ningún efecto colateral, es útil como un agente terapéutico o de profilaxis para enfermedades de sistema nerviosos central como emesis, depresión y lo similar, o desórdenes urinario tales como polaquiuria, etc. Las mediciones del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden ser realizadas, según el método descrito en "European Journal of Pharmacology", vol. 254, pág. 221-227 (1994) con respecto a una acción de enlace a receptor de neuroquinina-1 , y según el método descrito en el "European Journal of Pharmacology") vol. 265, pág. 179-183 (1994) con respecto a una acción contra la inducción de receptor de neuroquinina-1 , y según el método descrito en le "British Journal of Pharmacology" vol. 1 19, pág. 931-936 (1996) con respecto al efecto contra emesis, además según el método descrito en el "Journal of Urology", vol. 155, No. 1 , pág. 355-360 (1996) con respecto a una acción inhibitoria de polaquiuria. El compuesto [I] o una al farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede administrarse oralmente o parenteralmente, y puede formularse en una preparación conveniente, usando un portador farmacéutico usando convencionalmente para una administración oral o paternal. Como tal portador farmacéutico, puede mencionarse, por ejemplo, un aglutinante (jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidina, etc.), un vehículo (lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol, glicina, etc.), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, etc.), un desintegrador (fécula de papa, etc.) y un agente de humectación (lauril sulfato de sodio anhidro, etc.), y lo similar. Además, cuando estas preparaciones farmacéuticas se administran oralmente, las mismas pueden ser una preparación sólida tal como las tabletas, gránulos, cápsulas, polvos, o una preparación líquida tal como solución, suspensión y emulsión. Por otra parte, cuando las mismas son administradas parenteralmente, por ejemplo, éstas pueden administrarse como una solución para inyección o una solución de infusión, usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, solución de glucosa acuosa, etc. o las mismas pueden administrarse como un supositorio, y lo similar. Una dosis del compuesto [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede variar dependiendo del método de administración, edad, peso del cuerpo o la condición del paciente, etc., y, por ejemplo, en caso de administración oral, se administra normalmente en una dosis de 0.1 a 20 mg/kg por día, y particularmente es preferible desde 0.1 hasta 10 mg/kg por día, y en caso de administración parenteral, normalmente es una dosis desde 0.01 a 10 mg/kg por día, particularmente es preferible desde 0.01 hasta 1 mg/kg por día.
Método A El compuesto objetivo [I] de la presente invención puede ser preparado, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula [II]: en donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R1, es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, o un grupo de la fórmula: en donde R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo carbonilo sustituido, grupo sulfonilo sustituido, grupo alquilo opcionalmente sustituido o grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o R11 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo tiazolidilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, con el compuesto de la fórmula [III]: en donde el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, 3 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, y R4 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, en la presencia de urea.
Método B En los compuestos objetivo [I] de la presente invención, el compuesto de la fórmula [l-a]: en donde el anillo A, el anillo B, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, puede ser preparado, por ejemplo, reduciendo el compuesto de la fórmula [IV]: en donde el anillo A, el anillo B, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente.
Método C En los compuestos de la presente invención, el compuesto de fórmula [l-b]: en donde el anillo A, el anillo B, R11, R12, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula [IV]: en donde el anillo A, el anillo B, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, con el compuesto de la fórmula [V]: R 11 N- R 12' en donde X1 representa átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, átomo de silicio, átomo de litio o átomo de magnesio, R1 y R12 poseen el mismo significado como el definido anteriormente.
Método D En los compuestos de la presente invención, el compuesto de la fórmula [l-c]: en donde el anillo A, el anillo B, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, y R13 representa un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula [IV]: en donde el anillo A, el anillo B, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, con el compuesto de la fórmula [VI]: X2CH2R13 [VI] en donde X2 representa un grupo saliente de comienzo, y R13 posee el mismo significado como el definido anteriormente, y reduciendo el compuesto resultante de fórmula [VII]: en donde el anillo A, el anillo B, R13, Z, R2, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente.
Método E En los compuestos de la presente invención, el compuesto de I en donde el anillo A, el anillo B, R1, R2 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula [II]: en donde el anillo A, R1 y R2 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, con el compuesto de la fórmula [II I']: en donde el anillo B y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, en la presencia de un agente formador de enlace de urea. Estos [Método A] a [Método E] pueden ser llevados a la práctica según se describe a continuación.
Método A La reacción del compuesto [II] con el compuesto [III] puede llevarse a cabo en un solvente conveniente en la presencia de un agente de formación de enlace de urea. El agente de formación de enlace de urea se ~ éjemplifica por los compuestos ilustrados por la fórmula: en donde W y W2 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo saliente, y lo similar. W1 y W2 son ¡guales o diferentes, y cada uno se ejemplifica por un grupo imidazolilo, un átomo de halógeno, grupo fenoxi y lo similar. Específicamente se prefieren 1 ,1 '-carbonildiimidazol, un fosgeno y lo similar, y pueden usarse carbonildihaluros tales como 1 ,1 '-carbonildiimidazol, un trifosgeno o un fosgeno, etc. Adicionalmente, puede utilizarse cualquier solvente con la condición que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, pueden utilizarse de manera apropiada acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. Esta reacción puede proceder, por ejemplo, desde 0°C hasta 80°C, preferentemente desde 0°C hasta 50°C. Adicionalmente, en esta reacción, el compuesto [I] también puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto [II] con el agente de formación de enlace de urea de la fórmula: en donde W1 y W2 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo saliente, para dar el compuesto resultante de la fórmula [VII l-a]: [Vllka] en donde el anillo A, R1, R2 y W2 poseen los mismos significados como anteriormente, conduciendo subsiguientemente el compuesto [Vil l-a] a un derivado reactivo del mismo, y haciendo reaccionar el mismo con el compuesto [III], o alternativamente, el compuesto [I] puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto [III] y el agente de formación de enlace de urea de la fórmula: en donde W1 y W2 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, para producir el compuesto resultante de la fórmula [Vlll-b]: en donde el anillo B, R3, R4 y W2 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, conduciendo a continuación el compuesto [Vlll-b] a un derivado reactivo del mismo, y haciendo reaccionar el mismo con el compuesto [II].
Com el derivado reactivo, se menciona un compuesto en donde conducido a un grupo como el ilustrado por la fórmula: G en el compuesto [Vlll-a] o el compuesto [Vlll-b], y lo similar. La reacción del compuesto [II] o el compuesto [III] con el agente que forma enlace de urea puede proceder, por ejemplo, desde 0°C hasta 80°C, preferentemente desde 0°C hasta 50°C. Adicionalmente, puede utilizarse cualquier solvente con la condición que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. La reacción para conducir el compuesto [Vlll-a] o el compuesto [Vlll-b] a un derivado reactivo del mismo puede realizarse usando un agente de conducción derivado como yoduro de metilo, por ejemplo, desde 0°C hasta 80°C, preferentemente desde 0°C hasta 50°C. Adicionalmente, puede utilizarse cualquier solvente con la condición que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetronitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. La reacción de cada derivado reactivo con el compuesto [III] o el compuesto [II] puede llevarse a cabo en la presencia de una base, por ejemplo, desde 0°C hasta 80°C, preferentemente desde 0°C hasta 50°C. Adicionalmente, trietilamina etc. puede usarse como base, y puede utilizarse cualquier solvente con la condición que no ejerza efecto adverso en la " reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc.
Método B La reducción del compuesto [IV] puede realizarse en la presencia de un agente reductor en un solvente conveniente. Como agente reductor, se prefiere borohidruro de sodio y lo similar, por ejemplo, se puede usar borohidruro de sodio, hidruro de aluminio tal como hidruro de diisobutil aluminio, etc. Adicionalmente, puede utilizarse cualquier solvente con la condición que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, etanol, tetrahidrofurano, diclorometano, etc. pueden ser usados apropiadamente. Esta reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, desde -70°C hasta bajo reflujo, preferentemente, desde -70°C hasta 20°C.
Método C La reacción del compuesto [IV] con el compuesto [V] puede llevarse a cabo en un solvente conveniente sometiendo los compuestos a una reacción de aminación reductiva. Esta reacción de aminación reductiva puede llevarse a cabo en condición ácida por hidrogenación en la presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, borohidruro de triacetoxisodio, cianoborohidruro de sodio o un catalizador de reducción tal como paladio. Como el grupo [X1] en el compuesto [V], por ejemplo, se indica el átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, átomo de silicio, átomo de litio o átomo de magnesio, y los preferibles son átomo de hidrógeno y grupo hidroxilo. Cualquier solvente puede ser usado con la condición que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, pueden ser usados apropiadamente diclorometano, ácido acético, etanoi, metanol, etc. Como sal del compuesto [V], puede usarse apropiadamente clorhidrato, acetato, etc. Por ejemplo, la presente reacción puede ser realizada en una temperatura desde -10°C hasta 80°C, preferentemente desde 0°C hasta 30°C.
Método D La reacción del compuesto [IV] con el compuesto [VI] puede realizarse opcionalmente en la presencia de una base en un solvente conveniente. Como el grupo saliente [X2] del compuesto [VI], se mencionan los grupos dietilfosfono, los grupos trifenilfosfinilo, etc. Como la base, se menciona, por ejemplo, terc-butóxido de potasio, trietilamina, hidróxido de sodio, etc., y es preferible el terc-butóxido de potasio, trietilamina, y lo similar. Adicionalmente, puede usarse cualquier solvente con la condición que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, pueden usarse apropiadamente tetrahidrofurano, diclorometano, etc. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde -30°C hasta 80°C, preferentemente -20°C hasta 30°C. Adicionalmente, la reducción del compuesto [VII] puede llevarse a cabo por un método convencional, por hidrogenación en la presencia de un catalizador de reducción tal como paladlo, etc. Como el solvente puede usarse apropiadamente, metanol, etanol, etc. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde 0°C hasta 50°C.
Método E La reacción del compuesto [II] con el compuesto [??G] puede llevarse a cabo en la presencia de un agente de formación de enlace de urea en un solvente conveniente. Como el agente de formación de enlace de urea, aquéllos como los ilustrados por la fórmula: en donde W y W2 son ¡guales o diferentes, y cada uno representa un grupo saliente. Como W1 y W2, son iguales o diferentes, se menciona el grupo imidazolilo, un átomo de halógeno o grupo fenoxilo y lo similar. Específicamente, se prefiere 1 ,1 '-carbonildiimidazol, fosgeno y por ejemplo, puede usarse un carbonildihaluro tal como 1 ,1 '-carbonildümidazol, trifosgeno, fosgeno, etc. Adicionalmente, puede usarse cualquier solvente con tal que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, puede usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde 0°C hasta 80°C, preferentemente desde 0°C hasta 50°C.
Adicionalmente, el compuesto [G'] puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto [II] con el agente de formación de enlace de urea de la fórmula: O W1/^W2 en donde W1 y W2 son ¡guales o diferentes, y cada uno representa un grupo saliente, para dar el compuesto de la fórmula [Vlll-a]: en donde el anillo A, R1, R2 y W2 poseen los mismos significados como anteriormente, conduciendo subsiguientemente el compuesto [Vlll-a] a un derivado reactivo del mismo, y haciendo reaccionar el mismo con el compuesto [?? ], o alternativamente, el compuesto [G] puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto [?? ] con el agente de formación de enlace de urea de la fórmula: O y en donde W y W2 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, para producir el compuesto de la fórmula [VIH']: en donde el anillo B, R4 y W2 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, conduciendo subsiguientemente el compuesto [VIH'] a un derivado reactivo del mismo, y haciendo reaccionar el mismo con el compuesto [II]. Como el derivado reactivo, por ejemplo, el compuesto en donde W2 es conducido al grupo el ilustrado por la fórmula: r en el compuesto [Vlll-a] o el compuesto [VIII']. La reacción del compuesto [II] o el compuesto [?? ] con un agente de formación de enlace de urea puede proceder, por ejemplo, desde 0°C hasta 80°C, preferentemente desde 0°C hasta 50°C. Adicionalmente, puede usarse cualquier solvente con la condición que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, puede usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. La reacción para conducir el compuesto [Vlll-a] o el compuesto [VI ?G] a un derivado reactivo del mismo puede realizarse usando un agente originador de derivados tal como yoduro de metilo, por ejemplo, desde 0°C hasta' 80°C, preferentemente desde °C hasta 50°C. Adicionalmente, puede utilizarse cualquier solvente con tal que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, puede usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. La reacción de cada derivado reactivo con el compuesto [III] o el compuesto [II] puede llevarse a cabo en la presencia de una base, por ejemplo, desde 0°C hasta 80°C, preferentemente desde 0°C hasta 50°C. Adicionalmente, puede usarse trietilamina, etc. como base, y puede utilizarse cualquier solvente con la condición que no ejerza efecto adverso en la reacción, por ejemplo, puede usarse apropiadamente acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, etc. El compuesto [I] de la presente invención también puede ser preparado convirtiendo el grupo R1 y grupo R3 del compuesto que se obtuvo en el método descrito anteriormente, a un sustituyente deseado. El método para la conversión de sustituyentes puede seleccionarse apropiadamente, dependiendo de los tipos de sustituyentes deseados, y se pueden utilizar los siguientes (método a) a (método q).
Método a El compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo hidroxilo sustituido (por ejemplo, un grupo alcoxi opcionalmente sustituido, un grupo carboniloxi sustituido o grupo alquilsulfoniloxi, etc.) en la fórmula [I] puede ser preparado sometiendo el compuesto correspondiente que posee grupo hidroxilo como R1 a una alquilación, acilación o sulfonilación por medio de un método convencional. Por ejemplo, la alquilación puede realizarse desde -10°C hasta 80°C, la acilación puede proceder desde 5°C hasta 80°C, y la sulfonilación puede proceder desde 5°C hasta 80°C.
Método b El compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo amino sustituido en la fórmula [I] puede prepararse sustituyendo el compuesto correspondiente que posee un grupo amino tal como R1 con sustituyente(s) del grupo amino por medio de un método convencional (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo como terc-butoxicarbonilo, un grupo arilalcoxicarbonilo como grupo benciloxicarbonilo, etc., un grupo alcanoilo tal como grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, etc., un grupo alquilo tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, etc., un grupo alquilsulfonilo tal como grupo metansulfonilo, grupo etansulfonilo, etc., un grupo alquenilsulfonilo tal como grupo vinilsulfonilo, etc., un grupo heterocíclico tal como grupo piridilo, etc., etc.). Alternativamente, puede ser preparado usando un reactivo que sintetiza carbamato tal como ?,?'-succinimidilcarbonato, etc., haciéndolo reaccionar con, por ejemplo, un alcoxialquilalcohol, etc. La sustitución puede llevarse a cabo adecuadamente por medio de un método convencional dependiendo de los tipos de sustituyente, por alquilación, acilation, sulfonilación, arilación, etc. Adicionalmente, la sustitución del átomo de hidrógeno en el grupo amino, puede hacerse en un compuesto disustituido. La presente reacción puede proceder desde -20°C hasta 50°C. Además, en caso que el compuesto [I] en donde R es un grupo comprende un grupo amino sustituido tenga un enlace de urea, éste puede ser preparado haciendo reaccionar al compuesto de amina correspondiente y un agente de formación de enlace de urea, de acuerdo con la misma manera que en el método A o, un método descrito en la publicación de la patente provisional japonesa No. 10-195037. Adicionalmente, el compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo amino sustituido en la fórmula [I] puede ser preparado agregando un compuesto que contiene grupo amino al compuesto correspondiente que posee un enlace doble carbono-carbono al R . La presente reacción puede llevarse a cabo al someter a reflujo un solvente bajo calentamiento, o en ausencia de un catalizador.
Método c El compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo amino en la fórmula [I] puede ser preparado eliminando un grupo protector del compuesto correspondiente que posee un grupo amino protegido en R1. La eliminación del grupo protector puede llevarse a cabo por un método convencional (por ejemplo, tratamiento con ácido, tratamiento con base, reducción catalítica, etc.). En la presente reacción, una reacción por el tratamiento con ácido puede proceder desde 5°C hasta 120°C, una reacción por tratamiento con base puede proceder desde 5°C hasta 40°C, y una ' reacción por reducción catalítica puede proceder desde 10°C hasta 40°C. Adicionalmente, el compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo amino en la fórmula [I] puede ser preparado reduciendo el compuesto correspondiente que posee un grupo nitro en R1. La reducción puede llevarse a cabo, en la presencia de un ácido, haciendo reaccionar cloruro de estaño, zinc, etc. Por ejemplo, la presente reacción puede llevarse a cabo mientras se deja a reflujo el solvente bajo calentamiento. Adicionalmente, el compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo amino en la fórmula [I] puede ser preparado sometiendo el compuesto correspondiente que posee un grupo carboxilo en R1 a una readaptación de Curtius, etc. La readaptación de Curtius puede ser llevada a cabo, por ejemplo, de acuerdo con el método que se describe en "Advanced Organic Chemistry", vol. 4, pág. 1054. Es decir, puede llevarse a cabo convirtiendo un grupo carboxilo en un cloruro ácido por medio de cloruro de tionilo, etc., y a continuación, someter el mismo a un azidación por medio de azida de sodio, etc., seguido por hidrólisis.
Método d El compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende grupo hidroxilo en la fórmula [I] puede ser preparado eliminando un grupo protector del compuesto correspondiente que posee un grupo hidroxilo protegido en R1 por medio de un método convencional. La eliminación del grupo protector puede llevarse a cabo por tratamiento con ácido, tratamiento con base, reducción catalítica, etc. dependiendo de los tipos del grupo protector. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde 0°C hasta 80°C, preferiblemente de manera particular desde 5°C hasta 50°C. Además, el compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende grupo hidroxilo en la fórmula [I] puede ser preparado reduciendo el compuesto correspondiente que posee un grupo formilo en R1. La reducción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto en la presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, etc. La presente reacción puede proceder, por ejemplo, desde -80°C hasta 80°C, de preferencia particularmente desde -70°C hasta 20°C. Adicionalmente, el compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende grupo hidroxilo en la fórmula [I] puede ser preparado reduciendo el compuesto correspondiente que posee un grupo éster o carboxilo en R1. La reducción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto en la presencia de un agente reductor tal como el hidruro de litio aluminio, etc. La presente reacción puede proceder, por ejemplo, desde -50°C hasta 200°C, de preferencia particularmente desde -20°C hasta 60°C.
Método e En el caso que R1 en la fórmula [I] sea grupo hidroxilo y posea un centro asimétrico en la parte de enlace, la configuración del compuesto puede convertirse a la configuración opuesta, por ejemplo, según un método de Mitsunobu, y col. según lo descrito en Synthesis, páginas 1 a 28, 1981. Específicamente, la conversión puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto en la presencia de trifenilfosfina, ácido benzoico y dietilazodicarboxilato, en un solvente conveniente. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde 0°C hasta 60°C, de preferencia particularmente desde 5°C hasta 40°C.
Método f El compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo tiol opcionalmente sustituido en la fórmula [I] puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto correspondiente que posee grupo hidroxilo en R1 con el compuesto correspondiente que comprende un grupo tiol, por ejemplo, de acuerdo con el método de Mitsunobu, y col. como se describe en Synthesis, páginas 1 a 28, 1981. Específicamente, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el compuesto en la presencia de trifenilfosfina, y dietilazodicarboxilato, en un solvente conveniente. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder mientras se deja a reflujo un solvente bajo calentamiento. El compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo tiol opcionalmente sustituido en la fórmula [I] puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto correspondiente [I] que posee un átomo de halógeno en R1 con el compuesto correspondiente que comprende un grupo tiol. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde -50°C hasta 150°C, de preferencia particularmente desde 10°C hasta 100°C. Más aún, el compuesto [I] en donde R1 es un grupo que comprende un grupo alquiltio puede ser preparado sometiendo el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo tiol en R1 o el compuesto correspondiente que posee un grupo tiol protector (por ejemplo, un grupo tiol acetilado) a alquilación. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder en la presencia de una base desde -10°C hasta 80°C, de preferencia particularmente desde 5°C hasta 50°C.
Método q El compuesto [I] en donde R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo amino sustituido puede ser preparado sometiendo el compuesto correspondiente [I] que posee grupo hidroxilo en R1 a aminación, por ejemplo, de acuerdo con el método de Mitsunobu, y col. como se describe en Synthesis, páginas 1 a 28, 1981 .
Método h El compuesto [I] en donde R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo carboxilo libre puede ser preparado sometiendo el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo carboxilo esterificado en R1 a una desesterificación, de acuerdo con el método convencional (por ejemplo, por hidrólisis con una base tal como el hidróxido de sodio, etc., tratamiento con ácido con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc., "reducción bajo atmósfera de hidrógeno usando paladio (negro), paladio-carbono, etc., dependiendo de los tipos del residuo de éster). En la reacción de desesterificación, por ejemplo, la hidrólisis con una base puede proceder, desde 5°C hasta 70°C, el tratamiento con ácido puede proceder desde 5°C hasta 80°C, la reducción puede proceder desde 10°C hasta 40°C.
Método i El compuesto [I] en donde R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un enlace amido puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo carboxilo libre en R1 con el compuesto amina correspondiente, o haciendo reaccionar el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo amino libre en R1 con el compuesto de ácido carboxílico correspondiente, en la presencia o ausencia de un agente de condensación. Como el agente de condensación, se utiliza 1 ,1 '-carbonildiimidazol, 1 ,3-dicliclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, isobutil cloroformiato o N-metilmorfolina, etc., los cuales se usan normalmente en una reacción para formar un enlace de amida a partir de un ácido carboxílico y una amina. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde -20°C hasta 50°C.
Método i El compuesto [I] en donde R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo heterocíclico cuyo átomo de nitrógeno es sustituido por un grupo oxo (se oxida un átomo de nitrógeno) (por ejemplo, grupo N-oxomorfolino, etc.) puede ser preparado tratando el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo heterocíclico en R1 con agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, ácido peracético, oxono, etc.). Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde 5°C hasta 50°C.
Método k El compuesto [I] en donde R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo heterocíclico cuyo átomo de nitrógeno se oxida, distinto al compuesto anterior (método j) (por ejemplo, grupo N-alquil-4-morfolino, etc.) puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo heterocíclico en R1 con un alquil haluro. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde 20°C hasta 80°C.
Método I El compuesto [I] en el cual R3 en la fórmula [I] es un grupo alquilo puede ser preparado sometiendo el compuesto correspondiente [I] en el cual R3 es átomo de hidrógeno a una alquilación por medio de un método convencional. El grupo alquilo puede ser sustituido. Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde 20°C hasta 80°C.
Método m El compuesto [I] en el cual R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo cuyo átomo de azufre es monosustituido por un grupo oxo (por ejemplo, un grupo sulfinilo, etc.) puede ser preparado tratando el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo tio en R1 con un agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético, peryodato de sodio, oxona, etc.). Por ejemplo, la presente reacción puede proceder desde -80°C hasta 150°C, particularmente es preferible desde 0°C hasta 40°C.
Método n El compuesto [I] en donde R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo cuyo átomo de azufre es disustituido por grupos oxo (por ejemplo, un grupo sulfonilo, etc.) puede ser preparado tratando el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo tio en R1 con un agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético, peryodato de sodio, oxona, etc.). Por ejemplo, la presente redacción puede proceder desde -80°C hasta 150°C, de preferencia particularmente desde 0°C hasta 40°C.
Método o El compuesto [I] en donde R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo amino que puede ser preparado sometiendo el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo carbonilo en R1 a la aminación reductiva. La presente reacción puede realizarse de la misma manera como en el Método C indicado precedentemente.
Método p El compuesto (I) donde R en la fórmula [I] es grupo que comprende un ácido sulfínico puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo alquilsulfinillo en R1 , por ejemplo, de acuerdo con un método descrito en Synlett, abril, páginas 375 a 377, 1997.
Método q El compuesto [I] en donde R1 en la fórmula [I] es un grupo que comprende un grupo imidazolidinilo o un grupo hexahidropirimidinilo puede prepararse sometiendo el compuesto correspondiente [I] que posee un grupo aminoalquilamino en R1 a una ciclización, por ejemplo, en la presencia de un agente de condensación tal como un 1 ,1 '-carbonildümidazol, etc. La presente reacción puede proceder, por ejemplo, desde -20°C hasta 50°C. Como los solventes a ser utilizados en las reacciones descritas precedentemente (método a) al (método q), pueden utilizarse cualquiera de los solventes con la condición que no afecten la reacción, por ejemplo, los mismos pueden utilizarse seleccionándolos apropiadamente de dioxano, etilenglicol dimetiléter, dimetilacetamida, dimetilformamida, hexametilfosforamida, benceno, tetrahidrofurano, tolueno, acetato de etilo, un alcohol, diclorometano, tetracloruro de carbono, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidina, ácido acético, dietil éter, metoxietano, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, agua y la mezcla de los mismos. A propósito, el compuesto [IV] como material de partida en la presente invención es un compuesto novedoso, y puede ser preparado, por ejemplo, según lo ilustrado en la fórmula química a continuación: en donde R51 representa un grupo alquilo, R6 representa un grupo protector para un grupo amino, R52 representa un grupo alquilo que puede formar un enlace en una terminación del mismo, X3 representa un grupo saliente, X4 representa un grupo saliente, y el anillo A, el anillo B, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente. Es decir, el compuesto de piridina [IX] y el compuesto Grignard [X] son sometidos a una reacción de condensación, y además, un grupo amino es protegido, para dar un compuesto [XI]. Subsiguientemente, es sometido a una reacción de reducción, para dar un compuesto [XII]. Adicionalmente, un grupo carbonilo del compuesto [XII] es protegido por un cetal, para preparar un compuesto [XIII], el grupo proctector para el grupo amino es eliminado, para dar un compuesto [XIV]. Subsiguientemente, el compuesto [XIV] y el compuesto [XV] son sometidos a una reacción de condensación, para dar un compuesto [XVI], seguido de hacer reaccionar el mismo con un compuesto [XVII], o el compuesto [XIV] y el compuesto [III] son sometidos a una reacción de condensación, para dar un compuesto [XVIII], y se elimina el grupo protector de los mismos, para dar un compuesto [IV]. El compuesto [IV] posee un carbono asimétrico, por consiguiente, los isómeros ópticos están presentes con base en el carbono asimétrico. Usando un isómero óptico del compuesto antes descrito [XIV], se puede preparar un isómero óptico deseado del compuesto [IV]. El isómero óptico del compuesto [XIV] puede ser preparado sometiendo la mezcla racémica del compuesto [XIV] a una resolución óptica por un método convencional. La resolución óptica puede llevarse a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [XIV] con N-acil-aminoácido ópticamente activo o N-sulfonil-aminoácido ópticamente activo, para dar dos tipos de sales diastereoméricas, y por separación y recolección de una de las sales diaestereoméricas, usando una diferencia de solubilidades de las mismas. El grupo acilo de N-acil-aminoácido ópticamente activo se ejemplifica por grupo acetilo, grupo propionilo, grupo tosilo o grupo benciloxicarbonilo, y el aminoácido ópticamente activo se ejemplifica por L-fenilalanina, L-leucina, L-glutamina, L-metionina, L-valina, L-treonina, D-fenilalanina o D-fenilglicina. Adicionalmente, el compuesto [II] como el material de partida en la presente invención es un compuesto novedoso, y puede ser preparado, por ejemplo, según lo ilustrado en la fórmula química a continuación: en donde el anillo A, R11, R12, R6 y X1 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente. Es decir, el compuesto [XII] y el compuesto [V] son sometidos a una aminación reductiva, para dar un compuesto [XIX], y por eliminación del grupo protector del grupo amino del mismo, se prepara un compuesto [ll-a]. La aminación reductiva puede realizarse igualmente como en el método C. Para preparar el compuesto anterior [IV], cada uno de los compuestos intermedios no se limita a los ilustrados en la fórmula de reacción, y se puede usar adecuadamente una sal o derivado reactivo de los mismos, con la condición que no afecte la reacción. Adicionalmente, en el material de partida [II] de la presente invención, el compuesto [ll-b] puede ser preparado, por ejemplo, según ilustra en la fórmula química siguiente: [XX] [XXI] [XXIQ [ll-b] en donde R53 representa un grupo alquilo, X3 representa un átomo de halógeno y el anillo A posee el mismo significado como el definido anteriormente. Es decir, el compuesto de piridina [XX] y el compuesto [XXI] son condensados, y el compuesto resultante [XXII] es reducido, para dar un compuesto [ll-b]. Adicionalmente, en los materiales de partida de la presente invención, el compuesto de la fórmula [ll-c]: en donde un símbolo posee el mismo significado como el definido anteriormente, puede ser preparado como se ¡lustra más adelante.
[XIO [XIIQ [ll-c] en donde los símbolos poseen los mismos significados como los definidos anteriormente. Es decir, el compuesto [XII] es reducido, para dar un compuesto [XXIII], y la desprotección del grupo amino del compuesto obtenido [XXII I] se realiza para dar el compuesto [ll-C]. Aunque hay isómeros ópticos del compuesto [lie], en el método similar como en el de resolución óptica mencionando precedentemente para dar el compuesto [XIV], éste puede ser preparado por resolución óptica a partir de una mezcla racémica.
Adicionalmente, en la preparación del compuesto o materiales de - - - partida- de la presente invención, cuando los materiales de partida o los intermedios poseen un grupo funcional, se pueden introducir grupos protectores convenientes en cada grupo funcional, por un método 5 convencional, además del método descrito anteriormente, y si los mismos no son necesarios, estos grupos protectores pueden eliminarse adecuadamente. En la presente descripción, grupo alquilo significa, por ejemplo, un grupo alquilo recto o ramificado que posee 1 a 6 átomos de carbono tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo isobutilo, 10 grupo tere-butilo, grupo isopentilo, etc., preferentemente aquellos que poseen 1 a 4 átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo alquenilo significa un grupo alquenilo recto o ramificado que tiene 2 a 7 átomos de carbono tal como el grupo vinilo, grupo arilo, grupo propenilo, grupo isopropenilo, etc., preferentemente aquellos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alcoxi 15 significa un grupo alcoxi recto o ramificado que posee 1 a 6 átomos de carbono como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, etc., preferentemente aquéllos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alcanoilo significa un grupo alcanoilo recto o ramificado que posee 1 a 6 átomos de carbono como grupo formilo, grupo acetilo, grupo 20 propionilo, grupo butirilo, grupo valerilo, grupo terc-butilcarbonilo, etc., preferentemente aquellos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo inferior cíclico significa un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono tal como grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, etc., preferentemente aquellos que tienen 3 a 6 átomos de carbono. Adicionalmente, el ejemplo de átomo de halógeno es átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de flúor y átomo de yodo.
EJEMPLOS A continuación, la presente invención se explicará con más detalle con referencia a los ejemplos y ejemplos de referencia, pero la presente invención no está limitada por estos ejemplos.
EJEMPLO 1 (1 ) En 30 mi de metanol se disolvió 1 .43 g de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, y a esto se agregaron 1 14 mg de borohidruro de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregaron una solución acuosa de cloruro de amonio y acetato de etilo, y después de agitar la mezcla, las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con agua y solución salina y fue secada, y luego, el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetona=4:1 ), para producir 0.99 g de 1-{N-(3,5- bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina según se ilustra en el cuadro 1 más adelante. (2) 200 mg del compuesto del anterior (1 ) se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1 ), para dar 18 mg de (a) trans-1-{N-(3,5-bístrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y 125 mg de (b) cis-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina según se ilustra en el cuadro 1 más adelante.
EJEMPLO 2 En 10 mi de tetrahidrofurano, se disolvió 200 mg de (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, y se agregaron 60 mg de borohidruro de sodio a los mismos y la mezcla se dejó a reflujo. Mientras se deja a reflujo la mezcla continuamente, un solvente mezclado de 1 mi de metanol y 5 mi de tetrahidrofurano se agregó por gotas a los mismos. Después de 5 horas, la mezcla de reacción fue vertida en agua y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron, y luego, el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1 :1?1 :2), para dar 33 mg de (a) (2R,4R)-1-[N-{1-(S)-(3,5- b¡strifluorometilfenil)etil}-N-m hidroxipiperidina y 160 mg de (b) (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-b¡str¡fluorometilfenil)etil}N-metil]am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenH hidroxipiperidina según se ilustra en el cuadro 2 más adelante.
EJEMPLO 3 (2R)-1 -[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-oxopiperidina fue utilizada y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 2 para dar (a) (2R,4R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y (b) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-hidroxipiperidina según se ilustra en el cuadro 2 más adelante.
EJEMPLO 4 En 5 mi de dimetilformamida se disolvió 150 mg de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-met¡l}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y 40 mg de hidruro de sodio (60%) se agregó a esto a 0°C. A esta solución, se agregó 0.2 mi de yoduro de metilo a 0GC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se agregó agua y acetato de etilo a esta solución, y la mezcla fue agitada, las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo concentrado fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=2:1 ), para dar 72 mg de (a) cis-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxip¡peridina y 36 mg de (b) trans-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metoxipiperidina según se ilustra en el cuadro 3 más adelante.
EJEMPLO 5 Se usaron 1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipipehdina y clorhidrato de cloruro de 2-picolilo y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 4 anterior, para dar 1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-piridilmetoxi)piperidina según se ilustra en el cuadro 4 más adelante.
EJEMPLO 6 En 2 mi de una solución de tolueno que contiene 98 mg de 1-{N- (3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina se agregaron 57.6 mg de clorhidrato de cloruro de dimetilaminoetilo, 12.5 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 1 mi de solución acuosa 10M de hidróxido de sodio a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se realizó la agitación adicional a 60°C durante 16 horas. Después de terminar la reacción, se agregó acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio a la mezcla de reacción y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada adicionalmente con agua, secada sobre sulfato de magnesio, y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=19:1 ). La sustancia aceitosa obtenida se trató con solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. Los precipitados formados fueron recolectados por filtración y fueron secados para dar 53 mg de clorhidrato de 1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(1-dimetilaminoetoxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 4 más adelante.
EJEMPLO 7 Se trataron clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina y 1-{N-(3,5-bistr¡fluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina de la misma manera como en el ejemplo 6, para dar clorhidrato de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-met¡l}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 -piperidiletoxi)piperidina según se ilustra en el cuadro 4 más adelante.
EJEMPLO 8 En 3 mi de diclorometano se disolvieron 100 mg de 1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, y se agregó a esto 0.03 mi de piperidina y 0.018 mi de ácido acético, y la mezcla fue agitada. A esto se agregó 129.7 mg de borohidruro de triacetoxi de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, las capas fueron separadas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, fueron secadas y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Subsiguientemente, el residuo fue purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo=4:1 ), para dar trans-1-{N-(3,5-bist fluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinop¡peridina y cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinopiperidino. Cada uno de los compuestos obtenidos se disolvió en 1 mi de cloroformo, respectivamente, y fue agregado a esto 0.2 mi de solución 4M de ácido clorhídríco-acetato de etilo. Después de agitar la mezcla durante algún tiempo, la mezcla se concentró bajo presión reducida para dar 58 mg de (a) clorhidrato de trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbenc¡l)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinopiperidina y 16 mg de (b) clorhidrato de cis-1- {N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinopiperidina según se ¡lustra en el cuadro 5 más adelante.
EJEMPLOS 9 A 44 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y tratados de la misma manera como en el ejemplo 8, para dar los compuestos que se ilustran en los cuadros 6 a 18 más adelante.
EJEMPLO 45 En 20 mi de ácido acético se disolvieron 2.45 g de 1-{N-3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, y 3.85 g de acetato de sodio y a esto se agregaron 5 g de sulfato de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Subsiguientemente, fue agregado 1.18 g de borohidruro de triacetoxi de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que la reacción se completó, se agregaron una solución acuosa 2M de carbonato de sodio, cloroformo y agua a los mismos. La mezcla se agitó durante 0.5 horas, y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo de nuevo por cloroformo y la capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=10:1 ). La sustancia aceitosa obtenida se trató con solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo, y se concentró bajo presión reducida. Subsiguientemente, el concentrado fue triturado por isopropil éter, para dar 1.16 g de clorhidrato de 4-amino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 19 más adelante.
EJEMPLO 46 Se utilizó (2R)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se trató de la misma manera como en el ejemplo 45, para dar clorhidrato de (2R)-4-amino- 1 - {N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 19 más adelante.
EJEMPLO 47 En 20 mi de una solución de diclorometano que contiene 1.06 g de 4-amino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro- 2- metilfenil)piperidina se agregaron 0.42 mi de trietilamina y 660 mg de dibutiloxicarbonato, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1 ), para dar 130 mg de (a) trans-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N- metil)am¡nocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y 120 mg de (b) cis-1 -{N-(3,5-b¡strifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina según se ilustra en el cuadro 20 más adelante.
EJEMPLO 48 Se trató 100 mg de trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-4-terc-butoxicarbonilaminopíperidina con solución 4M de ácido clorh id rico-acetato de etilo. Fue agregado a esto éter y hexano y los precipitados formados fueron recolectados por filtración, lavados con hexano y secados al vacío, para dar 56 mg de clorhidrato de trans-4-amino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ¡lustra en el cuadro 21 más adelante.
EJEMPLO 49 Se utilizó cis-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y se trató de la misma manera como en el ejemplo 48, para dar clorhidrato de cis-4-amino-1 -{N-(3,5- b¡stnfluorometilbenc¡l)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)piperidina según se ¡lustra en el cuadro 21 más adelante.
EJEMPLO 50 En 1 .2 mi de diclorometano se disolvieron 60 mg de 4-amino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y se agregó a esto 0.02 mi de trietilamina y 0.013 mi de cloruro de propionilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en solución salina saturada y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, fueron secadas y el solvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:metanol=9: 1 ), para dar 40 mg de (a) trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propionilaminopiperidína y 27 mg de (b) cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propionilaminopiperidina según se ¡lustra en el cuadro 22 más adelante.
EJEMPLOS 51 A 69 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 50 para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 23 a 33 más adelante.
EJEMPLO 70 En 4 mi de una solución de diclorometano que contiene 98 mg de 4-amino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina se agregó consecutivamente 0.056 mi de trietilamina y 0.028 mi de cloruro de acetilo a 0°C, y la mezcla se agitó a 0°C durante 0.5 horas. Después que la reacción fuera completada, se agregaron una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y cloroformo a esto y la mezcla fue agitada y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 4:1 ) y se secó al vacío para dar 86 mg de 4-acetilamino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina en forma de polvo de acuerdo con lo que se ilustra en el cuadro 34 más adelante.
EJEMPLO 71 Se usaron 4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluoromet¡lbencil)-N-metil}aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)piperid¡na y el clorhidrato del cloruro nicotínico y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 70, para dar 1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-piridilcarbonilamino)piperidina según se ilustra en el cuadro 34 más adelante.
EJEMPLO 72 A 3 mi de una solución de dimetilformamida que contiene 124 mg de 4-amino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina se agregaron 44 mg de N-terc-butoxicarbonilglicina, 58 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 13.5 mg de 1-hidroxi- H-benzotriazol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que la reacción se completara, se agregaron una solución de carbonato ácido de sodio acuosa y cloroformo a la misma y la mezcla fue agitada y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1 ), y fue tratada con solución 4M de ácido clorh id rico-acetato de etilo. La mezcla se concentró bajo presión reducida. Los precipitados formados fueron lavados con isopropil éter, se recolectaron por filtración y se secaron al vacío para dar 83 mg de clorhidrato de 4-aminoacetilamino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 35 más adelante.
EJEMPLO 73 Se usaron 4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y ?,?-dimetilglicina y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 72, para dar clorhidrato de 1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-dimetilaminoacetilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 35 más adelante.
EJEMPLO 74 A 25 mi de una solución de etanol que contiene 320 mg de cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-nitrobenzoil)aminopiperidina se agregaron 480 mg de dicloruro de estaño, y la mezcla fue agitada mientras se dejó bajo reflujo durante 4 horas. Después que la reacción fue completara, el etanol fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Se agregó a esto dietil éter y solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada de nuevo con solución 2M de hidróxido de sodio acuosa y adicionalmente se lavó con agua. Esta capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1 ), y la sustancia aceitosa obtenida se trató con solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y fue triturada con isopropil éter, para dar 152 mg clorhidrato de cis-4-(4-aminobenzoil)amino-1-{N-(3,5-bistrifjorometilbencil)-N-metil}am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 36 más adelante.
EJEMPLO 75 A 60 mi de una solución de tetrahidrofurano que contiene 3.91 g de N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metilamina se agregó 2.34 g de 1 ,1 '-carbonildiimidazol, y la mezcla se agitó toda la noche a 40°C. Después que el solvente fue eliminado por destilación, se agregó acetato de etilo. Las capas orgánicas completas se lavaron con agua y solución salina saturada, y fueron secadas. Los cristales blancos obtenidos eliminando el solvente por destilación bajo presión reducida fueron recolectados por diisopropil éter. Los cristales blancos obtenidos se disolvieron en 60 mi de acetonítrilo, y fue agregado a esto 3.5 mi de yoduro de metilo. Después que la reacción procedió a 60°C durante 2 horas, el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Se disolvieron 224 mg del residuo en 2 mi de diclorometano, y bajo enfriamiento con hielo, se agregaron a esto 100 mg de cis-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(propanoilamino)piperidina y 0.11 de trietilamina y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua, y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fuer purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :3), para dar 83.5 mg de (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina según se ilustra en el cuadro 37 más adelante.
EJEMPLOS 76 A 84 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 75 para dar los compuestos según se ilustra en los cuadros 37 a 39 más adelante.
EJEMPLO 85 A 1 mi de una solución de acetato de etilo que contiene 212 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]am¡nocarbonil-2- (4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbon¡lam¡nop¡peridina se agregó 2 m! de solución 4M de ácido clorh id rico-acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Después que el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, se agregaron cloroformo y solución 2M de hidróxido de sodio acuosa al residuo. Las capas fueron separadas y la capa acuosa se extrajo con cloroformo y las capas orgánicas combinadas fueron secadas y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, para dar 177 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 40 más adelante.
EJEMPLO 86 Se utilizó (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 85, para dar (2R,4S)-4-amino-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 40 más adelante.
EJEMPLO 87 A 2 mi de una solución de diclorometano que contiene 253 mg de (2R,4S)-4-amino-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)piperidina y 0.139 mi de trietilamina se agregaron 0.071 mi de cloruro de metansulfonilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas y se secaron, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ), para dar 243 mg de (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-metansulfonilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 41 más adelante.
EJEMPLO 88 Se usó (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y cloruro de etansulfonilo y fueron tratados como en ejemplo 87, para dar (2R,4S)-1 -[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etansulfonilamino-2-(4-f)uoro-2-metilfen¡l)piperidina según se ilustra en el cuadro 41 más adelante.
EJEMPLO 89 A 1 mi de una solución de dimetilformamída que contiene 58.4 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)et¡l}-N-metil]am¡nocarbonil-4-metansulfonilamino-2-(4-fluoro-2-metilfenil) se agregó 4.6 mg de hidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó por 30 minutos y 0.010 mi de yoduro de metilo se agregó a esto y la mezcla se agitó adicionalmente durante una hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Subsiguientemente, el residuo fue purificado con cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ), para dar 36.7 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-(N-metansulfonil-N-metil)amino-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 41 más adelante.
EJEMPLO 90 Se utilizó (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-etansulfonilaminopiperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 89, para dar (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2- metilfenil)-4-(N-metil-N-etansulfonil)aminopiper¡d¡na según se ilustra en ei cuadro 41 más adelante.
EJEMPLO 91 A 20 mi de una solución de tolueno que contiene 985 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y 129 mg de bromuro de tetrabutilamonio y 10 mi de solución acuosa 10M de hidróxido de sodio se agregaron 1.21 mi de 2-(2-bromoetoxi) tetrahidropirano a temperatura ambiente, y se aumentó la temperatura de la mezcla de 60°C hasta 70°C y la mezcla se agitó toda la noche. Adicionalmente se agregó a la misma 2.42 mi de 2-(2-bromoetoxi) tetrahidropirano y la mezcla fue agitada toda la noche. La mezcla de reacción fue vertida en una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y fue secada, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:2), para dar 1.12 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi}piperidina de acuerdo con lo que se ilustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLO 92 A 30 mi de una solución de metanol que contiene 1.04 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(tetrahidropiran-2-iloxi)etoxi}piperidina se agregó 64 mg de monohidrato ácido p-toluensulfónico, y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y luego, el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 1 :1 ), para dar 703 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfeníl)-4-(2-hídroxietoxi)piperidina según se ilustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLO 93 A 2 mi de una solución de tetrahidrofurano que contiene 53.6 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)pipehdina, 13.8 mg de 4H-[1 ,2,4]-triazol y 24.4 mg de trífenilfosfína se agregó 0.092 mi de solución de dietilazodicarboxilato al 40% en tolueno bajo enfriamiento con hielo. Se elevó la temperatura de la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla se agitó toda la noche. Adicionalmente, la temperatura se elevó a 50°C, se agregaron a esto 24.4 mg de trifenilfosfina, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, fue secada y el solvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo :acetato de etilo = 1 :1 y cloroformo: metanol = 19:1 ), para dar 43.2 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistr¡fluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(1 ,2,4)triazoliletox¡}piper¡dina según se ¡lustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLOS 94 Y 95 Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera como en el ejemplo 93, para dar los compuestos según se ¡lustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLO 96 A 2 mi de una solución de diclorometano que contiene 215 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperidina y 0.084 mi de trietilamina se agregaron 0.037 mi de cloruro de metansulfonilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina y fue secada, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 2:1 ), para dar 189 mg de (2R!4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil^ metansulfoniloxietoxi)piperidina según se ¡lustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLO 97 (1 ) A 1 mi de una solución de diclorometano que contiene 61.5 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metansulfoniloxietoxi)piperidina y 0.028 mi de trietilamina se agregaron 0.013 mi de morfolina bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se dejó a reflujo bajo calentamiento toda la noche. Adicionalmente a esto fue agregado 1 mi de morfolina y la mezcla se agitó durante 8 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y fue secada, y el solvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 19:1 ) y por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo = 2:1 ), para dar 36.3 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-morfolinoetoxi)piperidina. (2) En 1 .0 mi de cloroformo se disolvió 30.7 mg del compuesto anterior (1 ), y fue agregado a esto 0.02 mi de solución 4M de ácido clorh id rico-acetato de etilo. La mezcla fue agitada durante algún tiempo y se concentró bajo presión reducida, para dar 35.3 mg de clorhidrato de (2R.4S)- 1 - {N-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-(2-morfolinoetoxi)piperidina según se ilustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLO 98 Se usó (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metansulfoniloxietoxi)pipe dina y dietilamina y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 97(1 ), para dar (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(2-dietilaminoetoxi)-2-(4-fluoro- 2- metilfenil)p¡peridina según se ilustra en el cuadro 42.
EJEMPLO 99 En 2 mi de un diclorometano se disolvió 200 m g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y seguidamente, se agregaron 0.1 mi de etil isocianato y 0.1 mi de trietilamina a esto y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 60°C durante 3 días. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se agregaron agua y cloroformo a la misma, y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas fueron secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ), para dar 78 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-etilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLO 100 En 2 mi de un diclorometano se disolvieron 200 m g de (2R,4S)- 1-{N-(3,5-b¡strifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y seguidamente, se agregaron 0.1 mi de cloruro mofol¡n-4-carboxílico y 0.1 mi de trietilamina a los mismos y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 60°C durante 3 días. Después que la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se agregaron agua y cloroformo a la misma, y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio. Después que el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ), para dar 68 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinocarboniloxipiperidina según se ilustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLO 101 En 5 mi de tetrahidrofurano se disolvió 248 mg de (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluoromet¡lbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y a continuación, se agregó 81 mg de 1 ,1 '-carbonildümidazol a los mismos y la mezcla se agitó bajo calentamiento a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se agregaron agua y cloroformo a la misma, y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron adicionalmente con agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo concentrado obtenido fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ), para dar 135 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)4-(1-imidazolil)carbonilpiperidína según se ilustra en el cuadro 42 más adelante.
EJEMPLO 102 (1 ) En 3 mi de acetonitrilo se disolvieron 298 mg de (2R,4S)-1- {N-(3,5-bístr¡fluorometilbencil)-N-metil}am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(l-imidazolil)carboniloxípiperidina, y seguidamente, 0.06 mi de yoduro de metilo fue agregado a lo mismos y la mezcla se agitó bajo calentamiento durante una hora. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Al residuo se agregó 2.5 mi de cloruro de metileno, 0.1 1 mi de 4-metilpiperazina y 0.14 mi de trietilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y cloroformo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica obtenida fue lavada adicionalmente con agua, y fueron secadas sobre sulfato de magnesio. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo = 2:1 ), para producir (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-metilpiperazino)carboniloxipiperidina. (2) El compuesto anterior (1 ) se trató con solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo, para dar 78 mg de clorhidrato de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(4-metilpiperazino)carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 43 más adelante.
EJEMPLOS 103 A 105 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 102 (1 ) y (2), para producir los compuestos de acuerdo con lo que se puede observar en el cuadro 43 más adelante.
EJEMPLO 106 (1 ) En 100 mi de tetrahidrofurano se disolvieron 5 g de cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, 10.5 g de trifenilfosfina y 4.88 g de ácido benzoico, y seguidamente, se agregó a esto 18.3 mi de solución dietilazodicarboxilato-tolueno al 40% bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y acetato de etilo y la mezcla se agito durante 30 minutos. La solución fue separada por capas, y la capa orgánica obtenida fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ), para dar 4.36 g trans-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}am¡nocarbonil-4-benzoiloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina. (2) En 10 mi de metanol se disolvió 1.4 g del compuesto anterior (1 ), y seguidamente, se agregó a esto 325 mg de carbonato de potasio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después que la solución se concentró bajo presión reducida para eliminar el solvente por destilación, se agregaron agua y acetato de etilo a la misma y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ), para dar 0.68 g de trans-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarboníl-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina según se ilustra en el cuadro 44 más adelante.
EJEMPLO 107 En 10 mi de tetrahidrofurano se agregaron 98 mg de trans-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, 70 mg de [1 ,2,4]triazol y 262 mg de trifenilfosfina, y seguidamente se agregó a esto 0.48 mi de una solución de dietilazodicarboxilato-tolueno al 40%, y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 16 horas. Después que la reacción se completara, se agregaron una solución de bicarbonato de sodio acuosa y acetato de etilo a la misma y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue separada por capas, y la capa orgánica obtenida fué secada sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1 ), para dar 46 mg de cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 ,2,4-triazolil)piperidina como se ilustra en el cuadro 44 más adelante.
EJEMPLO 108 Se utilizó cis-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-hidroxip¡per¡d¡na y 4,6-dihidroxi-2-mercaptopirim¡dina y fueron tratadas de la misma manera como en el ejemplo 107, para dar un compuesto según se ilustra en el cuadro 45 más adelante.
EJEMPLO 109 Se utilizó (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 106 (1 ) y (2), para dar (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina según se ilustra en el cuadro 46 más adelante.
EJEMPLOS 110 A 112 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 107, para dar lo compuestos según se ilustra en el cuadro 46 más adelante.
EJEMPLO 113 (1 ) 30 mi de solución de tetrahidrofurano que contiene 1.2 mi de trietílfosfonoacetato se enfrió con hielo y se agrega despacio a esto el hidruro de sodio. Mientras se mantuvo la misma temperatura, la mezcla se agitó durante 30 minutos y se agregó a la misma por gotas 30 mi de una solución de tetrahidrofurano que contiene 3.02 g de (2R)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución salina saturada y se secaron, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 4:1 ), para dar (2R)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etoxicarbonilmetiliden-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como un líquido incoloro. (2) El compuesto anterior (1 ) se disolvió en 50 mi de metanol, y se agregó a esto 500 mg de paladio-carbono, y la mezcla se agitó toda la noche bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. El catalizador fue eliminado y el metanol fue eliminado por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ), para dar 3.23 g de (2R)-1-[N-{1 -(R)-(3,5- b¡str¡fluoromet¡lfenil)etil}-N-m 2-metilfenil)p¡peridina según se ilustra en el cuadro 46 más adelante.
EJEMPLO 114 (1 ) En 20 mi de metanol se disolvieron 3.23 g de (2R)-1 -[N-{1-(R)-(3,5-bistn'fluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etoxicarbonilmetil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a esto se agregó 5.73 mi de solución 2M de hidróxido de sodio acuosa. La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de neutralizar la mezcla con ácido clorhídrico 2M, el metanol fue eliminado por destilación bajo presión reducida, y una capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y solución salina saturada y fue secada y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, para dar 2.97 g de (2R)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboximetil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como polvo amarillo. (2) 200 mg del compuesto anterior (1 ) se disolvieron en 2 mi de dimetilformamida, y a esto se agregó 84 mg de clorhidrato de 1-etil 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 65 mg de 1 -hidroxi-1 H-benzotriazol y 0.037 mi de morfolina y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica fue secada, y el solvente fue eliminado por destilación para obtener el residuo, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo = 2:1 ), para dar 138 mg de (2R)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinocarbonilmetilpiperidina según se ilustra en el cuadro 46 más adelante.
EJEMPLOS 115 A 117 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 1 4 (2), para dar el compuesto según se ilustra en el cuadro 46 más adelante.
EJEMPLO 118 (1 ) En 10 mi de etanol se disolvió 1.49 g de (2R)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-oxoperidina, y a esto se agregó 226 mg de clorhidrato de hidroxilamina, 267 mg de acetato de sodio. La mezcla fue agitada toda la noche. El etanol fue eliminado por destilación bajo presión reducida y se agregó agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y fue secada. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida para dar un compuesto en estado de resina. (2) El compuesto anterior (1 ) se disolvió en 50 mi de metanol, y a esto se agregó 844 mg de cloruro de níquel. La mezcla fue enfriada con hielo y se agregó despacio a esto 224 mg de borohidruro de sodio. Después de agitar la mezcla durante la noche, se concentró bajo presión reducida, y se agregaron agua y acetato de etilo a la misma y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y fue secada. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, para dar 1.44 g de (2R)-4-amino-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)piperidina según se ¡lustra en el cuadro 47 más adelante.
EJEMPLO 119 Se utilizó (2R)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 1 19 (1 ) y (2), para dar (2R)-4-amino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 47 más adelante.
EJEMPL0 120 Se utilizó (2R)-4-amino-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-met¡l]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 50, para dar (a) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-pirazinilcarbonilamino)piperidina y (b) (2R,4R)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-b¡strifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-pirazinilcarbonilamino)piperidina según se ilustra en el cuadro 47 más adelante.
EJEMPLO 121 En 2 mi de una solución de acetonitrilo que contiene 80 mg de (2R,4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinopiperidina fueron agregados 0.034 mi de yoduro de metilo y la mezcla se agitó toda la noche a 60°C. El solvente fue eliminado por destilación, y el polvo amarillo precipitado fue secado, para dar 98 mg de yoduro de (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-metil-4-morfollinio)piperidina según se ilustra en el cuadro 48 más adelante.
EJEMPLO 122 Se utilizó (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinopiperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 121 , para dar yoduro de (2R,4S)-1 - [N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-meti!]aiT!inocarbonii-2-(4-fluoro met¡lfen¡l)-4-(N-metil-4-morfolino)p¡per¡dina según se ¡lustra en el cuadro 48 más adelante.
EJEMPLO 123 En 2 mi de una solución de diclorometano que contiene 80 mg de (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfen¡l)etil}N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinopiperid¡na se agregó 34 mg de ácido 3-cloroperbenzoico, y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El polvo blanco precipitado fue secado, para dar 79 mg de (2R,4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-oxomorfolino)pipe dina ilustrado en el cuadro 48 más adelante.
EJEMPL0 124 Se utilizó (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-morfolinopiperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 123, para dar (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-oxomorfolino)piperidina según se ilustra en el cuadro 48 más adelante.
EJEMPLOS 125 A 127 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 8, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 49 más adelante.
EJEMPLOS 128 A 136 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como ene el ejemplo 50, para dar los compuestos según se ilustra en los cuadros 49 a 51 más adelante.
EJEMPLO 137 En 2 mi de diclorometano se disolvieron 263 mg de (2R)-4-amino-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piper¡dina, y a temperatura ambiente, se agregó a esto 52 µ? de 2-cloro etilisocianato y 167 µ? de trietilamina, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A la solución se agregó una solución saturada de carbonato ácido de sodio, la capa de diclorometano fue separada, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 9:1 ), para dar 109 mg de (2R)-4-(2-cloroetil)ureido-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)p¡peridina según se ilustra en el cuadro 51.
EJEMPLO 138 En 20 mi de dimetilformamida se disolvieron 2.65 g de clorhidrato de (2R)-4-amino-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)píperidina y 1 g de ácido 5-formilfuran-2-carboxílico, y a esto se agregó 1.92 g de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 0.6 g de 1-hidroxi-1 H-benzotriazol y 1.4 mi de trietilamina. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Después que la reacción fue completada, se agregaron una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo a la misma y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada adicionalmente con una solución salina saturada, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo = 2:1 ), para dar 289 mg de (a) (2R, 4S)-1 -[N-(3,5-bistr¡fluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(5- formilfuran-2-il)carbamoil-2-(4-fluoro-2-met¡!fen¡!)p¡peridina y 185 mg de (b) (2R, 4S)-1 -[N-(3,5-b¡strifluoromet¡lbencil)-N-metil]am¡nocarbonil-4-(5-formilfuran-2-¡l)carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 52 más adelante.
EJEMPLOS 140 A 168 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 138, para dar los compuestos según se ilustra en los cuadros 53 a 57 más adelante.
EJEMPLO 169 En 1 mi de tetrahidrofurano se disolvieron 80 mg de (2R, 4S)-4-amino-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfen¡l)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y bajo enfriamiento con hielo 25.7 mg de 1 ,1 '-carbonildiimidazol se agregó a esto y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. A la solución, se agregaron 19 µ? de 2-aminoetanol, 44 µ? de trietilamina bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 22 horas. El solvente fue eliminado por destilación al residuo, y a esto se agregó agua y diclorometano y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, fue secada y concentrada. Al residuo se agregó isopropil éter, y los cristales precipitados blancos fueron recolectados por filtración, para dar 74 mg de (2R, 4S)-1-[N-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)ureidopiperidina según se ilustra en el cuadro 57 más adelante.
EJEMPLOS 170 A 173 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 169, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 57 más adelante.
EJEMPLOS 174 A 177 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 87, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 58 más adelante.
EJEMPLO 178 En 10 mi de diclorometano se disolvieron 1.01 g de (2R, 4S)-4-am¡no-1-[N-{1 -(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperidina y 0.558 mi de trietilamina, y bajo enfriamiento con hielo, se agregó a esto 0.314 mi de 2-cloroetánsulfonilcloruro, y la mezcla se agitó durante 4 horas. La solución fue vertida en agua, las capas fueron separadas, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ), para dar 725 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil-N-metil]aminocarbonil-4-etilensulfonilam¡no-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperadina según se ilustra en el cuadro 58 más adelante.
EJEMPL0 179 Se usaron (2R, 4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilaminopiperadina y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 178, para dar (2R, 4S)-1 -[N÷ {1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil-N-metil]aminocarbon¡l-4-(1-etilensulfonil-1 -metilamino)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperad¡na según se ilustra en el cuadro 58.
EJEMPLO 180 A 181 Se usaron los materiales de partida correspondientes y fueron tratado de la misma manera como en el ejemplo 87, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 59 más adelante.
EJEMPLOS 183 A 184 Se usaron los correspondientes materiales de partida y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 89, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 59 más adelante.
EJEMPLO 185 Se usaron (2R, 4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y cloruro de 2-metixietilo y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 91 , para dar (2R, 4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metoxietoxi)piperadina según se ilustra en el cuadro 59 más adelante.
EJEMPLO 186 A 189 Se usaron los materiales de partida correspondientes y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 91 y ejemplo 92, para dar los compuestos según se ilustra en los cuadros 59 a 60 más adelante.
EJEMPLO 190 Se usaron (2R, 4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-b¡strifluoromet¡lfen¡l)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietoxi)piperadina y cloruro de metansulfonilo y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 96, dando (2R, 4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metansulfon¡loxietoxi)piperidina según se ¡lustra en el cuadro 60.
EJEMPLO 191 A 196 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 97, para producir los compuestos de acuerdo con los que puede observarse en el cuadro 60 a 61 más adelante.
EJEMPLO 197 A 198 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 101 , para producir los compuestos como los que se ¡lustran en el cuadro 62 más adelante.
EJEMPLO 199 A 205 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 102 (1 ) o en el ejemplo 102 (1 ) y (2), para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 63 más adelante.
EJEMPLO 206 Se usaron (2R, 4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-píperidinopiperadina y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 123, para dar (2R, 4S)-1 -[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-oxopiperidino)piperadina de acuerdo con lo que se ilustra en el cuadro 65 más adelante.
EJEMPLO 207 En 4 mi de etanol se disolvieron 124 mg de (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(5-formilfuran-2-il)-carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a esto se agregaron 3.8 mg de borohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y la mezcla se agitó durante 10 minutos y se concentró, y ei etanol fue eliminado por destilación. Al residuo se agregó acetato de etilo y agua, y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1 ), para dar 68 mg de (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(5-hidroximtilfuman-2-il)carbamoilpiperadina según se ilustra en el cuadro 65 más adelante.
EJEMPLO 208 En 4 mi de dicloroetano se disolvieron 124 mg de (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(5-formilfuran-2-il)carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperadina, 44 µ? de morfolina y 2.9 µ? de ácido acético, y se agregaron 106 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a esto, y la mezcla se agitó en la temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución se agregó una solución de carbonato de sodio acuosa y cloroformo, y la mezcla se agitó por 10 minutos y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice NH (n-hexano:acetato de etilo = 1 :1 ). La sustancia aceitosa obtenida se trató con solución 4M de ácido clorh id rico-acetato de etilo, para dar 78 mg de clorhidrato de (2R, 4S)-1 -[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil- 2-(4-fluorometilfenil)-4-(5-morfolinometi!furan-2-il)carbamoilpiperidi según se ilustra en el cuadro 65 más adelante.
EJEMPLOS 209 En una mezcla de 3.3 mi de tolueno y 0.4 mi de diclorometano se disolvió 197 mg de (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y a esto se agregó 78 mg de 1 ,1 '-carbonildiimidazol. La mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. Fue agregada agua destilada a esto y la mezcla se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 3.7 mi de acetonitrilo, y a esto se agregó 100 µ? de yoduro de metilo, y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, y al residuo se agregaron 3.6 mi de tolueno y 156 µ? de tiomorfolina, y la mezcla se agitó a 70°C durante 16 horas. Fue agregada agua destilada a esto y la mezcla se extrajo con cloroformo, fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1?1 :2), para dar 197 mg de (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-tiomorfolinocarboniloxipiperidina según se ilustra en el cuadro 65 más adelante.
EJEMPLOS 210 A 212 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 209, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 65 más adelante.
EJEMPLO 213 En 1 .9 mi de diclorometano se disolvieron 62 mg de (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-tiomorfolinocarboniloxipiperidina, y bajo enfriamiento con hielo, 22 mg de ácido 3-cloroperbenzoico se agregó a esto y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. La solución se extrajo agregando solución de hidróxido de sodio acuosa 0.1 M y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:acetona = 4:1 ), para dar 63 mg de (2R, 4S)-1 -[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 -oxotiomorfoIino)carboniloxipiperidina según se ilustra en el cuadro 65 más adelante.
EJEMPLO 214 En 2.4 mi de diclorometano se disolvieron 79 mg de (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-tiomorfolinocarboniloxipiperidina, y a esto se agregó 68 mg de ácido 3-cloroperbenzoico, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se extrajo agregando una solución de hidróxido de sodio acuosa 0.1 M y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:acetona = 4:1 ), para dar 76 mg de (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-(1 ,1-dioxotiomorfolino)carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como ilustra el cuadro 65 más adelante.
EJEMPLOS 215 En 1 mi de tetrahidrofurano se disolvió 78 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2,2,5-trimetil[1 ,31 dioxolan-5-il)carbamoilpiperadina, y bajo enfriamiento con hielo, se agregó a esto 0.5 mi de solución de ácido clorhídrico acuosa 2M. Después de 15 minutos, la temperatura se elevó a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. La mezcla fue vertida en una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavad con solución salina saturada, se secó y se concentro. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo = 2:1 ), para dar 64 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 ,1-di(hidroximetil)etil}-carbamoilpiperidina como se ilustra en el cuadro 66 más adelante.
EJEMPLO 216 En 1 mi de diclorometano se disolvieron 50.5 mg de (2R, 4S)-4-amino-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperadina, y se agregó a esto bajo enfriamiento con hielos 25.3 mg de metilisocianato. Después que se elevó la temperatura de la mezcla a la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución fue vertida en agua, la capa de diclorometano fue separada y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=19.1 ), para dar 47.9 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilureidopiperidina según se ilustra en el cuadro 66 más adelante.
EJEMPLO 217 Se usaron (2R,4S)-4-am¡no-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bisthfluoromet¡lfen¡l)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)p¡per¡d¡na e ¡socianato de tere-butilo y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 216, para producir (2R, 4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-b¡strifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-terc-butilureido-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 66.
EJEMPLO 218 En 1 mi de diclorometano se disolvió 50.5 mg de (2R,4S)-4-am¡no-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)piperidina y bajo enfriamiento con hielo se agregó a esto 42 µ? de trietilamina y 18 µ? de cloruro de dimetilcarbamoilo. Después que se elevó la temperatura de la mezcla a la temperatura ambiente, la mezcla fue agitada toda la noche. El solvente fue vertido en agua, y la capa de diclorometano fue separada, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=39:1 ), para dar 41.8 mg de (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N- metil]aminocarbon¡l-4-(3 -dimetilureidQ)-2-(4-f!uoro-2-metilfenil)pipen según se ilustra en el cuadro 66 más adelante.
EJEMPLOS 219 A 224 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 216, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 67 más adelante.
EJEMPLO 225 (1 ) Fue usado 80 mg de (2R,4S)-4-amino-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 216, para dar (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-metilpiperazinocarbamoil)piperidina. (2) El compuesto anterior (1 ) se disolvió en 1 mi de acetato de etilo, y bajo enfriamiento con hielo se agregó a esto 0.5 mi de solución de ácido clorh id rico-acetato de etilo 4M y la mezcla se agitó durante 30 minutos bajo enfriamiento con hielo. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida y a esto se agregó dietil éter. Los cristales blancos precipitados fueron recolectados por filtración, para dar 80 mg de clorhidrato de (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistr¡fluoromet!!feni!)eíiÍ}-N-meti¡]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(4-metilpiperazinocarbamo¡l)piperid¡na según se ilustra en el cuadro 67 más adelante.
EJEMPLO 226 En 2 mi de diclorometano se disolvieron 100 mg de (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y bajo enfriamiento con hielo se agregó a esto 33 µ? de trietilamina y 19 µ? de metilcloroformiato y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. La solución fue vertida en agua y la capa de diclorometano fue separada, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol= 19.1 ), para dar 80 mg de (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfeni|)-4-metoxlcarbamoil)p¡peridina según se ilustra en el cuadro 66 más adelante.
EJEMPLOS 227 A 223 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 226, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 68 más adelante.
EJEMPLO 230 En 1 .2 mi de acetonitrilo se disolvieron 22 mg de 2-etoxi-etanol, y se agregaron a esto 94 mg de ?,?'-disuccinimidilcarbonato y 0.1 mi de trietilamina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente fue eliminado por destilación, y al residuo se agregaron una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y se extrajo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, y se secó, y se concentró. El residuo se disolvió en 0.8 mi de diclorometano, y a esto se agregó 80 mg de (2R, 4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]amihocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 33 µ? de trietilamina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución se agregaron una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y diclorometano y se extrajeron. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:metanol=19:1 ), para dar 85 mg de (2R,4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5- bistrifluorometílfen¡l)et¡l}-N-met¡l]aminocarbon¡l-4-(2-etox¡etox¡)carbamoil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ¡lustra en el cuadro 68 más adelante.
EJEMPLO 231 Se usaron 3-h¡droxi-3-met¡lbutanol y (2R,4S)-4-amino-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperid¡na y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 230, para dar (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(315-bistrifluoromet¡lfenil)et¡l}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-(3-hidrox¡-3-metilbutoxi)carbamo¡lpiperidina según se ilustra en el cuadro 68 más adelante.
EJEMPLO 232 (1 ) En 1 mi de tetra hidrofu rano se disolvieron 1 19 mg de (2R,4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-vinilsulfonilaminopiperidina. A esto se agregan 26 µ? de morfolina a la temperatura ambiente, y la mezcla se dejó bajo calentamiento a reflujo. Cinco horas después, fueron agregados 26 µ? de morfolina y la mezcla se dejó a reflujo adicional bajo calentamiento durante 2.5 horas. La solución se concentró y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=19:1 ), para dar 129 mg de (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)- (3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-meii!]aminocarbonii-2-(4-fluoro-2-me (2-morfolinoetil)sulfonilaminopiperidina. (2) En 1 mi de cloroformo se disolvió 34.1 mg del compuesto (1 ), y se agrega a esto 25 µ? de solución de ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M. La mezcla se concentró, para dar 33.1 mg de clorhidrato de (2R,4S)-1 -[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil))-4-(2-morfolinoetil)sulfonilaminopiperidina según se ilustra en el cuadro 69 más adelante.
EJEMPLO 233 a 238 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 232 (1 ) y (2), para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 69 más adelante.
EJEMPLO 239 En una mezcla de 1.6 mi de dimetilformamida y 0.2 mi de diclorometano se disolvió 101 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y a esto se agregó 39 mg de ácido (S)-(-)-2-pirrolidon-5-carboxílico, 58 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 12 mg de 4-(dimetilamino)piridina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas, seguido de agitación a 60°C durante 4 días. A la solución se agregó una solución acuosa con 5% de ácido cítrico, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada, y fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetona=4:1 ?2:1 ), para dar 64 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-{(2S)-5-oxopirrolidin-2-il}carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 70 más adelante.
EJEMPLO 240 (1 ) En una mezcla de 3.2 mi de tolueno y 0.4 mi de diclorometano se disolvieron 179 mg de (2R,4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y a esto se agregó 69 mg de 1 ,1 '-carbonildiimidazol, y la mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas. Fue agregada a esto agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 3.2 mi de acetonitrilo, fue agregado a esto 88 µ? de yoduro de metilo, y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. Después que la solución se concentró, se agregaron 3.2 mi de tolueno y 114 µ? de tiazolidina y la mezcla se agitó a 70°C durante 16 horas. El agua destilada fue agregada a eso y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1 :1?1 :2), para dar 141 mg de (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-b¡str¡fluorometilfenil)etil}-N-metil]am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(1 ,3-tetrah¡drotiazol-3-il)carboniloxipiperidina. (2) En 2 mi de dicloroetano se disolvieron 62 mg del compuesto (1 ), y bajo enfriamiento con hielo se agregó a esto 22 mg de ácido 3-cloroperbenzoico y la mezcla se agitó a 0°C durante una hora. A la mezcla una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se agregó y se extrajo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:acetona = 4:1 ), para dar 42 mg de (2R, 4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 -oxo-1 ,3-tetrahidrotiazol-3-il)carboniloxipiperídina según se ilustra en el cuadro 70 más adelante.
EJEMPLO 241 (1 ) En 1.9 mi de tolueno se disolvieron 101 mg de (2R, 4S)-1-[N- {1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y a esto se agregó 46 µ? de isocianato de etil éster de ácido acético y una gota de ácido acético, y la mezcla se agitó a 70°C durante 16 horas. La solución se concentró y ei residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=2:1 ?1 :1 ), para dar 124 mg de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]amínocarbonil-4-etoxicarbonilmetilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil) píperídina. (2) En una mezcla de 1.35 mi de tetrahidrofurano y 0.15 mi de metanol se disolvieron 106 mg del compuesto anterior (1 ), y a esto se agregó 92 µ? de solución de hidróxido de sodio acuosa 2M, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Después que la solución se concentró, una solución acuosa 10% de ácido cítrico fue agregada a esto, y los precipitados fueron recolectados por filtración y lavados con agua, para dar 92 mg de (2R, 4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboximetilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil) piperidina según se ¡lustra en el cuadro 70 más adelante.
EJEMPLO 242 En 0.9 mi de dimetilformamida se disolvieron 61 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-b¡str¡fluorometilfeníl)etil}-N-metil]aminocarbon¡-4-carboximetilaminocarboniloxil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a esto se agregaron 9 µ? de morfolina, 15 mg de monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol y 19 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante un día. A la solución se agregó agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1 ), para dar 50 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluoromet¡lfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-morfolinocarbonilmetilaminocarboniloxipiperidina según se ilustra en el cuadro 70 más adelante.
EJEMPLO 243 En 1.9 mi de tolueno se disolvió 101 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y a esto se agregó 37 µ? de clorosulfonilisocianato, y la mezcla es agitada a la temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto se agrega 207 µ? de dietilamina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se agregó agua destilada a la solución, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=19:1 ), para dar 116 mg de (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrífluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-dietilaminosulfonilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 70 más adelante.
EJEMPLO 244 Se usaron (2R, 4S)-1 -[N-(3,5-bistrifluoromet¡lbenc¡ll)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-hidrox¡piperid¡na y ácido (S)-(-)-2-pirrolidon-5-carboxílico y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 239, para dar (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-4-{(2S)-5-oxopirrol¡din-2-il)carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 70 más adelante.
EJEMPLO 245 En 2 mi de tolueno se disolvieron 264 mg de clorhidrato de (2R, 4S)-4-amino-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, 80 mg de 2-bromopiridina, 12 mg de acetato de paladio, 32 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-bisnaftilo y 48 mg de terc-butóxido de sodio, y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 horas. La solución fue enfriada a la temperatura ambiente, y a esto se agregó acetato de etilo y una solución de carbonato ácido de sodio acuosa y la mezcla se extrajo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo fue purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo=2:1 ), para producir de ésta manera 68 mg de (a) (2R, 4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-piridinlamino)piperidina y 56 mg de (b) (2R, 4S)-1-[N-(3,5- b¡str¡fluorometilbenc¡l)-N-meti!]am piridilamino)piperidina de acuerdo con lo que puede ser observado en el cuadro 71 más adelante.
EJEMPLOS 246 A 247 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 245, para dar los compuestos según se ilustra en los cuadros 71 a 72 más adelante.
EJEMPLOS 248 A 249 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 75, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 72 más adelante.
EJEMPLO 250 (1 ) En 5 mi de tetrahidrofurano se disolvieron 800 mg de (2R, 4S)-1-[N-(1 )-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y 5 mi de una solución de hidróxido de sodio acuosa 2M fue agregada a esto y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción fue agregada una solución acuosa de ácido cítrico para hacerla ácida, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y fue secada. Esta solución se concentró, para dar 700 mg de (2R,4S)-1 -[N-}1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)piperidina. (2) En dimetilformamida se disolvieron 1 10 mg del compuesto anterior (1 ), y a esto se agregó 96 mg de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, 30 mg de 1 -hidroxibenzotriazol, 0.1 mi de una solución acuosa 40% de amonio, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la solución se agregaron una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo, y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, se secó y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol=9:1 ), para dar 87 mg de (2R,4S)-4-aminocarbonil-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina de acuerdo con lo que se ilustra en el cuadro 73 posterior.
EJEMPLO 251 A 253 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 250 (1 ) y (2) o ejemplo 250 (2), para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 73 más adelante.
EJE PLO 254 (1 ) En 40 mi de tetrahidrofurano se disolvieron 2 g de (2R, 4S)-1-[N-(1(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y a esto se agregó 1.59 g de tetrabromuro de carbono y 1 .26 g de trifenilfosfina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se agregó 80 mi de dietil éter, y después de agitar la mezcla, las materias insolubles precipitadas se separan por filtrado. La capa orgánica se concentró y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 10:1 ), para dar 1 .26 g de (2R, 4S)-1-[N-{1 (S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-bromo-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina. (2) En 20 mi de dimetilformamida se disolvieron 1.14 g del compuesto anterior (1 ), y a esto se agregó 1.14 g de tioacetato de potasio y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. Después que la solución fue enfriada a la temperatura ambiente, se agregaron una solución acuosa de ácido cítrico y acetato de etilo a la misma y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con solución salina, salina saturada, fue secada y fue concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 6:1 ), para dar 920 mg de (2R, 4S)-4-acetiltio-1 -[N-{1-(S)-(3,5-b¡strifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina de acuerdo con lo que se puede observar en el cuadro 74 más adelante.
EJEMPLOS 255 A 256 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 254 (1 ) y (2), para producir los compuestos que se ilustran en el cuadro 74 más adelante.
EJEMPLO 257 En 10 mi de metanol se disolvieron 880 mg de (2R,4S)-4-acetiltio-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a los mismos se les agregó yoduro de metilo y 5 mi de un solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se agrega una solución acuosa de ácido cítrico para neutralizar la misma, y fue eliminado el metanol por destilación. Al residuo se agregó acetato de etilo y una solución salina saturada y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado por medio de una cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 6:1 ), para producir de ésta manera 560 mg de (2R, 4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metiltiopiperidina de acuerdo con lo que se ilustra en el cuadro 74 que puede observarse más adelante.
EJEMPLOS 258 A 263 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y tratados de la misma manera como en el ejemplo 257, para dar los compuestos ilustrados en los cuadros74 a 75.
EJEMPLOS 264 A 270 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 213, para dar compuestos según ilustran los cuadros 76 a 77 más adelante.
EJEMPLOS 271 A 278 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 214, para dar los compuestos según ilustran los cuadros 78 a 79 más adelante.
EJEMPLOS 279 A 312 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 138, según ilustran los cuadros 80 a 87 más adelante.
EJEMPLO 313 A 4.2 mi de ácido clorhídrico 4M en acetato de etilo se agregaron 361 mg de (2R, 4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-[{(2S, 4R)-4-benciloxi-1-terc-butiloxicarbonilpirrolidin-2-ilcarbonil)amino]-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y la mezcla fue agitada durante 1 hora en la temperatura ambiente. Después de la evaporación en el vacío el residuo fue triturado con hexano y el solvente fue separado por decantación. El residuo fue disuelto en 4 mi de cloruro de metileno y 158 mi de trietilamina y 36 mi de cloruro de acetilo se agregaron a la mezcla bajo enfriamiento con hielo. Después de agitación durante 1 hora se agregó agua enfriada con hielo a la mezcla y se extrajo la mezcla con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y fue evaporada en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=49:1 ?19.1 ), para dar 304 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)-aminocarbonil-4-{[(2S,4R)-4-benciloxi-1 -acetilpirrolidin-2-ilcarbonil]amino}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 86.
EJEMPLOS 314 A 3i6 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 313, para dar los compuestos según se ilustra en los cuadros 86 y 87.
EJEMPLOS 317 A 318 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y tratados de la misma manera como en el ejemplo 1 13 (2), para dar los compuestos según se observa en el cuadro 87.
EJEMPLO 319 En 1 .8 mi de tolueno se disolvieron 98 mg de (2R,4S)-4-amino-1- (N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a los mismos se agregaron 24 mg de anhídrido succínico y 0.033 mi de trietilamina, y la mezcla fue dejada a reflujo por 18 horas. La mezcla se enfrío debajo de la temperatura ambiente, y luego se agregó agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:metanol=19:1 ), para producir 79 mg de (2R, 4S)-1 -(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-4-(2,5- dioxopirrolino)-2-(4-fluoro-2-met¡!fenil)pipendina según se ¡lustra el cuadro 87 más adelante.
EJEMPLOS 320 A 330 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 209, para dar los compuestos según se ilustra en los cuadros 88 a 90 más adelante.
EJEMPLO 331 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 1 13, para producir de ésta manera el compuesto (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluoro-metilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(etoxicarbonilmetil)-piperidina según se ilustra en el cuadro 91 más adelante.
EJEMPLO 332 En 20 mi de tetrahidrofurano se disolvió 2.03 g de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenii)-4-etoxicarbonilmetilpiperidina, y a esto se agregaron 450 mg de hidruro de litio aluminio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante una hora.
Se agrega despacio a esto 2 rn! de agua y después de agitación de la mezcla durante 10 minutos, se agregó 5 mi de solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M y la mezcla se agitó adicionalmente durante 10 minutos. Los precipitados blancos formados fueron eliminados, y se agregaron dietil éter y agua al filtrado, y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada adicionalmente con agua, fue secada, y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1— 3:2), para producir de ésta manera 830 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietil)piperidina según se ilustra en el cuadro 91 más adelante.
EJEMPLO 333 El material de partida correspondiente fue usado y fue tratado de la misma manera como en el ejemplo 245, para producir de ésta manera el compuesto (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbohil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-pirazina-2-ilamino)piperidina de acuerdo con lo que se puede observar en el cuadro 91 más adelante.
EJEMPLO 334 En 2 mi de ?,?-dimetilformamida se disolvió 1 4 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-met¡l}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-piperazin-2-ilamino)piperidina, y 10 mg de hidruro de sodio (40% mezcla de aceite) se agregó entonces a los mismos bajo enfriamiento con hielo, y después de agitar la mezcla durante 5 minutos, se agregó 0.013 mi de yoduro de metilo y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se agregaron agua y acetato de etilo, y después de agitar la mezcla durante unos 10 minutos, luego las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con una solución salina, fue secada y luego fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por medio de una cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo=85:15?1 :1 ), para dar 98 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)amínocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(N-pirazina-2-il-N-metilamino)piperidina de acuerdo con lo que se puede observar más adelante en el cuadro 91.
EJEMPLO 335 En 40 mi de diclorometano se disolvieron 8.0 g de (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina, y a esto se agregó 10 mi de una solución de etanol de metilamina (35%, aproximadamente 8M), 2 mi de ácido acético y 4.24 g de borohidruro de triacetoxisodio, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. A la solución se agregó solución acuosa 2M de carbonato de sodio y cloroformo, y después de agitar la mezcla durante 30 minutos, las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas fueron secada y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por la cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo=2:1 ), para dar una mezcla de (a) (2R, 4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilaminopiperidina y (b) (2R, 4R)-1 {N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metilaminopiperidina. (2) La mezcla que se obtuvo en el anterior (1 ) se disolvió en 40 mi de diclorometano, y a esto se agregó 4.4 g de di-terc-butildicarbonato, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=10:1 ), para dar 4.2 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bístrifluoromet¡lbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(terc-butoxicarbonil-N-metilamino)piperidino. (3) El compuesto anterior (2) fue tratado con solución 4M de ácido clorhidrico-acetato de etilo, y fue concentrado bajo presión reducida. El residuo se recristalizó por una solución mezcla de hexano y acetato de etilo, para dar 3.6 g de clorhidrato de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N- metil}aminocarbonil-2-(4-f1uoro-2-metiifenii)-4-metilaminopiperidin según se ¡lustra en el cuadro 91 más adelante.
EJEMPLO 336 (1 ) Se usaron 2.12 g de (2R, 4S)-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidina y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 248, para dar 3.8 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluoromet¡lbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina. (2) El compuesto anterior (1 ) se trató de la misma manera como en el ejemplo 250 (1 ), para dar 2.3 g de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}amino-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina de acuerdo con lo que se ilustra en el cuadro 91 más adelante.
EJEMPLOS 337 A 340 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 250 (2), para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 91 más adelante.
EJEMPLO 34i (1 ) Se usaron 4-etoxicarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)piperid¡na y el material de partida correspondiente y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 248, y fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo=4:1 ), para dar (2R,4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-etoxicarbonilpiperidina. (2) Se usó el compuesto anterior (1 ) y fue tratado de la misma manera como en el ejemplo 250 (1 ), para dar (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)p¡perid¡na según se ilustra en el cuadro 92 más adelante.
EJEMPLOS 342 A 349 Se usaron (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y los materiales de partida correspondientes y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 250 (2), para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 92 más adelante.
EJEMPLO 350 En 12 mi de tetrahidrofurano se disolvieron 1 .62 g de (2R,4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a esto se agregó por gotas 2 mi de complejo dimetilsulfuro de borano (aproximadamente 10M), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó 10 mi de metanol y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. Después que la reacción se completó, la mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol= 9:1 ), para dar 1 .32 g de (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroximetilpiperidina según se ilustra en el cuadro 93 más adelante.
EJEMPLO 351 A 352 Se usaron (2R, 4S)-1 -[N-{1 -(S)-3,5-bistrífluorometilfenil)etil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-h¡droximetilpiperid¡na y los materiales de partida correspondientes fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 209, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 93 más adelante.
EJEMPLO 353 Se usaron 4-etox¡carbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)piperidina y el material de partida correspondiente y fueron tratados de la misma manera como en ejemplo 341 , para dar (2R,4S)-1-[N-(1-(R) (3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbon¡l-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 94 más adelante.
EJEMPLO 354 A 365 (2R,4S)-1 -[N-(1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y materiales de partida correspondientes y se trataron como en el ejemplo 250 (2), para dar compuestos según se ilustra en cuadros 94 y 95.
EJEMPLO 366 En 2 mi de diclorometano se disolvieron 132 mg de (2R,4S)-1-[N-{1 (R)-(3,5-britrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a esto se agregó 0.027 mi de dicloruro oxálico y una gota de ?,?-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 2.5 mi de tetra h id rotura no y 0.12 mi de 2-aminopirazina y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo=1 :1 ), para dar 63 mg de (2R,4S)-1 -[N-(1-(R)-(3,5-bist fluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-pyrazilaminocarbonil)piperídina según se ilustra en el cuadro 96 más adelante.
EJEMPLO 367 Fue usada (2R,4S)-1-[N-(1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-carboxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 350, para dar (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)et¡l}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroximetilpiperidina según se ilustra en el cuadro 96 más adelante.
EJEMPLO 368 En una mezcla de 20 mi de tolueno y 20 mi de anhídrido de ácido acético se disolvió en 1.07 g del compuesto de ejemplo 268, y se agregó a esto 165 mg de acetato de sodio y la mezcla fue agitada mientras se deja a reflujo bajo calentamiento durante 16 horas. Después que la mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiente, fue agregada despacio a esto una solución de carbonato ácido de sodio acuosa hasta que no fuera generada espuma. A !a mezcla se agregaron agua y acetato de etilo, y las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas y se concentraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1 :1 ), para dar 980 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-met¡l}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-acetoximetiltiopiperidina según se ilustra en el cuadro 97 más adelante.
EJEMPLO 369 Se usaron (2R, 4S)-4-acetoximetiltio-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y fueron tratados como en el ejemplo 214, para dar (2R,4S)-4-acetoximetilsulfonil-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en cuadro 97.
EJEMPLO 370 En 10 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de solución de hidróxido de sodio acuosa 2M se disolvieron 200 mg de (2R, 4S)-4-acetoximetilsulfonil-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)p¡peridina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó por ácido clorhídrico 2M, y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y se concentraron bajo presión reducida, para producir de ésta manera 80 mg de (2R, 4S)-1-{N- (3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxisulfinilpiperidina según se ilustra en el cuadro 97 más adelante.
EJEMPLO 371 En 2.5 mi de acetonitrilo se disolvieron 130 mg del compuesto del ejemplo 261 , y a esto se agregó 0.5 mi de yoduro de metilo, y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue lavado con dietil éter, para dar 1 17 mg de yoduro de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilfenil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-meti|fenil)piperidin-4-iljdimetilsulfonio según se ilustra en el cuadro 97 más adelante.
EJEMPLO 372 En 100 mi de tetrahidrofurano se disolvieron 10.7 g de (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiper¡dína, y a esto se agregó 20 mi de piridina y 20 mi de anhídrido de ácido acético, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y dietii éter, y la mezcla se agitó durante una hora. Las capas fueron separadas y después que la capa orgánica fue lavada dos veces con agua, fue secado y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mi de etanol, y a esto se agregó 1.5 g de borohidruro de sodio bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa de cloruro de amonio y después de agitar la mezcla durante 30 minutos, el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua y la solución se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=9: 1 ) para dar 9.6 g de (2R,4S)-1-{N-(3-acetoxiprop¡l)-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina según se ilustra en el cuadro 98 más adelante.
EJEMPLO 373 A 376 Se ~ usaron (2R,4S)-1 -(N-(3-acetoxipropil)-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y los materiales de partida correspondientes y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 209, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 98 más adelante.
EJEMPLO 377 En 5 mi de metanol se disolvieron 600 mg de (2R, 4S)-1-{N-(3-acetoxipropil)-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-4-etílaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y a esto se agregó 5 mi de una solución de hidróxido de sodio acuosa 2M, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregó solución de ácido clorhídrico acuosa 2M para neutralizarla, y la mezcla se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, se concentraron bajo presión reducida y purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=9:1 ), para dar 550 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-hidroxipropil)}aminocarbonil-4-etilaminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según se ilustra en el cuadro 99 más adelante.
EJEMPLO 378 A 381 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y tratados de la misma manera como en el ejemplo 377 para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 99 más adelante.
EJEMPLO 382 Fue usada (2R,4S)-1 -{N-(3,5-b¡strifluorometilbencil)-N-(3-hidrox¡propil)}aminocarbon¡l-4-tiomorfol¡nocarboriiloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 213, para producir de ésta manera (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-hidroxipropil)}aminocarbonil-4-(1 -oxotiomorfolino)carboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como ¡lustra el cuadro 99 más adelante.
EJEMPLO 383 (1 ) Se usó (2R, 4S)-1-{N-acetoxipropil-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 254 (1 ) y (2), para dar (2R, 4S)-1-{N-acetoxipropil-N-(3,5-bistrifluorometilbencil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-acetiltiopiperidina. (2) Se usó el compuesto anterior (1 ) y fue tratado de la misma manera como en el ejemplo 257, para dar (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propiltio)piperidina. (3) Se usó el compuesto anterior (2) y fue tratado de la misma manera como en el ejemplo 213, para dar (2R, 4S)-1-{N-(3,5- bistrif!uorom8ti!bencii)-N-hid^^ (propan-2-sulf¡nil)piperidina según se ilustra en el cuadro 99 más adelante.
EJEMPLO 384 Se usó (2R, 4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-propiltio)piper¡dina y fue tratada de la misma manera como en el ejemplo 214, para producir de ésta manera el compuesto (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-hidroxipropil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(propan-2-sulfonil)piperidina según puede ser observado en el cuadro 99 más adelante.
EJEMPLO 385 Se usaron 148 mg de (2R, 4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina y el material de partida correspondiente, y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo de referencia 6, para dar 36 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-dimetilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilam¡nocarboniloxi)piperidina según se ilustra en el cuadro 100 más adelante.
EJEMPLO 386 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 385, para dar (2R, 4S)-1-{N-(3,5-diclorobencil)-N-metil}aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidrox¡etilaminocarboniloxi)piperidina según se ¡lustra en el cuadro 100 más adelante.
EJEMPLO 387 En 10 mi de tetrahidrofurano se disolvieron 676 mg de clorhidrato de (2R, 4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-acetoxiet¡laminocarboniloxi)piperidina, y a esto se agregó 0.28 mi de trietilamina y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregaron 330 mg de 1 ,1'-carbonildiimidazol, y la mezcla se agitó a 65°C durante 2 horas. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en 5 mi de diclorometano. La mezcla fue lavada con agua y solución salina saturada y se secó. La mezcla fue evaporada en vacio, y el residuo fue disuelto en 5 mi de acetonitrilo. A la solución se agregó 1 mi de yoduro de metilo, y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 20 mi de tetrahidrofurano, y a esto se agregó 600 mg de N-{1-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-hidroxietil}-N-metilamina y 0.5 mi de trietilamina, y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas. A la mezcia cié reacción se agregó acetato de etilo y agua, y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice. (cloroformo:metanol= 19:1 ), para dar 780 mg de una mezcla de los compuestos (a) (2R, 4S)-4-(2-acetoxietilaminocarboniloxi)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-b¡strifluorometilfenil)-2-hidroxietil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y (b) (2R,4S)-4-(2-acetoxietilaminocarboniloxí)-1-[N-(1 (R)-(3,5-bistrifluorometilfen¡l)-2-hidrox¡etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, según se muestra en el cuadro 101 más adelante.
EJEMPLO 388 En 2 mi de metanol se disolvieron 122 mg del compuesto de ejemplo 387, y a esto se agregó 1. mi de solución de hidróxido de sodio acuosa 2M, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de ácido clorhídrico acuosa 6M, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Al residuo se agregó cloroformo y agua y capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas y se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue secado al vacío, para dar 88 mg de una mezcla de los compuestos (a) (2R, 4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)-2-hidroxietil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2- hidroxietilaminocarboniioxi)piperidina y (b) (2R, 4S)-1-[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluoromet¡lfenil)-2-hidroxiet¡l}-N-met¡l]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-4-(2-h¡droxiet¡laminocarbonilox¡)piper¡dina según se ilustra en el cuadro 101 más adelante.
EJEMPLO 389 (1 ) En 50 mi de diclorometano se disolvió 4.92 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-b¡strifluorometilbencil)-N-met¡l}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina, y 2.43 g de carbodiimidazol se agregaron a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 .5 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua y las capas fueron separadas con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada, fue secada y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, para dar 5.99 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistnfluorometilbencil)-N-metil}am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 -imidazolilcarboniloxi)piperidina. (2) En una solución de tolueno (12 mi) de N.N-dimetilformamida (5 mi) se disolvió 1 .17 g del compuesto anterior (1 ), y a esto se agregó 0.925 mi de nipecotato de etilo a la temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada toda la noche. Se agregó a la mezcla de reacción el acetato de etilo, y la mezcla fue lavada con agua y solución salina saturada y fue secada. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol= 39:1 ), para dar 1.24 g de (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-met¡l}am¡nocarbonil-4-(4-etoxicarbonilpiper¡d¡nocarboniloxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperid¡na según se ilustra en el cuadro 102.
EJEMPLO 390 En 15 mi de etanol se disolvieron 1.08 g del compuesto de ejemplo 389, y se agregó 4.8 mi de solución 1 M de hidróxido de potasio y etanol a los mismos a la temperatura ambiente. Después que se elevó la temperatura de la mezcla a 50°C, la mezcla se agitó durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó solución 2M de ácido clorhídrico acuosa y el etanol fue eliminado por destilación bajo presión reducida. Fue agregada agua y cloroformo a la misma y las capas fueron separadas con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y fue secada, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol= 9:1 ), para dar 1.05 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-4-(4-carboxipiperidinocarbon¡loxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina como ilustra el cuadro 102 más adelante.
EJEMPLO 391 En 1 mi de diclorometano se disolvieron 64.8 mg del compuesto de ejemplo 390 y 18.6 mg de etanolamina, y fue agregada a temperatura ambiente 48.6 mg de carbodiimidazol, y la mezcla se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. Fue agregada a esto una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica fue secada y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol= 19:1 ), para dar 17.8 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{4-(2-hidroxietilaminocarbonil)piperidinocarboniloxi}piperidina según se ilustra en el cuadro 102.
EJEMPLOS 392 A 398 Fue usado el compuesto del ejemplo 390 y los materiales de partida correspondientes y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 391 , para dar los compuestos según se ilustra en los cuadros 102 a 103 más adelante.
EJEMPLO 399 (1 ) En 12 mi de tolueno se disolvieron 1.17 g de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbenc¡l)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1 -imidazolilcarboniloxi)piperid¡na, y se agregó a esto a la temperatura ambiente 1 .14 g de 4-amino-1-bencilpiperidina, y la mezcla se agitó durante 3 días. A la mezcla de reacción se agregó el acetato de etilo, y la mezcla fue lavada con agua y solución salina saturada y fue secada. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol= 19:1 ), para dar 0.89 g de (2R, 4S)-1 -{N-(3,5-bístrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(1-bencilpiperidin-4-il)aminocarboniloxi-2-(4-fluoro-2-metilfenil)píperidina. (2) En 10 mi de metanol se disolvieron 890 mg del compuesto anterior (1 ), y a esto se agregó 400 mg de carbono paladio y una gota de ácido clorhídrico concentrado; y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 4.5 horas. Después que la mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue evaporado en vacío, el residuo fue cristalizado (hexano:acetato de etilo), para dar 802 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-piperidinil)aminocarboniloxipiperidina. (3) En 2 mi de diclorometano se disolvieron 14.2 mg de ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico, y se agregó a esto a la temperatura ambiente 21.1 mg de carbodiimidazol, y la mezcla se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. A ¡a mezcla de reacción se agregó 61 .9 mg del compuesto anterior (2), y la mezcla fue agitada adicionalmente toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=19:1 ), para dar 57.5 mg de (2R; 4S)-1-{N-(3,5-bistrifulorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{1-(3-hidroxi-3-metilbutiril)piperidin-4-il}aminocarboniloxipiperidina según se ilustra en el cuadro 104 más adelante.
EJEMPLOS 400 A 402 El compuesto de ejemplo 399 (2) y los materiales de partida correspondientes se trataron como en ejemplo 399 (3), para dar compuestos según se ilustra en el cuadro 104.
EJEMPLO 403 (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-etil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina obtenido tratando el compuesto de ejemplo de referencia 11 (2) de la misma manera como en el ejemplo 2 se trató de la misma manera como en el ejemplo 209, para dar un compuesto según se ilustra en el cuadro 105 más adelante.
EJEMPLO 404 El material de partida correspondiente se trató de la misma manera como en el ejemplo 209, para dar un compuesto según se ¡lustra en el cuadro 105 más adelante.
EJEMPLO 405 El compuesto del ejemplo 404 se trató de la misma manera como en el ejemplo 213, para dar un compuesto según se ilustra en el cuadro 105 más adelante.
EJEMPLO 406 El compuesto del ejemplo 404 se trató de la misma manera como en el ejemplo 214, para dar un compuesto según se ilustra en el cuadro 105 más adelante.
EJEMPLOS 407 A 413 Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera como en el ejemplo 257, para dar los compuestos según ilustran los cuadros 106 a 107 más adelante.
EJEMPLO 414 En 50 mi de metanol se disolvieron 1.17 g de (2R,4S)-4-acetiltio-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina, y se agregó a esto a la temperatura ambiente 1.17 g de terc-butil 2-bromoetilcarbamato. Subsiguientemente se agregó por gotas a esto 25 mi de solución de hidróxido de sodio acuosa 1 M. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida, y la mezcla se extrajo con diclorometano, fue lavada con solución salina saturada y secada. El solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo= 2:1 ), para dar 710 mg de (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-4-(2-terc-butoxícarbonilaminoet¡ltio)-2-(4-fluoro-2-metílfenil)piper¡dina como ilustra el cuadro 107 más adelante.
EJEMPLO 415 (1 ) a 681 mg del compuesto de ejemplo 414 se agregó 2 mi de solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora. El solvente se eliminó por destilación, y se agregó solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada y el solvente eliminado por destilación bajo presión reducida, para producir 612 mg de clorhidrato de (2R,4S)-4-82-aminoetiltio)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina según cuadro 107 más adelante. (2) en 1 mi de ?,?-dimetilformamida se disolvieron 55.2 mg del compuesto del anterior (1 ) y 9.1 mg de ácido glicólico, y a esto se agregó 24.9 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 19.9 mi de monohidrato de N-hidroxibenzotriazol, y la mezcla se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. Fue agregado acetato de etilo a esto y la mezcla fue lavada con agua y solución salina saturada, fue secada y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metano=19:1 ), para dar 28.8 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(1 -hidroxiacetilamino)etiltio}piperidina según se ilustra en el cuadro 107 más adelante.
EJEMPLOS 416 A 419 El compuesto de ejemplo 415 (1 ) y los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera como en el ejemplo 415 (2), para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 108 más adelante.
EJEMPLO 420 En 1 mi de ?,?-dimetilformamida se disolvieron 55.2 mg del compuesto del ejemplo 415 (1 ), y fue agregado a los mismos 9.1 mg de carbodiimidazol, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregó el acetato de etilo, y la mezcla fue lavada con agua y solución salina y fue secada. El solvente fue eliminado por destilación, y el residuo se disolvió en 1 mi de acetonitrilo, y fue agregado al mismo 0.025 mi de yoduro de metilo. La mezcla se agitó toda la noche a 50°C. Subsiguientemente fue agregado además 0.025 mi de yoduro de metilo y la mezcla se agitó toda la noche a la misma temperatura. Después de eliminar la ?,?-dimetilformamida y yoduro de metilo por destilación bajo presión reducida, se agregaron 1 mi de tolueno y 0.040 mi de morfolina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días. A la mezcla de reacción se agregó el agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada y el solvente fue eliminado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol= 19:1 ), para dar 38.0 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-morfolinocarbonilaminoetiltio)piperidina según se ilustra en el cuadro 108 más adelante.
EJEMPLO 421 El compuesto de ejemplo 415 (1 ) y el material de partida correspondiente fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 420, para producir de esta manera el compuesto (2R, 4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-(2-hidroxietilamino)carbonilaminoetiltio)piperidina como ilustra el cuadro 108 que se encuentra más adelante.
EJEMPLO 422 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y se trataron como en el ejemplo 213, para producir (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{4-(2-metil-sulfiniletilaminocarbonil)piperidinocarboniloxi)piperidina como ilustra el cuadro 108 más adelante.
EJEMPLO 423 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y se trataron de la misma manera como en el ejemplo 214, para producir (2R.4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbenc¡l)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)- 4-{4-(3-metilsulfonilporp¡laminocarbon¡l)piperidinocarbon¡lox¡}p¡peridina según los ¡lustrado el cuadro 108 más adelante.
EJEMPLOS 424 A 425 Los materiales de partida correspondientes fueron usados y fueron tratados de la misma manera como en el ejemplo 209, para dar los compuesto según se ilustra en el cuadro 109 más adelante.
EJEMPLO 426 En 1.5 mi de diclorometano se disolvieron 82.0 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metiltiopet¡laminocarboniloxi)piperidina, y a esto se agregó a temperatura ambiente 99.5 mg de ácido m-cloroperbenzoico y la mezcla se agitó durante una hora. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y las capas fueron separadas con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y fue secada, y el solvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metnaol=19:1 ), para dar 48.6 mg de (2R,4R)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-metilsulfonietilaminocarbon¡lox¡)piperidina según se ilustra en el cuadro 109 más adelante.
EJEMPLO 427 (2R)4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-metiltiopropilaminocarbonilox¡)piperidina se trataron igual que en el ejemplo 426, para dar (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbon¡l-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(3-met¡lsulfonilpropilam¡no-carboniloxi)p¡per¡dina según el cuadro 109 más adelante.
EJEMPLO 428 A 431 Los materiales de partida correspondientes se trataron en la misma manera como en el ejemplo 169, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 110 más adelante.
EJEMPLO 432 A 433 Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera como en el ejemplo 213, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 111 más adelante.
EJEMPLOS 434 A 435 Los materiales de partida correspondientes se trataron de la misma manera como en el ejemplo 214, para dar los compuestos según se ilustra en el cuadro 1 1 1 más adelante.
EJEMPLO 436 En 2.8 mi de acetonitrilo se disolvieron 130 mg de ácido imidazol-1-carboxílico N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(2-metoxietil)amida, y a esto se agregó 4 1 µ? de yoduro de metilo, y la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo fue suspendido en 2.7 mi de diclorometano, y a esto se agregaron 89 mg de (2R, 4S)-2-(4-fIuoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina y 50 µ? de trietilamina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa al 5% de ácido cítrico, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:metanol=19:1 ), para dar 63 mg de (2R, 4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(2-metoxietil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina según se ilustra en el cuadro 1 12 más adelante.
EJEMPLO 437 En 2.7 mi de diclorometano se disolvieron 94 mg de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina, y a esto se agregaron 163 mg de yoduro de 3-[(3,5-bistrifluorometilbencil)metilcarbamoil]-1-metil-3H-imidazol-1-io y 50 µ? de trietilamina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo-metanol=19:1 ), para dar 84 mg de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina según se ilustra en el cuadro 112 más adelante.
EJEMPLO 438 En 5.2 mi de acetonitrilo se disolvieron 201 mg de ácido imidazol-1-carboxílico N-[(1 S)-1 -(3,5-bistrifluorometilfenil)etil]-N-metilamida, y a esto se agregó 137 µ? de yoduro de metilo. Después que la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 4.5 mi de diclorometano, y a esto se agregó 132 mg de 4-(2-hidroxietilcarbamoiloxi)-2-fenilpiperidina y 84 µ? de trietilamina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante18 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución al 5% acuosa de ácido cítrico, y la mezcla se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica fue secada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:acetona=4:1 ), para dar 75 mg de (2R,4S)-1-{N-{(S)-1 (3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-fenilpiperidina según se ilustra en el cuadro 1 12 más adelante.
EJEMPLO 439 (1 ) en 3 mi de acetonitrilo se disolvieron 127 mg de 1-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil-imidazol-1-carbox¡lato, y a esto se agregó 448 µ? de yoduro de metilo, la mezcla se agitó a 50°C durante 3 horas, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo fue suspendido en 2.7 mi de diclorometano, y a esto se agregó 102 mg de acetato de 2-[(2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidin-4-iloxicarbonilamino]etilo y 50 µ? de trietilamina, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (hexanoracetato de etilo=1 :1 ), para dar 43 mg de (2R,4S)-4-(2-acetoxietilaminocarbonilox)-1 -{(S)-1-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}oxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina.
EM (m/z) :623 [M+1] (2) En una mezcla de 0.9 mi de tetrahidrofurano y 0.1 mi de metanol se disolvieron 43 mg del compuesto anterior (1 ), y a esto se agregó 103 µ? de solución acuosa de hidróxido de sodio M, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se agregó agua destilada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía de gel de sílice de capa delgada (cloroformo: metanol = 19:1 ), para dar 37 mg de (2R,4S)-1-{(S)-1-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}oxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina según se ilustra en el cuadro 1 12 más adelante.
EJEMPLO 440 En 2.4 mi de ?,?-dimetilformamida se disolvió 50 mg de (2R.4S)- 2-(4-f!uoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina y se le agregó a eso bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente 0.044 mi de trietilamina y 99.3 mg de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metilaminocarbonilcloruro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo=2:1?1 :2), para dar 128 mg de (2R>4S)-1 -{N-(3,5-b¡strifluoromet¡lbencil)-N-metil}aminocarbon¡i-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-hidrox¡piperid¡na como ilustra el cuadro 113 más adelante.
EJEMPLO 441 En 2.0 mi de diclorometano se disolvió 560 mg de (2R,4S)-1-{N(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiperidina y se le agregó a eso bajo atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo, 1.5 mi de solución de diclorometano que contiene 0.22 mi de piridina y 0.314 mi de cloroformiato de fenilo. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a 5°C durante 3.5 horas y se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo agregando diclorometano dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con solución acuosa 1M de ácido clorhídrico y se lavó adicionalmente con solución salina saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se disolvió en 1 1 mi de ?,?-dimetilformamida y se le agregó a eso bajo atmósfera de nitrógeno y a la temperatura ambiente 0.274 mi de etanolamina y se agitó la mezcla a 60°C durante 26 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo agregando acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=39:1 ), para dar 493 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bisírif!uoromeíiibenc¡¡)-N-metÍÍ}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfeni^ hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina mostrada en el cuadro 113 más adelante.
EJEMPLO 442 En 8 mi de diclorometano se disolvió 1.0 g de (2R)-4-amino-1{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-piperidina y se le agregó a eso 0.31 mi de trietilamína y 466 mg di-terc-butíloxicarbonato y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas orgánicas combinadas se combinaron y se lavaron con solución salina saturada, secadas y concentradas. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo), para dar 481 mg de (a) (2R,4R)-4-amino-1-{N-(3,5-bístrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y 256 mg de (b) (2R,4S)-1-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina mostradas en el cuadro 1 13 más adelante.
EJEMPLO 443 En 3.5 mi de acetato de etilo se disolvió 700 mg de (2R,4S)-1-{N(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y se le agregó a eso bajo enfriamiento con hielo 3.5 mi de solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El solvente se eliminó por destilación y agregó al residuo el acetato de etilo y se sometió a filtración. A los materiales recolectados se le agregó cloroformo y solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron, para dar 489 mg de (2R,4S)-4-amino-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piper¡dina mostrada en el cuadro 1 13 más adelante.
EJEMPLOS 444 A 449 Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el ejemplo 138, para dar los compuestos mostrados en el cuadro 1 14 más adelante.
EJEMPLOS 450 A 451 Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el ejemplo 102 (1 ), para dar los compuestos mostrados en el cuadro 1 14 más adelante.
EJEMPLOS 452 A 469 Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el ejemplo 250 (2), para dar los compuestos mostrados en los cuadros 115 a 1 7 más adelante.
EJEMPLO 470 En 1 mi de diclorometano se disolvió 52.8 mg de clorhidrato de (2R,4S)-4-amino-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)am¡nocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se le agregó a eso a la temperatura ambiente 0.017 mi de trietilamina y 24.3 mg de 1 ,1-carbodiimidazol y se agitó la mezcla durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. En 1 mi de acetonitrilo se disolvió el residuo y se agregó 0.025 mi de yoduro de metilo y se agitó la mezcla a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y en 1 mi de la solución tolueno/acetonitrilo (7:3) se disolvió el residuo y se agregó 24.4 mg de eíanolamina y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=9:1 ), para dar 53.1 mg de (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilamino)piper¡dina mostrada en el cuadro 118 más adelante.
EJEMPLOS 471 A 480 Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el ejemplo 470, para dar así los compuestos mostrados en los cuadros 1 8 a 119 que se encuentran más adelante.
EJEMPLO 481 En 10 mi de diclorometano se disolvió 490 mg de (2R)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopi-peridina y 312 mg de 2-(2-aminoetilamino)etanol y se le agregó a eso a la temperatura ambiente 0.086 mi de ácido acético y 669 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó la mezcla toda la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó y se concentró, para dar 581 mg de (2R,4RS)-1-{N(3,5-bistrifluorometlbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metílfenil)-4-(2-(2-hidroxietilamino)etilamino}piperidina [(2R,4S):(2R,4R)=74:26]. En 2 mi de diclorometano se disolvió 116 mg de (2R,4RS)-1-[N-(3,5-bistrifulorometilbencil)-N-metil)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-{2-(2-hidroxietilamino)etilamino}piperidina y se le agregó a eso a la temperatura ambiente 39 mg de 1 ,1-carbodiimidazol y se agitó la mezcla durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó agua y se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=9:1 ), para dar de esta manera lo siguiente (a) 75.5 mg de (2R,RS)-1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-met¡l)aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-[3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il]piperid¡na y para dar también el compuesto (b) 22.6 mg de (2R,4R)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-[3-(2-hidroxietil)-2-oxoimidazolidin-1-il]piperidina mostradas en el cuadro 120 más adelante.
EJEMPLOS 482 A 486 Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el ejemplo 481 , para dar los compuestos mostrados en los cuadros 20 a 122 más adelante.
EJEMPLO 487 En 1 mi de diclorometano se disolvió 12.4 mi de etilenglicol y se le agregó a eso a la temperatura ambiente 32.4 mg de 1 ,1-carbodümidazol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 7.5 horas y A la mezcla se le agregó 52.8 mg de clorhidrato de (2R,4S)-4-amino-1-(N-3,5-bristrifluorometilbencil)-N-metil)-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 0.021 mi de trietilamina. Se agitó la mezcla durante 4 días y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=9:1 ), para dar 16.4 mg de (2R,4S)-1-(N-(3,5-bistrifluoromet¡lbencil)-N-metil)-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietiloxicarbonilam¡no)piperidina mostrada en el cuadro 23 más adelante.
EJEMPLO 488 (1 ) En 3 mi de diclorometano se disolvió 58 mg de trisfosgeno y se le agregó a eso por gotas a -60°C 2 mi de solución de diclorometano que contiene 138 mg de N-(2-metoxi-5-(5-trifluoxometiltetrazol-1-il)bencil)-N-metilamina y 0.201 mi de trietilamina y luego la mezcla se calentó a 0°C. La mezcla se concentró y en 2 mi de diclorometano se disolvió el residuo. A la mezcla se le agregó por gotas una solución de 2 mi de diclorometano que contiene 135 mg de (2R,4S)-4-(2-acetiloxietilaminocarboniloxi)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 0.084 mi de trietilamina y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante un día. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:acetona=10:1 ), para dar 44 mg de (2R,4S)-4-(2-acetiloxietilaminocaxboniloxi)-1-[N-{2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina. E (m/z): 652 [M++1] (2) en 0.9 mi de la solución de la mezcla (tetrahidrofurano:metanol=8:1 ) se disolvió 44 mg de (2R,4S)-4-{2-acetiloxietilaminocaxboniloxi)-1-[N-{2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)bencil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y se le agregó a eso 0.101 mi de solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice de capa delgada (cloroformo:metanol=19:1 ), para dar 36 mg de (2R,4S)-1-[N-(2-metoxi-5-(5-trfluorometiltetrazol-1-¡l)bencil)-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina mostrada en el cuadro 124 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 A un reactivo de Grignard preparado de 14.2 g de magnesio, 93.1 g de 2-bromo-5-fluorotolueno y 500 mi de tetrahidrofurano se le agregó por gotas 50 mi de 4-metoxipiridina a -20°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la finalización del agregado por gotas, se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 20 minutos. Adicionalmente, la mezcla de reacción se enfrió a -50°C y se agregó por gotas 85 mi de bencilclorocarbonato, mientras se mantuvo la temperatura a -^ 0°C o inferior. Después de la finalización del agregado por gotas, se elevó la temperatura de la mezcla de reacción despacio, se agregó 200 g de hielo a eso a -15°C y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Adicionalmente, se le agregó a eso 200 mi de solución acuosa 5M de ácido cítrico y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. De la mezcla de reacción se eliminó el tetrahidrofurano por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregó 200 mi de acetato de etilo y la mezcla se extrajo dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución acuosa de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se recolectó por filtración y se lavó con éter isopropílico, para dar 146.5 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina mostrada en el cuadro 125 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 En 4600 mi de ácido acético se disolvió 190 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina y se le agregó a eso 91 g de polvo de zinc y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 24 horas. De la mezcla de reacción se eliminaron por filtración los materiales insolubles y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregó 400 mi de acetato de etilo y la mezcla se lavó con solución acuosa de carbonato de sodio y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=2:1 ), para dar 166 g de 1-benciloxicrbonol-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina mostrada en el cuadro 25 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 A 132 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-met¡lfenil)-4-oxopiperidina se le agregó 650 mi de metanol, 84 mi de trimetoximetano y 2 g de resina fuertemente ácida IR -120 (fabricada por "Japan Organo Co., Ltd.") y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 días. De la mezcla de reacción se eliminaron por filtración los materiales insolubles y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, para dar 146 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina mostrada en el cuadro 125 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 En 300 mi de etanol se agregó 30 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-etilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3.0 g de paladio-carbono al 10% y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 3 horas. De la mezcla de reacción por filtración se eliminaron los materiales insolubles y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. Al residuo se le agregó 300 mi de acetato de etilo. Bajo enfriamiento con hielo se agregó 20 mi de solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo despacio por gotas. Los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. Después de secar, los cristales se agregó a una mezcla de diclorometano-solución acuosa de carbonato de sodio y se agitó la mezcla.
Después que la capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo adicionaimente con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, para dar 16.7 g de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina mostrada en el cuadro 125 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA S A 130 mi de suspensión de acetato de etilo 10.1 g de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3.18 g de L-N-acetilvalina se le agregó 35 mi de metanol y la mezcla se calentó para disolverla y luego se enfrió a la temperatura ambiente. Después de 3.5 horas, los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se lavaron con 20 mi de acetato de etilo. Los cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida. Subsiguientemente, se le agregó a eso 50 mi de cloroformo y la mezcla se lavó con 30 mi de solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y 30 mi de solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le agregó éter y los cristales precipitados se concentraron adicionaimente bajo presión reducida, para dar 2.94 g de (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina (pureza óptica: 97%) mostrada en el cuadro 125 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 En 36 mi de solución de tetra h id rofu rano de 5.0 g de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metilamina se agregó 3.47 g de 1 ,1 '-carbonildiimidazol y se agitó la mezcla a 65°C durante 20 minutos. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y se le agregó a eso diclorometano. La capa orgánica completa se lavó con solución salina saturada y se secó y el solvente se eliminó por destilación. El residuo se disolvió en 26 mi de acetonitrilo y se le agregó a eso 4.84 mi de yoduro de metilo y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 80 mi de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le agregó a eso 5. 7 g de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3 mi de trietilamina y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoiacetato de etilo=4:3), para dar 9.7 g de 1{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina mostrada en el cuadro 126 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 En 180 mi de tetrahidrofurano se disolvió 9.7 g de 1-(N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y, bajo enfriamiento con hielo, 70 mi de solución acuosa 1 M de ácido sulfúrico se le agregó a eso y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Después del ajuste de pH de la mezcla a 8 y hasta 9 por solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, el tetrahidrofurano se eliminó por destilación. Al residuo se le agregó agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y se secaron. El solvente se eliminó por destilación. Al residuo obtenido se le agregó éter diisopropílico y los cristales blancos se recolectaron por filtración, para dar 7.86 g de 1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina mostrada en el cuadro 126 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 En 60 mi de solución de tetrahidrofurano de 3.91 g de N-{1-(S)- (3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metilamina se agregó 2.34 g de 1 ,1 -carbonildiimidazol y se agitó la mezcla toda la noche a 40°C. De la mezcla de reacción se eliminó por destilación el solvente, el acetato de etilo se le agregó a eso y la capa orgánica completa se lavó con agua y solución salina saturada y se secó. Ei solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida y los cristales blancos obtenidos se recolectaron por filtración con éter düsopropílico. Los cristales blancos obtenidos se disolvieron en 60 mi de acetonitrilo y se agregó 3.4 mi de yoduro de metilo y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se disolvió en 40 mi de diclorometano. Bajo enfriamiento con hielo, se le agregó a eso 3.47 g de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-dimetoxipiperidina y 3.82 mi de trietilamina y se agitó la mezcla toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 90 mi de tetrahidrofurano y bajo enfriamiento con hielo se le agregó a eso 30 mi de solución acuosa 1 M de ácido sulfúrico y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 horas. Después del pH de ajuste de la mezcla a 8 y hasta 9 por una solución 1 M de hidróxido de sodio, el tetrahidrofurano se eliminó por destilación. Al residuo se le agregó agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=2:1 ), para dar 2.12 g de (2R)-1-[N-{1-(S)-(3,5- bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]am oxop'iperidina mostrada en el cuadro 126 más adelante.
EJEMPLOS PE LA REFERENCIA 9 A 11 Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 8, para dar los compuestos mostrados en los cuadros 126 a 127 más adelante.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 12 En 140 mi de etanol se disolvió 16.7 g de 1 -benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxipiperidina y se le agregó a eso 3.74 g de clorhidrato de hidroxilamina y 4.41 g de acetato de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. El etanol se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se le agregó agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 500 mi de metanol y se le agregó a eso 23.2 g de hexahidrato de cloruro de níquel y, después de agitar la mezcla, 3.7 g de borohidruro de sodio se agregó despacio bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante 4 horas. El metanol se eliminó por destilación bajo presión reducida y al residuo se le agregó una solución acuosa de amonio y diciorometano y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se separó por capas y la capa acuosa se extrajo con diciorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó por destilación. El residuo se disolvió en 480 mi de diciorometano y bajo enfriamiento con hielo se le agregó a eso 8.2 mi de trietilamina y 5.1 mi de cloruro de propionilo y se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en solución salina saturada y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diciorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoiacetato de etilo=1 :1 ), para dar 6.43 g (a) trans-1 -benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina y 5.65 g de (b) cis-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina mostradas en el cuadro 127 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13 Se usaron 1 -benciloxicrbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y cloruro de isobutiroilo y se trataron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 12, para dar (a) trans-1 -benciloxicarbonil-2-(4-fluoro)-2-metilfenil)-4-isobutaoilaminopiperid¡na y (b) cis-1-benciloxicrbonil-2- (4-fluoro-2-met¡lfen¡l)-4-¡sobutanoilam¡nop¡peridina mostradas en el cuadro 128 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 En 17 mi de etanol se disolvió 1.73 g de trans-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propanoilaminopiperidina y se le agregó a eso 280 mg de paladio-carbono (contenido de humedad de 50.9%) y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el etanol se eliminó por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo: hexanoiacetato de etilo=5:5:2), para dar 772 mg de trans-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-propano¡laminopiperidina mostrada en el cuadro 129 más adelante.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 15 A 17 Los materiales de partida correspondientes se usaron y se trataron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 14, para dar los compuestos mostrados en los cuadros 129 a 130 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 18 En 900 mi de etanol se disolvió 110 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina y se le agregó a eso 24.8 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 29.3 g de acetato de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 horas. El etanol se eliminó por destilación y al residuo se le agregó agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 2.4 I de metanol y 92.5 g de hexahidrato de cloruro de níquel se le agregó a eso. Después de agitar la mezcla, 18.4 g de borohidruro de sodio se agregó despacio bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agito bajo enfriamiento con hielo durante 4 horas. El metanol se eliminó por destilación y al residuo se le agregó amonio acuoso y diclorometano y se agitó la mezcla a al temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se separó por capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó por destilación. El residuo se disolvió en 1.2 I de diclorometano y bajo enfriamiento con hielo se le agregó a eso 45.2 mi de trietilamina, 74.5 mi de di-terc-butildicarbonato y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se vertió en solución salina saturada y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y se secaron y el solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1 ), para dar 36.7 g de (a) trans-1 -benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y 37.9 g de (b) cis-lbenciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina mostradas en el cuadro 131 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 19 En 350 mi de etanol se disolvió 37.0 g de cis-1 -benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y 5.5 g de paladio-carbono (contenido de humedad de 50.9%) se le agregó a eso y se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el etanol se eliminó por destilación, para dar 25.8 g de cis-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina mostrada en el cuadro 132 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 20 A 1.34 g de ácido 3-hidroxi-2-hidroximietl-2-metilpropiónico y 13 mi de acetonedimetilacetal se le agregó 95 mg monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a la temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 6 horas. Adicionalmente se le agregó a eso 95 mg de monohidrato ácido p-toluensulfónico y se agitó la mezcla toda la noche. La solución se concentró y se vertió agua y se extrajo. La capa acuosa se extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=19:1 ), para dar 333 mg de ácido 2,2,5-trimetil[1 ,3]d¡oxolan-5-carboxílico mostrado en el cuadro 132 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 En 400 mi de tetrahidrofurano se disolvió 31.5 g de ácido 2-cloroisonicotínico y se le agregó a eso 32.5 g de 1 ,1 '-carbonildiimidazol. Se agitó la mezcla bajo enfriamiento con hielo durante una hora. A la solución se le agregó 50 mi de etanol y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró y extrajo agregando acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el residuo se secó al vacío, para dar 35.6 g de 2-cloroisonicotinato de etilo mostrado en el cuadro 32 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 En un solvente mezclado de 250 mi de tolueno y 50 mi de etanol se disolvió 20 g de 2-cloroisonicotinato de etilo y 20 g de ácido 2-metil-4-fluorofenilborónico y 5.8 g de paladio-tetrakistrifenilfosfina y 250 mi de solución acuosa 2M de carbonato de sodio y se agitó la mezcla a 50°C a 70°C durante 2 horas. La solución se enfrió a la temperatura ambiente y se extrajo agregando acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=6:1 ), para dar 24.8 g de 4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piridina mostrada en el cuadro 132 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 23 En 200 mi de etanol se disolvió 5.2 g de 4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piridina y 1.5 g de óxido de platino y se agregó a la solución 15 mi de ácido clorhídrico concentrado. Se agitó la mezcla bajo atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se le agregó a eso 200 mi de agua y se agitó la mezcla durante 30 minutos y las materias insolubles se eliminaron por filtración a través de Celite. Las materias insolubles se lavaron con etanol y el filtrado y el líquido usados para lavar se combinaron y se concentraron. Al residuo se le agregó acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Después de confirmar que la dilución acuosa era suficientemente alcalina, se llevó a cabo entonces la extracción. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 3 veces y las capa orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, para dar 3.6 g de 2,3-cis-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina mostrada en el cuadro 132 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 (1 ) En una mezcla de 50 mi de acetato de etilo y 50 mi de éter dietílico se disolvió bajo calentamiento 7.4 g de 2,4-cis-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)piperidina y 4.0 g de N-p-toluensulfonil-D-fenilalanina. El solvente se concentró por calentamiento, se le agregó a eso 30 mi de éter diisopropilico y se agitó la mezcla. Los cristales precipitados se eliminaron y el licor madre se lavó con un concentrado acuoso de amonio, se secó y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó 4.0 g de N-p-toluensulfonil-1-fenilalanina y se le agregó a eso 50 mi de acetato de etilo y 30 mi de éter diisopropilico y se disolvieron por calentamiento, se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración lavados con éter diisopropilico y se secaron, para dar 4.0 g de la sal N-p-toluensulfonil-1-fenilalanina de (2R,4S)-4-etox¡carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidina. (2) El compuesto del inciso (1 ) anterior se disolvió en solución acuosa de amonio y, después de confirmar que la solución era suficientemente básica, se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron bajo presión reducida, para dar 2.6 g de (2R,4S)-4-etoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidina (pureza óptica: 96% ee) mostrada en el cuadro 133 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 25 (1 ) En 50 mi de ?,?-dimetilformamida se disolvió 7.5 g de 3-aminopropanol y se le agregó a eso 16 g de cloruro de terc-butildimetilsililo y 6.8 g de imidazol y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le agregó 11 g de ácido cítrico y, después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó una solución acuosa 2 de hidróxido de sodio y el éter dietílico y se separaron las capas. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. Se disolvió el residuo y se agregó 12.1 g de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído en 300 mi de diclorometano y 21.2 g de borohidruro de tríacetoxilo de sodio y 2.9 mi de ácido acético y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó solución acuosa 2M de carbonato de sodio. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1 ), para dar 20 g de 3-terc-butild¡metilsiloxipropil-3,5-bistrifluoromet¡lbencilamina. (2) Se usó 12.5 g del compuesto del inciso (1) anterior y el compuesto del ejemplo de referencia 5 y se trataron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 6, para dar 19 g de (2R)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-terc-butildimetilsiloxipripil)}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4,4-d¡metoxipiperidina. (3) se usó 19.0 g del compuesto del inciso (2) anterior y se trató de la misma manera que en el ejemplo de referencia 7, para dar 19 g de (2R)- 1 - {N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-(3-hidroxipropil)}aminocarbonil-2-(4-fluoro- 2- metilfnil)-4-oxopiperid¡na mostrada en el cuadro 133 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 26 (1 ) En 40 mi de diclorometano se disolvió 4.8 g del compuesto de referencia ejemplo 5 y se le agregó a eso 4.4 g de di-terc-butildicarbonato y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 100 mi de acetona y se le agregó a eso 200 mg de una resina ácido (IR-120) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 días. Después de eliminar la resina de la mezcla de reacción, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1 ), para dar 3.S g de (R)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxopiperidina. (2) En 20 mi de etanol se disolvió 3.9 g del compuesto del inciso (1 ) anterior, se le agregó a eso 400 mg de borohidruro de sodio a -20°C y se agitó la mezcla durante una hora. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa de cloruro de amonio y el etanol se eliminó por destilación. Al residuo se le agregó el acetato de etilo y agua y las capas se separaron y se lavaron adicionalmente con agua. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexa no: acetato de etilo=4:1 ), para dar 3.1 g (2R,4S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroxipiper¡dina. (3) 3.1 g del compuesto del inciso (2) anterior y el material de partida correspondiente se usaron y se trataron de la misma manera que en el ejemplo 209, para dar 2.3 g de (2R,4S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfen¡l)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina. (4) En 20 mi de una solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo se disolvió 2.3 g del compuesto del inciso (3) anterior y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se secó, para dar 1.5 g de clorhidrato de (2R,4S)-2-(4-f!uoro-2-metiIfenil)-4-(2-acetoxietilaminocarboni-loxi)piperidina. (5) En 25 mi de solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio se disolvió .5 g del compuesto del inciso (4) anterior y la solución se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se secó, para dar 1.5 g de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina mostrada en el cuadro 133 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 En 250 mi de acetonitrilo se disolvió 4.8 g de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehido, se le agregó a eso 6.6 g de yoduro de trimetilsulfonio, 3.2 g de hidróxido de potasio molido y 0.5 mi de agua y se agitó la mezcla a una temperatura de 65°C a 70°C durante 16 horas, en presencia de un nodulo de alúmina. Después que la reacción se completó, las materias insolubles se eliminaron y se les agregó acetato de etilo y agua al filtrado y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó, se secó y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó 50 mi de solución al 40% de metilamina-metanol y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo=1 :2), para dar 1.23 g de 1-(3,5-bistrifluorometilfenil-9-2-hidroxietilamina mostrada en el cuadro 133 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 28 (1 ) En 43 mi de diclorometano se disolvió 2.45 g de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído, 835 mg de 2-metoxietilamina y 687 µ? de ácido acético, se le agregó a eso 3.12 g de borohidruro de triacetoxilo sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa 0.5M de hidróxido de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice NH (hexano:acetato de etilo= 9.1 ->9:1 ), para dar 2.76 g de 3,5-bistrifluorometilbencil-2-metoxietilamina. EM (m/z): 302 [M++1]+. (2) En una solución mixta de 37 mi de tolueno y 4 mi de cloruro de metileno se disolvió 2.76 g de 3,5-bistrifluorometilbencil-2-metoxietilamina, se le agregó a eso 1 .78 g de 1 ,1 '-carbonildiimidazol y se agitó la mezcla a 60°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó el agua destilada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetona=9: 1 - 2:1 ), para dar 3.45 g de 3,5-bistrifluorometilbencil-2-metoxietilamida de ácido imidazol-1-carboxílico mostrada en el cuadro 133 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 (1 ) En 15 mi de ?,?-dimetilformamida se disolvió 3.94 g de 2-bromo-5-fluorofenol y 1.62 mi de yoduro de metilo, se le agregó despacio a eso 5.08 g de carbonato de potasio bajo enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que las materias insolubles se eliminaron por filtración, el agua destilada se agregó al filtrado y la mezcla se extrajo con éter dietílico y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice-(hexano:acetato de etilo= 19: 1 -^9:1 ), para dar 4.10 g de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno. EM (m/z): 204/206 (M++1 ). (2) A 7 mi de tetrahidrofurano se le agregó 486 mg de magnesio y rastros de yodo y se vertió en los mismos una solución de 4.10 g del compuesto del inciso (1 ) anterior en 16 mi de tetrahidrofurano, para preparar el reactivo de Grignard. A la solución se le agregó por gotas bajo atmósfera de nitrógeno una solución de 1.96 g de 4-metoxipiridina en 7 mi de tetrahidrofurano a -60°C o inferior. Subsiguientemente, se agregó por gotas una solución de 3.75 g de cloroformiato de bencilo en 18 mi de tetrahidrofurano y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se elevó la temperatura de la mezcla a la temperatura ambiente y se le agregó a eso 40 mi de una solución acuosa al 5% de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etílo=2:1 - 1 :2), para dar 3.15 g de 1 -benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina. EM (m/z): 356 [M++1]. (3) En una solución mixta de 79 mi de etanol y 6 mi de tetrahidrofurano se disolvió 3.15 g del compuesto del inciso (2) anterior y se le agregó a eso 706 mg de borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el agua destilada se agregó al residuo. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetona=19:1 - 9:1 ), para dar 1.62 g de 1 -benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-hidroxipiperidina. EM (m/z): 360 [M++1] (4) En 20 mi de tolueno se disolvió 1.62 g del compuesto del inciso (3) anterior, se le agregó a eso 876 mg de 1 ,1 '-carbonild¡imidazol y se agitó la mezcla a 60°C durante una hora. Se le agregó a eso 1.09 mi de etanolamina y se agitó la mezcla a 60°C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua destilada y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetona=4: 1 - 1 :1), para dar 1.81 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metoxifeni!)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina. EM (m/z): 447 [M++1] (5) En 20 mi de etanol se disolvió 1 .81 g del compuesto del inciso (4) anterior y se le agregó a eso 90 mg de paladio-carbono al 10% y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora bajo atmósfera de hidrógeno. Después de que las materias insolubles se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró. Al residuo se le agregó éter dietílico y los precipitados se recolectaron por filtración, para dar 1.30 g de 2-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina mostrada en el cuadro 134 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 30 (1 ) En 40 mi de tetrahidrofurano se disolvió 5.46 g de 4-metoxipiridina y se le agregó a eso por gotas 55 mi de solución 1 M de bromuro de fenilmagnesio-tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno a una temperatura de -60°C o inferior. Subsiguientemente, se le agregó a eso por gotas una solución de 10.24 g de cloroformiato de bencilo en 50 mi de tetrahidrofurano y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se elevó la temperatura de la mezcla a temperatura ambiente y se agregó 120 mi de solución acuosa al 5% de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. Al residuo se le agregó éter düsopropílico y los precipitados se recolectaron por filtración, para dar 8.51 g de 1-benciloxicarbonil-4-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-2H-piridina. EM (m/z): 308 [M++1] (2) En 260 mi de ácido acético se disolvió 8.48 g del compuesto del inciso (1 ) anterior, se le agregó a eso 3.61 g de polvo de zinc y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 18 horas. Subsiguientemente, se agregó 1.8 g de polvo de zinc y, después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente por 6 horas, se agregó además a eso 1.8 g de polvo de zinc y se agitó la mezcla a 50°C durante 3 días. Después que las materias insolubles se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada. La capa orgánica se secó y se concentró, para dar 8.54 g de 1-benciloxicarbonil-4-oxo-2-fenilpiperidina. EM (m/z): 310 [M++1] (3) En 15 mi de tetrahidrofurano se disolvió 619 mg del compuesto anterior (2) y se agregó por gotas 4 mi de solución 1M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno bajo atmósfera de hidrógeno a -60°C o inferior. Se agitó la mezcla durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó 667 µ? de solución acuosa 6M de ácido clorhídrico y la mezcla se concentró. Al residuo se le agregó agua destilada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=2:1 - 1 :1 ), para dar 553 mg de 1 -benciloxicarbonil-4-hidroxi-2-fenilpiperidina. EM (miz): 312 [M++1] (4) En una solución mixta de 14 mi de tolueno y 1 .6 mi diclorometano se agregó 51 1 mg del compuesto del inciso (3) anterior y 319 mg de 1 ,1 '-carbonildiimidazol y se agitó la mezcla a 60°C durante 2 horas. Se le agregó a esto 396 µ? de etanolamina y se agitó la mezcla a 60°C por 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua destilada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo:acetona=9:1 ->2:1 ), para dar 462 mg de 1 -benciloxicarbonil-4-(2-hidroxietilaminocarbonlloxo)-2-fenilpiperidina. EM (m/z): 39 [M++1] (5) En 10 mi de metanol se disolvió 430 mg del compuesto anterior (4) y se le agregó a esto 30 mg de paladio-carbono al 10% y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 días bajo atmósfera de hidrógeno. Las materias insolubles se eliminaron por filtrado y se concentraron, para dar 348 mg de 4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-fenilpiperidina mostrada en el cuadro 134 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 31 (1 ) En 47 mi de etanol se disolvió 2.61 g de 3,5-bistrifluorometilacetofenona, se le agregó a eso 478 mg de borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y la mezcla se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=9: 1 ->4:1 ), para dar 2.51 g de 1-(3,5-bistr¡fluorometilfenil)etanol. E (m/z): 258 [ ++1] (2) En una solución mixta de 40 mi de tolueno y 4 mi de acetonitrilo se disolvió 2.49 g del compuesto del inciso (1 ) anterior, se le agregó a eso 1 .72 g de 1 ,1 '-carbonildiimidazol y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida, para dar 3.40 g de 1-(3,5-b¡strifluorometilfenil)etilimidazol-1-carbox¡lato mostrado en el cuadro 134 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 A 1.74 g de magnesio y 40 mi de tetrahidrofurano se le agregaron rastros de yodo y, bajo atmósfera de nitrógeno y a la temperatura ambiente, se le agregó por gotas 10.4 g de 2-bromo-5-fluorotolueno durante 40 minutos. La mezcla de reacción se dejó a reflujo bajo calentamiento durante una hora, para preparar la solución de reactivo Grignard. A la solución de reacción Grignard preparada se le agregó por gotas 5.46 g de 4-metoxipiridina durante 20 minutos, a -40°C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la finalización del agregado por gotas, se agitó la mezcla a una temperatura de -40°C a 30°C durante 30 minutos. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se enfrió a -40°C y mientras se mantenía la temperatura a -40°C o inferior, se le agregó a eso por gotas una solución de 12 g de di-terc-butildicarbonato en 20 mi de tetrahidrofurano. Después de la finalización del agregado por gotas, se elevó la temperatura de la mezcla de reacción lentamente. A -15°C, se agregó el hielo y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Adicionalmente se le agregó a esto una solución acuosa de ácido cítrico y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 40 minutos. El tetrahidrofurano se eliminó por destilación y al residuo resultante se le agregó el acetato de etilo y se extrajo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, se secaron y se concentraron bajo presión reducida. Al residuo se le agregó éter diisopropílico y los cristales obtenidos se recolectaron por filtración con éter diisopropílico, para dar 11.9 g de 1 -terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina mostrada en el cuadro 134 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 33 A 6.0 mi de etanol se le agregó 916 mg de 1 -terc-butoxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-pir¡dina y 110 mg de paladio-carbono al 10% (contenido de humedad de 50.5%) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 12 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Después de que las materias insolubles se eliminaron por filtración, el solvente se eliminó por destilación. El residuo se disolvió en 15 mi de tolueno y la solución se enfrió a -78°C. A la solución se le agregó por gotas despacio 1.8 mi hidruro aluminio butil-litio (un 65% de peso por solución de tolueno) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la finalización del agregado por gotas, se agitó la mezcla a una temperatura de -78°C a -60°C durante una hora. A la mezcla de reacción se le agregó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla durante 10 minutos. El precipitado formado se eliminó por filtración a través de Celite y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución acuosa saturada de amonio y solución salina saturada. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. Después de agregar 7.5 mi de acetato de etilo al residuo, se agregó a eso despacio por gotas 7.5 mi de solución 4M de ácido clorhídrico-acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo.
Los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con acetato de etilo. Después de secar, se agregaron los cristales a una mezcla de acetato de etilo -solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y se agitó. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo 3 veces. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, para dar 471 mg de 2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina mostrada en el cuadro 134 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 En 3.0 mi de diclorometano se disolvió 831 mi de trifosgeno y agregó a eso por gotas una solución de 1.8 g de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metilamina y 1.76 mi de trietilamina en 5.0 mi de diclorometano, tardando 10 minutos, bajo atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 0°C a 5°C durante 30 minutos. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se secó. Al residuo se le agregó agua y diclorometano y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución salina saturada y se secaron. Luego, el solvente se eliminó por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano->hexano:acetato de etilo=10:1 ), para dar 760 mg de cloruro de N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metilaminocarbonilo mostrado en el cuadro 134 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 35 En 20 mi de metanol se disolvió 24.5 g de 3,5-bistrifluorometilbenzaldehído y, bajo enfriamiento con hielo, se le agregó a eso 60 mi de etilamina (una solución 2M de tetrahidrofurano). Subsiguientemente, se agregó despacio a esto, 4.38 g de borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua destilada y se concentró bajo presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo=4:1 ->cloroformo:metanol=9:1 ), para dar 6.35 g de N-(3,5-bistrífluorometilbencil)-N-etilamina mostrada en el cuadro 135 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 36 (1 ) A 20 mi de tetrahidrofurano se le agregó 1.34 g de magnesio y rastros de yodo y se le agregó a eso por gotas una solución de 9.50 g de 2-bromotolueno en 45 mi de tetrahidrofurano, para preparar el reactivo de Grignard. Al reactivo de Grignard se le agregó por gotas una solución de 5.46 g de 4-metoxipiridina en 20 mi de tetrahidrofurano bajo atmósfera de nitrógeno a -60°C o inferior. Subsiguientemente, se agregó a eso por gotas una solución de10.24 g de formiato de clorobencilo en 50 mi de tetrahidrofurano a ~^G°C y se agitó ía mezcla durante 3 horas. Se elevó la temperatura de la mezcla a la temperatura ambiente y se le agregó a eso 120 mi de solución acuosa al 5% de ácido cítrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cristalizó con éter diisopropílico y los cristales se recolectaron por filtración, para dar 1 1 .15 g de 1 -benciloxicarbonil-2-(2-met¡lfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina. EM (m/z): 322 [M++1] (2) En una solución mixta de 125 mi de etanol y 35 mi de tetrahidrofurano se disolvió 1 1.15 g de 1-benciloxicarbonil-2-(2-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina, se le agregó a eso 2.76 g de borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante un día. Adicionalmente se le agregó a eso 1.38 g de borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y al residuo se le agregó agua destilada. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetona=49:1 -^9:1 ), para dar 6.18 g de 1 -benciloxicarbonil-4-hidroxi-2-(2-metilfenil)piperidina. EM (m/z): 326 [M++1]. (3) En 21 mi de tolueno se disolvió 1 .63 g de 1 -benciloxicarbonil-4-hidroxi-2-(2-metilfenil)piperidina, se le agregó a eso 973 mg de 1 ,1 '-carbonildiimidazol y se agitó la mezcla a 60°C durante una hora. A la solución se !e agregó 1.21 mi de etanolamina y se agitó la mezcla a 60°C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua destilada y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetona=9:1 -^cloroformo:metanol=19:1), para dar 1.34 g de 1-benciloxicarbonil-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-(2-metilfenil)piperidina. EM (m/z): 413 [M++1] (4) En 30 mi de metanol se disolvió 1 .33 g de 1-benciloxicarbonil-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-(2-metilfenil)piperidina y se le agregó a eso 70 mg de paladio-carbono al 10% y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 14 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Después que las materias ¡nsolubles se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró, para dar 880 mg de 4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-2-(2-metilfenil)piperidina mostrada en el cuadro 135 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 37 (1 ) Se usó 25 g de 4-fluoro-1-bromobenceno y se trató de la misma manera que en el ejemplo de referencia 1 , para dar 22.3 g de 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridina. (2) En 400 mi de etanol se disolvió 20 g del compuesto del inciso (1 ) anterior y se le agregó a eso 7.6 g de borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a -20°C durante 2 horas. Después que la reacción se completó, se le agregó a eso despacio una solución acuosa de ácido cítrico hasta que no se genera ninguna espuma. El solvente se eliminó por destilación y las capas se separaron con el agregado de agua y cloroformo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con cloroformo y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo=10:1 ), para dar 6.3 g de una mezcla de (a) (2R,4S)-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina y (b) (2S,4R)-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-hidroxipiperidina. (3) Se usaron 6.2 g del compuesto del inciso (2) anterior y se trató de la misma manera que en el ejemplo 209, para dar 7.3 g de una mezcla de (a) (2R,4S)-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietil-aminocarboniloxi)piperidina y (b) (2S,4R)-1-benciloxicarbonil-2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)piperidina. (4) se usó 6.3 g del compuesto del inciso (3) anterior y se trató de la misma manera que en el ejemplo de referencia 4, para dar 2.6 g de una mezcla de (a) (2R,4S)-2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-piperidina y (b) (2S,4R)-2-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxietilaminocarboniloxi)-piperidina mostrada en el cuadro 135 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 38 En 5 mi de metanol se disolvió 0.639 g de N-tosil-D-fenilalanina y la solución se calentó a 59°C y luego se agregó por gotas 1.3 mi de solución de metanol que contiene 0.418 g de 2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina. Después que los cristales se formaron en 20 minutos desde el principio de la cristalización, se agregó por gotas la otra solución de metanol en 2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidrox¡piper¡dina a la mezcla durante 5 minutos. La mezcla se enfrió de 59°C a 30°C en una hora y luego los cristales se formaron durante 1.5 horas. El cristal obtenido se eliminó por filtración y se lavó con metanol refrigerado y se secó por aire a 60°C durante una noche para dar 0.325 g de sal N-tosil-D-fenilalanina de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperdina. La sal obtenida se agregó a 0.62 mi de solución acuosa 2M de cloruro ácido, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de agua se agregó a 0.3 mi de hidróxido de sodio acuoso 5M y se extrajo con acetato de etilo cuatro veces. La capa orgánica se secó, concentrada bajo presión reducida, para dar 0.129 g de (2R,4S)-2-(4-fluoro-2-metil)fenil-4-hidroxipiperidina mostrada en el cuadro 136 más adelante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 39 En 40 mi de diclorometano se disolvió 2.72 g de 2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1-il)benzaldehído y se le agregó a eso 2.5 mi de rneti!amina 8 en solución de etanol, 0.572 mi de ácido acético y 3.12 g de borohidruro de triacetoxisodio, se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada hidrocarbonato de sodio y las capas orgánicas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=49:1 a 4:1 ), para dar 2.2 g de N-(2-metoxi-5-(5-trifluorometiltetrazol-1 -il)bencíl)-N-metilam¡na mostrada en el cuadro 136 más adelante.
CUADRO 1 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 2 CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 CUADRO 6 CUADRO 7 Ejemplo No. Fórmula estructural EM y 10(a) 520 (M*+1) y 10(b) 520 (M*+1) CUADRO 8 CUADRO 9 CUADRO 10 CUADRO 11 Ejemplo No. Fórmula estructural EM y 14(a) 562 (M*+1) y 14(b) 562 (M*+1) CUADRO 12 CUADRO 13 CUADRO 14 CUADRO 15 CUADRO 16 CUADRO 17 CUADRO 18 CUADRO 19 CUADRO 20 CUADRO 21 CUADRO 22 CUADRO 23 CUADRO 24 CUADRO 25 CUADRO 26 CUADRO 27 CUADRO 28 CUADRO 29 CUADRO 30 CUADRO 31 CUADRO 32 CUADRO 33 CUADRO 34 CUADRO 35 Ejemplo No. R EM 72 549 ( ++1) 0 H H3C^ .N. 73 577 (M++1) CH3 0 CUADRO 36 CUADRO 37 CUADRO 38 CUADRO 39 CUADRO 40 CUADRO 41 CUADRO 42 CUADRO 43 CUADRO 44 CUADRO 45 CUADRO 46 CUADRO 47 CUADRO 48 CUADRO 49 CUADRO 50 CUADRO 51 CUADRO 52 CUADRO 53 CUADRO 54 CUADRO 55 CUADRO 56 CUADRO 57 CUADRO 58 CUADRO 59 CUADRO 60 CUADRO 61 CUADRO 62 Ejemplo No. R EM 166 1 601 (M++1) CH3 198 8 601 (M++1) H3 CUADRO 63 CUADRO 64 Ejemplo No. R1 EM H 203 594 (M++1) O 204 662 (M++1) O 205 633 (M++1) HCI 0 ? CUADRO 65 CUADRO 66 CUADRO 67 CUADRO 68 CUADRO 69 CUADRO 70 CUADRO 71 CUADRO 72 CUADRO 73 CUADRO 74 CUADRO 75 CUADRO 76 CUADRO 76 (continuación) CUADRO 77 CUADRO 78 CUADRO 79 CUADRO 80 CUADRO 81 Ejemplo No. R1 EM 280 H 564 (M*+1) 281 592 (M*+1) CUADRO 82 CUADRO 83 CUADRO 84 CUADRO 85 CUADRO 86 31 CUADRO 87 CUADRO 88 CUADRO 89 CUADRO 90 CUADRO 91 CUADRO 92 CUADRO 93 CUADRO 94 CUADRO 95 CUADRO 96 CUADRO 97 CUADRO 98 CUADRO 99 33 CUADRO 100 CUADRO 101 CUADRO 102 CUADRO 103 CUADRO 104 CUADRO 105 Ejemplo No. R1 EM 403 594 (M++1) O 404 636 (M++1) 0 405 652 (M++1) 0 406 668 (M++1) 0 CUADRO 106 CUADRO 107 CUADRO 108 CUADRO 109 CUADRO 110 CUADRO 111 CUADRO 112 CUADRO 113 CUADRO 114 CUADRO 115 CUADRO 116 CUADRO 117 CUADRO 118 CUADRO 119 CUADRO 120 CUADRO 121 CUADRO 122 CUADRO 123 Ejemplo Fórmula estructural EM 487 580 (M++1) ^J.
CUADRO 124 Ejemplo Fórmula estructural EM 488(2) 610 (M++1) ^J^ CUADRO 125 CUADRO 126 CUADRO 127 CUADRO 128 CUADRO 129 CUADRO 130 CUADRO 131 CUADRO 132 CUADRO 133 CUADRO 134 CUADRO 135 CUADRO 136 Aplicabilidad industrial El compuesto de la presente invención o una sal del mismo posee una excelente acción antagónica al receptor de traquinina. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención o una sal del mismo es excelente en lo que se refiere a seguridad, absorción, transportabilidad dentro del cerebro, estabilidad metabólica, concentración en la sangre y sustentabilidad, de manera tal que posee efectos farmacéuticos excelentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de piperidina caracterizado porque está representado por la fórmula [I]: en donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R1 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, o un grupo representado por la fórmula: R R12— N \ en donde R 1 y R12 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionado(s) de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como un heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o R11 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo pipe dino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo imidazolidinilo, grupo hexahidropirimidinilo, grupo tiazolidilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R3)-, en donde R3 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R4 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo tiol sustituido. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo carbonilo sustituido. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo sulfinilo sustituido. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo sulfonilo sustituido. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo representado por la fórmula: R1 R12— N \ en donde R1 y R 2 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionado(s) de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como un heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o R 1 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo imidazolidinilo, grupo hexahidropirimidinilo, grupo tiazolidilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, 9.- Un compuesto seleccionado de los siguientes (a) a (s): (a) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxi-2-metilpropionilamino)piperidina, (b) (2R,4S)-1 -[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-3-hidroxibutirilamino)piperidina, (c) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxiletil-aminocarboniloxi)pipexidina, (d) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutir¡lamino)piperid¡na, (e) (2R,4S)-1-[N-{1-(S)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((R)-3-hidroxibutirilamino)piperidina, (f) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxi-2-metilpropansulfonil)piperidina, (g) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-met¡l}-aminocarbonil-2-(4-fluor-2-metilfenil)-4-(2-hidroxi-2-metilpropansulfinil)piperidina, (h) (2R,4S)-1 -{N-ÍS.S-bistrifluorometilbencilJ-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-2-hidroxi-propansulfonil)piperidina, (i) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((S)-3-hidroxi-butirilamino)piperidina1 (j) (2R,4S)-HN-(3,5-bistrifluoromet¡lbenc¡l)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((R)-3-hidroxi-butirilamino)piperidina, (k) (2R,4S)-4-(4- acetilpiperazinocarbonil)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metillaminocarbonil^^-fluoro^-metilfeni piperidina, (I) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(1-oxot¡omorfolinocarboniloxi)piper¡dina, (m) (2R,4S)-1-[N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil)-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(2-hidroxietanosulfonil)piperidina, (n) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}-amino-carbonil-2-(4-fluoro-2-metilfe^ (o) (2R,4S)-1-[N-{1 -(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil]aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-(4-hidroxipiperidinocarbonil)pipendina, (p) (2R,4S)-1-{N-(3,5-bistrifluorometilbencil)-N-metil}aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metansulfonilpiperidina, (q) (2R,4S)-1 -{N-(3,5-bistrifluorometilbendl)-N-metil}-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-((R)-2-hidroxipropionil)piperidina, (r) (2R,4S)-1 -[N-{1 -(S)-(3,5-bistrifluoro fluoro-2-metilfenil)-4-(2-h¡droxiacetilamino)piperidina, y (s) (2R,4S)-1-[N-{1-(R)-(3,5-bistrifluorometilfenil)etil}-N-metil)-aminocarbonil-2-(4-fluoro-2-metilfeni (l-metiletiltio)piperidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10.- Un método para preparar un compuesto de piperidina caracterizado porque posee la fórmula [G]: en donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R1 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, o un grupo representado por la fórmula: R 1 R12— N \ en donde R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomos(s) seleccionado(s) de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como un heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de hidrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o R11 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo imidazolidinilo, grupo hexahidropirimidinilo, grupo tiazolidilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, R3 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R4 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [II]: en donde el anillo A, R1 y R2 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, con un compuesto de la fórmula [III]: en donde el anillo B, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, en presencia de un agente de formación de enlace de urea, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11 - Un método para preparar un compuesto de piperidina caracterizado porque posee la fórmula [l-a]: en donde el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente sustituido, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R3)-, en donde R3 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R4 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende reducir un compuesto de la fórmula [IV]: en donde el anillo A, el anillo B, R2, Z y R4 poseen el mismo significado como el definido anteriormente y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- Un método para preparar un compuesto de piperidina caracterizado porque posee la fórmula [l-b]: en donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R3)-, en donde R3 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, R representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfonilo sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionado(s) de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como un heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o R11 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo imidazolidinilo, grupo hexahidropirimidinilo, grupo tiazolidilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [IV]: en donde el anillo A, el anillo B, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, con un compuesto de la fórmula [V]: en donde R11 y R12 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, y X1 representa átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, átomo de silicio, átomo de litio o átomo de magnesio, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13.- Un método para preparar un compuesto de piperidina caracterizado porque posee la fórmula [l-c]: en donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R13 representa un grupo carboxilo opcionalmente sustituido, R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, Z representa átomo de oxígeno o un grupo representado por -N(R3)-, en donde R3 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, R4 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [IV]: en donde el anillo A, el anillo B, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, con un compuesto de la fórmula [VI]: X2CH2R13 [VI] en donde X2 representa un grupo de partida y R 3 posee el mismo significado como el definido anteriormente, reduciendo el compuesto resultante de la fórmula [VII]: en donde el anillo A, el anillo B, R13, R2, Z, R3 y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.- Un método para preparar un compuesto de piperidina caracterizado porque posee la fórmula [!"]: en donde el anillo A representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, R1 representa un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol sustituido, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfinilo sustituido, un grupo sulfoniio sustituido, o un grupo representado por la fórmula: R11 R12-N \ en donde R11 y R12 son iguales o diferentes y cada uno es átomo de hidrógeno, un grupo carbonilo sustituido, un grupo sulfoniio sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico que contiene 1 a 4 átomo(s) seleccionado(s) de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre como un heteroátomo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, o R1 y R12 se enlazan entre sí, con un átomo de nitrógeno adyacente, para formar un grupo heterocíclico seleccionado del grupo piperidino, grupo azacicloheptilo, grupo pirrolidino, grupo imidazolidinilo, grupo hexahidropirimidinilo, grupo tiazolidilo, grupo morfolino, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo y grupo purinilo, en donde el grupo heterocíclico es opcionalmente sustituido, y el átomo de nitrógeno contenido en el grupo heterocíclico es opcionalmente oxidado, R2 representa átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo sustituido o un átomo de halógeno, y R4 representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [II]: en donde el anillo A, R1 y R2 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, con un compuesto de la fórmula [?? ]: en donde el anillo B y R4 poseen los mismos significados como los definidos anteriormente, en presencia de un agente de formación de enlace de urea, y si se desea, convertirlo en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en una dosis clínicamente eficaz y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como un ingrediente clínicamente eficaz. 17.- Uso del compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de una enfermedad seleccionada de inflamación, enfermedades alérgicas, dolor, migraña, neuralgia, picazón, tos, enfermedades de sistema nervioso central, enfermedad de órganos digestivos, náusea, emesis, trastorno urinario, enfermedad circulatoria y trastorno inmune. 18.- El uso como el que se reclama en reivindicación 17, en donde la enfermedad es trastorno urinario.
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