WO2006080339A1 - ５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジンの製造方法 - Google Patents

５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジンの製造方法 Download PDF

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Hiroshi Nagasawa
Katsuyuki Higurashi
Etsuji Yamanaka
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 5chloro-2,4-dihydroxypyridine useful as an inhibitor of the biodegradation enzyme of an antineoplastic agent 5 fluorouracil having an excellent antitumor effect, and pyrone which is an intermediate for the production. Relates to derivatives.
  • 5-Black mouth 2, 4 Dihydroxypyridine enhances the antitumor activity of the antitumor agent by inhibiting the biodegradation enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase of the antineoplastic agent 5 fluorouracil
  • a 5-fluoruracil antitumor agent (trade name: TS-1), which is a combination of gimeracil, tegafur and oteracil potassium, is commercially available.
  • Non-Patent Document 1 includes 200 ° C in an autoclave under acidic conditions, including severe reaction conditions, and is suitable for industrial production methods. .
  • Non-Patent Document 2 requires a large number of steps, and there is a problem in implementing it as an industrial production method.
  • Patent Document 2 discloses a method for producing a 2,4 dihydroxy-5-halogenopyridine derivative by synthesizing a ⁇ -unsaturated ketoester derivative from malol dichloride and reacting with ammonia. . This is also an intermediate Q; handling of synthetic raw materials for ⁇ -unsaturated ketoester derivatives! /, And the problem of reaction conditions makes it difficult to make an industrial production method!
  • Patent Document 3 discloses that 2,5-dihydroxy is obtained by selectively halogenating the 5-position of 3-cyanoxy-2-hydroxy-3-methoxypyridine and hydrolyzing / decarboxylating the cyano group by heating with a strong acid.
  • a method for producing 5-halogenobilidine derivatives is disclosed. In this case as well, a large amount of base is used for neutralization of a large amount of strong acid used for hydrolysis, and as a result, a large amount of salt is generated as industrial waste, which is not preferable in the environment.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 62-155215
  • Patent Document 2 JP-A-5-39241
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 5-78324
  • Non-Patent Document 1 “Recueil DesTravaux Chemiques Des Pays- Bas”, 1954, Vol. 73, p.
  • Non-Patent Document 2 "Recueil DesTravaux Chemiques Des Pays- Bas", 1953, Vol. 72, p. 2 85
  • the present invention has a short process and a small amount of industrial waste under mild conditions! ⁇ , an anti-malignant tumor agent 5
  • An object of the present invention is to provide an industrially advantageous production method of 5 kuroguchi 2,4 dihydroxypyridine which is an in vivo degrading enzyme inhibitor of fluorouracil.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides:
  • R and R are the same or different and are linear or branched alkyls having 1 to 6 carbon atoms.
  • R and R together with adjacent carbon atoms are C 3-6 carbon atoms.
  • Cloalkane may be formed.
  • R and R are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a silyl group having a kill group or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is shown.
  • a pyrone derivative (4) represented by formula (1) is obtained, and the pyrone derivative (4) is treated with acid and then reacted with ammonia.
  • the present invention relates to a process for producing a 5-chloro 1, 2, 4 dihydroxypyridine. Further, the present invention provides the following formula (4)
  • 5chloro-2,4dihydroxypyridine can be produced by a simple method under a mild condition and with little industrial waste, which is suitable for industrial production.
  • the pyrone derivative which is the compound of the present invention can be isolated and purified, and is extremely useful as an intermediate for pharmaceutical production.
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • R and R together with adjacent carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • cycloalkane having 3 to 6 carbon atoms examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane and the like. Of these, cycloalkanes having 3 to 6 carbon atoms are preferred, and cyclohexane is particularly preferred.
  • Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the “silyl group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • the 5 chloro-1,3 dioxin-4-one derivative (2) which is the starting material of the present invention, is obtained by converting the 1,3 dioxin 4 on derivative (5) into N-chlorosuccinate in the presence of acetic acid, for example, according to the following reaction formula. It can be obtained by treatment with acid imide (J Chem Soc Chem Commun., P. 699 (1991)). Alternatively, the 1,3dioxin-4-one derivative (5) can also be obtained by treatment with sulfuryl chloride in the presence of pyridine.
  • the 1,3 dioxin 4one derivative (5) is a known compound and can be easily synthesized by reacting a formylmerdramic acid derivative with a ketone or aldehyde, for example, by the method described in Synthesis, 1985, p224-225. it can.
  • the production method of the present invention comprises the following two steps (a) and (b).
  • This step is a step of synthesizing the pyrone derivative (4) according to the present invention.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc .; Examples include ethers such as trahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • the ketene acetal derivative (3) is preferably used in an amount of 0.7 to 5 equivalents with respect to the 5 chloro-1,3 dioxin-4-one derivative (2).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 50 ° C to 150 ° C, preferably 90 ° C to 140 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 to 120 minutes, preferably 20 to 60 minutes.
  • the compound represented by the formula (4) can be easily isolated and purified by ordinary separation and purification methods such as column chromatography, distillation, extraction and the like.
  • This step is a step to synthesize 5 chloro-2,4 dihydroxypyridine (1), which is the final product of this reaction.
  • the ring transformation reaction proceeds by treating the pyrone derivative represented by formula (4) with an acid and subsequently reacting with excess ammonia.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene and xylene Examples include aromatic hydrocarbons such as: halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide; and water.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as: halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aprotic polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, and di
  • Known acids can be used for the acid treatment, such as inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and nitric acid; formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • Organic acids examples thereof include acid neurogens such as acetyl chloride and acetyl bromide which generate acid in situ in the presence of a protic solvent.
  • the ratio of the acid used during the acid treatment is not particularly limited, but is 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 3 equivalents, relative to the pyrone derivative (4).
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 15 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is not particularly limited, but is usually 5 to 120 minutes, preferably 30 to 90 minutes.
  • ammonia used in the ring conversion reaction examples include ammonia water, liquid ammonia, gaseous ammonia, ammonia dissolved in a solvent introduced into the reaction system, or ammonia generated in situ in the reaction system.
  • the solvent when ammonia is used as a solvent in the solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; alcohols such as methanol and ethanol Ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; non-proton polar solvents such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide Water can be exemplified.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • alcohols such as methanol and ethanol Ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • non-proton polar solvents such as acetonitrile, N
  • inorganic ammonium salts such as ammonium chloride or organic ammonia such as ammonium acetate.
  • um salt This can be done by using um salt.
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide may be added.
  • the proportion of ammonia used is not particularly limited, but it is preferably 1 to 30 equivalents based on the pyrone derivative (4).
  • the reaction temperature with ammonia is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 100 ° C, preferably 15 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time with ammonia is not particularly limited, but is usually 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 16 hours.
  • the 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine (1) obtained as described above is prepared by It can be concentrated and isolated by adding acid to the residue. Alternatively, a base is added after completion of the reaction, and the precipitated 5-chloro-1,4-dihydroxypyridine (1) is isolated as a salt, treated with an acid, and simply treated as 5-chloro-1,4-dihydroxypyridine (1). Can be separated.
  • the salt include salts of alkali metals such as sodium salt, strong rhodium salt and lithium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • the reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in ethanol (5 ml), concentrated aqueous ammonia (28%) (1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr.
  • the reaction mixture was concentrated, water (1.4 ml) and acetic acid (0.14 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure (40–45 ° C, 18 hours) to give 0.05 g of the title compound (5 ⁇ 1, 2,2
  • the yield from 4-one was 33.0%, and the total yield from 2-chloro-1,2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-one was 29.4%).
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure (40–45 ° C, 18 hours) to give 2.21 g of the title compound (2, 2 cyclohexyl-5-black mouth 1,3 dioxin) — Yield from 4 ON (72.4%).

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Description

5 _クロ口— 2， 4—ジヒドロキシピリジンの製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、優れた抗腫瘍効果を有する抗悪性腫瘍剤 5 フルォロウラシルの生体 内分解酵素の阻害剤として有用な 5 クロロー 2, 4 ジヒドロキシピリジンの製造方 法及びその製造中間体であるピロン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 5 -クロ口 2, 4 ジヒドロキシピリジン（一般名：ギメラシル）は抗悪性腫瘍剤 5 フ ルォロウラシルの生体内分解酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼを阻害すること により、該抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強することが知られており（特許文献 1参照）、 さらに、ギメラシル、テガフール及びォテラシルカリウムの合剤である 5—フルォロゥラ シル系抗腫瘍剤 (販売名： TS—1)が市販されている。
従来、 5 クロロー 2, 4—ジヒドロキシピリジンの製造方法として以下の方法が知ら れている。尚、下記記載において、「Ac」はァセチル基を、「Et」はェチル基を示す。 非特許文献 1に記載の方法は、酸性条件下でオートクレープ中 200°Cと!、う過酷な 反応条件が含まれており、工業的な製造法には適して 、るとは 、えな 、。
[0003] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0004] また、非特許文献 2に記載の方法は、非常に多くの工程を必要としており、工業的 な製造法として実施するには問題がある。
[0005] [化 2]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
c'u N nu -N --
[0006] 特許文献 2には、マロ-ルジクロリドからひ、 β—不飽和ケトエステル誘導体を合成 し、アンモニアを反応させて、 2, 4 ジヒドロキシ— 5—ハロゲノビリジン誘導体を製造 する方法が開示されている。これも中間体の Q；、 β 不飽和ケトエステル誘導体の合 成原料の取り扱!/、と反応条件の問題から、工業的な製造法とするには難し!、。
[0007] [化 3]
Figure imgf000005_0003
[0008] 特許文献 3には、 3 シァノ 2 ヒドロキシ一 3 メトキシピリジンの 5位を選択的に ハロゲンィ匕し、強酸での加熱によってシァノ基を加水分解 ·脱炭酸で除去して 2, 4— ジヒドロキシ 5—ハロゲノビリジン誘導体を製造する方法が開示されている。この場 合も加水分解に使用する多量の強酸の中和に多量の塩基を使用し、その結果、産 業廃棄物として多量の塩が生成するため環境上好ましくない。
[0009] [化 4]
Figure imgf000006_0001
特許文献 1 :特開昭 62— 155215号公報
特許文献 2：特開平 5— 39241号公報
特許文献 3：特開平 5 - 78324号公報
非特許文献 1：「Recueil DesTravaux Chemiques Des Pays- Bas」， 1954, Vol. 73, p. 7 04
非特許文献 2 :「Recueil DesTravaux Chemiques Des Pays- Bas」， 1953, Vol. 72, p. 2 85
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] そこで本発明は、緩和な条件で、短工程で、且つ産業廃棄物の少な！ヽ、抗悪性腫 瘍剤 5 フルォロウラシルの生体内分解酵素阻害剤である 5 クロ口 2, 4 ジヒド ロキシピリジンの工業的に有利な製造方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者は、上記問題に鑑み、 5 クロロー 2, 4—ジヒドロキシピリジンの工業的な 製造方法について研究を重ねる過程で、式 (4)で表わされるピロン誘導体力 5—ク ロロ 2, 4 ジヒドロキシピリジンの製造中間体として極めて有用であることを見出し
、本発明を完成した。
[0012] すなわち、本発明は、
式 (2)
[0013] [化 5]
Figure imgf000007_0001
[0014] (式中、 R及び Rは、同一又は異なって炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキ
1 2
ル基を示すか、又は R及び Rは隣接する炭素原子と一緒になつて炭素数 3〜6のシ
1 2
クロアルカンを形成してもよい。 )
で表される 5 クロロー 1, 3 ジォキシンー4 オン誘導体（2)に、式（3)
[0015] [化 6]
Figure imgf000007_0002
[0016] (式中、 R及び Rは、同一又は異なって、炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアル
3 4
キル基又は炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するシリル基を示 す。）
で表されるケテンァセタール誘導体（3)を反応させて、式 (4)
[0017] [化 7]
Figure imgf000007_0003
[0018] (式中、 R及び Rは上記の通り。 )
3 4
で表されるピロン誘導体 (4)を得、該ピロン誘導体 (4)を酸処理の後、アンモニアと反 応させることを特徴とする、式（1)
[0019] [化 8]
Figure imgf000007_0004
[0020] で表される 5 クロ口一 2, 4 ジヒドロキシピリジンの製造方法に関する。 また、本発明は、次の式 (4)
[0021] [化 9]
Figure imgf000008_0001
[0022] (式中、式中、 R及び Rは上記の通り。 )
3
で表されるピロン誘導体に関する。
発明の効果
[0023] 本発明の製造方法によれば、 5 クロロー 2, 4 ジヒドロキシピリジンを緩和な条件 、簡便な方法で且つ産業廃棄物が少なく製造することができ、工業的製造に適して いる。また、本発明化合物であるピロン誘導体は単離精製が可能であり、医薬品製造 中間体として極めて有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 式中、 R及び Rで示される「炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基」とし
1 2
ては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 t ブチル基、ぺ ンチル基、へキシル基等が挙げられる。また、 R及び Rが隣接する炭素原子と一緒
1 2
になって形成してもよい「炭素数 3〜6のシクロアルカン」としては、シクロプロパン、シ クロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン等が挙げられる。これらのうち、炭素数 3〜 6のシクロアルカンが好ましぐ特にシクロへキサンが好ましい。
[0025] 式中、 R及び Rで示される「炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基」とし
3 4
ては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 t ブチル基、ぺ ンチル基、へキシル基等が挙げられる。また、「炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖の アルキル基を有するシリル基」としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピ ル基、ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、へキシル基等で例示される炭素数 1〜 6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を同一又は異なって 1〜3個有するシリル基が 挙げられる。これらのうち、炭素数 1〜6のアルキル基が好ましぐ特にェチル基が好 ましい。 [0026] 本発明の出発物質である 5 クロロー 1, 3 ジォキシンー4 オン誘導体（2)は、 例えば次の反応式に従い、 1, 3 ジォキシン 4 オン誘導体（5)を酢酸の存在下 で N-クロロコハク酸イミドによって処理することにより得ることができる（J Chem Soc Ch em Commun., 699頁（1991年））。また、 1, 3 ジォキシンー4 オン誘導体（5)をピリ ジン存在下で塩化スルフリルによって処理することによつても得ることができる。
[0027] [化 10]
Figure imgf000009_0001
[0028] (式中、 R及び Rは上記の通り。 )
1 2
なお、上記 1, 3 ジォキシン 4 オン誘導体（5)は公知の化合物であり、例えば Synthesis, 1985,p224-225に記載の方法により、ホルミルメルドラム酸誘導体とケトン 又はアルデヒドを反応させ、容易に合成できる。
[0029] 本発明の製造方法は、下記に示す 2つの工程 (a)及び (b)からなつている。
[工程 (a) ]
[0030] [化 11]
Figure imgf000009_0002
(式中、 R〜Rは上記の通り。 )
1 4
本工程は、本発明に係るピロン誘導体 (4)を合成する工程である。
5 クロロー 1, 3 ジォキシン 4 オン誘導体（2)とケテンァセタール誘導体（3) との反応は溶媒中で行われる。
反応で用いる溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定され ないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テ トラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲ ン化炭化水素類等が例示できる。
ケテンァセタール誘導体（3)の使用割合は、 5 クロロー 1, 3 ジォキシンー4 オン誘導体（2)に対して 0. 7〜5当量使用するのが好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常 50°C〜150°C、好ましくは 90°C〜140°Cで ある。
反応時間は特に限定されないが、通常 5〜120分間、好ましくは 20〜60分間であ る。尚、式 (4)で表せる化合物は、通常の分離精製法、例えばカラムクロマトグラフィ 一、蒸留、抽出等により容易に単離精製できる。
[工程 (b) ]
[0032] [化 12]
Figure imgf000010_0001
[0033] (式中、 R及び Rは上記の通り。 )
3 4
本工程は、本反応の最終産物である 5 クロロー 2, 4 ジヒドロキシピリジン（1)を 合成する工程である。
式 (4)で表せるピロン誘導体を、酸処理し、引き続いて過剰のアンモニアを反応さ せることにより環変換反応が進行する。
反応で用いる溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば特に限定され ないが、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン等のエーテル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素 類；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリル、 N, N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒類；水等が例 示できる。
酸処理には公知の酸が使用でき、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無 機酸；ギ酸、酢酸、 p トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸等の 有機酸;プロトン性溶媒にカ卩えて in situに酸を発生させる、塩化ァセチル、臭化ァセ チル等の酸ノヽロゲンィ匕物が例示できる。
酸処理時の酸の使用割合は特に限定されないが、ピロン誘導体 (4)に対して、 0. 01〜10当量、好ましくは 0. 1〜3当量使用する。
反応温度は特に限定されないが、通常 0°C〜100°C、好ましくは 15°C〜60°Cであ る。
反応時間は特に限定されないが、通常 5〜120分間であり、好ましくは、 30〜90分 間である。
[0034] 環変換反応で用いられるアンモニアとしては、アンモニア水、液体アンモニア、ガス 状アンモニア、反応系に導入する溶媒に溶力したアンモニア又は反応系中で in situ に発生させたアンモニアが例示できる。
アンモニアを溶媒に溶力して使用するときの溶媒としては、反応に悪影響を与えな いものであれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化 水素類;メタノール、エタノール等のアルコール類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水 素類；ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロ トン性極性溶媒類；水等が例示できる。
in situにアンモニアを発生させるには、従来公知の方法を採用すればよぐ例えば 塩化アンモ-ゥム等の無機アンモ-ゥム塩類又は酢酸アンモ-ゥム等の有機アンモ
-ゥム塩類を用いることにより行うことができる。さらに、水酸ィ匕ナトリウム又は水酸ィ匕 カリウム等の塩基を加えてもょ 、。
アンモニアの使用割合は特に限定されないが、ピロン誘導体 (4)に対して 1〜30当 量使用するのが好ましい。
アンモニアとの反応温度は特に限定されないが、通常 0°C〜100°C、好ましくは 15 °C〜60°Cである。
アンモニアとの反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間、好ましくは 2 〜 16時間である。
[0035] 上記のようにして得られる 5—クロロー 2, 4—ジヒドロキシピリジン（1)は、反応液を 濃縮し、残渣に酸を加えて単離できる。または、反応終了後に塩基を加えて、析出す る 5 クロ口一 2, 4 ジヒドロキシピリジン（1)を塩として単離し、酸で処理し、 5 クロ 口一 2, 4 ジヒドロキシピリジン（1)として単離できる。塩としては、ナトリウム塩、力リウ ム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ 土類金属の塩等の形態が挙げられる。
実施例
[0036] 以下、 5 クロロー 2, 4 ジヒドロキシピリジン（1)の製造法を実施例及び参考例に より詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
[0037] 参考例 1
5 クロ口 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキシン— 4—オンの合成
2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキシン一 4—オン 3. 2g (0. O25mol)のピリジン（16 ml)溶液に氷冷下で塩化スルフリル 2. 44ml (0. O3mol)を滴下し、同温にて 30分 間、室温で 2時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えた。反応液をジクロルメタンで 抽出し、ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮した。濃縮残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 95： 5)により精製 し、標記化合物を油状物質として 2. 08g (収率 51. 2%)得た。
一 NMR(CCl ) δ : 1. 73 (s,6H) , 7. 23 (s,lH)
4
MS m/z : 162 (M+) , 164 (M + 2)
[0038] 参考例 2
5 クロロー 2, 2 シクロへキシノレ 1, 3 ジォキシンー4 オンの合成
2, 2 シクロへキシル 1, 3 ジォキシン一 4—オン 2. 52g (0. O15mol)のピリジ ン（13ml)溶液に氷冷下で塩化スルフリル 1. 46ml (0. 018mol)を滴下し、同温に て 30分間、室温で 2時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えた。反応液をジクロル メタンで抽出し、ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、濃縮した。濃縮残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 n—へキサン：酢酸ェチル = 95 : 5)に より精製し、得られた油状物質を n—へキサンにより結晶化し、標記化合物を 2. OOg ( 収率 65. 9%)得た。
— NMR(CDCl ) δ : 1. 21 - 2. 21 (m, 10H) , 7. 28 (s,lH) MS m/z： 202 (M+) , 204 (M + 2)
[0039] 実施例 1
5 クロ口一 2, 2 ジェトキシ一 2, 3 ジヒドロピラン一 4—オンの合成
参考例 2で得た 2, 2 シクロへキシル 5 クロ口一 1, 3 ジォキシン一 4—オン 0 .91g(0.0045mol)とケテンジェチノレエーテノレ 0.63g(0.0054mol)にキシレン（ 10ml)をカ卩え、 128— 130°C (内温)で 40分間加熱撹拌した。反応液を室温まで、冷 却し、濃縮した。残渣を減圧蒸留することにより、標記化合物を 0.77g (収率 77.7% )で得た。
沸点： 113— 115。CZ〇.6kPa
— NMR(CDCl) δ :1.20-1.26 (t, 6Η),3.01(s,2H), 3.60— 3.78 (q, 4
3
H), 7.48(s,lH)
MS(ESI) :221(M+H)、 223((M + 2)+H)
[0040] 実施例 2
5 クロ口一 2, 4 ジヒドロキシピリジンの合成
参考例 1で得た 5 クロロー 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキシンー4 オン 0.49g( 0.003mol)とケテンメチル t-ブチルジメチルシリルエーテル 0.69g(0.0037mol) を乾燥トルエン（7ml)に溶解し、窒素雰囲気下 40分間還流した。反応液を室温まで 冷却後、濃縮し、 5 クロ口 2—メトキシ— 2— t—プチルジメチルシリルォキシ—2, 3 ジヒドロピラン一 4—オンを 0.94g得た。これを乾燥メタノール（25ml)で溶解し、 室温で塩ィ匕ァセチル 0.5ml (0.007mol)をカ卩えて 1時間撹拌した。反応液を濃縮し 、残渣にメタノール（20ml)を加え溶解し、再度濃縮した。残渣をメタノール（25ml) に溶解し、室温で濃アンモニア水（28%) (5ml)を加え、 2.5時間撹拌した。反応液 を濃縮し、残渣に水（5ml)、酢酸 (0.5ml)を加え、室温で 1時間撹拌した。析出した 結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥 (40— 45°C、 18時間）を行って標記化合物を 0. 16g(5 クロ口一 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキシン一 4—オンからの収率 36.5% )得た。
融点：262°C (分解）
一 NMR(DMSO— d) δ :5.72(s, 1H),7.51(s,lH), 11.31(br,s,2H) MS m/z : 145 (M+)
[0041] 実施例 3
5 クロ口一 2, 4 ジヒドロキシピリジンの合成
参考例 1で得た 5 クロロー 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキシンー4 オン 0. 32g ( 0. 002mol)とケテンジェチルエーテル 0. 28g (0. 0024mol)を乾燥トルエン（4ml) に溶解し、窒素雰囲気下 40分間還流した。反応液を室温まで冷却後、濃縮し、 5- クロ口一 2, 2 ジェトキシ一 2, 3 ジヒドロピラン一 4—オンを 0. 39g (収率 89. 0%) 得た。この化合物 0. 23g (0. OOlmol)をエタノール（5ml)に溶解し、室温で塩化ァ セチル (0. 1ml)を加え 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエタノール（5ml)に 溶解後、濃アンモニア水（28%) (1ml)を加えて室温で 15時間撹拌した。反応液を 濃縮し、残渣に水（1. 4ml)、酢酸 (0. 14ml)を加え、室温で 2時間撹拌した。析出し た結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥 (40— 45°C, 18時間）することにより、標記化合 物を 0. 05g(5 クロ口一 2, 2 ジェトキシ一 2, 3 ジヒドロピラン一 4—オンからの収 率 33. 0%、 5 クロ口一 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキシン一 4—オンからの通算 収率 29. 4%)得た。
[0042] 実施例 4
5 クロ口一 2, 4 ジヒドロキシピリジンの合成
参考例 2で得た 2, 2 シクロへキシル 5 クロ口一 1, 3 ジォキシン一 4—オン 0 . 81g (0. 004mol)とケテンジェチノレエーテノレ 0. 56g (0. 0048mol)にキシレン（8 ml)を加え、窒素雰囲気下 20分間還流した。反応液を室温まで冷却し濃縮し、 5 ク ロロ一 2, 2 ジェトキシ一 2, 3 ジヒドロピラン一 4—オンを濃縮残渣として 0. 92g得 た。これをエタノール（20ml)に溶解し、塩化ァセチル（0. 5ml)をカ卩え、室温で 1時 間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエタノール（10ml)を加え、再度濃縮した。残 渣をエタノール（1. 4ml)に溶解し、濃アンモニア水（28%) (0. 5ml)をカ卩え、室温で 16時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール洗浄後に、水（5ml)に溶解し た。溶液に酢酸 (0. 5ml)を加え、室温で 2時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水 洗後減圧乾燥 (40— 50°C、 18時間）し、標記化合物を 0. 31g (2, 2 シクロへキシ ルー 5 クロ口一 1, 3 ジォキシン一 4—オンから収率 53. 3%)得た。 実施例 5
5 クロ口一 2, 4 ジヒドロキシピリジンの合成
参考例 2で得た 2, 2 シクロへキシル 5 クロ口一 1, 3 ジォキシン一 4—オン 4 . 25g (0. 02 lmol)とケテンジェチノレエーテノレ 2. 91g (0. O25mol)にキシレン（40 ml)を加え、 128— 130°C (内温)で 40分間加熱撹拌した。反応液を室温まで、冷却 し、濃縮した。残渣にエタノール（60ml)をカ卩ぇ溶解し、室温で塩ィ匕ァセチル 0. 17g (0. 0022mol)を加え、 1時間撹拌した。反応液に濃アンモニア（28%) (4. 2ml)を 加え、室温で 4時間撹拌し、 30%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3g (0. 0225mol)をカロえ た。反応液を室温で 12時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、エタノール（10ml、 2回 )で洗浄し、減圧乾燥 (室温、 5時間）後、結晶として 3. 04g得た。得られた結晶を水（ 30ml)に加熱溶解し、室温まで冷却後、 6N塩酸水 4. 5gをカ卩えて室温で 5時間撹拌 した。析出した結晶を濾取し、水洗後に減圧乾燥 (40— 45°C、 18時間）することによ り、標記化合物を 2. 21g (2, 2 シクロへキシル—5—クロ口 1, 3 ジォキシン— 4 オンからの収率 72. 4%)得た。

Claims

請求の範囲 式 (2)
[化 1]
Figure imgf000016_0001
(式中、 R及び Rは、同一又は異なって炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキ
1 2
ル基を示すか、又は R及び Rは隣接する炭素原子と一緒になつて炭素数 3〜6のシ
1 2
クロアルカンを形成してもよい。 )
で表される 5 クロロー 1, 3 ジォキシンー4 オン誘導体（2)に、式（3)
[化 2]
Figure imgf000016_0002
(式中、 R及び Rは、同一又は異なって、炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアル
3 4
キル基又は炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するシリル基を示 す。）
で表されるケテンァセタール誘導体（3)を反応させて、式 (4)
[化 3]
Figure imgf000016_0003
(式中、 R及び Rは上記の通り。 )
3 4
で表されるピロン誘導体 (4)を得、該ピロン誘導体 (4)を酸処理の後、アンモ 応させることを特徴とする、式（1)
[化 4]
Figure imgf000017_0001
(1)
で表される 5—クロ口— 2, 4—ジヒドロキシピリジンの製造方法。
式 (4)
[化 5]
Figure imgf000017_0002
(式中、 R及び Rは、同一又は異なって、炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアル
3 4
キル基又は炭素数 1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を有するシリル基を示 す。）
で表されるピロン誘導体。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103086962A (zh) * 2013-01-25 2013-05-08 苏州昊帆生物科技有限公司 5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法
JP2021161044A (ja) * 2020-03-31 2021-10-11 白鳥製薬株式会社 ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法、

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101830845A (zh) * 2010-05-28 2010-09-15 南京大唐医药科技有限公司 5-氯-2,3-二羟基吡啶的合成方法
CN103408487B (zh) * 2013-08-23 2015-07-08 北京众和民健医药科技有限公司 一种吉莫斯特的精制方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62155215A (ja) * 1984-11-30 1987-07-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍活性増強剤
JPH0539241A (ja) * 1991-08-05 1993-02-19 Taiho Yakuhin Kogyo Kk α，β−不飽和ケトエステル誘導体
JPH0578324A (ja) * 1991-09-19 1993-03-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5248670A (en) * 1975-10-17 1977-04-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Preparation of 2,5-disubstituted-pyridine derivatives
DE3585869D1 (de) * 1984-10-30 1992-05-21 Otsuka Pharma Co Ltd Zusammensetzung zur steigerung der antikrebsaktivitaet einer antikrebsverbindung.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62155215A (ja) * 1984-11-30 1987-07-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍活性増強剤
JPH0539241A (ja) * 1991-08-05 1993-02-19 Taiho Yakuhin Kogyo Kk α，β−不飽和ケトエステル誘導体
JPH0578324A (ja) * 1991-09-19 1993-03-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SATO M. ET AL.: "Synthesis of 5,6-Unsubstituted 1,3-Dioxin-4-ones", SYNTHESIS, no. 2, February 1985 (1985-02-01), pages 224 - 226, XP003002274 *
SATO M. ET AL.: "Synthesis of 5-Fluoro-1, 3-dioxin-4-ones: Versatile Building Blocks of Fluorinated Compounds", J. CHEM. SOC. CHEM. COMMUN., no. 10, 15 May 1991 (1991-05-15), pages 699 - 700, XP003002273 *
See also references of EP1842847A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103086962A (zh) * 2013-01-25 2013-05-08 苏州昊帆生物科技有限公司 5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法
JP2021161044A (ja) * 2020-03-31 2021-10-11 白鳥製薬株式会社 ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法、
JP7070938B2 (ja) 2020-03-31 2022-05-18 白鳥製薬株式会社 ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法

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