JP7070938B2 - ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法と、当該製造方法において前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の原料として有用なトリハロ環状化合物の製造法と、前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の原料として有用な原料組成物とに関する。
フルオロウラシル（５－ＦＵ）のプロドラッグであるテガフールに５－ＦＵの分解阻害剤であるギメラシル（５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン）及びリン酸化阻害剤であるオテラシルカリウムが配合された薬剤が、経口投与可能な癌化学療法剤として、臨床現場で広く用いられている。かかる癌化学療法剤は、高い抗腫瘍効果を示しながらも消化器へ悪影響を与えにくいという特徴を有する（特許文献１を参照）。
ここで、医療費負担の軽減の観点等から、一般的に、医薬品全般に低価格化が望まれている。かかる観点から、上記の癌化学療法剤の成分であるギメラシルやギメラシルに類似する構造のハロヒドロキシ芳香族化合物についても、安価な製造方法が望まれている。
ギメラシルのようなハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法としては、例えば、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールのようなジハロ芳香族化合物を、臭化水素酸のような強酸と亜硫酸水素ナトリウムと、２００℃程度の高温で数時間反応させることによるギメラシルの製造方法が知られている（非特許文献１を参照）。
Ｒｅｃｕｅｉｌ Ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ Ｄｅｓ Ｐａｙｓ－Ｂａｓ，１９５４，７３，７０４
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１８，４２，３３
しかしながら、非特許文献１に記載される、ギメラシルの製造方法には、以下の１）～４）の問題がある。
１）原料である、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールが嵩高いことに起因する、反応容器に多量の原料を仕込みにくかったり、多量の原料を仕込むために容量の大きな反応容器が必要であったり、反応容器への仕込みに時間を要したり、反応容器内の原料を分散又は溶解させるために多量の溶媒が必要であったりする等の要因により、安価な製造設備で短時間に多量のギメラシルを製造しにくく、このため、低コストでのギメラシルの製造が困難であることにより、医療費負担の低減を図れない問題
２）原料の３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールを製造する際のハロゲン化反応の制御が難しいことに起因し、不純物の少ない３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールを安価に製造することが困難であることにより、ギメラシルを安価に製造しにくい問題。
３）反応時の亜硫酸ガスの副生に起因して、反応容器に亜硫酸ガス処理装置を併設したり、亜硫酸ガスを閉じ込めるための高圧反応容器を用いたりすることによって高額の設備費用がかかるため、ギメラシルを安価に製造しにくい問題。
４）反応温度が高いため、加熱や冷却に時間を要するとともにエネルギーコストが高く、またオペレーターの作業における危険性が高い問題。
１）原料である、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールが嵩高いことに起因する、反応容器に多量の原料を仕込みにくかったり、多量の原料を仕込むために容量の大きな反応容器が必要であったり、反応容器への仕込みに時間を要したり、反応容器内の原料を分散又は溶解させるために多量の溶媒が必要であったりする等の要因により、安価な製造設備で短時間に多量のギメラシルを製造しにくく、このため、低コストでのギメラシルの製造が困難であることにより、医療費負担の低減を図れない問題
２）原料の３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールを製造する際のハロゲン化反応の制御が難しいことに起因し、不純物の少ない３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールを安価に製造することが困難であることにより、ギメラシルを安価に製造しにくい問題。
３）反応時の亜硫酸ガスの副生に起因して、反応容器に亜硫酸ガス処理装置を併設したり、亜硫酸ガスを閉じ込めるための高圧反応容器を用いたりすることによって高額の設備費用がかかるため、ギメラシルを安価に製造しにくい問題。
４）反応温度が高いため、加熱や冷却に時間を要するとともにエネルギーコストが高く、またオペレーターの作業における危険性が高い問題。
非特許文献２に記載されるように、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールを、ヨウ化ナトリウムにより還元すれば、非特許文献１に記載の方法のような高温ではなく、６０℃程度の比較的低い反応温度で、ギメラシルを生成させることができる。しかし、この方法では、副生するヨウ素が昇華するため、この方法は工業的生産に適していない。
本発明は、上記の課題に鑑みなされたものであって、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールのようなジハロ芳香族化合物を原料に用いることによる上記の問題を解消しつつ、安価にギメラシル等のハロヒドロキシ芳香族化合物を製造できるハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法と、当該製造方法において前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の原料として有用なトリハロ環状化合物の製造法と、前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の原料として有用な原料組成物とを提供することを目的とする。
本発明者らは、ギメラシル等のハロヒドロキシ芳香族化合物を製造する際に、特定の構造のトリハロ環状化合物を還元してハロヒドロキシ芳香族化合物を生成させることによって上記の課題を解決できることを見出し本発明を完成するに至った。より具体的には、本発明は、以下の〔１〕～〔１３〕を提供する。
〔１〕下記式（２）：
（式（２）中、３つのＸは互いに同種のハロゲン原子である。）
で表されるトリハロ環状化合物を、還元することを含む下記式（１）：
（式（１）中、Ｘは式（２）中のＸと同じである。）
で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔２〕トリヒドロカルビルホスフィン、又はヨウ化水素を還元剤として用いて、トリハロ環状化合物の還元が行われる、〔１〕に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔３〕トリヒドロカルビルホスフィンが、トリアリールホスフィンである、〔２〕に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔４〕Ｘが塩素原子である、〔１〕～〔３〕のいずれか１つに記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔５〕水、炭素原子数１以上４以下のアルカノール、アセトニトリル、及び酢酸からなる群より選択される１種以上の溶媒中で、式（２）で表される化合物の還元を行う、〔１〕～〔４〕のいずれか１つに記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔６〕溶媒が水を含む、〔５〕に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔７〕溶媒が酢酸を含む、〔５〕又は〔６〕に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔８〕下記式（３）：
で表される化合物を、ハロゲン化剤によりハロゲン化することを含む、下記式（２）：
（式（２）中、３つのＸは互いに同種のハロゲン原子である。）
で表されるトリハロ環状化合物の製造方法。
〔９〕Ｘが塩素原子である、〔８〕に記載のトリハロ環状化合物の製造方法。
〔１０〕ハロゲン化剤が塩化スルフリルである、〔８〕又は〔９〕に記載のトリハロ環状化合物の製造方法。
〔１１〕酢酸を含む溶媒中でハロゲン化を行う、〔８〕～〔１０〕のいずれか１つに記載の製造方法。
〔１２〕
下記式（２）：
（式（２）中、３つのＸは互いに同種のハロゲン原子である。）
で表されるトリハロ環状化合物を、還元して下記式（１）：
（式（１）中、Ｘは式（２）中のＸと同じである。）
で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を製造するために用いられる原料組成物であって、
原料組成物における、高速液体クロマトグラフィーにより測定される式（２）で表されるトリハロ環状化合物の純度が９５％以上であって、
原料組成物中の下記式（５）：
（式（５）中、Ｘは式（２）中のＸと同じである。）
で表される化合物の含有量が２％以下である、原料組成物。
〔１３〕Ｘが塩素原子である、〔１２〕に記載の原料組成物。
で表されるトリハロ環状化合物を、還元することを含む下記式（１）：
で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔２〕トリヒドロカルビルホスフィン、又はヨウ化水素を還元剤として用いて、トリハロ環状化合物の還元が行われる、〔１〕に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔３〕トリヒドロカルビルホスフィンが、トリアリールホスフィンである、〔２〕に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔４〕Ｘが塩素原子である、〔１〕～〔３〕のいずれか１つに記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔５〕水、炭素原子数１以上４以下のアルカノール、アセトニトリル、及び酢酸からなる群より選択される１種以上の溶媒中で、式（２）で表される化合物の還元を行う、〔１〕～〔４〕のいずれか１つに記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔６〕溶媒が水を含む、〔５〕に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔７〕溶媒が酢酸を含む、〔５〕又は〔６〕に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
〔８〕下記式（３）：
で表されるトリハロ環状化合物の製造方法。
〔９〕Ｘが塩素原子である、〔８〕に記載のトリハロ環状化合物の製造方法。
〔１０〕ハロゲン化剤が塩化スルフリルである、〔８〕又は〔９〕に記載のトリハロ環状化合物の製造方法。
〔１１〕酢酸を含む溶媒中でハロゲン化を行う、〔８〕～〔１０〕のいずれか１つに記載の製造方法。
〔１２〕
下記式（２）：
で表されるトリハロ環状化合物を、還元して下記式（１）：
で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を製造するために用いられる原料組成物であって、
原料組成物における、高速液体クロマトグラフィーにより測定される式（２）で表されるトリハロ環状化合物の純度が９５％以上であって、
原料組成物中の下記式（５）：
で表される化合物の含有量が２％以下である、原料組成物。
〔１３〕Ｘが塩素原子である、〔１２〕に記載の原料組成物。
本発明によれば、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールのようなジハロ芳香族化合物を原料に用いることによる種々の問題を解消しつつ、安価にギメラシル等のハロヒドロキシ芳香族化合物を製造できるハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法と、当該製造方法において前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の原料として有用な化合物の製造法と、前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の原料として有用な原料組成物とを提供することができる。
≪ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法≫
ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造法では、下記式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を製造する。
式（１）中、Ｘは、後述する式（２）におけるＸとしてのハロゲン原子と同種のハロゲン原子である。
ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造法では、下記式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を製造する。
ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法では、下記式（２）で表されるトリハロ環状化合物を還元することにより、上記式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を製造する。
式（２）中、３つのＸは互いに同種のハロゲン原子である。Ｘとしてのハロゲン原子としては、特に限定されず、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であってよい。ギメラシルの製造において、Ｘは塩素原子であるのが好ましい。
上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物の粉体は、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールのようなジハロ芳香族化合物の粉体よりも嵩が小さい。このため、ジハロ芳香族化合物を製造する場合と比べて、反応容器、ろ過機、乾燥機等の生産設備を大きくすることなく、製造量を上げることができる。また、還元反応により、ハロヒドロキシ芳香族化合物を製造する際にも、トリハロ環状化合物を少量の溶媒により分散又は溶解させることができるので、ジハロ芳香族化合物を原料として用いるよりも生産効率を上げることができる。
また、後述するように、上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物は、不純物の含有量の少ない高純度品としての取得が容易である。つまり、上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物は、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールのようなジハロ芳香族化合物よりも安価に製造され得る。
また、後述するように、上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物は、不純物の含有量の少ない高純度品としての取得が容易である。つまり、上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物は、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールのようなジハロ芳香族化合物よりも安価に製造され得る。
上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物を還元して上記式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を製造する際には、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールのようなジハロ芳香族化合物を還元して上記式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を製造する場合よりも、穏やかな条件で還元を実行し得る。
上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物を還元する方法は、本発明の目的を阻害しない範囲で特に限定されない。トリハロ環状化合物を還元する方法としては、トリヒドロカルビルホスフィン、又はヨウ化水素を還元剤として用いる方法が好ましい。
トリヒドロカルビルホスフィン、及びヨウ化水素の中では、反応中のヨウ素の析出が生じない点でトリヒドロカルビルホスフィンが好ましい。
トリヒドロカルビルホスフィンの例としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ－ｎ－プロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリシクロアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ－ｏ－トリルホスフィン、トリ－ｍ－トリルホスフィン、及びトリ－ｐ－トリルホスフィン等のトリアリールホスフィンが好ましい。
これらのトリヒドロカルビルホスフィンの中では、入手や取扱の容易性や、還元反応を良好に進行させやすいこと等からトリアリールホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
トリヒドロカルビルホスフィン、及びヨウ化水素の中では、反応中のヨウ素の析出が生じない点でトリヒドロカルビルホスフィンが好ましい。
トリヒドロカルビルホスフィンの例としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ－ｎ－プロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、及びトリ－ｎ－ブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリシクロアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ－ｏ－トリルホスフィン、トリ－ｍ－トリルホスフィン、及びトリ－ｐ－トリルホスフィン等のトリアリールホスフィンが好ましい。
これらのトリヒドロカルビルホスフィンの中では、入手や取扱の容易性や、還元反応を良好に進行させやすいこと等からトリアリールホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
還元剤の使用量は、所望する程度に還元反応が進行する限り特に限定されない。還元剤の使用量は、例えば、上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物１モルに対して、２．０倍モル以上が好ましく、２．１倍モル以上が好ましく、２．５倍モル以上がより好ましい。還元剤の使用量の上限は特にないが、所望する化合物の製造コストを低く抑え、生成した式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物の精製を容易にする観点から、上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物１モルに対して、４．０倍モル以下が好ましく、３．０倍モル以下がより好ましい。
上記の還元反応は、通常、溶媒中で行われる。還元反応に用いられる溶媒としては、本発明の目的を阻害しない範囲で特に限定されない。還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、炭素原子数１以上４以下のアルカノール、アセトニトリル、及び酢酸からなる群より選択される１種以上の溶媒が挙げられる。炭素原子数１以上４以下のアルカノールとしては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及びｎ－ブタノール等が挙げられる。
還元反応を速やかに進行させる点では、溶媒が水を含むのが好ましく、溶媒が水であるのがより好ましい。含水溶媒中の水の量は、例えば、５０質量％以上が好ましく、７０質量％以上がより好ましく、８０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上が特に好ましい。
生成物の着色を抑制しやすい点では、溶媒が酢酸を含むのが好ましい。溶媒中の酢酸の量は、例えば、５質量％以上が好ましく、７質量％以上がより好ましく、１０質量％以上がさらに好ましく、２０質量％以下が特に好ましい。
溶媒の使用量は、本発明の目的を阻害しない範囲で特に限定されない。溶媒の使用量は、上記式（２）で表されるトリハロ環状化合物１ｇ当たり、５ｍＬ以上が好ましく、７ｍＬ以上がより好ましく、７ｍＬ以上２０ｍＬ以下がさらに好ましく、１０ｍＬ以上１５ｍＬ以下が特に好ましい。
還元反応の温度、及び時間は、所望する程度に還元反応が進行する限り特に限定されない。還元反応の進行の程度と、製造コストとのバランスの点で、反応温度は、８０℃以上１５０℃以下が好ましく、９０℃以上１３０℃以下がより好ましい。また、反応時間は、６時間以上７２時間以下が好ましく、６時間以上５０時間以下がより好ましく、２０時間以上５０時間以下がさらに好ましい。
上記のように還元反応を行い、式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を生成させた後は、溶媒の種類や副生物の種類等を考慮しつつ、濃縮・乾固、有機溶媒抽出、酸性水抽出、塩基性水抽出、酸性水洗浄、塩基性水洗浄、水洗浄、有機溶媒洗浄、再結晶、活性炭処理等の周知の方法を適宜組み合わせて、粗製のハロヒドロキシ芳香族化合物を精製するのが好ましい。必要に応じて、ハロヒドロキシ芳香族化合物の結晶形を変換する操作が含まれてもよい。
≪トリハロ環状化合物の製造方法≫
前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の原料として有用な前述の式（２）で表されるトリハロ環状化合物は、下記式（３）：
で表される化合物を、ハロゲン化剤によりハロゲン化することを含む、方法により製造されるのが好ましい。
式（２）で表されるトリハロ環状化合物におけるハロゲン原子Ｘは、ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法について前述した通りである。
前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の原料として有用な前述の式（２）で表されるトリハロ環状化合物は、下記式（３）：
式（２）で表されるトリハロ環状化合物におけるハロゲン原子Ｘは、ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法について前述した通りである。
トリハロ環状化合物の製造方法において使用されるハロゲン化剤は、ハロゲン化が良好に進行する限り特に限定されない。好ましいハロゲン化剤としては、塩素、塩化スルフリル、臭素、及び臭化スルフリル等が挙げられる。ギメラシル（式（１）で表され、Ｘが塩素原子である化合物）の製造においては塩化スルフリルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、上記式（３）で表される化合物のトリハロゲン化が所望する程度に進行する限り特に限定されない。ハロゲン化剤の使用量は、例えば、上記式（３）で表される化合物１モルに対して、３．０倍モル以上が好ましく、３．１倍モル以上が好ましく、３．５倍モル以上がより好ましく、４．０倍モル以上がさらに好ましい。ハロゲン化剤の使用量の上限は特にないが、所望する化合物の製造コストを低く抑え、生成した式（２）で表されるトリハロ環状化合物の精製を容易にする観点から、上記式（３）で表される化合物１モルに対して、５．０倍モル以下が好ましく、４．５倍モル以下がより好ましい。
式（３）で表される化合物とハロゲン化剤との反応は、溶媒の存在下に行われても、溶媒の不存在下で行われてもよいが、反応温度の管理の観点から、溶媒の存在下に行われるのが好ましい。
式（３）で表される化合物とハロゲン化剤との反応において使用される溶媒は、ハロゲン化が良好に進行する限り特に限定されない。溶媒の例としては、例えば、クロロベンゼン、キシレン、トルエン、ベンゼン等の芳香族溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類等が挙げられる。
有機溶媒は、反応の促進の点、反応後の生成物の取り出し操作を容易にできる点等で酢酸、プロピオン酸等の親水性の有機酸類を含むのが好ましく、酢酸を含むのがより好ましい。
溶媒中の有機酸類の含有量としては、例えば、７０質量％以上が好ましく、８０質量％以上がより好ましく、９０質量％以上がさらに好ましく、９５質量％以上がさらにより好ましく、１００質量％が特に好ましい。
式（３）で表される化合物とハロゲン化剤との反応において使用される溶媒は、ハロゲン化が良好に進行する限り特に限定されない。溶媒の例としては、例えば、クロロベンゼン、キシレン、トルエン、ベンゼン等の芳香族溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類等が挙げられる。
有機溶媒は、反応の促進の点、反応後の生成物の取り出し操作を容易にできる点等で酢酸、プロピオン酸等の親水性の有機酸類を含むのが好ましく、酢酸を含むのがより好ましい。
溶媒中の有機酸類の含有量としては、例えば、７０質量％以上が好ましく、８０質量％以上がより好ましく、９０質量％以上がさらに好ましく、９５質量％以上がさらにより好ましく、１００質量％が特に好ましい。
式（３）で表される化合物とハロゲン化剤との反応における溶媒の使用量は、式（３）で表される化合物１ｇに対して、３ｍＬ以上２０ｍＬ以下が好ましく、４ｍＬ以上１５ｍＬ以下がより好ましく、５ｍＬ以上１０ｍＬ以下がさらに好ましい。
式（３）で表される化合物とハロゲン化剤との反応の温度、及び時間は、所望する程度にハロゲン化反応が進行する限り特に限定されない。還元反応の進行の程度、副反応の抑制、着色の抑制及び製造コストのバランスの点で、反応温度は、１０℃以上５０℃以下が好ましく、２０℃以上３０℃以下がより好ましい。また、反応時間は、１時間以上４５時間以下が好ましく、２時間以上４０時間以下がより好ましく、３時間以上３０時間以下がさらに好ましい。
上記のようにハロゲン化反応を行い、式（２）で表されるトリハロ環状化合物を生成させた後は、溶媒の種類や副生物の種類等を考慮しつつ、濃縮・乾固、有機溶媒抽出、酸性水抽出、塩基性水抽出、酸性水洗浄、塩基性水洗浄、水洗浄、有機溶媒洗浄、再結晶等の周知の方法を適宜組み合わせて、粗製のトリハロ環状化合物を精製しつつ、トリハロ環状化合物を回収するのが好ましい。
≪原料組成物≫
原料組成物は、前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法において、ハロヒドロキシ芳香族化合物を製造するために用いられる。
原料組成物における、式（２）で表されるトリハロ環状化合物の純度が９５％以上であり、９６％以上であるのがより好ましい。
トリハロ環状化合物の純度は、例えば、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる下記方法により測定される。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外可視吸光光度計
測定波長：２６４ｎｍ
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｐｈｅｎｙｌ ３μｍ内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素カリウム水溶液とアセトニトリルの混合液
流量：毎分１．０ｍＬ
試料溶液注入量：１０μＬ
面積測定範囲：２０分
ニードル洗浄液：アセトニトリル
ＨＰＬＣの測定条件は、以上の条件に限定されない。検出され得るすべてのピークが、結果に影響を与えない程度に分離される条件であればよい。
原料組成物は、前述のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法において、ハロヒドロキシ芳香族化合物を製造するために用いられる。
原料組成物における、式（２）で表されるトリハロ環状化合物の純度が９５％以上であり、９６％以上であるのがより好ましい。
トリハロ環状化合物の純度は、例えば、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる下記方法により測定される。
＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外可視吸光光度計
測定波長：２６４ｎｍ
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｐｈｅｎｙｌ ３μｍ内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素カリウム水溶液とアセトニトリルの混合液
流量：毎分１．０ｍＬ
試料溶液注入量：１０μＬ
面積測定範囲：２０分
ニードル洗浄液：アセトニトリル
ＨＰＬＣの測定条件は、以上の条件に限定されない。検出され得るすべてのピークが、結果に影響を与えない程度に分離される条件であればよい。
原料組成物中の下記式（５）で表される化合物の含有量は、２％以下であり、１％以下がより好ましい。
上記の原料組成物は、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールのようなジハロ芳香族化合物、３－クロロピリジン－２，４－ジオールのようなモノハロ芳香族化合物を少量しか含まない。このため、上記の原料組成物は、ジハロ芳香族化合物を前述の式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物の製造原料として用いることによる不具合をほとんど生じさせず、式（１）で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物において、式（５）で表される化合物を不純物としてほとんど混入させない。
上記の原料組成物は、例えば、前述のトリハロ環状化合物の製造方法によって容易に製造することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕
２，４－ジヒドロキシピリジン２５０ｇを、反応容器中で、酢酸１２５０ｍＬ中に分散させた。次いで、反応容器中に、塩化スルフリル１２１４ｇを１時間３０分かけて加え、２０℃から３０℃の範囲で撹拌を行った。この時、反応液は白色の懸濁液から黄色の懸濁液となった。２５時間撹拌後、反応液を氷水で冷却し、液温を１０℃以下に冷却した。次いで、水４５Ｌを２０分かけて反応容器内に投入した。反応液を氷水につけたまま１時間撹拌を行った後、減圧ろ過を行って、析出した生成物をろ取した。ろ過で得られた結晶を水４５Ｌで洗浄し、ろ液が分離されなくなるまで十分に減圧ろ過することで３，３，５－トリクロロ－１Ｈ－ピリジン－２，４－ジオンのＷｅｔ結晶（黄色結晶）４２１ｇを得た。このＷｅｔ結晶の一部を採取して減圧乾燥することで、結晶のＷｅｔ率を求めて収率を算出した。収率は８０％であった。残ったＷｅｔ結晶は乾燥することなく、実施例３の還元反応に用いた。
２，４－ジヒドロキシピリジン２５０ｇを、反応容器中で、酢酸１２５０ｍＬ中に分散させた。次いで、反応容器中に、塩化スルフリル１２１４ｇを１時間３０分かけて加え、２０℃から３０℃の範囲で撹拌を行った。この時、反応液は白色の懸濁液から黄色の懸濁液となった。２５時間撹拌後、反応液を氷水で冷却し、液温を１０℃以下に冷却した。次いで、水４５Ｌを２０分かけて反応容器内に投入した。反応液を氷水につけたまま１時間撹拌を行った後、減圧ろ過を行って、析出した生成物をろ取した。ろ過で得られた結晶を水４５Ｌで洗浄し、ろ液が分離されなくなるまで十分に減圧ろ過することで３，３，５－トリクロロ－１Ｈ－ピリジン－２，４－ジオンのＷｅｔ結晶（黄色結晶）４２１ｇを得た。このＷｅｔ結晶の一部を採取して減圧乾燥することで、結晶のＷｅｔ率を求めて収率を算出した。収率は８０％であった。残ったＷｅｔ結晶は乾燥することなく、実施例３の還元反応に用いた。
〔実施例２〕
実施例１で得られたＷｅｔ結晶を２０ｍｇ秤取した。秤取したＷｅｔ結晶を、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１ｍＬに加えて溶解させた。得られた溶液に、超音波を１分間照射した。このとき、溶液は黄色から無色になり、白色の結晶が析出した。この白色結晶を含む液を水：アセトニトリルの混液（１９：１）で、２０ｍＬにメスアップし、析出した結晶を溶解させて、試料溶液を得た。試料溶液を、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｒｅｓ ２６９５）にて分析した。分析条件は、下記の通りである。
検出器：紫外可視吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ ２４８７）
測定波長：２６４ｎｍ
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｐｈｅｎｙｌ ３μｍ内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素カリウム水溶液とアセトニトリルの混液
流量：毎分１．０ｍＬ
試料溶液注入量：１０μＬ
分析時間：６０分
ニードル洗浄液：アセトニトリル
実施例１で得られたＷｅｔ結晶を２０ｍｇ秤取した。秤取したＷｅｔ結晶を、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１ｍＬに加えて溶解させた。得られた溶液に、超音波を１分間照射した。このとき、溶液は黄色から無色になり、白色の結晶が析出した。この白色結晶を含む液を水：アセトニトリルの混液（１９：１）で、２０ｍＬにメスアップし、析出した結晶を溶解させて、試料溶液を得た。試料溶液を、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｒｅｓ ２６９５）にて分析した。分析条件は、下記の通りである。
検出器：紫外可視吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ ２４８７）
測定波長：２６４ｎｍ
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｐｈｅｎｙｌ ３μｍ内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素カリウム水溶液とアセトニトリルの混液
流量：毎分１．０ｍＬ
試料溶液注入量：１０μＬ
分析時間：６０分
ニードル洗浄液：アセトニトリル
移動相は、次のように調整した。リン酸二水素カリウム０．６８ｇを水１０００ｍＬに溶解させた。得られた溶液のｐＨを、リン酸によって２±０．０２に調製した。この溶液９５０ｍＬにアセトニトリル５０ｍＬを加えた混液を移動相とした。
ＨＰＬＣ分析において、測定開始から２０分の範囲で得られたピークの面積の合計（ただし、溶解液由来、ベースライン由来及び亜硫酸ナトリウムのピークを除く）から、各ピークの面積百分率を算出した。その結果、３，３，５－トリクロロ－１Ｈ－ピリジン－２，４－ジオンの純度は９５．６％であった。また、３－クロロピリジン－２，４－ジオールは０．６％であり、原料の２，４－ピリジンジオールは未検出であった。
〔実施例３〕
反応容器中で、水３５００ｍＬと酢酸３８８ｍＬを混ぜ合わせて、濃度約１０質量％の酢酸水溶液を調製した。調製した酢酸水溶液に、実施例１で得た３，３，５－トリクロロ－１Ｈ－ピリジン－２，４－ジオンのＷｅｔ結晶４２０ｇ（実施例１で求めたＷｅｔ率で換算すると実施的な含量は３８８ｇ）と、トリフェニルホスフィン１１８６ｇとを加えたところ、反応容器中の反応液が２層に分離した。反応液を外温１２０℃で加熱して、反応液の温度が９０℃以上になった時点から２０時間撹拌を行った。撹拌中、反応液の温度は、概ね、１００℃～１０５℃であった。撹拌後、反応液を５０℃～６０℃に冷却した。その後、濃塩酸３８８ｍＬ、３Ｍ塩酸水溶液１９４０ｍＬ、及びトルエン３８８ｍＬをこの順で反応容器内に加えた。混合後の液を静置し、有機層と、水層とに分離した。得られた水層を、トルエン１９４０ｍＬでさらに洗浄した。洗浄後の水層を４０℃まで冷却した。その後、水層に、水３８８ｍＬに懸濁させた活性炭３８ｇを加えて、２０℃～４０℃で活性炭を含む水層を１時間撹拌した。撹拌後、活性炭を含む水層を孔径１μｍのフィルターを通過させて、活性炭を分離した。分離された活性炭を水７７０ｍＬで洗浄し、孔径１μｍのフィルターを用いて洗浄液から活性炭を分離した。得られた洗浄液を、活性炭で処理された水層と混合した。次いで、得られた混合液を外温１５℃で冷却した。この時、混合液のｐＨは－０．３であった。８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２００ｍＬと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２３００ｍＬを用いて混合液のｐＨを３．６に調整し、１０℃～３０℃で１時間撹拌を行った。その後、減圧ろ過を行って、生成物の結晶をろ取した。得られた結晶を水７０Ｌで洗浄し、ろ液が分離されなくなるまで十分に減圧ろ過することでギメラシル（５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン）のＷｅｔ結晶を得た。
メタノール１８００ｍＬとアセトン１８００ｍＬとの混合溶液に、得られたギメラシルのＷｅｔ結晶を加えた。ギメラシルを含む混合溶液を還流条件下で１時間撹拌した。撹拌後、混合溶液を氷水で冷却した。次いで、混合溶液をさらに１時間撹拌した。その後、減圧ろ過を行って、ギメラシルの結晶をろ取した。ろ過した結晶を、アセトン１１６４ｍＬで洗浄した後、ギメラシルのＷｅｔ結晶を減圧ろ過により回収した。得られたＷｅｔ結晶に対して、一連のアセトンによる洗浄操作をもう一度行った後、得られたＷｅｔ結晶を、１５時間減圧乾燥することでギメラシル１６６ｇが得られた。実施例１での２，４－ジヒドロキシピリジンのハロゲン化から、実施例３での還元反応によるギメラシルの合成までの工程における、実施例１での２，４－ジヒドロキシピリジンの使用量に基づくギメラシルの収率は５１％であった。
反応容器中で、水３５００ｍＬと酢酸３８８ｍＬを混ぜ合わせて、濃度約１０質量％の酢酸水溶液を調製した。調製した酢酸水溶液に、実施例１で得た３，３，５－トリクロロ－１Ｈ－ピリジン－２，４－ジオンのＷｅｔ結晶４２０ｇ（実施例１で求めたＷｅｔ率で換算すると実施的な含量は３８８ｇ）と、トリフェニルホスフィン１１８６ｇとを加えたところ、反応容器中の反応液が２層に分離した。反応液を外温１２０℃で加熱して、反応液の温度が９０℃以上になった時点から２０時間撹拌を行った。撹拌中、反応液の温度は、概ね、１００℃～１０５℃であった。撹拌後、反応液を５０℃～６０℃に冷却した。その後、濃塩酸３８８ｍＬ、３Ｍ塩酸水溶液１９４０ｍＬ、及びトルエン３８８ｍＬをこの順で反応容器内に加えた。混合後の液を静置し、有機層と、水層とに分離した。得られた水層を、トルエン１９４０ｍＬでさらに洗浄した。洗浄後の水層を４０℃まで冷却した。その後、水層に、水３８８ｍＬに懸濁させた活性炭３８ｇを加えて、２０℃～４０℃で活性炭を含む水層を１時間撹拌した。撹拌後、活性炭を含む水層を孔径１μｍのフィルターを通過させて、活性炭を分離した。分離された活性炭を水７７０ｍＬで洗浄し、孔径１μｍのフィルターを用いて洗浄液から活性炭を分離した。得られた洗浄液を、活性炭で処理された水層と混合した。次いで、得られた混合液を外温１５℃で冷却した。この時、混合液のｐＨは－０．３であった。８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１２００ｍＬと２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２３００ｍＬを用いて混合液のｐＨを３．６に調整し、１０℃～３０℃で１時間撹拌を行った。その後、減圧ろ過を行って、生成物の結晶をろ取した。得られた結晶を水７０Ｌで洗浄し、ろ液が分離されなくなるまで十分に減圧ろ過することでギメラシル（５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン）のＷｅｔ結晶を得た。
メタノール１８００ｍＬとアセトン１８００ｍＬとの混合溶液に、得られたギメラシルのＷｅｔ結晶を加えた。ギメラシルを含む混合溶液を還流条件下で１時間撹拌した。撹拌後、混合溶液を氷水で冷却した。次いで、混合溶液をさらに１時間撹拌した。その後、減圧ろ過を行って、ギメラシルの結晶をろ取した。ろ過した結晶を、アセトン１１６４ｍＬで洗浄した後、ギメラシルのＷｅｔ結晶を減圧ろ過により回収した。得られたＷｅｔ結晶に対して、一連のアセトンによる洗浄操作をもう一度行った後、得られたＷｅｔ結晶を、１５時間減圧乾燥することでギメラシル１６６ｇが得られた。実施例１での２，４－ジヒドロキシピリジンのハロゲン化から、実施例３での還元反応によるギメラシルの合成までの工程における、実施例１での２，４－ジヒドロキシピリジンの使用量に基づくギメラシルの収率は５１％であった。
〔実施例４〕
実施例３で得られたギメラシルを１０ｍｇ秤取し、水：アセトニトリルの混液（１９：１）で、２０ｍＬに溶解させてＨＰＬＣ用の測定試料を調製した。試料溶液をＨＰＬＣ（Ｗａｔｒｅｓ ２６９５）にて分析した。分析条件は、下記の通りである。
検出器：紫外可視吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ ２４８７）
測定波長：２６４ｎｍ
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｐｈｅｎｙｌ ３μｍ内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水：アセトニトリル：リン酸＝９５０：５０：１の混液
移動相Ｂ：アセトニトリル：水：リン酸＝９５０：５０：１
グラジエント条件：０～１０分までＡ：Ｂ＝１００：０、そこから２０分かけてＡ：Ｂ＝０：１００に変化させて５分間維持させた後、Ａ：Ｂ＝１００：０に戻す
流量：毎分１．０ｍＬ
試料溶液注入量：１０μＬ
分析時間：４５分
ニードル洗浄液：アセトニトリル
実施例３で得られたギメラシルを１０ｍｇ秤取し、水：アセトニトリルの混液（１９：１）で、２０ｍＬに溶解させてＨＰＬＣ用の測定試料を調製した。試料溶液をＨＰＬＣ（Ｗａｔｒｅｓ ２６９５）にて分析した。分析条件は、下記の通りである。
検出器：紫外可視吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ ２４８７）
測定波長：２６４ｎｍ
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ ＵＫ－Ｐｈｅｎｙｌ ３μｍ内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水：アセトニトリル：リン酸＝９５０：５０：１の混液
移動相Ｂ：アセトニトリル：水：リン酸＝９５０：５０：１
グラジエント条件：０～１０分までＡ：Ｂ＝１００：０、そこから２０分かけてＡ：Ｂ＝０：１００に変化させて５分間維持させた後、Ａ：Ｂ＝１００：０に戻す
流量：毎分１．０ｍＬ
試料溶液注入量：１０μＬ
分析時間：４５分
ニードル洗浄液：アセトニトリル
測定開始から３５分の範囲で得られたピークの面積の合計（ただし、溶解液由来及びベースライン由来のピークを除く）から、各ピークの面積百分率を算出した。その結果、ギメラシルの純度は９９．９％であった。また、２，４－ピリジンジオールが０．１％であり、３－クロロピリジン－２，４－ジオール、トリフェニルホスフィン、及びトリフェニルホスフィンオキシドは未検出であった。
〔実施例５〕
実施例１の方法に従って得た３，３，５－トリクロロ－１Ｈ－ピリジン－２，４－ジオン４０ｇ（１８７ｍｍｏｌ）を含むＷｅｔ結晶、トリフェニルホスフィン１２２ｇ（４６５ｍｍｏｌ）、及び濃度１０質量％の酢酸水溶液を、反応容器中に仕込んだ。反応容器中の反応液を外温１２０℃で加熱し、２２時間反応液を撹拌して還元反応を行った。反応終了後、反応液に、濃塩酸４０ｍＬとトルエン４００ｍＬとを混合した。混合後の液を静置し、有機層と、水層とに分離した。得られた有機層を、３Ｍ塩酸２００ｍＬと混合した後、混合液を静置して水層を回収した。２回の分液操作で回収された水層を混合した後、１０～１５℃において、混合後の水層のｐＨを８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液によって４に調整した。その後、水層中に析出した、ギメラシル（５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン）の結晶をろ取した後、減圧乾燥させて、ギメラシル２１．６ｇ（収率７９．８％）を得た。
実施例１の方法に従って得た３，３，５－トリクロロ－１Ｈ－ピリジン－２，４－ジオン４０ｇ（１８７ｍｍｏｌ）を含むＷｅｔ結晶、トリフェニルホスフィン１２２ｇ（４６５ｍｍｏｌ）、及び濃度１０質量％の酢酸水溶液を、反応容器中に仕込んだ。反応容器中の反応液を外温１２０℃で加熱し、２２時間反応液を撹拌して還元反応を行った。反応終了後、反応液に、濃塩酸４０ｍＬとトルエン４００ｍＬとを混合した。混合後の液を静置し、有機層と、水層とに分離した。得られた有機層を、３Ｍ塩酸２００ｍＬと混合した後、混合液を静置して水層を回収した。２回の分液操作で回収された水層を混合した後、１０～１５℃において、混合後の水層のｐＨを８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液によって４に調整した。その後、水層中に析出した、ギメラシル（５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジン）の結晶をろ取した後、減圧乾燥させて、ギメラシル２１．６ｇ（収率７９．８％）を得た。
〔比較例１〕
３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオール１ｇを、反応容器中で水２０ｍＬ中に分散させた。次いで、反応容器中に、ヨウ化水素３．９ｇを加えた後、１００℃で２４時間還元反応を行った。反応後、反応液中に水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、反応液をろ過した。ろ過後の反応液のｐＨを塩酸水溶液により４に調整し、反応液中に、ギメラシルの結晶を析出させた。析出した結晶をろ取した後、減圧乾燥させて、ギメラシル０．４３ｇ（収率５４．７％）を得た。
３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオール１ｇを、反応容器中で水２０ｍＬ中に分散させた。次いで、反応容器中に、ヨウ化水素３．９ｇを加えた後、１００℃で２４時間還元反応を行った。反応後、反応液中に水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、反応液をろ過した。ろ過後の反応液のｐＨを塩酸水溶液により４に調整し、反応液中に、ギメラシルの結晶を析出させた。析出した結晶をろ取した後、減圧乾燥させて、ギメラシル０．４３ｇ（収率５４．７％）を得た。
実施例５、比較例１との比較によれば、３，５－ジクロロピリジン－２，４－ジオールを原料として用いる場合、ギメラシルの収率が低いが、３，３，５－トリクロロ－１Ｈ－ピリジン－２，４－ジオンを原料として用いる場合、ギメラシルを高収率で製造可能であることが分かる。
Claims (13)
- 下記式（２）：
で表されるトリハロ環状化合物を、還元することを含む下記式（１）：
で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。 - トリヒドロカルビルホスフィン、又はヨウ化水素を還元剤として用いて、前記トリハロ環状化合物の還元が行われる、請求項１に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
- 前記トリヒドロカルビルホスフィンが、トリアリールホスフィンである、請求項２に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
- 前記Ｘが塩素原子である、請求項１～３のいずれか１項に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
- 水、炭素原子数１以上４以下のアルカノール、アセトニトリル、及び酢酸からなる群より選択される１種以上の溶媒中で、前記式（２）で表される化合物の還元を行う、請求項１～４のいずれか１項に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
- 前記溶媒が水を含む、請求項５に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
- 前記溶媒が前記酢酸を含む、請求項５又は６に記載のハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法。
- 下記式（３）：
で表されるトリハロ環状化合物の製造方法。 - 前記Ｘが塩素原子である、請求項８に記載の製造方法。
- 前記ハロゲン化剤が塩化スルフリルである、請求項８又は９に記載のトリハロ環状化合物の製造方法。
- 酢酸を含む溶媒中でハロゲン化を行う、請求項８～１０のいずれか１項に記載のトリハロ環状化合物の製造方法。
- 下記式（２）：
で表されるトリハロ環状化合物を、還元して下記式（１）：
で表されるハロヒドロキシ芳香族化合物を製造するために用いられる原料組成物であって、
前記原料組成物における、高速液体クロマトグラフィーにより測定される前記式（２）で表されるトリハロ環状化合物の純度が９５％以上であって、
前記原料組成物中の下記式（５）：
で表される化合物の含有量が２％以下である、原料組成物。 - 前記Ｘが塩素原子である、請求項１２に記載の原料組成物。
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| JP (1) | JP7070938B2 (ja) |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2006080339A1 (ja) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | ５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジンの製造方法 |
-
2020
- 2020-03-31 JP JP2020062436A patent/JP7070938B2/ja active Active
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006080339A1 (ja) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | ５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジンの製造方法 |
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|---|
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| GOUD, B. S. et al.，Solid-State Nuclear Bromination of Some Phenols by N-Bromosuccinimide，ChemInform，1995年，Vol. 26, No.42，42-075 |
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| Kolder, C. R. et al.，Synthesis and reactivity of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine，Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas et de la Belgique，1953年，Vol. 72，pp. 285-295 |
| Li, Xiao-Lin et al.，A convenient synthesis of gimeracil，Journal of Chemical Research，2018年，Vol. 42，pp. 33-34 |
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