DK175432B1 - Middel til forögelse af anticancervirkningen af anticancerforbindelser - Google Patents

Middel til forögelse af anticancervirkningen af anticancerforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK175432B1
DK175432B1 DK198504965A DK496585A DK175432B1 DK 175432 B1 DK175432 B1 DK 175432B1 DK 198504965 A DK198504965 A DK 198504965A DK 496585 A DK496585 A DK 496585A DK 175432 B1 DK175432 B1 DK 175432B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
deoxy
phenyl
group
pyridine
Prior art date
Application number
DK198504965A
Other languages
English (en)
Other versions
DK496585A (da
DK496585D0 (da
Inventor
Setsuro Fujii
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59229938A external-priority patent/JPS61106593A/ja
Priority claimed from JP23068484A external-priority patent/JPS61109719A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of DK496585D0 publication Critical patent/DK496585D0/da
Publication of DK496585A publication Critical patent/DK496585A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175432B1 publication Critical patent/DK175432B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Description

m<-,: u x...t------ ‘ · 11 ~’· --" ~::tot»i-· -™ssa
Bwr ·-· »'- . ' · St*_______—: :—* :— "” _ DK 175432 B1
Opfindelsen angår et middel, der er i stand til at forøge anticancervirkningen af anticancerforbin-delser.
Forbindelserne anvendt ifølge opfindelsen er ukendte son værende i stand til at Øge aktiviteten af 5 anticancerforbindelser.
Der er udført en omfattende forskning til forøgelse af effekten af anticancerforbindelser og til at gøre forbindelserne mindre toksiske, og det har vist sig at et specifikt pyridinderivat, når det inkorporeres i en 10 anticancerforbindelse, såsom 5-fluoruracil (herefter betegnet "5-FU") eller en forbindelse der er i stand til at danne 5-FU in vivo, kan forstærke anticancervirkningen af 5-FU eller forbindelsen, der kan omdannes dertil, i en bemærkelsesværdig udstrækning. Opfindelsen 15 er fuldendt på basis af denne nye opdagelse.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes et middel til forøgelse af anticancervirkningen af anticancerforbindelser, hvilke middel omfatter en effektiv mængde af et pyridinderivat med formlen 20 R3 R2 JL R4
YV
I (x y 25 ν' 1 2 4 hvori R er hydroxy eller acyloxy, R og R er hver hydrogen, halogen, amino, carboxy, carbamoyl, cyano, <»ft nitro, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkoxy-w 3 5 carbonyl; R og R er hver hydrogen, hydroxy eller acyloxy når mindst en af R*, R* og R5 er hydroxy, kan strukturen i 1-stillingen af pyridinringen være \^/ i
I DK 175432 B1 I
i 2 I
I på grund af keto-enol-tautomerisme, det viste hydrogen
I bundet til nitrogenet kan eventuelt være substitueret I
I ned en substituent valgt blandt lavere alkyl, tetrahydro- I
I furanyl, tetrahydropyranyl, lavere alkoxy-lavere alkyl, I
I 5 phthalldyl, carbamoyl, lavere alkoxycarbonyl-lavere I
I alkylcarbanoyl, phenyl-lavere alkoxy-lavere alkyl, phe- I
I nylcarbamoyl, som kan have en substituent p& phenyl- I
I ringen, lavere alkylcarbanoyl, carboxy-lavere alkyl- I
I carbamoyl, lavere alkylthio-lavere alkyl og lavere I
I io alkenyl, forudsat at forbindelsen med den følgende I
I formel ikke er omfattet af formlen 1, I
I OH
.Δ
I 15 i I
I α er hydrogen, lavere alkyl, tetrahydrofuranyl, tetrahy- I
I dropyranyl, lavere alkoxy-lavere alkyl, lavere alkylcar- I
I bamoyl, lavere alkylthio-lavere alkyl eller lavere alke- I
I nyl. I
I 20 Foretrukne eksempler på pyridinderivater er I
I 4-acetoxy-5-chlor-2-pyridon, I
I 4-ben2oyloxy-5-chlor-2-pyridon, I
I 5-chlor-4-(2-furoyloxy)-2-pyridon, I
I 2-acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin, I
I 25 2-ben2oyloxy-5-chlor-4-hydroxypyridin, I
I 5-chlor-4-hydroxy-l-(2-tetrahydrofuranyl)-2-pyridon, I
I 4-benzoyloxy-3-chlor-l-(2-tetrahydrofuranyl)-2- I
I pyridon, 4-benzoyloxy-2-pyridon, 5-chlor-2,4-di-ace- - I
I toxypyridin, 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin, I
I 30 3-cyano-6-(2-furoyloxy)-2-hydroxypyridin, I
I 3-cyano-2-hydroxy-6-(2-thonoyloxy)pyridin, I
I 6-benzoyloxy-3-chlor-2-hydroxypyridin og lignende. I
I Mere foretrukne er 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxy-pyri- I
I din, 6-benzoyloxy-3-chlor-2-hydroxypyridin, 4-acetoxy- I
I 35 5-chlor-2-pyridon, 4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridon og I
I lignende. I
I Når de anvendes sammen med 5-FU og forbindelserne I
der er i stand til at danne 5-FO in vivo, kendte an ti- I
ΒΕ'ξί ..... ' -------- DK 175432 B1 3 cancerforbindelser med de følgende formler (2-a) og (2-), er pyridinderivaterne med formlen (1) ifølge opfindel-. sen i stand t.il at øge anticancervirkningen af forbindelserne med formlen (2-a) og (2-b). De kendte anti-5 cancerforbindelser, der skal anvendes er: (a) 5-fluoruracilforbindelser med formlen
Ra'li^S^F
10 (2-a)
Ra a a ϊ hvori R og R er ens eller forskellige og betegner hydrogen, phthalidyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropy-^5 ranyl, lavere alkylcarbamoyl, laveré alkoxy-lavere alkyl, phenyl-lavere alkoxy-lavere alkyl, acyl eller gruppen
»V I
^ o J
Π lc lb
R. R
b c d 25 hvori R, Rc og Ra er ens eller forskellige og betegner hydrogen, hydroxy, phenyl-lavere alkoxy, phenyl-lavere alkoxy-lavere alkyloxy, lavere alkanoyloxy, aroyloxy el-, ler aryloxycarbonyloxy, som kan have 1 til 3 substitu- enter valgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, nitro * 30 og halogen på phenylringen; når og RC er hydroxygrup- per samtidig kande kombineres via en alkyliden- eller arylengruppe til dannelse af en alkylidendioxy- eller arylidendioxygruppe; når R° er hydrogen, må R og Ra ikke være sådanne, at en af dem er phenyl-lavere alkoxy 35 mens den anden er lavere alkanoyloxy eller aroyloxy; og (b) forbindelser med formlen
I DK 175432 B1 I
I 4 I
I ™ \i I
I 5 xL χ-Η I
I ^νΛ (2-b) „ I
8 2 I
I 1 2 I
hvori Q er lavere alkoxycarbonyl og Q er lavere al-..'-·
I 10 koxy eller gruppen I
i —-»-o · I
I 15 Foretrukne eksempler på de ovennævnte forbindelser . I
I med formlerne (2-a) og (2-b) er 5-fluoruracil (5-FU), I
I 1-(2,-tetrahydrofuranyl)-5-fluoruracil (FT-207) , 1-hexyl- I
I carbamoyl-5-fluoruracil (HCFU), l-ethoxymethyl-5-fluor- I
I uracil (OFU), 5-fluoruridin (FUR), 5’-deoxy-5-fluoruri- I
I 20 din (5'-DFUR), 2'-deoxy-S-fluor-l-(3,4-methylendioxyben- I
I zoyDuridin (TK-117), 2'-deoxy-5-fluor-3' ,5'-bis-O-(4- I
I methoxyphenoxycarbony-1)-3-(n-propoxybenzoyl)uridin I
I (FF-707), ethyl{-)-6-t-butoxy-5-fluor-2,4-dioxohexa- I
I hydropyrimidin-y-5-carboxylat (TAC-278), 1-phthalidyl- I
I 25 5-fluoruracil, 2'-deoxy-5-fluoruridin (FUDR), ethyl-5- I
I fluor-6-(e)-(2-furfuryliden-aminoxy)-1,2,3,4,5,6-hexa- I
I hydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat eller ethyl-5- I
I fluor-6-(z)- (2-furfuryliden-aminoxy)-1,2,3,4,5,6- " I
i
hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat. Specielt I
I 3 0 "I
foretrukne er 5-FU, 1-(2-tetrahydrofuranyl)-5- I
I fluoruracil, l-phthalidyl-5-fluoruracil, 5'-deoxy-5- I
^fluoruracil, 5-fluoruridin, 2 *-deoxy-5-fluoruridin I
I eller l-n-hexylcarbamoyl-5-fluoruracil. I
I 35 findelsen blandes med 2'-deoxy-5-fluoruridinforbindel- I
ser med den følgende formel 3, hvilke forbindelser allerede er frembragt af de samme opfindere som til den H nærværende opfindelse og er i stand til at danne 5-FU in —·»'-· .·.;'...... * _ " " _._ -_____:-^ I DK 175432 B1 I 5 I vivo til udfoldelse af en fortrinlig anticancervirkning, I kan de også øge anticancervirkningen af disse forbindel-
I ser ned formlen 3. I
Ή
I RfO- ( 3 ) I
I 10 I
V
I 15 I
I hvori en af R og R betegner phenyl-lavere alkyl/der I
I evt. har en substituent valgt blandt lavere alkyl, lave- I
re alkoxy, halogen,carboxy, lavere alkoxycarbonyl og I
di(lavere alkyl)amino på phenylringen, phenyl-lavere al- I
20 kyl, substitueret med lavere alkylendioxy eller phenyl I
på phenylringen, phenyl-lavere alkenyl eller naphthyl- I
øf I
lavere alkyl, og den anden af R og R betegner hydrogen I
eller acyl; R^ betegner hydrogen, acyl eller tetrahydro- I
furanyl. Foretrukne eksempler på de ovennævnte 2'-deoxy- I
25 5-fluoruridinforbindelser er 3'-O-benzyl-2'-deoxy-5- I
fluoruridin, 3-benzoyl-31-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruri- I
din, 5’-O-acetyl-31-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin, I
2'-deoxy-3'-0-(4-chlorbenzyl)-5-fluoruridin og lignende. I
Gennem beskrivelsen og kravene er lavere alkyl, I
30 lavere alkoxy, lavere alkenyl og halogen defineret som I
følger: I
a) Lavere alkylgrupper er C^_6~alkylgrupper, såsom I
methyl, ethyl, propyl, is.opropyl, butyl, tert- I
butyl, pentyl eller hexyl. I
35 b) Lavere alkoxygrupper er C^g-alkoxygrupper så- I
som methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, I
tert-butoxy, pentyloxy eller hexyloxy. I
I DK 175432 B1 I 6 I c) Lavere alkenylgrupper er C2_g-alkenylgrupper såsom I vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, I 2-pentenyl eller 2-hexenyl.
I d) Halogenatomer er fluor, chlor, brom, og iod.
5 Substituenterne i formlerne 1, 2-a, 2-b og 3 er I
I f.eks. som følger: I 1) Ci_e alkylcarbamoylgrupper er alkylcarbamoyl- I grupper med en eller to C^_g-alkylgrupper, såsom N-me- thylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, 10 N-propylcarbamoyl, I N-isopropylcarbamoyl, N-butylcarbamoyl, I N-tert-butylcarbamoyl, N-pentylcarbamoyl, I N-hexylcarbamoyl, Ν,Ν-diraethylcarbamoyl, 15 Ν,Ν-diethylcarbamoyl, N,N-dipropylcarbamoyl, I N-isopropyl-N-methylcarbamoyl, N-ethyl-N- methylcarbamoyl, N-methyl-N-pentyl-carbamoyl, 20 N-propyl-M-pentylcarbamoyl, N,N-dipentylcarbamoyl, N-ethyl-N-hexylcarbaraoyl, N-hexyl-N-pentylcarbamoyl H eller Ν,Ν-dihexylcarboamoyl.
I 2) Ci-6 alkoxycarbonylgrupper er carbonylgrup- per med _g-alkoxygrupper, Såsom methoxycarbonyl, 25 ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl H eller hexyloxycarbonyl.
3) Ci-e alkoxy- alkylgrupper er alkoxyal- kylgrupper, hvori alkoxydelen og alkyldelen hver inde- 30 holder 1 til 6 carbonatomer, såsom methoxymethyl, w I ethoxymethyl, propoxymethyl, butoxymethyl, tert-butoxy- methyl, pentyloxymethyl, hexyloxymethyl, 2-methoxy- ethyl, 3-methoxypropyl, 4-ethoxybutyl, 6-propoxyhexyl, 5-isopropoxypentyl, 1,l-dimethyl-2-butoxyethyl, 2-methyl- 35 3-tert-butoxypropyl, 2-pentyloxyethyl eller 2-hexyl- oxyethyl.
7 DK 175432 B1 4) Phenyl-Ci-6 alkoxy-C:-6 alkylgrupper er phenylakoxyalkylgrupper, hvori alkyldelen og alkoxyde-len hver indeholder 1 til 6 carbonatomer, såsan benzyloxymethyl, 1-benzyloxyethyl, 2-benzyloxyethyl, 5 3-benzyloxypropyl, 4-benzyloxybutyl, 5-benzyloxypentyl, 6-benzyloxyhexyl, a-phenethyloxymethyl, β-phenethyloxymethyl, 3-phenylpropoxymethyl, ^ 4-phenylbutyloxymethyl, 5-phenylpentyloxymethyl, 6-phenylhexylmethyl eller 2-(/3-phenethyloxy) ethyl.
5) Te t r ahydro fur any 1 grupper omfatter for eksempel, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl og lignende .
15 6) Tetrahydropyranylgrupper omatter for eksem pel, 2 -tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl eller 4-tetrahydropyranyl.
• 7) Naphthyl-Cx-6 alkylgrupper omfatter for eksempel, α-naphthylmethyl, (S-naphthylmethyl, 20 2-.( α-naphthyl) ethyl, 3-(β-naphthyl)propyl, 4-(a-naphthyl)butyl, 5-(β-naphthyl)pentyl, 6-(α-naphthyl)hexyl, 3-(α-naphthyl)-2-methylpropyl eller 1-(a-naphthyl) ethyl.
8) Acylgruppen betegnet Ra eller Ra' i en forbin- 25 delse med formlen (2-a) og acyldelen af acyloxygrup-pen betegnet R1, R3 eller Rs i en forbindelse med formlen (1) er en alkanoylgruppe med 1 til 2.0 carbon-atomer og eventuelt substitueret med phenyl- Ci.6 · al-koxycarbonyl, Ci-6 alkylcarbamoyl, phenyl eller phe-30 noxy; arylcarbonylgruppe, som eventuelt kan være substitueret med Ci-s alkylendioxy eller med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogen, Ci-6 alkyl,
Ci-6 alkoxy, nitro, phenyl-! Ci_6 alkoxycarbonyl, carboxy, hydroxy, guanidyl, phenyl- Ci-e alkoxy og 35 amino, der eventuelt er substitueret med lavere alkyl;
Ci-e alkoxycarbonylgruppe; phenoxycarbonylgruppe; py-
I DK 175432 B1 I
I 8 I
I ridylcarbonylgruppe; thienylcarbonylgruppe eller fu- I
I ranylcarbonylgruppe. Mere konkrete eksempler på alka- I
I noyl og phenyl- eller naphthyl-carbonylgrupperne og I
I de ovennævnte thienylcarbonyl-, pyr idyl carbonyl- el-
I 5 ler furanylgrupper inkluderet i de ovennævnte Ci-2o I
I acylgrupper 12) er som følger: I
I i) Eksempler på alkanoylgrupper med 1 til 20 I
I carbonatomer og eventuelt substitueret med phenyl- I
I Cj-6 alkoxycarbonyl, Ci-c alkylcarbamoyl, phenyl I
I 10 eller phenoxy er usubstituerede Cg-alkanoylgrupper, I
I såsom formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, I
I pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, I
I decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetrade- I
I canoyl, pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, I
I 15 octadecanol, nonadecanoyl eller eicosanoyl, og I
I substituerede C^_20“alkanoylgrupper såsom I
I oc-benzyloxycarbonylacetyl, I
I 2-benzyloxycarbonylpropionyl, I
I 20 3-benzyloxycarbonylpropionyl, I
I 4-benzyloxycarbonylbutyryl, I
I 5-benzyloxycarbonylpentanoyl# I
I 6-benzyloxycarbonylhexanoyl, I
I 3- (α-phenethyloxycarbonyl) propionyl, I
I 25 3-(β-phenethyloxycarbonyl) propionyl, I
I 5-(benzyloxycarbonyl)hexanoyl, I
I 7-(benzyloxycarbonyl)heptanoyl, I
I 8-(α-phenethyloxycarbonyl) octanoyl, I
30 9-(β-phenethyloxycarbonyl)nonanoyl, I
I 10-(benzyloxycarbonyl)decanoyl, I
I DK 175432 B1 I 9 I propylcarbamoylacetyl, butylcarbamoylacetyl, I tert-butylcarbamoylacetyl, pentylcarbamoylacety1, I hexylcarbamoylacetyl, methylcarbamoylpropionyl, I ethylcarbamoylbutyryl, propylcarbamoylpentanoyl, I 5 ethylcarbamoylhexanoyl, ethylcarbamoylheptanoyl, I methylcarbamoyloctanoyl, ethylcarbamoylnonanoyl,
I methylcarbamoyldecanoyl, methylcarbamoyltridecanoyl, I
I ethylcarbamoylpentadecanoyl eller I
I 10 me thy lcarbamoy lheptadecanoyl, I
I ii) Eksempler på phenyl- eller naphthyl- I
I carbonylgrupper er benzoyl, I
I 2-chlorbenzoyl, 3-chlorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 2- I
I 15 fluorbenzoyl, 4-fluorbenzoyl, 2-brombenzoyl, 2,3-di- I
I chlorbenzoyl, 3,4-dichlorbenzoyl, 2,5-dichlorbenzoyl, I
I 3,4,5-trichlorbenzoyl, 3,4-43ibrombenzoyl, 3-bromben- I
I zoyl, 2-methylbenzoyl, 3-methylbenzoyl, 2,3-dimethyl- I
I benzoyl, 4-methylbenzoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, 2-ethyl- I
I 20 benzoyl, 4-ethylbenzoyl, I
I 3,4,5-trimethylbenzoyl, 3-propylbenzoyl, I
2-butylbenzoyl, 4-pentylbenzoyl, 3-hexylbenzoyl, I
2-methoxybenzoyl, 3-raethoxybenzoyl, I
3,5-dimethoxybenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, I
25 3,4,5-trimethoxybenzoyl, 2,3-dimethoxybenzoyl, I
4-methoxybenzoyl, 2-ethoxybenzoyl, 3-ethoxybenzoyl, I
4-ethoxybenzoyl, 3-propoxyben2oyl, 4-butoxybenzoyl, I
2-pentyloxybenzoyl, 3-hexyloxybenzoyl, 2-nitrobenzoyl, I
30 2,4 -dinitrobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, I
2-benzyloxycarbonylbenzoyl, 3-benzyloxycarbonylbenzoyl, I
4-benzyloxycarbonylbenzoyl, I
I DK 175432 B1 I
I 10 I
I 3-(α-phenethyloxycarbonyl)benzoyl, I
I 4-(β-phenethyloxycarbonyl)benzoyl, I
I 4-(3-phenylpropoxycarbonyl)benzoyl, I
4-(6-phenylhexyloxycarbonyl)benzoyl, I
I 5 2-carboxybenzoyl, 3-carboxybenzoyl, 4-carboxybenzoyl, I
I 2,3-raethylendioxybenzoyl, 3,-'-methylendioxybenzovl, I
I 2,3-ethylendioxybenzoyl, 3,4-ethylendioxybenzoyl, I
I 2-hydroxybenzoyl, 3-hydroxybenzoyl, I
^0 2,3-dihydroxybenzoyl, 3,4-dihydroxybenzoyl, I
I 3,4,5-trihydroxybenzoyl, 4-hydroxybenzoyl, I
I 2-guanidylbenzoyl, 3-guanidylbenzoyl, I
I 4-guanidylbenzoyl, 2-aminobenzoyl, 3-aminobenzoy1, I
I 4-aaninobenzoyl, 2-methylaminobenzoyl, I
I 15 3-methylaminobenzoyl, 4-methylaminobenzoyl, I
I 2-ethylarainobenzoyl, 3-propylaminobenzoyl, I
I 4-butylaminobenzoyl, 3-pentylaminobenzoyl, I
I 4-hexylaminobenzoyl, 2-(Ν,Ν-dimethylamino)benzoyl, I
I 3-(Ν,Ν-dimethylamino) benzoyl, I
I 20 4-(Ν,Ν-dimethylamino) benzoyl, I
I 3- (N-methyl-N-ethylamino) benzoyl, I
I 4-(Ν,Ν-diethylamino)benzoyl, I
I 3- (Ν,Ν-dipropylamino)benzoyl, I
I 4- (Ν,Ν-dibutyl amino)benzoyl, I
I 25 4-(Ν,Ν-dipentylamino)benzoyl, I
4-(Ν,Ν-dihexylamino)benzoyl, I
2-(benzyloxy)benzoyl, 3-(benzyloxy)benzoyl, I
11 DK 175432 B1 4-(benzyloxy)benzoyl, 2-(α-phenethyloxy)benzoyl, 3- (α-phenethyloxy)benzoyl, 4-(α-phenethyloxy)benzoyl, 2- (β-phenethyloxy)benzoyl, 3-(β-phenethyloxy)benzoyl, 4- (β-phenethyloxy)benzoyl, 4-(3-phenylpropoxy)benzoyl, 5 4-(4-phenylbutoxy) benzoyl, 4-(5-phenylpentyloxy)benzoyl, 4-(6-phenylhexyloxy)benzoyl, α-naphthylcarbonyl, β-naphthylcarbonyl, 2-chlor 1-naphthylcarbonyl, 4- chlor—1-naphthylcarbonyl, 10 e-chlor-^l-naphthylcarbonyl, 8-chlor.i— 1-naphthylcarbonyl f 5- f luor—1-naphthylcarbonyl, 4-brom?-1-naphthylcarbonyl, 15 1-chlor—2-naphthylcarbonyX, 4-brom' -^2-naphthylcarbonyl, 6- fluor 2-naphthylcarbony 1, 4- methyl-1-naphthylcarbonyl, 20 5-ethyl-l-naphthylcarbonyl, l-methyl-2-naphthylcarbonyl, 5- methyl-2-naphthylcarbonyl, 8-ethyl-2-naphthylcarbonyl, 25 4-methoxy-1-naphthylcarbonyl, 5- ethoxy-2-naphthylcarbony1, 3- nitro-l-naphthylcarbonyl, 6- nitro-1-naphthylcarbonyl, 30 4-nitro-2-naphthylcarbonyl, 5-nitro-2-naphthylcarbonyl,
I DK 175432 B1 I
I 12 I
I .3-benzyloxycarbonyl-l-naphthylcarbonyl, I
I 6-(α-phenethyloxycarbonyl)-1-naphthylcarbonyl, I
I 4-benzyloxycarbony1-2-naphthylcarbonyl, I
I 5-(α-phenethyloxycarbonyl)-2-naphthylcarbonyl, I
I 5 3-carboxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 6-carboxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 4-carboxy-2-naphthylcarbonyl, I
I 5-carboxy-2-naphthylcarbonyl, I
I 10 2,3-methylendioxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 3,4-methylendioxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 5,6-methylendioxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 6,7-methylendioxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 7,8-methylendioxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 15 3,4-methylendioxy-2-naphthylcarbonyl/ I
I 5,6-methylendioxy-2-naphthylcarbonyl, I
I 6,7-methylendioxy-2-naphthylcarbonyl, I
I 7,8-methylendioxy-2-naphthylcarbonyl, I
I 3,4-ethylendioxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 20 5,6-ethylendioxy-2-naphthylcarbonyl, I
I 2-hydroxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 3-hydroxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 4-hydroxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 5-hydroxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 25 6-hydroxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 7-hydroxy-l-naphthylcarbonyl, I
I 8-hydroxy-l-naphthylcarbonyl, I
I l-hydroxy-2-naphthylcarbonyl, I
I 4-hydroxy-2-naphthylcarbonyl, I
I 30 5-hydroxy-2-naphthylcarbonyl, I
m-Æ * ···“· τ · ·' ~~______ DK 175432 Β1 13 7- hydroxy- 2-naph thy lcarbonyl, 2- guanidyl-l-naphthylcarbonyl, 3- guanidy 1-1-naphthylcarbonyl, 5- guanidyl- 1-naphthy lcarbonyl, 5 6-guanidy 1-1-naphthylcarbonyl # 8- guanidyl-l-naphthylcarbonyl, 1- guanidyl-2-naphthylcarbonyl, 4- guanidyl-2-naphthylcarbonyl, 10 6-guanidy 1-2-naphthylcarbonyl, 8-guanidyl-2-naphthylcarbonyl, 2- amino-l-naphthylcarbonyl, 3- amino-l-naphthylcarbonyl, 15 4-amino-1-naphthylcarbonyl, 6- amino-l-naphthylcarbonyl, 4- amino-2-naphthylcarbonyl, 5- amino-1-naphthylcarbony1, 20 7-amino-2-naphthylcarbonyl, 8-amino-2-naphthylcarbonyl, 3- (Ν,Ν-dimethylamino)-2-naphthylcarbonyl, 4- (N-methyl-N-ethylamino)-1-naphthylcarbonyl, i 25 6- (Ν,Ν-dimethylamino)-1-naphthylcarbonyl, 7- (N-methyl-N-ethylamino)-2-naphthylcarbonyl, 8- (N-methyl-N-ethylamino) -1-naphthylcarbonyl, 2- pyridylcarbonyl, 3-pyridylcarbonyl, 30 4-pyridylcarbonyl, 2-thienylcarbonyl, 3- thienylcarbonyl, 2-furanylcarbonyl eller 3-furanylcarbonyl.
I DK 175432 B1 I
I 14 I
I 10) Cj-s a1kanoy1 oxygruppe omfatter for eksempel, I
I formyloxy, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, iso- I
I butyryloxy, pentanoyloxy eller hexanoyloxy. I
I 11) Phenyl-Ci-6 alkoxygrupper omfatter for ek- I
I 5 sempel phenylmethoxy, 1-phenylethoxy, 2-phenylethoxy, I
I 1-phenylproppxy, 2-phenylpropoxy, 3-phenylpropoxy, I
I 3-phenylbutoxy, 4-phenylbutoxy, 5-phenylpentyloxy el- I
I ler 6-phenylhexyloxy. I
I 12) Phenyl.Ci_6 alkylgrupper betegnet R* og Rf i I
I 1-0 forbindelserne med formlen {3) og eventuelt med sub- I
I stituenter valgt blandt Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, I
I halogen og carboxy på phenylringen, omfatter for ek- I
I sempel I
I 15 benzyl, 2-methyIbenzyl, 3-merhylienzyl, I
I 4-merhyibenzyl, 2-ethylbenzyl, 3-ethylbenzyl, 4- I
I ethvlbenzyl, 2-propylbenzyi, 3-propylbenzyl, 4- I
I propylbenzyl, 2-butylbenzvl, 3-butylbenzvl, 4- I
I butylbenzyl, 2-tert-butylbenzvl, 3-tert-butylbenzyl, I
I 20 4-tert-butylbenzyl, 2-pentylbenzyl, 3-pentylbenzyl, I
I 4-pentylbenzyl, 2-hexylbenzyl, 3-hexylbenzyl, 4-hexyl- I
I benzyl, 2,3-dimethylbehzyl, 2,4-dimethylbenzyl, 2,5- I
I dimethylbenzyl, 2,6-dimethylbenzyl, 3,4-dimethylbenzyl, I
I 3,5-dimethylbenzyl, 2,3,4-trimethylbenzyl, 2,4,5- I
I 25 trimethylbenzyl, 2,3,5-trimethylbenzyl, 2,4,6-tri- I
I methylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 2,3-diethylbenzyl, I
I 2,4-diethylbenzyl, 2,5-diethylbenzyl, 2,6-diethylbenzyl, I
I 2,4,6-triethylbenzyl, 2,4-dipropylbenzyl, 3,4,5-tri- I
I 3ς ethylbenzyl, 3-methyl-4-ethylbenzyl, 1-phenylethyl, I
15 DK 175432 B1 2- phenylethyl, 2-phenyl-l-methyl-ethyl, 1-(2-methyl-phenyl)ethyl, 2-(2-methylphenyl)ethyl, 2-(3-methyl- phenyl)ethyl,.2-(4-methylphenyl)ethyl, 1-(2,4-dimethyl-phenyl) ethyl, 2-(2,4-dimethylphenyl)ethyl, 1-(2,4,6-5 trimethylphenyl)ethyl, 2-(2,4,6-trimethylphenyl)ethyl, 3- phenylpropyl, 3-(4-methylphenyl)propyl, 4-phenylbutyl, 4- (2-methylphenyl)butyl, 5-phenylpentyl, 5-(3-methyl-phenyl) pentyl , 6-phenylhexyl, 6-(4-methylphenyl)hexyl, 10 2-methoxybenzyl, 3-niethoxybenzyl* 4-methoxybenzyl, 2,3-dimethoxvbenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,5-dime thcxybenzvi , 3—methoxv—4—ethoxvbenzyi, 2,6—cimezhoxy—
benzvl, 3,4-diroethoxvbenzvi, 3,5-cimerhoxybenzyl, 2,3,4- I
' j 15 trim ethoxybenzyl, 2,4,5-trimethoxybenzyl, 2,3,5—tri—
~ T I
methoxybenzvl, 2,4,6-trimerhoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxy- | benzyl, 2-ethoxybenzyl, 4-propoxybenzyl, 3-butoxybenzyl, ! 2-tert-butoxybenzyl, 3-pentyloxybenzyl, 4-hexyloxybenzyl, 20 2,3-diethoxybenzyl, 1- (4-methoxyphenyl)ethyl, 2-(3,4-di-methoxyphenyl) ethyl, 3-(4-methoxyphenyl)propyl, 4-(2-methoxyphenyl)butyl, 5-(4-methoxyphenyl)pentyl, .6-(4-methoxyphenyl)hexyl, 6-(3,4,5-tripentyloxyphenyl)hexyl, 25 2-fluorobenzyl, 3-fluorbenzvl, 4-fluorbenzyl, 2,3-di-.fluorbenzyl, 2,4-difluorbenzyl, '2,5-dlfluorbenzyl, 2-fluor-3-chlorbenzyl, 2-fluor-3-bronbenzyl, 2,6-di-fluorbenzyl, 2,3,4-trifluorben2yl, 2,4,5-trifluor-30 benzyl, 2,3,5-trifluorbenzyl, 2,4,6-trifluorbenzvl, 3,4,5-trifluorbehzyl, l-(2-fluorphenyl)ethyl, 2-(2-fluorphenyl)ethyl, 3-(3-£luorphenyl)propyl, 4-(2-fluor-phenyl)butyl, 5-(2-fluorphenyl)pentyl, 6-(3-fluorphenyl)-
I DK 175432 B1 I
I 16 I
I hexyl, 2-brombenzyl, 3-brombenzyl, 4-brombenzyl, 2,3-di- I
I brombenzyl, 2-brom-3-fluorbenzyl, 2-fluor-4-brombenzyl, I
I 2,4-dibrombenzyl, 2,5-dibrombenzyl, 2,6-dibrombenzyl, I
I 2,3,4-tribrombenzyl, 2,4,5-tribrombenzyl, 2,3,5-tribrom- I
I 5 benzyl, 2,4,6—tribrombenzyl, 3,4,5-tribrombenzyl, 1- I
I {2-bromphenyl)ethyl, 2-(2-bromphenyl)ethyl, 3-{2-brom- I
I phenyl)propyl, 4-(3-bromphenyl)-butyl, 5-(2-bromphenyl)- I
I pentyl, 6-(4-bromphenyl)hexyl, 2-chlorbenzyl, 3-chlor- I
I 10 benzyl, 4-chlorbenzyl, 2,3-dichlorbenzvl, 2,4-dichlor- I
I benzyl, 2,5-dichlorbenzyl, 2,6-dichlorbenzyl, 2-brom-4- I
I chlorbenzyl, 2-fluor-4-chlorbenzyl, 2,3,4-trichlorben- I
I zyl, 2,4,5-trichlorbenzyl, 2,3,5-trichlorbenzyl, 2,4,6- I
I 15 trichlorbenzyl, 3,4,5-trichlorbenzyl, 1-(4-chlorphe.nyl) - I
I ethyl, 2-(4-chlorphenyl)ethyl, 3-(2-chlorphenyl)propyl, I
I 4-(4-chlorphenyl)butyl, 5-(3-chlorphenyl)pentyl, 6-(4- I
I chlorphenyl)hexyl, 2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl, 2- I
I iodbenzyl, 3-iodbenzyl, 4-iodbenzyl, 3,4-diiodbenzyl, I
I 20 3,4,5-triiodbenzyl, 2-(3-iodphenyl(ethyl, 6-(2-iod- I
I pheny1) hexyl, 2-carboxybenzyl, 3-carboxybenzyl, 4-car- I
I boxybenzyl, 2,4-dicarboxybenzyl, 3,5-dicarboxybenzyl, I
I 2,6-dicarboxybenzyl, 2,4,6-tricarboxybenzyl, 3,4,5-tri- I
I carboxybenzyl, I
I 25 2-(2-carboxyphenyl)ethyl, I
I 2-(3-carboxyphenyl)ethyl, 2-(4-carboxyphenyl)ethyl, I
I 2-(2,4-dicarboxyphenyl)ethyl, I
I 2-(2,4,6-tricarboxyphenyl)ethyl, I
I 30 1-(4-carboxyphenyl)ethyl, I
I l-(2,4,6-tricarboxyphenyl)ethyl, I
'Χ!Γ,4ώ;·.-|ΙΒ·.;.. . TT ,.. __. .Λ Ύ '',Χ' -·:φΒ·;ιΜί...:ϋ;···-;··;,ί·»^Β·...: . - 'τ ...ιΠ»: ·η:< If— ν“· · —'· ——» 'li 1' — ™’· .1 DK 175432 Β1 i ! i 17 i 3-(2-carboxyphenyl)propyl, 3-(3-carboxyphenyl)propyl, 3-(4-carboxyphenyl)propyl, 3-(2,4-dicarboxyphenyl)propyl, ^ 3- (3,4,5-tricarboxyphenyl)propyl, 5 3-(2,4,6-tricarboxyphenyl)propyl, 2-(4-carboxyphenyl)propyl, 4-(2-carboxyphenyl)butyl, 4- (3-carboxyphenyl)butyl, 4- (4-carboxyphenyl)butyl, 4- (2,4-dicarboxyphenyl)butyl, 10 4-(2,4,6-tricarboxyphenyl)butyl, 5- (4-carboxyphenyl)pentyl, 5-(3,4-dicarboxyphenyl)pentyl, 5- (3,4,5-tricarboxyphenyl)pentyl, 15 6-(3-carboxyphenyl)hexyl, 6- (2,4-dicarboxyphenyl)hexyl, eller 6“(2,4,6-tricarboxyphenyl)hexyl.....
13) Phenyl-Ci-6 alkylgrupper med Ca.4 alky- 20 lendioxygrupper eller phenylgrupper som substituenter er for eksempel phenyl- Ci-β alkylgrupper, hvori phenylgruppen, der er substitueret med C-^-C^-alkylen-dioxy eller med phenyl, er bundet til C^-Cg-alkylen-grupper, såsom 2,3-methylendioxybenzyl, 3,4-me- 25 thylendioxybenzyl, 2,3-ethylendioxybenzyl, 3,4-ethylen-dioxybenzyl, 3,4-trimethylendioxybenzyl, 3,4-tetrame-’ thylendioxybenzyl, 1-(3,4-methylendioxyphenyl)ethyl, 2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethyl, 3-(3,4-methylendioxy-phenyl)propyl, 4-(3,4-methylendioxyphenyl)butyl, 5-(3,4-30 methylendioxyphenyl)pentyl, 6-(3,4-methylendioxyphenyl)-hexyl, 3-(3,4-trimethylendioxyphenyl)propyl, 2-phenyl-benzyl, 3-phenylbenzyl, 4-phenylbenzyl, 2-(3-phenylphe-nyl)ethyl, 1-(4-phenylphenyl)ethyl, 2-(4-phenylphenyl)-ethyl, 3-(4-phenylphenyl)propyl, 4-(4-phenylphenyl)butyl,
I DK 175432 B1 I
I 18 I
I 5-(4-phenylphenyl)-pentyl eller 6-(4-phenylphenyl)- I
I hexyl. I
I 14) Cx-20 acylgrupperne betegnet Re, Rc og R9 i I
I forbindelsen med formlen (3) omfattende de følgende: I
I 5 i) Ci-C2o alkanoylgrupper, der eventuelt er sub- I
I stitueret med halogenatomer, hydroxy, Cx.6 alkoxy, I
I substituerede eller usubstituerede phenyl- eller I
I naphthylgrupper. Eksempler derpå er usubstituerede Cx- I
I C2o alkanoylgrupper, såsom formyl, acetyl, propio- I
I 10 nyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl, I
I heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undeca- I
I noyl, dodecanoyl, tridecanoyl, tetradecanoyl, I
I pentadecanoyl, hexadecanoyl, heptadecanoyl, octadeca- I
I rioyl, nonadecanoyl eller eicosanoyl; c2-C6-alkanoyl- I
I 15 grupper substitueret med 1 til 3 halogenatomer så - I
I som monochloracetyl, monobromacetyl, dichloracetyl, I
I trichloracetyl, 3-chlorpropionyl, 4-chlorbutyryl, 5- I
I chlorpentanoyl eller 6-chlorhexanoyl; C2-C6-alkanoyl- I
I grupper substitueret med hydroxygrupper, såsom hydroxy- I
I 20 acetyl, 3-hydroxypropionyl, 5-hydroxypentanoyl, 4- I
I hydroxybutanoyl eller 6-hydroxyhexanoyl; C2-Cs-alka- I
I noylgrupper' substitueret med Ci.6 alkoxygrupper, såsom I
I
I methoxyacetyl, ethoxyacetyl, 3-propoxypropionyl, 6-he- I
I yloxyhexanoyl eller 3-methoxypropionyl; C2-C6-alka- I
I 25 noylgrupper substitueret mea pnenoxy eller naphthyloxy- I
I grupper, såsom phenoxyacetyl, 2-phenoxypropionyl, I
3-phenoxypropionyl, 4-phenoxybutyryl, 5-phenoxypentanoyl, I
I 6-phenoxyphexanoyl eller α-naphthyloxyacetyl; Ci-Cg- I
^ ·-———1 ; DK 175432 B1 «* Λ
P
alkanoylgrUpper substitueret med phenyl- eller naphthylgrupper, der eventuelt er substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatomer, Ci-6 alkyl-, Ci-e alkoxy-, carboxyl, (Ve al-5 koxycarbonylgrupper, nitro- og cyanogruppen på phenylringen eller naphthylringen) såsom α-phenylacetyl, 2-phenylpropionyl, 3-phenylpropio-nyl, 4-phenylbutyryl, 5-phenylpentanoyl, 6-phenylhexa-noyl, a-(2-chlorphenyl)acetyl, a-(4-methylphenyl)ace-10 tyl, a-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl, a-(3 *4-dime- thoxyphenyl)acetyl, 6-(4-carboxyphenyl)hexanoyl, 4-{4-ethoxycarbonylphenyl)pentanoyl, a-(4-nitrophenyl)-acetyl, ot- (4-cyanophenyl) acetyl, o-naphthylacetyl, fi-naph-tyl, of-(4-cyanophenyl) acetyl, of-naphthylacetyl eller 15 β-naphthylacetyl.
ii) Phenyl- eller naphthylgrupper, der eventuelt indeholder Ci-6 alkylendioxygrupper eller 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatorner, Ci-6 alkyl-,
Ci-6 alkoxy-, carboxy-, Ci-6 alkoxycarbonyl-, nitro- og 20 cyanogrupper på arylringen. Eksempler derpå er phe-nylcarbonyl-eller naphthylcarbonylgrupperne, der evt. indeholder Ci-e alkylendioxygrupper eller 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatomer, Ci-6 alkyl-,
Ci-e alkoxy-, carboxy-, nitro-, cyano- og Ci-6 alkoxy-25 carbonylgrupper, såsom
I DK 175432 B1 I
I 20 I
I benzoyl, α-naphthylcarbonyl, β-naphthylcarbonyl, I
I 2-methylbenzoyl, 3-methylbenzoyl, 4-methylbenzoyl, I
I 2,4-dimethylbenzoyl, 3,4,5-trimethylbenzoyl, 4-ethyl- I
I benzoyl, 2-methoxybenzoyl, 3-methoxybenzoyl, 4-methoxy- I
I 5 benzoyl, 2,4-dimethoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, I
I 4-ethoxybenzoyl, 2-methoxy-4-ethoxybenzoyl, 2-propoxy- I
I benzoyl, 3-propoxybenzoyl, 4-propoxybenzoyl, 2,4-di- I
I propoxybenzoyl, 3,4,5-tripropoxybenzoyl, 2-carboxy- I
I benzoyl, 3-carboxybenzoyl, 4-carboxybenzoyl, 2-chlor- I
I 10 benzoyl, 3-chlorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 2,3-di- I
I chlor.'benzoyl, 2,4,6-trichlorbenzoyl, 2-brojnbenzoyl, I
I 4-fluor benzoyl, 2rnethoxycarbonylbenzoyl, 3-méthoxy- I
I carbonylbenzoyl, 4-methoxycarbonylbenzoyl, 2-ethoxy- I
I 15 carbonylbenzoyl, 3-ethoxycarbonylbenzoyl, 4-ethoxy- I
I carbonylbenzoyl, 2-propoxycarbonylbenzoyl, 3-propoxy- I
I carbonylbenzoyl, 4-propoxycarbonylbenzoyl, 2-isopropoxy- I
I carbonylbenzoyl, 3-isopropoxycarbonylbenzoyl, 4-iso- I
I 20 propoxycarbonylbenzoyl, 2-butoxycarbonylbenzoyl, I
I 3-butoxy carbonylbenzoyl, 4-butoxycarbonylbenzoyl, I
I 2-tert-butoxycarbonylbenzoyl, 3-tert-butoxycarbonyl- I
I benzoyl, 4-tert-butoxycarbonylbenzoyl, 2-pentyloxy- I
I 25 carbonylbenzoyl, 3.i-pentyloxycarbonylbenzoyl, 4-pentyl- I
I oxycarbonylbenzoyl, 2-hexyloxycarbonylbenzoyl, 3-hexyl- I
I oxycarbonylbenzoyl, 4-hexyloxycarbonylbenzoyl, 3,5-di- I
I methoxycarbonylbenzoyl, 3,4,5-trimethoxycarbonyl- I
I 30 benzoyl, fHnethyl-a-naphthylcarbonyl, a-methoxy-β- I
I naphthylcarbonyl, β-chlor—α-naphthylcarbonyl, 2-cyano- I
I benzoyl, 4-cyanobenzoyl, 2-nitrobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, I
DK 175432 B1 21 3,4-methyldioxybenzoyl, 3,4-ethylendoxybenzoyl eller 2,3-methylendioxybenzoyl, iii) 2-Thienylcarbonyl, 3-thienylcarbonyl, 2- furanylcarbonyl, 3-furanylcarbonyl, 4-thiazolylcar- 5 bonyl, 2-quinolylcarbonyl, 2-pyrazinylcarbonyl, 2-py-ridylcarbonyl, 3-pyridylcarbonyl, 4-pyridylcarbonyl, (iv) Kulsyreestergrupper, rester som er phenyl-eller naphthyloxycarbonylgrupper, der eventuelt er 10 substitueret med 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatomer, Ci_6 alkylgrupper og Ci-6 alkoxygrupper på phenylringen eller naphthylringen såsom phenoxycarbonyl,· α-naphthyloxycarbonyl, β-naphthyloxy-I carbonyl, 2-methylphenoxycarbonyl, 3-methylphenoxycar- I 15 bonyl, 4-methylphenoxycarbonyl, 2,4-dimethylphenoxy- I carbonyl, 3,4,5-trimethylphenoxycarbonyl, 4-ethylphenoxy- I carbonyl, 2-methoxyphenoxycarbonyl, 3-methoxyphenoxy- I carbonyl, 4-methoxyphenoxycarbonyl, 2,4-dimethoxyphenoxy- I carbonyl, 3,4,5-trimethoxyphenoxycarbonyl, 4-ethoxy- I 20 phenoxycarbonyl, 2-propoxyphenoxycarbonyl, 3-propoxy- I phenoxycarbonyl, 4-propoxyphenoxycarbonyl, 2,4-dipro- I poxyphenoxycarbonyl, 3,4,5-tripropoxyphenoxycarbonyl, I 2-chlorphenoxycarbonyl, 3-chlorphenoxycarbonyl, 4-chlor- I phenoxycarbonyl, 2,3-dichlorphenoxycarbonyl, 2,4,6-tri- I 25 chlorphenoxycarbonyl, 2-bromphenoxycarbonyl, 4-fluor- I phenoxycarbonyl, β-methy1-a-naphthyloxycarbonyl, a-me- I thoxy-p-naphthyloxycarbonyl, β-chlor-a-naphthyloxycar- I bonyl· ligekædede, forgrenede eller cycliske I ’ alkoxycarbonylgrupper med 1 til 8 carbonatomer i alkoxy- I ' 30 delen såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy- I carbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl,
I DK 175432 B1 I
I 22 I
I butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexylcarbonyl, cyclo- I
I propyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyl- I
I oxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cycloheptyloxycar- I
I bonyl eller cyclooctyloxycarbonyl. I
I I
I (v) Cycloalkylcarbonylgrupper, der eventuelt er I
I substitueret med halogenatomer, hydroxy, Cj-β alkoxy- I
I eller alkylgrupper og har 3 til 8 carbonatomer i I
40 cycloalkylringen, såsom cyclopropylcarbonyl, cyclobutyl- I
carbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, I
cycloheptylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl, 2-chlorcyclo- I
hexylcarbonyl, 3-hydroxycyclopentylcarbonyl, 3-methyl- I
I cyclohexylcarbonyl eller 4-methoxycyclohexylcarbonyl. I
I ^ (vi) C2-6 alkenylcarbonylgrupper (eller C2-6 alky- I
nyl)carbonylgrupper, såsom vinylcarbonyl, allylcarbo- I nyl, 2-butenylcarbonyl, 3-butenylcarbonyl, 1-methyl- I allylcarbonyl, 2-pentenylcarbonyl, 3-hexenylcarbonyl, I 20 ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl, 2-butynylcarbonyl, I 1-methyl-3-pentynylcarbonyl eller 4-hexynylcarbonyl; I 15) Cx-4 alkylendioxygrupper omfatter for eksem- I pel methylendioxy, ethylendioxy, trimethylendioxy el- ler tetramethylendioxy.
I 25 16) Phenyloxycarbonyloxygrupper, der eventuelt I indeholder 1-3 substituent er, såsom Cj.$ alkyl, Ci-6 I alkoxy eller halogen på phenylringen, omfatter 2-methylphenoxycarbonyloxy, 3-methylphenoxycarbonyloxy, 30 4-methylphenoxycarbonyloxy, 4-ethylphenoxycarbonyloxy, 4-t-butylphenoxycarbonyloxy, 4-hexylphenoxycarbonyloxy, I 2,4-dimethylphenoxycarbonyloxy, 2,4,6-trimethylphenoxv- 35 carbonyloxy, 2-methoxyphenoxycarbonyloxy, 3-methoxy- phenoxycarbonyloxy/ 4-methoxyphenoxycarbonyloxy, DK 175432 B1 23 4- e thoxyphenoxycarbony loxy, 4-propoxyphenoxycarbony 1-oxy, 4-butoxyphenoxycarbonyloxy, 4-pentyloxyphenoxy-carbonyloxy, 4-hexyloxyphenoxycarbonyloxy, 2,4-di-methoxyphenoxycarbonyloxy, 2,4,6-trimethoxyphenoxy- 5 · carbonyloxy, 2-fluorphenoxycårbonyloxy,· 3-chlor^· chlorphenoxycarbonyloxy eller 2,4,6-tribromphenoxy-carbonyloxy.
17) Benzyloxy, 1-naphthoyloxy eller 2 naphthoyl- oxy.
10 18) Alkylidendelen af alkylidendioxygrupperne omfatter methylen, ethyliden, propyliden, butyliden, pentyliden eller hexyliden.
19) Benzyliden, 1-phenylethyliden, 1-naphthyl-methylen eller 2-naphthylmethylengruppen. 1 2 3 4 5 6 20) Di (Ci-6 alkyl)aminogrupper omfatter dimethyl- 2 amino eller methylethylamino.
3 21) Phenyl-Ci-6 alkenylgrupper, såsom 4 2- phenylethylenyl, 3-phenyl-l-propenyl, 5 3- phenyl-2-propenyl, 4-phenyl-l-butenyl, 6 4-phenyl-2-bnt.enyl/ 4-phenyl-3-butenyl, 5- phenyl-4-pentenyl eller 6-phenyl-5-hexenyl.
22) Phenyl-Ci-6 alkoxy-Ci-6 alkoxygrupper er phenyl alkoxyalkoxygrupper, hvori alkoxydelene indeholder 1 til 6 carbonatomer, såsom • 25 1-benzyloxymethoxy, 1-benzyloxyethoxy, 2-benzyloxyethoxy, 3-benzyloxypropoxy, 4- benzyloxybutoxy, 5-benzyloxypentoxy, 6- benzyloxyhexyloxy, a-phenethyloxymethoxy, β-phenethyloxymethoxy, 3-phenylpropoxymethoxy, 30 4-phenylbutyloxymethoxy, 5-phenylpentyloxymethoxy, 6-phenylhexylmethoxyeller 2-(Ø-phehethyloxy)ethoxy.
I DK 175432 B1 I ik
Fremgangsmåde til fremstilling af pyridinderiva- I
terne, der skal anvendes ifølge opfindelsen, vil neden-
B for blive beskrevet i detaljer. I
B Pyridinderivaterne ifølge opfindelsen kan for I
B 5 eksempel fremstilles ved fremgangsmåderne som vist I
B nedenfor i r'eaktionsskemaerne a til h.
B e Pyridinforbindelserne med formlen 1, hvori mindst B 13-5 en af R , R og R er en acyloxygruppe, kan fremstilles B ved acylering af de tilsvarende forbindelser med hydro-
B xygrupper svarende til acyloxygruppen. Foretrukne ek- I
B 10 sempler derpå er vist i reaktionsskemaet a nedenfor.
DK 175432 B1 25
Reaktionsskema a , OH 4
CrVN ' Acylerino ^ 5 j —-*+ ( 4 ) Jo
OR3* 0RM
°9/eiier 10 i ( 5 ) l0 ( 6 )
R
hvori R2 og R^ er som defineret tidligere, R^a og R^a er hver acyl, R^. er et hydrogenatom, lavere alkyl, 15 tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, lavere alkoxy- lavere alkyl, phthalidyl, carbamoyl, lavere alkoxy- carbonyl-lavere alkyl-carbamoyl, phenyl-lavere alkoxy- lavere alkyl, phenyl-carbamoyl, som kan have substitu- enter på phenylringen, lavere alkyl-carbamoyl, car- 20 boxy-lavere alkyl-carbamoyl, lavere alkyl-thio-lavere 3d alkyl eller lavere alkenyl, og R er hydrogen eller acyl.
Ifølge denne fremgangsmåde acyleres den fri hydroxylgruppe af en forbindelse (4). Acyleringen kan 25 udføres ved de koncentionelle metoder, der sædvanligvis anvendes til acylering. Por eksempel kan en vilkårlig af syrehalogenid-, syreanhydrid-, den blandede syre-anhydrid- og Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimidmetoden (DCC-metoden) anvendes ifølge opfindelsen. Af disse metoder 30 udføres fortrinsvis syrehalogenid-, syreanhydrid- og Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimidmetoden (DCC-metoden).
Ifølge syrehalogenidmetoden omsættes et acyl-halogenid med forbindelsen (4) i et passende opløsningsmiddel i tilstedeværelse af et syreoptagende middel til 35 opnåelse af den Ønskede forbindelse (5) eller (6).
Acylhalogenider, der kan anvendes ved acyleringen, kan være vilkårlige af chloriderne, bromiderne og iodiderne af acylgruppen, der skal indføres. Eksempler på egnede
I DK 175432 B1 I
I 26 I
I syreoptagende midler er natriumcarbonat, kaliumcarbonat, I
I pyridin, trimethylamin, triethylamin, dimethylanilin, I
I diethylanilin, osv. Opløsningsmidler, der kan anvendes I
I ved fremgangsmåden, kan være vilkårlige af dem, som I
I 5 ikke påvirker reaktionen ugunstigt,, og som for eksempel I
I omfatter aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, tolu- I
I en, osv., halogenerede carbonhydrider såsom methylen- I
I chlorid, chloroform, carbontetrachlorid, osv., ethere, I
I såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, osv., og I
I 10 andre opløsningsmidler såsom ethylacetat, Ν,Ν-dimethyl- I
formamid, acetone, acetonitril, pyridin, dimethylsul- I
I foxid, osv. Mængden af acylhalogenidet, der skal anven- I
I des, kan være mindst ca. 0,5 mol, fortrinsvis ca. 0,5 I
I til ca. 5 mol, pr. mol af forbindelsen (4). Anvendelsen I
I 15 af 0,5 til 1,5 mol af acylhalogenidet giver monoacyloxy- I
I produktet (5) og anvendelsen af mere end 1,5 mol fører I
I til diacyloxyproduktet (6). Reaktionen udføres ved en I
I temperatur, der ligger mellem temperaturen ved isafkø- I
I ling og opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis mellem I
o I
20 stuetemperatur og ca. 80 C, og den afsluttes på ca. 5 I
I minutter til ca. 50 timer, fortrinsvis ca. 3 til ca. 15 I
timer. Også forbindelser, hvori den frie hydroxylgruppes I
hydrogenatom i forbindelsen (4) er substitueret med al- I
I kalimetal kan anvendes som udgangsmateriale. I
I 25 Syreanhydridmetoden kan udføres ved opvarmning I
I af forbindelsen (4) og et syreanhydrid i et passende I
I opløsningsmiddel. Egnede syreanhydrider er dem, der I
I svarer til acylgruppen, der skal indføres og omfatter I
I for eksempel eddikesyreanhydrid, propionsyreanhydrid, I
I 30 butansyreanhydrid, benz o syr eanhydr id, osv. Mængden af I
I syreanhydridet, der skal anvendes, er mindst 0,5 mol, I
I fortrinsvis ca. 1 til ca. 3 mol, pr. mol af forbindel- I
I sen (4). Reaktionen kan udføres under betingelser, der I
I omfatter opløsningsmidler, reaktionstemperatur og -tid, I
I 35 som svarer til dem der anvendes under syrehalogenidme- I
I toden som angivet i det foregående. I
DK 175432 B1 27 Ν,Ν-dicyclohexylcarbodiimidmetoden (DCC-metoden) udføres ved opvarmning af forbindelsen (4) og en carboxylsyre i et passende opløsningsmiddel i tilstedeværelse af et kondensationsmiddel. Egnede carboxylsyrer 5 ér dem, der svarer til acylgruppen, der skal indføres, og omfatter f.eks. eddikesyre, propionsyre, butansyre, benzosyre, osv. Eksempler på kondensationsmidler er Ν,Ν-dialkylcarbodiimider, f.eks. dicyclohexylcarbo-diimid.
10 De øvrige reaktionsbetingelser kan være lig dem, der anvendtes som syrehalogenidmetoden. .
Forbindelsen (5) opnået ovenfor kan også omdannes til en forbindelse (6) ved gentagelse af den ovennævnte acylering.
15
Re ak t ion s skema G : qj^d r2^SPS^4 Acylering * γΥ* : ; jr -► A31
20 R^o N
(9} ( 10 )
I DK 175432 B1 I
I 28 I
I chlorid, osv.? aromatiske carbonhydrider, såsom aceto- I
I nitril, benzen og toluen, osv.? ethere, såsom dioxan, I
I tetrahydrofuran, diethylether osv. Acylhalogenider, I
I der kan anvendes ved denne reaktion, kan være fluorider, I
I 5 chlorider, bromider og iodider af acylgruppen, der skal I
I indføres. Mængden af acylhalogenidet, der skal anven- I
I des, er mindst 0,5 mol pr. mol af forbindelsen (9). I
I Ved fremstilling af monoacyloxyproduktet foretrækkes I
I det at anvende 0,5 til 1,5 mol af acylhalogenider pr. I
I 10 mol af forbindelsen (9). Et indhold af acylhalogenidet I
I i overskud på 1,5 mol giver et diacyloxyprodukt. Reak- I
I tionen udføres sædvanligvis ved stuetemperatur til nær I
I opløsningsmidlets kogepunkt og afsluttes i løbet af 10 I
I minutter til 30 timer, fortrinsvis ca. 1 til ca. 6 ti- I
I 15 mer. I
I Reaktionen kan også udføres i tilstedeværelse af I
I en Lewissyre, ammoniak eller en amin i katalytisk mæng- I
I de. Med eller uden tilstedeværelse af en Lewissyre kan I
I et 4-monoacyloxyprodukt fremstilles ved reaktionen som I
I 20 hovedproduktet, mens et 2-monoacyloxyprodukt kan opnås I
I som sådan i tilstedeværelse af ammoniak eller en amin. I
I Eksempler på Lewissyre er tin(IV)chlorid, aluminium- I
I chlorid, osv., og eksempler på aminer er primære, se- I
I kundære og tertiære aminer, såsom monomethylamin, I
I 25 dimethylamin, trimethylamin, osv. I
I Reaktionsskema d I
I , Ψ .4 Λ 3a I
I \ I
I x 11 Acylerincr 2\ I
I 30 r1^n (u>V ~^ ττ* I
I 0R3a 4 Hydrolyse R 0 I
I C 13 ) I
I 35 p N ^ I
I HO I
I ( 12 ) J I
29 ' DK 175432 B1 la 2 3a 4 hvor R , R , R og R er som defineret ovenfor.
Acyleringen af en forbindelse (11) eller (1.2) ved denne fremgangsmåde kan udføres på samme måde som ved acyleringen i reaktionsskema a.
5 Hydrolysen af en forbindelse (13) (diacyloxypro- dukt) kan udføres under sure eller basiske betingelser.
Under sure betingelser kan hydrolysen udføres ved at lade mindst 0,5 mol af en protisk forbindelse indvirke på forbindelsen (13). Eksempler på protiske forbindel-10 ser er vand, alkohol, phenol og lignende forbindelser med hydroxylgrupper, methylmercaptan, ethylmercaptan og lignende thioler, monomethylamin, dimethylamin, anilin og lignende primære og sekundære aminer, osv. Den protiske forbindelse, der er tilstede i systemet, kan 15 anvendes som opløsningsmiddel. Det er også muligt samtidig at anvende et opløsningsmiddel der er i stand til at blive blandet homogent med den protiske forbindelse, såsom acetone, acetonitril, ethylacetat, ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran og lignende, 20 halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform og lignende, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og lignende, osv. Reaktionen kan udføres ved en temperatur fra temperaturen ved isafkøling til nær opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis fra stue-' 25 temperatur til ca. 10°C, og varer fra ca. 5 minutter til ca. 30 timer, fortrinsvis ca. 30 minutter til ca. 15 timer..
Hydrolysen under basiske betingelser kan udføres i en alkalisk opløsning ved en temperatur fra temperatu-30 ren ved isafkøling til ca. opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis stuetemperatur til ca. 100°C, og varer fra ca. 5 minutter til ca. 30 timer, fortrinsvis ca. 1 til ca. 15 timer. Eksempler.på anvendelige alkaliske opløsninger er opløsninger af hydroxider eller carbonater 35 eller lignende salte af alkalimetaller, såsom lithium, natrium, kalium, osv. eller hydroxider eller carbonater
I DK 175432 B1 I
I 30 I
I eller lignende salte af jordalkalimetaller, såsom magnet I
I sium, calcium, osv., opløst i vand og/eller et organisk I
I opløsningsmiddel. Det alkaliske stof kan anvendes i en I
I mindst ækvimolær mængde med forbindelsen (13). Eksemp- I
I 5 ler på egnede organiske opløsningsmidler er acetone, I
I acetonitril, ethylacetat, ethere,såsom diethylether, I
I dioxan, tetrahydrofuran og lignende, halogenerede car- I
I bonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform og lig- I
I nende, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen. I
I 10 I
I Reaktionsskema e I
I æ38 I
I is \ æ I
jX' + xl·-
I RlaO N I
I 20 ( 14 ) ( 15 ) I
I 3a OH I
I 25 I \\ og/eller i) I
I Cr N ^ R t) I
Η I
I ( 16 ) ( 17 ) I
I hvori R^a, R^, R^a og R^ er som defineret ovenfor. I
I Ved denne fremgangsmåde omsættes et pyridonderi- I
I vat (15) med en forbindelse (14), dvs. en diacyloxyfor- I
I bindelse, i et passende opløsningsmiddel til opnåelse I
I af en forbindelse (16) og/eller (17), dvs. et monoacyl- I
I 35 oxyprodukt. Opløsningsmidler, der kan anvendes til denne I
I reaktion, kan være dem, der ikke påvirker reaktionen u- I
DK 175432 B1 31 t gunstigt, hvilke f.eks. omfatter acetone, acetonitril, ethylacetat, dioxan, tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid, osv. Mængden af pyridonderivatet (15) der skal anvendes, er mindst .0,5 mol, fortrinsvis ca. 1 mol, pr.
5 mol af forbindelsen (14). Reaktionen udføres ved en temperatur fra stuetemperatur til opløsningsmidlets kogepunkt, og t£ger fra ca. 10 minutter til ca. 50 timer, fortrinsvis fra ca. 5 til ca. 20 timer. Trimethylamin, triethylamin eller lignende aminer kan tilsættes til 10 reaktionssystemet i en mængde fra ca. 0,1 til ca. 10 mol pr. mol af forbindelsen (14) .
Pyridinforbindelserne med formlen (1), hvori nitrogenatomet i 1-stillingen af pyridinrirtgen har en gruppe , der er defineret som nedenfor, som substitu-15 ent, kan fremstilles ved silylering af den tilsvarende forbindelse, hvori mindst en af R , R og R er hydroxy,
Og nitrogenatomet i 1-stillingen ikke bærer nogen substituent, og efterfølgende alkylering af den silylerede forbindelse. De ønskede forbindelser kan endvidere frem-20 stilles ved acylering af hydroxygruppen i den alkylerede forbindelse. Foretrukne eksempler derpå er vist i reaktionsskemaerne f til h nedenfor.
3d
Reakt'i'ons'sk'ema' f ? .
25 »i °dc 4 *γΥ alkvlerino er"N ^
.»JJ --^ I
I7 ( 18 ) ( 19 ) 30 _» ( 2o>
DK 175432 B1 I
32 I
hvori Rlb, R2, R3<3, R3a og R4 er som defineret ovenfor, I
R er trialkylsilyl eller acyl, og R7 er tetrahydro- I
furanyl eller Ci_6 alkoxy-Ci-6 alkyl. I
. I
I det første trin af fremgangsmåden omsættes et I
alkyleringsmiddel med en forbindelse (18) i et passende I
opløsningsmiddel til alkylering af forbindelsen i N-
stillingen af pyridinringen. Eksempler på opløsningsmid- I
10 ler, der kan anvendes ved omsætningen, er ethere, såsom
diethylether, tetrahydrofuran og dioxan, halogenerede I
carbonhydrider, såsom methylenchlorid og chloroform, I
aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen, og I
andre opløsningsmidler, såsom acetonitril, acetone,
15 ethylacetat, osv. Eksempler på anvendelige alkylerings- I
midler er methylchlorid, ethylbromid og lignende halo- I
generede lavere alkyler og R®-CO-0-R^a-grupper, hvori I
8 7 a
R er lavere alkyl, og R er tetrahydrofuranyl, lavere I
alkoxy-lavere alkyl, phthalidyl eller phenyl-lavere al- I
20 koxy-lavere alkyl. Den mængde af alkyleririgsmidlet, der I
skal anvendes, er ca. 0,5 til ca. 5 mol, fortrinsvis
ca. 1 til ca. 2 mol, pr. mol af forbindelsen (18). Reak- I
tionen udføres ved en temperatur fra temperaturen ved I
isafkøling til omkring opløsningsmidlets kogepunkt, for- I
25 trinsvis fra stuetemperatur til ca. 60°C, og tager fra I
ca. 10 minutter til 30 timer, fortrinsvis ca. 1 til ca. I
4 timer. Det foretrækkes at tilsætte en katalytisk mæng- I
de Lewissyre til reaktionssystemet. I
Ved det sidste trin af fremgangsmåden acyleres I
30 den frie hydroxylgruppe i forbindelsen (19), hvori R3 I
er et hydrogenatom, og acyleringen udføres på samme I
måde som acyleringen i reaktionsskema a. I
Reaktions skema g J3b I
35 r23?V4 . I
RlbO^NJ I
Η I 1
(22) I
f ·· ^ il i - ‘ '-—-......—-- DK 175432 B1 33 lb 2 3b 4 hvori k , k , RJ og R4 er som defineret ovenfor.
Ved denne fremgangsmåde omsættes et silylerings-middel med en forbindelse (21) i.et passende opløsningsmiddel til silylering af forbindelsen i 2- og 4-stil-5 lingerne eller 2- og 6-stillingerne af pyridinringen på samme tid. Eksempler på silyleringsmidler, der kan anvendes ved silyleringen, er 1,1,1,3,3,3-hexamethyldi-silazan og lignende bis(trialkylsilyl)aminer, trimethyl-chlorsilan, dimethyl-t-butylchlorsilan og lignende ha-10 logenerede trialkylsilaner, N,O-bistrimethvlacetamid og lignende silylerede acetamider, osv. Den mængde af silyleringsmidlet, der skal anvendes, er mindst ca. 2 mol pr. mol af forbindelsen (21). Når der anvendes halogeneret trialkylsilan som silyleringsmiddel, foretrækkes 15 det at anvende mindst ca. 2 mol triethylamin, trimethyl-amin eller lignende amin eller pyridin pr. mol af sily-leringsmidlet. Opløsningsmidler, der kan anvendes under reaktionen, kan være dem, der ikke påvirker reaktionen ugunstigt. Når der f.eks. anvendes halogenerede tri-20 alkylsilaner, silylerede acetamider eller lignende silyleringsmidler, kan diethylether, dioxan, tetrahydro-furan eller lignende ethere, methylenchlorid, chloroform eller lignende halogenerede carbonhydrider, acetonitril, osv. anvendes som opløsningsmiddel. Når der anvendes 25 bis(trialkylsilyl)aminer som silyleringsmiddel, er sily-leringsmidlet i sig selv anvendeligt som opløsningsmiddel, skønt de ovennævnte organiske opløsningsmidler også kan anvendes. Reaktionen udføres ved stuetemperatur til omkring opløsningsmidlets kogepunkt, fortrinsvis 30 nær ved opløsningsmidlets kogepunkt, og tager fra ca. 10 minutter til ca. 24 timer, fortrinsvis ca. 1 til ca. 15 timer.
I DK 175432 B1 I
I 34 I
I Reaktionsskema h I
• ,ΐγ, 'V
I . T jj. Sllylerlng^ T |J I
I 0 S & “ I
I 10 ( 23 ) ( 24 ) I
I hvor R* , 1' , R^a og R^ er som defineret tidligere. I
I Ved denne fremgangsmåde silyleres en forbindelse I
I (23). Silyleringen udføres under de samme betingelser I
I 15 som ved reaktionsskema g, bortset fra at silylerings- I
I midlet anvendes i en mængde, der mindst er ækvimolær I
I med mængden af forbindelsen (23) . I
I Fremgangsmåden til fremstilling af en I
I ny aktiv komponent (dvs. forbindelsen (3)) for et I
I 20 anticancermiddel vil i det følgende blive beskrevet I
I i detaljer. Den aktive komponent har en antitumorvirk- I
I ning, som kan øges ved hjælp af pyridinderivatet ifølge I
I opfindelsen. I
I Forbindelsen (3) kan for eksempel fremstilles I
I 25 ved fremgangsmåderne vist i det følgende i reaktions- I
I skemaerne i til m. I
DK 175432 B1 35
Reaktionsskema i 5 yy yy
+ RX
-^ 10 Rlf0--f Rf0 __-, -U -u L·* Ir* 15 ( 25 ) ( 26 ) le hvori R9 er som defineret tidligere, mindst en af R · og R·^ er et hydrogenatoro, og den anden er acyl eller en beskyttende gruppe, R er en phenyl-Ci_6 alkylgruppe, som kan bære en substituent valgt blandt gruppen bestående af Ci.fi alkyl, Ci-β alkoxy, halogenatomer og carboxylgruppen,. (Ci-6 alkoxy) carbonyl, di (Ci-β) alkyl) amino, en phenyl-Ci-β alkylgruppe med Ci-4 alkylen-dioxy eller phenyl som substituent, en phenyl-C2-e alkenyl eller naphthyl-Ci-β alkylgruppe, Re og Rf rt som defineret tidligere, og X er et halogenatom.
De beskyttende grupper betegnet R^e eller OR- I
fatter de følgende grupper.
(a) Triarylsubstituerede methylgrupper med formlen
Ar • Ar- C -Ar (A)
I DK 175432 B1 I
I 36 I
hvori Ar er aryl·. Eksempler på en sådan gruppe er I
I methylgrupper substitueret med tre arylgrupper, såsom I
I phenylgrupper, der kan have alkyl eller lavere alkoxy I
I som substituent. I
I 5 (b) Cycliske ethergrupper med formlen I
I Z (CE2)n I
I / ίΒ) I
I 10 J—Z *· I
I , hvori R' er lavere alkyl, og n er 2 eller 3..Eksempler I
I på sådanne grupper er 2-tetrahydrofuranyl og 2-te.trahy- I
I dropyranyl. I
I (c) Lavere alkoxymethylgrupper, såsom methoxymethyl, I
I ethoxymethyl og hexyloxymethyl. I
I (d) Tri(lavere alkyl)silylgrupper, såsom trimethylsilyl I
I og t-butyldimethylsilyl. I
I 2o Denne reaktion udføres ved omsætning af en for- I
I bindel se (25) med et phenyl-lavere alkylhalogenid (RX) til sub- I
I stitution af hydrogenatanet i 3'- 5'-stilling af forbindelsen I
I (25) med den ønskede gruppe R efterfulgt af en reaktion I
I til fjernelse af den beskyttende gruppe eller acyl, når I
I 25 det kræves, til opnåelse af en forbindelse (26) . I
I Reaktionen til indførelse af gruppen R udføres I
I under de sædvanlige reaktionsbetingelser til fjernelse I
I af hydrogenhalocenid. Det middel,, der skal anvendes til I
I fjernelse af hydrogenhalogenid, kan være en vilkårlig af I
I 30 de forskellige basiske forbindelser, I
I som sædvanligvis anvendes til sådanne reaktioner. Ek- I
I sempler på nyttige forbindelser er natriumhydroxid, I
I kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natri- I
I umhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, alkalime- I
I 35 taller, såsom natrium og kalium, alkalimetalhydrider, I
I såsom natrium- οσ kaliumhvdrid. I
H
DK 175432 B1 37
Reaktionen kan udføres med eller uden tilstedeværelse af et opløsningsmiddel. Eksempler på nyttige opløsningsmidler er sædvanlige inerte opløsningsmidler, såsom vand, ethere, såsom tetrahydrofuran (THF) og 5 dioxan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og cnlorbenzen, ketoner, såsom acetone og methyl-ethvlketon, nitriler, såsom.acetonitril og propionitril.
Skønt forholdet mellem mængden af phenyl-lavere 10 alkylhalogenidet og forbindelsen (25) ikke er begrænset specielt, men lean varieres i stor udstraining, anvendes der sædvanligvis mindst ca. 1 mol, fortrinsvis 1 til 5 mol, af den sidstnævnte forbindelse pr. mol af den førstnævnte. Reaktionstemperaturen er heller ikke specielt begrenset, med kan varie-15 res i vid udstrækning. Den er imidlertid sædvanligvis 0 til 100°C, fortrinsvis stuetemperatur til 80°C.
Reaktionen forløber sædvanligvis i ca. 30 minutter til ca. 64 timer, fortrinsvis ca. 1 til ca. 5 timer.
Når forbindelsen opnået ved den ovennævnte reak-20 tion har en beskyttende gruppe i 3'- eller 5'-stillingen, kan den ønskede forbindelse (26) opnås ved efterfølgende at udsætte produktet fer en reaktion til fjernelse af den beskyttende gruppe. Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, under anvendelse af en 25 passende mængde af en katalysator, som er almindeligt anvendt til sure hydrolysereaktioner. Eksempler på egnede katalysatorer er uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre oa perchlorsyre, og organiske syrer, herunder lavere alkansvrer, såsom myresyre, eddikesyre 30 og propionsyre, benzoesyren, orgsnosulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfon-syre og 4-methylbenzensulfonsyre. Eksempler på egnede opløsningsmidler er sædvanlige inerte opløsningsmidler, herunder vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol 35 og isopropanol, ketoner, såsom acetone og methylethyl-keton, ethere, såsom diethylether, THF og dioxan, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, xylen og
I DK 175432 B1 I
I 38 I
I chlorbenzen, lavere alkansyre, såsom eddikesyre og I
propionsyre, og blandinger af sådanne opløsningsmidler. I
I Reaktionstemperaturen er ikke specielt begrænset men I
I bestemmes passende indenfor et bredt område. Sædvan- I
I 5 ligvis er den 0 til 100°C, fortrinsvis stuetemperatur I
I til ca. 80°C. Reaktionen tager ca. 3 minutter til ca. I
I 20 timer. Syren anvendes sædvanligvis i en katalytisk I
I mængde til en overskydende mængde, fortrinsvis i en I
I overskydende mængde. I
I Når forbindelsen (26) fremstillet ved fremgangs- I
I måden ifølge skemaet (i) har acyl i mindst en af 3-, I
I 3'- og 5'-stillingerne, udsættes forbindelsen for en I
I hydrolysereaktion, hvorved en eller alle acylgrupperne I
I kan omdannes til hvdrocen. Hvdrolysereaktionen udføres I
15 I under de sædvanlige betingelser for sur- eller alkalisk
I hydrolyse. Katalysatoren, der skal anvendes til denne I
I reaktion kan være en vilkårlig af dem, der sædvanligvis I
I anvendes til sur- eller alkalisk hydrolyse. Typiske for I
I disse katalvsatorer er basiske forbindelser, såsom I
I 20 I
natriumhydroxid, kaliumnydroxid og bariurahydroxad,
I og uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovlsyre og salt- I
I petersyre. Mængden af katalysatoren, der skal anvendes, I
I er ikke specifikt begrænset, men kan passende varieres I
I indenfor et bredt område. I almindelighed forløber reak- I
I 25 tionen hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel. En lang I
I række sædvanlige,inerte opløsningsmidler er anvendelige I
I til dette formål. Eksempler på anvendelige opløsnings- I
I midler er vand, lavere alkoholer, såsom ethanol, metha- I
I nol og· propanol, ketoner, såsom acetone og methyl- I
I 30 ethylketon, og blandinger af sådanne opløsningsmidler. I
I Reaktionstemperaturen er ikke specielt begrænset, men I
I bestemmes hensigtsmæssigt ud fra et bredt område. Den I
I er sædvanligvis 0 til 100°C, fortrinsvis stuetemperatur I
I til ca. 80°C. Reaktionen tager ca. 30 minutter til ca. I
I 35 io timer. I
DK 175432 B1 39 S P.éaktionsskena j - jLg
. & , iV
+ RigX -> R2f0_ 2f R ϋ RO 1
"Έ V
15 ( 27 ) ( 28 ) 2e 2f hvori en af R og R er den samme gruppe som R defineret tidligere, den anden er et hydrogenatom, acyl-eller en beskyttende gruppe, R^ er acyl, og R^ og R2 20 er som defineret tidligere.
Acyleringsreaktionen, ved hvilken acyl indføres i 3-stillingen af pyrimidinringen, kan udføres ved en sædvanlig fremgangsmåde, f.eks. syrechloridmetoden. Ved syrechloridmetoden lades ét acylhalogenid (R 9X) ind-25 virke på forbindelsen (27) i et passende opløsningsmiddel i tilstedeværelse af et syreoptagende middel til opnåelse af den ønskede forbindelse (28). Eksempler på anvendelige syreoptagende midler er natriumhydrogen-carbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, pyridin, 30 triethylamin, osv. Eksempler på anvendelige opløsningsmidler er benzen, chloroform, methylenchlorid, carbon-tetrachlorid, dioxan, tetrahydrofuran, osv. Acylhaloge-nidet anvendes i en mængde på mindst ca. en mol, fortrinsvis ca. 1 til ca. 3 mol, pr. mol af forbindelsen 35 (27). Reaktionstemperaturen er sædvanligvis -30 til 100°c, fortrinsvis stuetemperatur til ca. 80°C. Reaktionen tager fra ca. 20 minutter til ca. 20 timer.
I DK 175432 B1 I
I 40 I
Når forbindelsen (27), der skal omsættes, har en I
I fri hydroxylgruppe i 3'- eller 5'-stillingen sker der I
I også acylering på dette sted samtidig med acyleringen I
I i 3-stillingen. Følgelig er det ønskeligt at beskytte I
I 5 hydroxylgruppen i 3'- eller 51-stillingen inden acyle- I
ringen og at fjerne den beskyttende gruppe efter acyle- I
I ringen. Reaktionen til indførelse af den beskyttende I
I gruppe vil blive beskrevet senere. Reaktionen til fjer- I
I nelse af den beskyttende gruppe kan udføres ved den I
I 10 samme metode som allerede beskrevet ved reaktionsske- I
I maet i. I
I ' Reaktionsskema' k I
I 15 DA I
-V /V
I 0<1n 'J n ^ I
I » λ-l.J
V Y ··*
I OR* ORJe I
I 25 O~0B
I -—>
I 30 Rf°-1 ( 31 1 I
Y
I CRe I
I 35 f I
hvor R og R er som defineret tidligere, A er I
tri{lavere alkyl)silyl, B er lavere alkanoyl, en af I
DK 175432 B1 41 3e 3f R og R er den samme som gruppen R defineret tidligere, og den anden er den samme som gruppen A eller acyl.
Ifølge den ovennævnte trialkylsilyleringsreaktion 5 omsættes bis-N,0-tri(lavere alkyl)silylacetamid med en forbindelse (29) til opnåelse af en' forbindelse (30), som dernæst omsættes med 2-lavere alkanoyloxytetrahydro-furan til opnåelse af en forbindelse (31) (tetrahydrofu-ranylering).
10 Trialkylsilyleringsreaktionen udføres i et pas sende inert opløsningsmiddel ved fra ca. Q til ca. 100°C, fortrinsvis ved fra stuetemperatur til ca. 50°C i 30 minutter til 6 timer. Eksempler på passende opløsningsmidler er ethere, såsom dioxan, tetrahydrofuran, osv., 15 aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen osv,, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, acetonitril, osv.
Bis-N,0-tri(lavere alkyl)silvlacetamidet kan anvendes i en mængde på mindst et ækvivalent, fortrinsvis 1 til 2 ækvivalenter, pr. funktionel gruppe, der skal omsættes 20 dermed.
Den efterfølgende tetrahydrofuranyleringsreak-tion udføres i et opløsningsmiddel som eksemplificeret ovenfor ved fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 50°C, i 30 minutter til.6 timer.
25 2-lavere alkanoyloxytetrahydrofuran anvendes i en mængde på mindst en mol, fortrinsvis 1 til 2 mol pr. mol af forbindelsen (30) . Denne reaktion forløber fordelagtigt, når reaktionssystemet indeholder en Lewissyre, såsom tin(IV)chlorid (SnCl4), aluminiumchlorid eller zink-30 chlorid, sædvanligvis i en mængde på mindst 0,1 mol, på basis af forbindelsen (30). Når forbindelsen (30), der anvendes til tetrahydrofuranyleringsreakt ionen, indeholder tri (lavere 3e 3f alkyl) silyl som R eller R , udsættes produktet dernæst for en reaktion til fjernelse af denne gruppe, hvorved 35 den ønskede forbindelse (31) opnås. Denne reaktion udføres på samme måde som den reaktion, der tidligere
I DK 175432 B1 I
I A2 I
I er angivet ved reaktionsskema i til fjernelse af den I
I beskyttende gruppe. I
I Forbindelserne med den beskyttende gruppe i re- I
I aktionsskema i kan for eksempel fremstilles ved frem- I
I 5 gangsmåderne vist i det følgende i reaktionsskemaerne I
I 1 og m. I
I •Reak t ion s s kema' 1 I
I 10 Η H\ η I
I Hv 0 \ o I
tf ' yy
I 15 I
I HO-1 R4f0 --1 I
I w \°j I
I 20 I
I CH , » I
I H I
‘ ^.v
I N J 0^" N * I
I Beskyttelse I
I :-i
I 30 I
I ^f. I
RO -1 HO-1 I
I O Alkalisk I I
I Kl hydrolyse γ 0 N I
- V ' v
I ( 34 ) ( 35 ) I
DK 175432 B1 43 4 f 4ε hvor R er acyl, og R er en beskyttende gruppe.
Til acyleringen af forbindelsen (32) kan enhver af de sædvanlige acyleringsmetoder anvendes, såsom syrehalogenidmetoden, syreanhydridmetodén, blandede 5 syreanhydridmetode, N,N-dichclohexylcarbodiimidmetoden (DCC-metoden), osv., blandt hvilke syreanhydridmetoden er fordelagtig.
Syreanhydridmetoden udføres ved opvarmning af forbindelsen (32) med et syreanhydrid i et passende 10 opløsningsmiddel. Syreanhydridet, der skal anvendes, er anhydridet af en syre svarende til acylgruppen, der skal indføres i 5f-stillingen af forbindelsen (32).
Eksempler på sådanne anhydrider er eddikesyre-, propion-syre-, butansyre- og benzosyreanhydrider, osv. Disse 15 syreanhydrider anvendes fortrinsvis i en mængde på mellem ca. 1 og ca. 1,5 mol pr. mol af forbindelsen (32). Eksempler på anvendelige opløsningsmidler er forskellige inerte opløsningsmidler, herunder pyridin, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform og dichlormethan, -20 ethere såsom dioxan og THF, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen og toluen, dimethylformamid (DMF), dime-thylsulfoxid (DMSO), acetonitril, osv. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis fra ca. -30°C til ca. 80°C.
Reaktionen tager fra ca. 1 til ca. 6 timer. Reaktionen -25 kan hensigtsmæssigt udføres i tilstedeværelse af en basisk forbindelse. Eksempler på anvendelige basiske forbindelser er organiske baser, såsom pyridin, triethyl-amin, Ν,Ν-dimethylanilin og lignende tertiære aminer, natriumacetat, osv. og uorganiske baser, såsom natrium-30 hydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumacetat, osv.
Den ovennævnte reaktion giver som hovedprodukt en forbindelse (.33) , hvori 51-stillingen er acyleret, og desuden som et biprodukt en forbindelse, hvori 3'-stillingen er acyleret.
35 Forbindelsen (33) opnået ved reaktionen underka stes dernæst en reaktion til beskyttelse af hydroxyl-
DK 175432 B1 I
44 I
gruppen i 3'-stillingen. Ved denne reaktion indføres I
den beskyttende gruppe nævnt i forbindelse med reak- I
tionsskemaet i i 3'-stillingen af forbindelsen 03). I
Egnede reagenser til indførelse af den beskyttende grup- I
5 pe er triarylsubstituerede methylhalogenider til op- I
nåelse af en beskyttende gruppe med formlen (A), umæt- I
tede cycliske estere med formlen I
/Λ ' I
R
hvori R' og n er de samme som i formel {B) , lavere I
alkoxymethylhalogenider og tri(lavere alkyl)silyl- I
halogenider. I
Den reaktion til indførelse af den beskyttende I
gruppe, ved hvilken et sådant halogenid anvendes, ud- I
20 føres på samme måde som hydrogenhalogenidfjernelsesreak- I
tionen vist i reaktionsskemaet (i). Imidlertid er det I
ønskeligt at reagenset anvendes i en mængde på 1 til 2 I
mol, fortrinsvis 1 til 1,5 mol, pr. mol af forbindelsen I
(33), og at reaktionstemperaturen er -30°C til 80°C. I
25 Reaktionen til indførelse af en beskyttende I
gruppe, ved hvilken en umættet cyclisk ether med form- I
len (B1) anvéndes, udføres i tilstedeværelse af en I
syrekatalysator i et aprotisk, inert opløsningsmiddel, I
såsom THF, dioxan eller acetonitril. Eksempler på egne- I
30 de syrekatalysatorer er hydrogenhalogenidsyrer, såsom I
hydrogenbromid og saltsyre, og Lewissyrer, såsom alumi- I
niumchlorid, borflurid og zinkchlorid. Reaktionen ud- I
føres fortrinsvis ved anvendelse af 1 til 1,5 mol af reagenset I
pc. mol af forbindelsen ( 33) ved -30 til 60°C i ca. 2 til I
35 ca. 5 timer. I
45 DK 175432 B1
Reaktionen til fjernelse af acylet fra 5'-stillingen af det opnåede produkt ( 34) udføres under betingelserne for basisk hydrolyse, dvs. urider de samme betingelser som hydrolysereaktionen ved reaktionsske-5 maet (i), ved hvilken en basisk forbindelse anvendes som katalysator.
Reaktionsskema m »V hn^yf 10 oLnJ .
beskyttelse - “"d *p! OH .όΗ ( 32 ) ( 36 ) 20 4 ' , hvori R4eer som defineret ovenfor.
Ved denne reaktion indføres en beskyttende gruppe direkte i forbindelsen (32.) , til opnåelse af en forbindelse (36) med den beskyttende gruppe i 5'-stil- 25 lingen. Reaktionen udføres under de samme betingelser som i reaktionsskemaet 1.
Reaktionerne ifølge skemaerne 1 og ir. giver udgangsmaterialer med en acylgruppe eller beskyttende gruppe i 3'- eller 5 *-stillingen.
30 Til anvendelse til forøgelse af anticancervirk- ningen af en anticancerforbindelse kan pyridinderiva-tet med formlen (1), der skal anvendes ifølge opfindelsen, oparbejdes til et præparat, som administreres til cancerpatienter sammen med en anticancerforbindelse.
35 Midlet ifølge opfindelsen til forøgelse af anti- cancervirkningen af anticancerforbindelse kan omfatte en effektiv mængde af pyridinderivatet med formlen (1) og en farmaceutisk effektiv mængde af anticancerforbin-
I DK 175432 B1 I
I 46 I
I delsen. I dette tilfælde formuleres midlet således, at I
I pyridinderivatet og anticancerforbindelsen administre- I
I res i form af et enkelt præparat omfattende pyridinderi- I
I vatet og anticancerforbindelsen, eller i form af to præ- I
I 5 parater til separate doser, nemlig et omfattende pyridin- I
I derivatet og et andet omfattende anticancerforbindelsen. I
I I begge tilfælde anvendes derivatet ifølge opfindelsen I
I i en mængde fra ca. 0,1 til ca. 10 mol, fortrinsvis I
I ca. 0,5 til ca- 1,5 mol, pr. mol af anticancerforbin- I
I 10 delsen. I
I Farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen til I
I forøgelse af anticancervirkningen af en anticancerfor- I
I bindelse kan formuleres til en sædvanlig form ved an- I
I vendelse af de fortyndingsmidler og excipienter, som I
I 15 sædvanligvis anvendes, såsom fyldstoffer, forstræknings-
I midler, bindemidler, befugtningsmidler, desintegrerings- I
I midler, overfladeaktive midler, smøremidler og lignende. I
I Enhedsformer til administration af disse farmaceutiske midler I
I ifølge opfindelsen kan være forskellige og vælges til I
I 20 imødekommelse af forskellige terapeutiske formål. Typiske I
I former for farmaceutiske præparater er f.eks. tabletter,
I piller, pulverpræparater, væskepræparater, I
I suspensionspræparater, emulsionspræparater, granulat- I
I præparater, kapsler, suppositorier, injektionspræpa- I
I 25 rater (væskeformige, suspensioner eller andre), salver I
I og lignende. I
I Ved formulering til tabletter kan de bærere, der er I
I kendte som bærere indenfor dette område, anvendes i vid I
I udstrækning, f.eks. excipienter, såsom lactose, raffine- I
I 30 ret sukker, natriumchlorid, glucose, urinstof, stivelse, I
I calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk' cellulose, kisel- I
I syre og andre; bindemidler, såsom vand, ethanol, propa- I
I nol, simpel sirup, glucoseopløsning, stivelsesopløsning, I
I gelatineopløsning, carboxymethylcellulose, shellac, I
I 35 methylcellulose, kaliumphosphat, polyvinylpyrrolidon I
I og andre ; desintegreringsmidler, såsom tørret stivelse, I
I natriumalginat, agar-agar-pulvér, laminariapulver, I
DK 175432 B1 47 natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, en fedtsyreester af polyoxyethylensorbitan, natriumlaurylsulfat, monoglycerid af stearinsyre, stivelse, lactose og andre; desintegreringsinhibitorer, såsom raffineret sukker, 5 smørende cacaosmør, hydrogenerede olier og andre; absorb-tionsaccelleratorer, såsom kvaternære ammoniumbaser, natriumlaurylsulfat og andre; befugtningsmidler, såsom glycerol, stivelse og andre; adsorptionaccelleratorer, såsom stivelse, lactose, kaolin, bentonit, colloidal 10 kiselsyre og andre; og smøremidler, såsom renset talkumpulver, stearinsyresalte, borsyrepulver, polyethylengly-col og andre. Om nødvendigt kan tabletterne desuden overtrækkes med sædvanlige filmovertræk for at omforme dem til overtrukne tabletter, f.eks. tabletter over-15 trukket med sukker, gelatinefilm, enteriske film og film, eller dobbelt - eller multilagede tabletter og andre. Ved formgivning til piller, kan bærere, der er kendte indenfor dette område, i vid udstrækning anvendes, f.eks. excipienter, såsom glucose, lactose, stivelse, cacaosmør, 20 hydrogenerede vegetabilske olier, kaolin, talkum og andre, bindemidler, såsom pulveriseret gummi arabicum, pulveriseret tragacanth gummi, gelatine, ethanol og andre; desintegreringsmidler, såsom laminaria, agar-agar-pulver og andre. Ved formning, til suppositorier kan de 25 materialer, der er kendte indenfor dette område, i vid udstrækning anvendes, f.eks. polyethylenglycol, cacaosmør, højere alkoholer, estere af højere alkoholer, gelatine, semisyntetiserede glycerider og andre. Kapsler fremstillet på sædvanlig måde ved blanding af forbin-30 delsen ifølge opfindelsen med de ovennævnte forskellige bærere og indkapsling af blandingen i hårde gelatinekapsler, bløde gelatinekapsler, osv. Ved fremstilling af injectionspræparater steriliseres de fremstillede opløsninger, emulsioner og suspensioner, og de er for-35 trinsvis isotoniske med blod. Ved fremstilling af opløsninger, emulsioner og suspensioner, kan de fortyndingsmidler, .der er kendte indenfor dette område, anvendes
I DK 175432 B1 I
I 48 I
I i vid udstrækning, f.eks. vand, ‘ethanol, macrogol, propylenglycol, I
I ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyleret isostearyl- I
I alkohol,, polyoxyethylensorbitanfedtsyreester og andre. I
Ved fremstilling af isotoniske opløsninger kan en til- I
5 strækkelig mængde natriumchlorid, glucose eller glycerol I
tilsættes for at gøre opløsningen isotonisk med blodet. I
De farmaceutiske blandinger til injectionspræparater kan I
endvidere om nødvendig indeholde sædvanlige opløsende I
H midler, pufferopløsninger, analgetiske midler eller lig- I
10 nende. De farmaceutiske midler ifølge opfindelsen kan I
I endvidere indeholde farvestoffer, konserveringsmidler, I
parfumestoffer, krydderier, sødestoffer osv., samt om H nødvendigt andre medikamenter. Ved formulering til pasta-, H creme- og gelpræparater, kan fortyndingsmidler, såsom 15 hvid vaseline, paraffiner, glycerol, cellulosederivater, polyethylglycoler, siliconer, bentonit og lignende an- vendes.
I Den mængde af det ønskede produkt ifølge opfin- delsen, der skal indeholdes som aktiv komponent i det I 20 farmaceutiske middel, er ikke underlagt særlige be- I grænsninger og kan vælges fra et bredt område, sædvan- I ligvis kan 1 til 70 vægt% anvendes.
Administrationsvejen af det ovennævnte farmaceu- I tiske middel er ikke underlagt særlige begrænsninger, I 25 og midlet kan administreres ved en passende metode for I de respektive typer af administreringsformer, afhængigt I af patientens alder, køn og andre betingelser, patien- I tens tilstand m.m. F.eks. administreres tabletter, pil- I ler, væske-, suspensions-, emulsions- og granulatpræ- 30 parater og kapsler oralt”; injectionspræparater admini- streres intravenøst alene eller som en blanding med I sædvanlige injicerbare transfusionsvæsker, såsom en I glucoseopløsning, en aminosyreopløsning eller anden I opløsning; og om nødvendigt administreres injectionspræ- 35 paraterne alene intramuskulært, intrakutant, subkutant I eller intraperitonealt; og suppositorierne administre- I res i rectum.
42 DK 175432 B1
Dosen af de ønskede produkter ifølge opfindelsen kan vælges passende afhængigt af administreringsvejen, patientens alder, køn og andre betingelser, og patientens tilstand og symptomer. Almindeligvis kan de far-5 maceutiske midler ifølge opfindelsen administreres i en mængde på ca. 0,5 til ca. 20 mg/kg af legemsvægten/dag beregnet som antitumorforbindelsen (aktiv komponent)., i 1 til 4 delte doser.
Opfindelsen vil blive beskrevet mere detaljeret 10 i de følgende referenceeksempler, eksempler, farmaceutiske test og fremstillingseksempler.
I forbindelse med NMR-data i referenceeksemplérne og eksemplerne anvendes tallene, der er givet som fodtegn til højre for symbolerne "C", "H" eller "N", til 15 angivelse af placeringen i forbindelsen, udtrykket "Cg-H", refererer for eksempel til hydrogenet bundet til carbonatomet i 6-stillingen. Ligeledes betegner "C3, 4, 3,—H”, f.eks. hydrogenatomerne bundet til car-bonatomerne i 3’-, 4’- og 5'-stillingerne. Også "H^" 20 refererer eksempelvis til hydrogenet bundet til carbonatomet i 1-stillingen. "N^H" refererer eksempelvis til hydrogenet bundet til nitrogenatomet i 3-stilling
I DK 175432 B1 I
i 50 I
I Referenceeksempel 1 I
I Fremstilling af 5'-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin I
I (R1 = R3 = H, R2 = C6H5CH2) I
I Til en opløsning af 1,00 g 5’-0-acetyl-2'-deoxy- I
I. 5 5-fluor-3'-O-trityluridin i 30 ml methanol tilsattes I
I IN vandig opløsning af natriumhydroxid, og blandingen I
I blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsbian- I
I dingen blev neutraliseret med eddikesyre og opkoncen- I
I treret. Koncentratet blev vasket med petroleumsether, I
I 10 tørret og opløst i en blanding af 20 ml benzen og 20 I
I ml dioxan. Til opløsningen tilsattes 0,27 ml benzyl- I
I bromid og 0,15 g kaliumhydroxidpulver, og blandingen I
I blev refluxet natten over. Opløsningsmidlet blev af- I
I drevet, og remanensen blev opløst i 50 ml 80%'s eddike- I
I Ί C Q I
I syre, og man lod opløsningen henstå ved 80 C i 4 timer.
I Opløsningsmidlet blev afdrevet og remanensen blev pla- I
I ceret på en silicagelkolonne til gennemførsel af en I
I gradienteluering med anvendelse af chloroform og bian- I
I dinger af methanol og chloroform (indtil 2% methanol). I
I 20 Fraktionerne svarende til 5'-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluor- I
I uridin opsamledes og opkoncentreredes. Koncentratet blev I
I omkrystalliseret i ethanol til opnåelse af 0,33 g af I
I titelforbindelsen med et udbytte på 52%. I
I Smp. 129-130°C I
I 25 I
I Elementaranalyse: for ci6H17FN2°5 I
I Beregnet(%)i C 57,14; H 5,09; N 8,33 I
I Fundet (%) : C 57,14; H 5,35; N 8,34 I
I 30 1H-NMR(DMSO-dg)6: I
I 11,76 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D^O) I
I 7,55 (IH, d, J *= 7Hz, Cg-H) I
I 7,34 (5H, s, phenyl-H) I
I 35 I
I 6,15 (IH, t, J - 7Hz, Clf-H) I
I 5,33 (IH, bs, 3'-OH, forsvandt ved tilsætnino af D2C) I
DK 175432 B1 51 4,55 (2H, s, <Q)-CH2-, 4,34-4,16 (IH, m, C3I-H).
5 4,00-3,89 (IH, m, C4,-K) 3,69-3,63 (2H, m, C5,-H) 2,14 (2H, t, J = 6Hz, C2,-H).
10
Referenceeksempel' 2
Fremstilling af 31 -O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin
Til en blanding af 50 ml benzen og 50 ml dioxan tilsattes 1,00 g 2'-deoxy-5-fluor-5’-0-trityluridin, 0,30 ml benzylbromid og 0,23 g kaliumhydroxidpulver, og blandingen blev refluxet i 25 timer. Det uopløselige materiale blev fjernet ved filtrering, filtratet blev opkoncentreret, og koncentratet blev opløst i 5 ml 80%'s 2q eddikesyre. Man lod opløsningen henstå ved 80°C i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen placeret på en silicagelkolonne til gennemførsel af en gradienteluering med anvendelse af chloroform og blandinger af methanol (indtil 2%) og chloroform. Frak-25 tionerne svarende til 3’-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruri-din blev opsamlet og opkoncentreret. Koncentratet blev omkrystalliseret i ethanol til opnåelse af 0,14 g af titelforbindelsen i et udbytte på 20%.
Snu. 138-139eC 30
Elementaranalyse : for C^gH^-FI^O^
Beregnet {%): C 57,14; H 5,09; K 8,33
Fundet (%) : C 57,16; H 5,30; N 8,13 35 7
I DK 175432 B1 I
I 52 I
I 1H-NMR (DKSO-dg)6: I
I 11,82 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D2O) I
I 8,21 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) I
I 5 7,35 (5H, s, phenyl-H) I
I 6,16 (IH, t, J = 6Kz, Cj.-H) I
I 5,22 (IH, bs, 5'-OH, forsvandt ved tilsætnino af D„0) I
I 4,54 (2K, s, CH -) I
I 10 X=/ I
I 4,24-4,19 (IH, m, C3,-H) I
I 4,09-4,06 (IH, m, C^.-H) I
I 15 3 ,65-3,53 (2H, m, C5,-H) I
I 2,51-2,16 (2H, m, C2,-H) I
I Referenceeksempel· 3 I
I 20 Fremstilling af 2'-deoxy-5-fluor-31-O-(3,4-methylen- I
I dioxybenzyl)uridin I
Titelforbindelsen fremstilledes i et udbytte på I
I 23% på samme måde som i referenceeksatpel 2, bortset fra at ace- I
I 25 tonitril anvendtes som opløsningsmiddel for reaktionen I
I istedet for dioxan. I
I Smp. 186-188eC I
I Elenentaranalyse : for ^FNjO^· 0.5 I
I 30 I
I h20 I
I Beregnet (%): C 52,44; H 4,66; N 7,19 I
I Fundet (%) : C 52,60; H 4,62; N 7,03 I
I 1H-NMR(CDC13)δ: I
* .qwa^ppgi?-?-g"r?:TrBT — - - ._:_. -· ^ .-.‘jt. ··? ^. , :__] DK 175432 B1 53 21,80 (IH, d, J = 5Hz, -NH-, forsvandt ved·tilsætning af d2o) * 8,18 (IH, d, J = 7Hz, C.-H)
O
5 6,90-6,85 (3H, m, phenyl-H) 6,11 (IH, t, J = 6Hz, C1,-H) 5,99 (2H, s, -0-CH2-0-) 5,17 (IH, t, J = 5Hz, 5'-OH, forsvandt ved tilsætning af 10 d2o) 4,42 (2K, s, 0-CH2-, 15 4,18-4,00 (2H, m, C-.-C^-H) 3,64-3,61 (2H, m, Cg.-H) 2,30-2,20 (2H, ro, C2,-H) 2° Referenceeksempler 4 og 5
Fremstilling af 3,-0-benzyl-2*-deoxy-5-fluoruridin, (Referenceeksempel 4) og 5' -O-benzyl-2 ’ -^deoxy-5-f luoruridin, (Referenceeksempel 5) 25 11,4 g kaliumhydroxid opløstes i en blanding af 350 ml vand og 100 ml dioxan. Til blandingen tilsattes 10,0 g 2’-deoxy-5-fluoruridin og 3,0 ml benzylbromid ved stuetemperatur Under omrøring. Dernæst tilsattes tre gange med 24 timers mellemrum 100 ml af en 5%'s van-dig opløsning af kaliumhydroxid og 3,0 ml benzylbromid til blandingen. Dernæst omrørtes den opnåede blanding natten over. Reaktionsblandingen blev vasket to gange med 200 ml ether, og den vandige fase blev neutraliseret med 6N-HC1 og koncentreret til ca. 200 ml. pH i
I DK 175432 B1 I
I 54 I
I koncentratet blev indstillet til ca. 3 til 4 med 6N-HC1, I
I og koncentratet blev ekstraheret to gange med 100 ml I
I ethylacetat. Ethylacetatfasen blev skilt fra, tørret I
I over vandfrit natriumsulfat og koncentreret. Den olie- I
I 5 agtige remanens blev placeret på en silicagelkolonne til I
I gennemførelse af en gradienteluering med anvendelse af I
I chloroform og blandinger af methanol (indtil 2%) og I
I chloroform. Fraktionerne svarende til 3'-O-benzyl-2’- I
I deoxy-5-fluoruridin blev opsamlet og koncentreret. Kon- I
I 10 centratet blev omkrystalliseret i ethanol til opnåelse I
I af 3,57 g af den ønskede forbindelse i et udbytte på I
I 26,1%. I
I Srr.p. 138-139 °C I
I 15 Elementaranalyse : for C.rH,_FN.Oc I
lb 17 2 d
I Beregnet (%): C 57,14; H 5,09; N 8,33 I
I Fundet (%) : C 57,12; H 5,28; N 8,24 I
I 20 Dernæst blev fraktionerne svarende til 5'-O- I
I benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin opsamlet og koncentreret. I
I Koncentratet blev omkrystalliseret i ethanol til opnå- I
I else af 0,40 g af den ønskede forbindelse i et udbytte I
I på 2,9%. I
I 25 cm?. 129-130eC I
I Elementaranalyse : for ^17^5 I
I Beregnet (%):C57,14;H5,09;N8,33 I
I Fundet (%) : C 57,29; H 5,30; N 8,26 I
DK 175432 B1 55
Referenceeksemplerne 6-17 Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksempel 4 og 5 fulgtes til opnåelse af de følgende forbindelser.
Referenceeksempel· 6 3'-0-{2-fluorbenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin
Udbytte 34%
10 Smp. 121-123°C
1H-NMR(DMS0-dg)¢: 11,82 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) 8,21 (IH, d, J = 7Hz, Cc-H) 15 6 7,67-7,19 (4H, m, phenyl-H) 6,15 (IH, t# J = 6Hz, ,-H) 5,26 (IH, bs, 5'-OH, forsvandt ved tilsætning af D20) 2° 4,60 (2H, s, <£>CH2-> 4,28-4,05 (2H, m, C3,«C4,-H) 25 3,77-3,67 (2H, m, C5,-H) 2,41-2,18 (2H, m, C2,-H)
Referenceeksempel 7 3 0 5'-0-(2-fluorbenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin
Udbytte 5,2%
Smp.-(olieagtig)
I DK 175432 B1 I
I 56 I
I 1H-NMR(DMSO-d6)δ: I
I 11,7 (IHi bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D2O', I
I 7,92 (IH, d, J = 7Hz, 0β-Η) I
I 5 7,52-7,07 (4H, m, phenyl-H) I
I 6,20 (IH, t, J = 6Hz, Clt-H) I
I 4,62 <2H' s' <^"C-2") I
I 10 I
I 4,44-3,97 (2H, zn, C3,*C4,-H) I
I 3,84-3,57 (2H, m, C5,-H) I
I 2,21-2,08 (2H, m, C2,-H) I
I 15 I
I Referenceeksempel 8 I
I 31-O-(3-fluorbenzyl)-21-deoxy-5-fluoruridin I
I 35 4,31-4,06 (2H, m, C3,*4,-H) I
I 3,74-3,59 (2H, m, C5,-K) I
I 2,38-2,03 (2H, m, C2,-H) I
20 Udbytte 27% I
I Snip. 113-115°C I
I 1H-NMR{DMSO-d g)δ ί I
I 11,81 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) I
I 25 ’I
I 8,21 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) I
I 7,46-7,01 (4H, m, phenyl-H) I
I 6,17 (IH, t, J= 6Hz, Clt-H) I
I 30 5,22 (IH, bt, J * 5Hz, 5'-OH, forsvandt ved ti lsa±ning af I
I D20) I
I 4,58 (2H, s, <^CH2-, I
DK 175432 B1 57
Referenceeksempel 9 5'-O-(3-fluorbenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin
Udbytte 5,9% *
Smp.-(olieagtig) 1H-NMR(CDC13)6: 10,4 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) 10 7,92 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 7,41-6,77 (4H, mf phenyl-H) 6,28 (IH, bs, Clt-H) 4,63-3,51 (6H, ni, C3,-4,-5,-H, ^^-CH2-) 15 2,49-1,93 (2H, m, C2,-H)
Referenceeksempel 10 31-O-(2-brombenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin 20
Udbytte 33%
Smp. 122-124°C
^H-NMR(DMSO-dr)δ : b 25 11,81 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) 8,20 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 7,67-7,32 (4H, m, phenyl-H) 6,15 (IH, t, J = 6Hz, Clt-H) 30 5,21 (IH, t, 5Hz, 5’-OH, forsvandt ved tilsætning af d2o) 4.,57 (2H, s, 0-CH2-)·
I DK 175432 B1 I
I 58 I
I 4,25-4,05 (2H, m, C3,»4I-H) I
I 3,70-3,52 (2H, ro, Cs,-H) I
I 2, 40-1,94 (2H, ra, C2,-H) I
I 5 I
I Referenceeksempel 11 I
I 5’-O-(2-brombenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin I
I 10 Udbytte 5% I
I Smp.- (olieagtig) I
I ^H-NMR(DMSO-dg)δ: I
11,78 (IH, bs, tNH-, forsvandt ved tilsætning af D20) I
I 15 7,91 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) I
I 7,69-7,32 (4H, m, phenyl-H) I
I 6,15 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I
I 5,35 (IH, t, J — 7Hz, 5'-OH, forsvandt ved tilsætnina af I
20 'I
I D20) I
I 4,60 (2H, s, <^CH2-) I
I 4,31-3,42 (4H, m, C3,*4,-51-H) I
25 2,20-2,09 (2H, m, C2,-H) I 1
Referenceeksempel 12 I
I 3'-O-(3-brombenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin I
I .30 I
I Udbytte 19% I
I Smp. 166-168°C I
DK 175432 B1 59 ^H-NMR(DMSO-dg) 6:
Ilj80 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætninq af D20) 8.18 (IH, d, J = 7Hzr Cg-H) 5 7,69-7,31 (4H, m, phenyl-H) 6,15 (IH, t, J = 6Kz, Cj,-H) 5.19 (IH, t, J = 5Hz, 5'-OH, fors^randt ved tilsætning af d20) 10 4,54 (2H, s, 4,23-4.,03 (2H, ro, C3,*4,-H) 3,71-3,57 (2H, ro, C5,-H) 2,34-2,21 (2H, ro, C2,-H) 15
Referenceeksempel 13 5'-O-(3-brorobenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin 20 Udbytte 3%
Smp.- (olieagtig) ^H-NMR(DMSO-dg)δ : 25 11,90 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) 8,00 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 7,67-7,34 (4H, m, phenyl-H) 6,12 (IH, t, J = 6Hz# Cj,-H) 30 5,46 (IH, bs, 3* -OH, forsvandt ved tilsætning af D20) 4,54 (2H, s, @-CH2-)
I DK 175432 B1 I
I 60 I
I 4,30-3,90 (2H, m, C3,*4,-H) I
I 3,74-3,68 (2H, m, C5,-H) I
I 2,13 (2H, t( J = 6Hz, C2,-H) I
I 5 I
I Referenceeksempel 14 I
I 3,-0-(4-brombenzyl)-2,-deoxy-5-fluoruridin I
I 10 Udbytte 12% I
I Snip. 214-217°C I
I 1H-NMR(DMSO-d6)δ: I
I 11,80 (IH, bs, -NH-f forsvandt ved tilsætnina af D~C) I
I 15 I
I 8,18 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) I
I 7,55 og 7,30 (hvex 2H, d, J = 8Hz, phenyl-H) I
I 6,11 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I
I 20 5,19 (IH, t, J = 5Hz, 5’-OH, forsvandt ved tilsætning af I
I D20) I
I 4,51 (2H, s, 0-CH2-) I
I 25 4,23-4,02 (2H, m, C^-^-H) I
I 3,73-3,60 (2H, m, C5,-H) I
I 2,36-2,07 (2H, m, C2,-H) I
I 30 I
Referenceeksempel 15
I 3'-0-(4-t-butylbenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin I
Udbytte 17% I
I 35 Snip.- (pulver) I
DK 175432 B1 61 1H-NMR(DMSO-dg)6: 11,80 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) 8.18 (IH, d, J * 7Hz, Cg-H) 5 7,48 og 7,30 (hver 2H, d, J = 8Hz, phenyl-H) 6,12 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) 5.18 (IH, t, J = 5Hz, 5'-OH, forsvandt ved tilsætning af 10 °20) 4,48 (2H, s, 0-CH2-) 15 4,30-4,04 (2H, in, C^.-^-H) 3,76-3,60 (2H, m, Cs,-H) 2,24-2,08 (2H, m, C2,-H) 1,27 (9H, s, CH x 3) 20
Referenceeksempel 16 5 ’ -O-(4-t-butylbenzyl)-2’-deoxy-5-fluoruridin 25
Udbytte 2%
Smp.- (olieagtig) 1H-NMR(DMSO-d-)6:
O
30 11,80 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) 7,94 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 7,34 og 7,16 (hver 2H, d, J = 8Hz, phenyl-H) 6,14 (IH, t, J = 6Hz, Clt-H) 35 5,31 (IH, bs, 3'-OH, forsvandt ved tilsætning af D20) 4,51 (2H, s,<^-CH2-)
DK 175432 B1 I
62 I
4.28- 3,94 (2H, m, C^-^-H) I
3,74-3,64 (2H, m, C5,-H) I
2,13 (2H, t, J = 6Hz, C2,-H) I
5 1,27 (9H, s, CH3 x 3) I
Referenceeksempel 17 I
3'-O-(4-phenylbenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin
10 I
Udbytte 12%
Smp. 207-209°C I
*H-NMR (DMSO-dg)6: I
15 11,90 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) I
8,19 (IH, å, J - 7Hz, Cg-H) I
7,69-7,39 (9H, m, phenyl-H) I
6,15 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I
20 5,25 (IH, t, J = 5Hz, 5'-OH, forsvandt ved tilsætning af I
D2°) I
4,58 (2H, s, 0-CH2-, I
4.29- 4,07 (2H, m, C^.^.-H) I
25 3,83-3,63 (2H, m, Cg.-H) I
2,26-2,06 (2H, m, C2,-H) I
Referenceeksempel 18 og 19 I
30 Fremstilling af 3'—O-(4-chlorbenzyl)-2'-deoxy-5- I
fluoruridin , I
(Referenceeksempel 18) og
5·-0-(4-chlofbenzyl)-21-deoxy-5-flupruridin, I
(Referenceeksempel 19) I
. . . . . .. . ... .....-- I Ψ*- ',^Γ Τ '.· . V .¾ -ti— ·<» *. ·'"· _ ._ I
DK 175432 B1 63 4,0 g kaliumhydroxid blev opløst i en blanding af 150 ml vand og 40 ml dioxan. Blandingen tilsattes 2,00 g 2'-deoxy-5-fluoruridin og 5,5 g 4-chlorbenzyl-chlorid ved stuetemperatur under omrøring. To dage sene-5 re udførtes den samme efterfølgende procedure som i referenceeksempel 4 og 5, og den opnåede remanens blev placeret på en silicagelkolonne til gennemførelse af gradientelu-ering med anvendelse af chloroform og blandinger af methanol (indtil 2%) og chloroform. Fraktionerne sva-10 rende til 3,-0-(4-chlorbenzyl)-2'-deoxy-5“fluoruridin blev omsamlet og koncentreret til opnåelse af 0,50 g af den ønskede forbindelse i et udbytte på 17%.
Smp. 196-198°C
1H-NMR(DMSO-dr)δ: 15 6 11,81 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D^O) 8.20 (IH, d, J = 7Hz, C6-H) 7,38 (4H, s, phenyl-H) 20 6,14 (IH, t, J = 7Hz, C^.-H) 5.21 (IH, bt, J * 5Hz, 5'-OH, forsvandt ved tilsætning af d2°) .
4,53 (2H, s, 0-CH2-> 25 4,23-4,14 (IH, ro, Cj.-H) 4,10-4,03 (IH, ro, C4,-H) 3Q 3,71-3,58 (2H, ro, C5,-H) 2,41-2,02 (2H, ro, C2,-H)
Elementar analyse i for C16R16C11'N2°5 Beregnet (%) C 51,83; H 4,35; N 7,56 35 Fundet (%): C 51,82; H 4,60; N 7,41
I DK 175432 B1 I
I 64 I
I Dernæst opsamledes og opkoncentreredes fraktio- I
I nerne svarende til 5,-0-(4-chlorben2yl)-2,-deoxy-5-flu- I
I oruridin til opnåelse af 0,12 g af den ønskede for- I
I bindelse i et udbytte på 4,0% som et pulver. I
I 5 1H-NMR(DMSO-dg) 6: I
I 11,79 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D„C) . I
I 7,91 (IH, d, J = 7Kz, Cg-H) I
I 7,38 (4H, s, phenyl-H) I
I 10 I
I 6,13 (IH, t( J= 6Hz, Cj,-Η) I
I 5,33 (IH, bs, 3'-OH, forsvandt ved tilsætning af D20) I
I 15 4,53 (2H, s, ^^-CH.,-) I
I 4,38-4,21 (IH, m, C3,-H) I
I 4,04-3,82 (IH, m, C4,-H) I
I 20 3,78-3,74 (2H, m, C5,-H) I
I 2,25-1,98 (2H, m, Cj.-H) I
I Elementaranalyse ~ for C16H16C1FN2°5 I
1' Beregnet (%) : C 51,83; H 4,35; N 7,56 I
I 25 Fundet (%) : C 51,73; H 4,80; N 7,97 I
DK 175432 B1 65 ' Re ferenceeksempel 20-2 2 Den almene fremgangsmåde ifølge referenoeéksenpel 18 og IS blev fulgt til opnåelse af de følgende forbindelser.
5 Referenceeksempel 20 3’-O-(2,4-dichlorbenzyl)-2'-deoxy-5- fluoruridin 10 Udbytte 14%
Smp. 88-90°C
1H-NMR(DMSO-dg)6: 11,82 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D-O) 15 Å 8,20 (IH, d, J = 7Hz, C6-H) 7,60-7,37 (3H, m, phenyl-H) 6,14 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) 2o 5^21 (IH, t, J * 5Hz, 5'-OH, forsvandt ved tilsætning af d2o) 4,59 (2H, s, @-CH2-, 25 4,28-4,03 (2H, m, C-^-^-H) 3,69-3,60 (2H, m, Cg.-H) 2,37-2,19 (2H, m, C2,-K) 30 Referenceeksempel 21 5’-O-(2,4-dichlorbenzyl)-21-deoxy-5- fluoruridin 1
Udbytte 3,3%
Smp. 109-111°C
I DK 175432 B1 I
I 66 I
I ^H-NMR(DKSO-dg) 6: I
I 11,77 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D2O I
I 7,89 (IH, d, J = 7Kz, Cg-H) I
I 5 7,60-7,36 (3H, m, phenyl-H) I
I 6,14 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I
I 5,33 (IH, bs, 3'-OH, forsvandt ved tilsætning af D2O) I
I · 10 4,61 (2H, s, 0-CH2-) I
I 4,36-3,83 (2H, m, -Η) I
I 3,74-3,60 (2H, m, Cg.-H) I
I 15 2,14 (2H, t, J = 6Hz, C2,-H) I
I Referenceeksempel 22 I
I 3'-O-(4-methoxybenzyl)-2'-deoxy-5- I
I fluoridin I
I 20 I
I Udbytte 8,1% I
I Smp. 164-166°C I
I 1H-NMR(DMSO-dg)δ : I
I 25 11,81 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af Z^O) I
I 8,19 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) I
I 7,27 og 6,51 ( hver 2H, d, J = 8Hz, phenyl-H) I
I 6,12 (IH, t, J = 6Kz, Cj,-H) I
DK 175432 B1 67 (IH, bt, J = 5Hz» 5’—OH, forsvandt ved tilsstninu af d2o) 4.45 (2H, s, 0-CH2-) 5 4,19-4,02 (2H, m, 3,70-3,50 (2H, m, Cg.-H) ^9^1-2,13 (2H, m, C2,-H) 1° ' Referenceeksempel 23
Fremstilling af 2'-deoxy-5-fiuor-31-(2-methylbenxyl)-uridin 1,14 g kaliumhydroxid blev opløst i en blanding af 33 ml vand og 16 ml acetonitril. Til opløsningen til-15 sattes 1,00 g 2 *-deoxy-5-fluoruridin og 1,50 g 2-methyl-benzylbromid ved stuetemperatur under omrøring. Dernæst udførtes den samme efterfølgende procedure som i eksempel 4 og 5 til opnåelse af 0,29 g af titelforbindelsen i et udbytte på 20%.
20 Smp. 114-116°C
1H-NMR(DMSO-d6)6: 11,79 (IH, bs,-NH-,· forsvandt ved tilsætning af D20) 25 8,19 (IH, d, J = 7Hz, Cg-Η) 7,30-7,17 (4H, m, phenyl-H) 6,11 (IH, t, J * 6Hz, Clf-H) 5,19 (IH, t, J = 5Hz, 5'-OH, forsvandt ved tilsætninq af 30 of D20) 4.45 (2H, s, ^-CH2-) 4,22-4,02 (2H, m, C^-C^.-H) 3,66-3,62 (2H, m, C5,-H) 35 2,29-2,21 (5H, m, C2,-H and CH3>
I DK 175432 B1 I
I 68 I
I Elements rana ly se : for C37HjgFN2°5 I
I Beregnet (%): C 58,2E; H 5,46; N 7,99 Fundet (%} ϊ C I
I 58,12; H 5,64; N 8,01 I
I 5 I
I ‘ Referenceeksertpel 24' og 25 I
I . Den almene fremgangsmåde ifølge referenoeeksempel I
I 23 blev fulgt til opnåelse af de følgende forbindelser. I
I 10 Referenceeksempel 24 I
I 3'-O-(3-methylbenzyl)-2‘-deoxy-5-fluorudin I
I Udbytte 2 3 % I
I 15 Smp. 129-131 °C I
I 3H-KKR(DMSO-d6) 6: .
11,80 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D2C) I
I 8,19 (IH, d, J * 7H2, C6-H) I 20
7,15 (4H, s, phenyl-H) I
I 6,12 (IH, t, J = 6Hz, C^-H) I -5,18(1H, t, J= 5H2, 5'-OH, forsvandt ved tilsfÆning af I 25 D20) I 4,49 (2H, s, £>CH2-) 1 4,21-4,02 (2H, m, C3,*4,-H) I 30 3,66-3,61 (2H, ro, C5,-H) I 2,31-2,22 (5H, ro, C2,-H and CH3> | DK 175432 B1 69 P.eferenceeksempel 25 31 -O- (4-methylbenzyl) -2’-ceoxy-5-fluoruridin 5 Odbytte 21%
£mp. 178-1 60 eC
^K-NMK(DMSO-d_)Si
O
11,81 (IH, bs, -ΚΉ-, forsvandt ved tilsa±ning af DjO) 10 8,38 (IH, d, J = 7Hz, C^-H) 7,30-7,13 (4H, m, phenyl-H) 6,12 (IH, t, J = 6Hz, C1(-K) 5,17 {IH, tf J = 5Hz, 5' —OH, forsvandt ved tilsa®tnino af 15 d2o) 4,20-4,01 (2H, m, C3,*C4,-H) 3,65-3,60 (2H, m, C5,-H) 20 2,29-2,12 (5H, m, C2,-H and CK3)
Re'f er enceek s empe 1 '2 6 fremstilling af 3'-O-benzyl-2V-deoxy-5-fluor-5'-O-nicotinoyluridin 25 0,21 g nicotinoylchlorid (hydrochlorid) sattes til en opløsning af 0,20 g 3'-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruri-din i 10 ml pyridin, og man lod blandingen henstå ved 80°C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og rema-30 nensen blev opløst i 30 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket to gange med 20 ml vand. Ethylacetatfasen blev tørret over vandfrit natirumsulfat og opkoncentre- ret. Koncentratet blev placeret på en silicagelkolonne og elueret med chloroform til opnåelse af 0,18 g af ti-35 telforbindelsen i et udbytte på 69 %.
Smp. 130-132°C
I DK 175432 B1 I
I 70 I
I 1K-NKR{CDC13) 6: I
I 11,14 (IH, bs, -KH-, forsvandt ved tilsætning af D^O) I
I k~^ I
5 9,22 (IH, s, ^_^-C0) I
I 8,81 (IH, d, J = 4Hz, -^^-CO) I
I 10 8,24 (IH, d, J = BHz, ^^~CO) I
I 7,53-7,28 (7K, m, ^^-CO, I
I C6-B< -^-CB2-> i
I 6,22 (IH, t, J = 6Hz, C^.-H) I
I 20 I
I 4,71-4,21 (6H, m, C3.-4.-5, ~H) I
I 2,75-2,04 (2H, m, C2,-H) I
I El ementaranalyse : for C22H20FN3°6 I
I 25 I
Beregnet (l) : C 59,86; H 4,57; K 9,52 I
I Pundet (%). : C 60,01; H 4,56; N 9,58 I
I Referenceeksempel 27-38 I
I 30 Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksempel 26 ‘ I
I blev fulgt til opnåelse af de følgende forbindelser. I
I Referenceeksempel 27 I
I 3’-0-benzyl-5,-0-benzoyl-2'-deoxy-5-fluor- I
I ^ uridin I
DK 175432 B1 71
Udbytte 75¾
Snn. 125-12 7 eC
(DKSO-dc)&: b 5 11,94 (IH, bs, -NH-, forbandt ved tilsætning af D2O) 8,00-7,41 (6H, m, -^J^-CO, Cg-H) 10 7,33 (5H, s, -^J^-CH2) 6,17 (IH, t, J = 6Hz, Cj,-H) 15 4,59 (6B, ro, ^>-CH2-, C^-^-^-H) 2,40-2,27 (2H, m, C2,-H)
Referenceeksempel 28 3'-0-benzyl-5'-0-pbenoxycarbonyl-2’- 20 deoxy-5-fluoruridin
Udbytte 38¾
Smp.- (olieagtig) 1H-NMR(DKSO-d,) 6: t 12,00 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D2P) 7,95 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 30 7,55-7,16 (10H, ro, phenyl-H) 6,17- (IH, t, J = 6Kz, Clt-H) 4,56-4,21 (6H, ro, <£\CH2"' °3··4·*5·~Η) 2,39-2,28 (2H, ro, C2>-H) 35
I DK 175432 B1 I
I 72 I
Referenceeksempel 29 I
3’-0-benzyl-5'-0-n-hexanoyl-2’- I
deoxy-5-fluoruridin I
I 5 I
I Udbyte 51% I
Smp;- (olieagtig) I
1H-KKR{DHSO-dr)6: I
b I
10
3 3,94 (IH, bs, -NH-, fors\^mdt ved tilsætninc af D^O) I
H I
I 7,90 (3H, d, J - 7Hz, Cg-H)
I 7,33 (5H, s, phenyl-H) I
I 15 6,19 UH, t, J = 6Hz, ,-H) I 4,54 (2H, s, 0-CH2) I 20 4,29-4,32 (4H, m, ^,^,^,-Η) I 2,38-2,23 (4H, m, C2,-H, -CH2CO-) 3,61-1,3 5 (6H, m, CH3 (CH2)3CH2CO-) I 25 0,84 (3H, t, 3 - 6Hz, CH3CH2-)
Referenceeksempel 30 I 3'-0-benzyl-5,-0-benzyl-carbonyl-2,-Qeoxy-5- fluoruridin I 30 I Udbytte 42% I S:np.- (olieagtig) I 1H-KHR(CDC1-)6: I 35 I 10,06 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætninc af D20) I 6,35 UH, t, J = 6Hz, ,-H) · 7,42-7,23 (1IH, m, phenyl-H, Cg-H) 73 DK 175432 B1 4,43 (2H, s, 4,33-4,11 (3H, mf C3,*5,-H) 5 3,26-3,83 (IH, m, C4,-H) 3,64 (2H, s , ^^-CH2CO-) 2,47-2,27, 1,65-1,49 (2H, m, C2,-H) 10
Referenceeksempel 31 3'-O-benzyl-5‘-O-ethcxycarbonyl-2'-ceoxy-5-flnor^ridin 15
Udbytte 37¾
Spp.- · (olieacjtig) 1K-KMR(CDC13) 6 : 20 10,18 (IH, bs, -NK-, forsvandt ved tilsætning af D^C) 7,68 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) 7,32 (5H, s, phenvl-K) 6,31 (IH, t, J = 6Kz, C1,-H) 25 4,40 (2H, s, 30 4,37-4,10 (6H, m, OCHjCH-j) 2,67-2,42, 2,23-1^92 (2H, m, C2,-H) 1,30 (3H, t, J = 7Kz, -OCH2CH3)
I DK 175432 B1 I
I 74 I
I Referenceeksempel 32 I
I 3'-O-benzyl-5'-O-(3-nethylbenzoyi)-2’-deoxy- I
I 5-fluoruridin I
I I
I Udbytte 67% I
I Smp. 131^133°C I
I 1 2 3H-KKR(CDCl3)es I
I 10 I
I 9,61 UH, bs, “HH-, forsvandt ved tilsætning af D20) I
I i
I 7.,78-7,73 (2H, m, ^J^-CO) I
I 15 I
I 7,60 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) I
I CH3 I
I 7,38-7,22 (7H, m, -^-CH2, -^-CO) I
I 6,25 (IH, t, J = 6Hz, Cj..-Η) I
25 4’55“4'35 (5H' m' I
I 4,28-4,18 (IH, m, C4,-H) I
2
I 2,73-2,47, 2,16-1,87 (2H, m, C2,-H) I
3
I C£3 I
4
I 30 2,38 (3H, s, ^-CO) I
DK 175432 B1 75
Referenceeksempel 33 3'-O-benzyl-5'-0-(4-n-propoxybenzoyl)-2'-deoxy-5-f luoiuridin 5
Udbytte 7G%
Smp.- (olieagtig) 1H-K>:R(.CDC1,)«: 10 9,27 (IH, bs, -NE-, forsvandt ved tilsætning af D20)
7,91 (2H, d, J = 9Hz, CO
7,62. (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) 15 7,32 (5H, s, -^CH2) 20 6,91 {2H, d, J = 9Hz, CO —^^-0-) 6,25 (IH, t, J = 6Hz, C j, -H) 25 4,55-4,52 (4H, m, c2i2' C5*“K) 4,45-4,39 (IH, m, C3,-H) 4,29-4,15 (IH, m, C^,-H) 30 3,97.(2K, t, J = 7Hz, -CH20-) 2,74-2,52, 2,16-1,64 (4H, m, CH3CH2CH2-0-, C2,-H) 1,04 (3H, t, J = 7Hz, CH3CH2-)
I DK 175432 B1 I
I 76 I
I Réferenceeksempel 34 I
I 3'-O-benzyl-5'-O-phenoxyTnethylcarbonyl-2I
I deoxy-5-fluoruridin I
I 5 I
I Udbytte 90% I
I Smp.- (olieagtig) I
I ^H-KKR (CDCl3)i: I
I 30,03 (IH, bs, -KK-, forsvandt ved tilsætning af D^O) I
I 7,58 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) I
I 7,35-6,77 (3 OH, m, phenyl-H) I
I 6,22 (IH, t, J = 6Hz, C.,-H) I
I 15 1 I
I 4,65 (2H, s, I
I 20 4,42-4,23 (5H, in, C3.-5.-H, <^-CH2~) I
I 3,97-3,84 (IH, m, C^.-H) I
I 2,49-2,23, 3,96-1,65 (IH, m, C2,-H) I
I Referenceeksempel 35 I
I 25 I
I 3’-O-benzyl-5'-O-oi-nephthylcarbonyl-2'-
I deoxy-5-fluoruridin I
Udbytte 43% I
I 30 srp. 15C-160°C I
I ^H-NMR (CDCI3)6: I
I 9,20 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D2<X I
DK 175432 B1 77 8,87-8,73 (IH, m, “CO-^^ ) 8,10-7,38 (32H, m, Cg-H, -^J^-CH2# * 6,25 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) 4,68-4,56 (4H, m, Cg.-H, 10 4,45-4,38 (IH, m, C3,-H) 4,32-4,IB (IH, in, C4,-H) 2,70-2,43, 2,17-1*66 (2H, m, C2,-H)
Referenceeksempel 36 15 3 * -O- (4 -ch 1 orbenzoyl)—5,-0-benzyl-2f- deoxy-5-fluoruridin
Udbytte 57%
20 Smp. 215-217°C
1H-NKR(DMSO-dg)6 : 21,83 (IH, bs, -KH-, forsvandt ved -tilsstnino af D20) 8,06-7,97 (3H, m, Cg-H, CO cl> 7,61 (2H, d, J = 8Hz, CO—^ Cl)
30 M
7,35 (5H, s, “y3~CH2-> 6,27 (IH, t, J = 6Hz, C^,-H) 5,54-5,47 (IH, m, C3,-H)
I DK 175432 B1 I
I 78 I
I 4,60 (2h, S# <Qm:h2-) I
I 4,42-4,32 (IH, m, C^.-H) I
I 5 3,80-3,73 (2H, m, C5,-H) I
I 2,52-2,38 (2H, in, Ο,,,-Η) I
I Referenceeksempel 37 I
I 3' -O-benzyl-5' -O- (3,4,5-trinethoxybenzoyl) - I
1 10 I
2deoxy-5-f luoruridin I
I Udbytte 63% I
I 1H-NMR(DMSO-d-)«: I
lb o I
11,87 (IH, s., -NH-, forsvandt ved tilsætning af D^Q) I
I 7,93 (IH, d, J = 7Hz, Cc-H) I
I 20 7,33 (5H, s, -^-CH.,-) I
I 2,54-2,39 (2H, m, C2,-H) I
CH3Cs-\ I
7,25 (2H, s,CH30-^A-C0-) I
I 25 CH3cr ' I
6,17 (IH, t, J = 7Hz, Clt-H) I
I 4,61-4,35 (6H, m, I
30 CH,0_ I
I 3,82, 3,77 (totalt 9H, hver s,CH3o-^^-CO-) I
I CH30 I
DK 175432 B1 79
Referenceéksempel 38 3 »-0- (4-chlorbenzyl) —5'-O-acetyl-2 ’ -ceoxy- 5-fluoruridin 5
Udbytte 90% 1K-NMP(CDC13) 6: 7,67 (IH, d, J = 6Hz , Cg-H) 10 7,28 (5H, s, phenyl-H) 6,22 (IH, t, J = 6Hz, C^.-H) 15 4,50 (2H, s, @-CK2-) 4,40-4,11 (4H, m, 03,·4,·5,-Η) 2,71-2,46, 2,28-1,93 (5H, m, C2,-H, CH3CO-) 20
ReferenceeJcsempel 39
Fremstilling af 3'-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluor-3-phenoxycarbonyluridin 25
Til en opløsning af 0,50 g 31-O-benzyl-2’-deoxy- 5-fluoruridin i 20 ml dioxan tilsattes 0,38 ml trime-thylchlorsilan og 1,04 ml triethylamin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Dernæst lod 30 man den opnåede blanding henstå ved 60°C i 30 minutter.
Til reaktionsblandingen tilsattes 0,40 g phenoxycarbonyl-chlorid og 1,00 ml triethylamin, og man lod blandingen henstå ved 60°C i 3 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen blev opløst i 50 ml ethylacetat.
35 Dernæst vaskedes opløsningen med en mættet vandig opløsning af natriumchlorid. Ethylacetatfasen skiltes fra og I DK 175432 B1 I 80
I opkoncentreredes. Remanensen blev opløst i 30 ml metha- I
nol og 0f5 ml eddikesyre blev tilsat dertil. Man lod I
blandingen henstå natten over og opkoncentrerede den I
opnåede blanding. Remanensen førtes til en silicagelko- I
5 lonne til udførelse af gradienteluering med anvendelse I
af chloroform og blandinger af methanol (indtil 2%) og I chloroform til opnåelse af 0,58 g at titelforbindelsen I i et udbytte på 86%.
I Sihd. 110-112eC
10 I 3H“NMR(CDC13) 6: I 8,16 '(IH, d, J - 7Hz, C6-H) I 7,34-7,22 (10H, m, phenyl-K) 15 6,27 (IH, t, J « 6Hz, Cj.-H) I 4,4 9 (2H, s, Q-CH2-> 20 4,26-4,17 (2H, m, C3,*4.-H) I 3,95-3,60 (2H, m, Cs,-H) I 2,63-1,9B (2H, m, C2,-H) 25 Elementår analyse : for C23H21FN2°7 I Beregnet {%) C 60,53; K 4,64; N 6,14
Fundet (%) C 60,60; H 4,72; N 6^08 ' Referen'ce'eksempeT '40 30 1 r'-
Den almene fremgangsmåde ifølqe referenceekserrpel 39 blev I fulgt til opnåelse af den følgende forbindelse.
I 31-o-benzyl-2’-deoxy-3-(4-propoxybenzoy1)- I 5-fluoruridin I 35 _ £τ- ·-*;·· ·γ.· -"-.»-τ-ί-'ίΐΒΒ^.!;·.«:?·:·· - - ν".' ,.:1 “ΤΓξίτ ·*τ" ν 0¾^¾1^.¾........~· DK 175432 B1 81
Udbytte 65%
Smp.- (glasagtigt pulver) i aii-i;.MR(CDCl3) 6: 5 8,19 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 7,85 (2H, d, J = 9Hz, -O —^^-CO-) 10 7,27 (5H, s, H^H2-, 6,90 (2Ht d, J = 9Hz, O —CO-) 15 6,25 (IH, t, J = 6Hz, C1,-H) 4,44 (2H, s, ^)—(CH2“) 20 4,20-3,55 (6H, m, -CRjCi^O-) 2,57-1,58 (4H, τη, C2,-H, CK3CH2CH20-) 0,99 (3H, t, J = 7Hz, CH,CH,-) 25
Referenceeksempel 41
Fremstilling af 31-0-benzyl-deoxy-3-benzoyl-5-fluoruridin 30 Til en opløsning af 0,50 g 3’-O-benzyl-2’-deoxy- 5-fluoruridin i 20 ml dioxan tilsattes 0,75ml trimethyl- , chlorsilan og 2,00 ml triethylamin, og blanding omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Dernæst lod man den opnåede blanding henstå ved 60°C i 30 minutter. Til reakti-35 onsblandingen tilsattes 0,42 g benzoylbromid og 1,00 ml triethylamin, og man lod blandingen henstå ved 60°C i en time. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen blev
I DK 175432 B1 I
I 82 I
I opløst i 50 ml ethylacetat. Dernæst blev opløsningen I
I vasket med en mættet vandi? natriumchloridopløsning. I
I Ethylacetatfasen blev skilt fra og opkoncentreret. Re- I
I manensén blev opløst i 30 ml ethanol og 0,5 ml eddike- I
5 syre blev tilsat. Man lod blandingen henstå natten over. I
Opløsningsmidlet blev afdrevet og remanensen ført til I
I en silicagelkolonne til udførelse af gradienteluering I
med anvendelse af chloroform og blandinger af methanol I
(indtil 2%) og chloroform, til opnåelse af 0,35 g af I
10 titelforbindelsen som et pulver i et udbytte på 54%. I
Smp.- (glasagtigt pulver) I
I 1H-NMR (CDCl3)i: I
I 8,19 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H), I
I 15 I
I 7,94-7,85 (2H, m, ^^-CO-) I
I 20 7,64-7,21 (8H, m, -^^-Ch*2)
I 6,24 (IH, t, J = 6H2, C^-H) I
I 25 4,46 (2H, s, I 4,24-4,12 (2H, m, C3(«4,-H) I 3,92-3,56 (2H, m, C -H) 30 2,60-1,96 (2H, m, C2,-H)
Referenceeksempel 42 I
I Fremstilling af 5'-0-acetyl-3'-0-benzyl-3-benzoyl-2'- I
I 35 deoxy-5-fluoruridin I
I Til en opløsning af 0,20 g 5'-O-acetyl-3'-O- I
DK 175432 B1 83 i benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin i 10 ml dioxan tilsattes 0,29 g benzoylchlorid og 0,73 ml triethylamin, og man lod blandingen henstå ved 80°C i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen opløst i 50 ml ethyl-5 acetat. Opløsningen blev vasket med vand. Ethylacetat-fasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opkon-centreret. Koncentratet blev placeret på en silicagel-kolonne og elueret med chloroform til opnåelse af 0,2 g af titelforbindelsen som en olie i et udbytte på 78%.
10 -KMR(CDC13) i: 7,95-7,27 (11H, ro, phenyl-H, Cg-H) 6,20 (IH, t, J = 6Kz, Cj.-H) 15 4,45 (2H, s, -CH2^3> ) 4,23-4,08 (4H, m, C3.-4.-5.-H) 20 2,60-2,05 (5H, m, Cj.-H, C0CH3>
Elementar analyse : for C25H23FN2°7 I
Beregnet (%) C 62,24; H 4,80; N 5,81
Fundet· (%) C 62,34; H 5,06; V 5,77 25 ' Feference eksempel’ 43-53
Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksenpel 42 blev fulgt til opnåelse af de følgende forbindelser.
30 Referenceeksempel 43 3’-O-benzyl-5'-0-acetyl-2'-deoxy-3-(4- propoxybenzoyl)-5-f luoruridin 1
Udbytte 38%
Smp.- (olieagtig) 1K-KMR(CDC13) 6; I DK 175432 B1 I 84
I 7,85 (2H, d, J = 9Hz, CO -^^-0-) I
I 7,75 (IH, d, J = 7Hz, C,-H) 5 6 I 7,30 (5H, s, CH2-^- ) I 10 92 (2H, d, J = SEz, CO O-) I 6,20 ΠΗ, t, J = 6Hz, C1§-H) I 15 4,45 <2H, s, -CH2-<^ ) I 4,23-4,08 (4H, ro, C3, *4, ·5,-Η·) I 3,96 (2H , t, J = 6Hz, -OCH2CH2CH3) I 20 2,70-1,68 (7H, ro, C^-H, COCH3, -OCH2CH2CH3) 1,01 (3H, t, J = 7Hz, -0(CH2)2CH3)
Referenceeksempel 44 I 3'-O-benzyl-5'-O-acetyl-21 -deoxy-3-(4-chlor- I 2^ benzoyl) -5-fluoruridin I Udbytte 73%
Sr.p.- (olieagtig) I 30 . (CDC13)6: 7,84 (2H, d, J = 9Hz, CO —Cl) 85 DK 175432 B1 7,78 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) 7,44 (2H, d, J = 9Hz, CO Cl) 7,30 (5H, s, ch2“^" } 6,20 (IH, t, J = €Hz, C-,-H) 10 7 1 4,51 (2H, d, J = 1Hz, -CH2-^0 ) 15 4,28-4,08 (4H, m, 2,70-2,43, 2,25-2,03 (5H, ir,, C2,-H, COCH3)
Referenceeksempel 45 3'-O-benzyl-51-O-acetyl-2’-deoxy-3-(2- 20 methylbenzoyl)-5-f luornndxn
Udbytte 44%
Smp.- (olieagtig) 2 5 3K-NKR(CDC13) i : 7,62-7,32 (1 OH, m, Cg-H, phenyl-H) 6,19 (IH, t, J = 7Kz, C1(-H) 30 /_ 4,47 (2H, d, J = 1Hz, CH2—(^) ) 4,25-4,07 (4H, m, 35 I”3 2,67-2,00 (BH, m, C2,-H, COCH3# “vjy )
I DK 175432 B1 I
I 86 I
I Referenceeksempel 46 I
I 3'-O-benzyl-5* -O-acetyl-2' -deoxy-3-(3-metbyl- I
I benzoyl)-5-fluoruridin I
Is I
I Udbytte 68% I
I Siap.- (olieagtig) I
I NMR(CDC13)6: I
I 10 C3
I 7,81-7,65 (3H, m, c^-E, ^j^-CO) I
I CH3 I
I 7,47-7,16 (7H, n. -tyCO-, I
I 6,20 (IH, t, J = 6H2, C,,-H) I
I 20 I
I 4,46 (2H, s, CH2^) ) 1 4,25-4,08 (4H, m,
I 25 ' I
CH3 I
I 2,67-2,00 (8H, in, C2,~H, COCH.J, /A_co)
I Referenceeksempel 47 I
I 3'-0-ben2yl-5'-acetyl-2*-deoxy-3-(4- I
I methylbenzoyl)-5-fluoridin I
.... ---------- -V' _:_ -,.- ---_ DK 175432 B1 87
Udbytte 84%
Snip.- (olieagtig) NKR(CDC13)6: 5 7,79 (2H, d, J = 8Hz, CK3 —^^-CO) 7,78 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 10 7,27 (5H, s, —^^-CH2-) 7,22 (2H, d, J = SKz, CH3 —CO-) 15 6,20 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) 4,45 (2H, s, CH2^> ) 20 4,24-4,08 (4H, m, C3.-4.-5.-H) 2,60-2,05 (8H, m, C^.-H, COCH3, CH.^—CO-) 23 Referenceeksempel 48 3'-O-benzyl-5'-O-acetyl-2'-deoxy-3-(4- metbDxybenzoyl) -5-fluoruridin 1
Udbytte 70%
Smp.- (pulver) NMR(CDC13) 6:
I DK 175432 B1 I
I 88 I
I 7,B5 12H, a, J = 8Bz, CH30 —CO) I
I 5 7,77 (IK, d, J * 7Hz, Cg-H) I
I 7,28 (5H, s, -^CV) I
I 10 6,91 (2H, d, J = 8Hz, CH-jO—CO-) I
I 6,21 (IH, t, J = 6Hz, ,-H) I
I 15 ^ I
I 4.,4 7 (2H, s, <7^V-CH2) I
I 4,25-4,09 {4H, C3,-H) I
I 20 3,80 (3H, s, CH30-) I
I 2,49-2,07 (5H, m, C2,-H, COCH3) I
I Referenceekseitipel 49 I
I 3'-0-benzyl-5'-0-benzoyl-2,-deoxy-3- I
I 25 I
I benzoyl-5-fluor uridin I 1
Udbytte 94% I
I Smp.- (olieagtig) I
I 30 NMR(CDC13)6: I
I 8,03-7,32 (16H, m, pbenyl-H, C^-H} I
I 6,20 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I
89 DK 175432 B1 4,48-4,16 <6H, m, C3,-41-5I-B, <^-CH2~) 2,70-2,42, 2,25-1,95 (2R, m, C2,-H) 5
Referenceeksempel 50 3 ' -O-benzyl-5 1 -0-phenoxycarbcnyl-2' -deoxy-3-phenoxycarbonyl-5-f luoruridin 10
Udbytte 48%
Smp.- (olieagtig) 1H-NMR(DMSO-dg)δ i 15 8,21 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 7,57-7,16 (15H, m, phenyl-H) 6,20 (IH, t, J = 7Hz, Cj,-H) 20 4,59-4,28 (6H, m, C^-^-^-H, ^^-CHj-) 2,54-2,38 (2H, m, C2,-H) 25
Referenceeksempel 51 3 · -O-benzyl-5 ' -O-a-naphthylcarbonyl-2 * -deoxy- S-a-naphthylcarbonyl-S-fluoruridin 2 2
Udbytte 29%
Smp.- (olieagtig) NMF(CDC13)6ϊ I DK 175432 B1 I 90
I 9,11-8,79 (2fi, n, CO-^3 x 2) I
I 5 8,11-7,19 (13H, m, X 2' C6~H) I
I *6,20 (IH, t, J = 7Hz, Cj.-H) I
I 10 4,71-4,10 (6H, xn, ^-CH2«)
I 2,64-2,36, 2,15-1,85 (2H, m, C2,-H) I
Referenceeksempel 52 I
I ^ 3'-0-benzyl-5'-0-(3-methylbenzoyl)-2'- I
I deoxy-3-(3-methylbenzoyl)-5-fluoruridin I
I 2Q Udbytte 18% I
I Smp.- (olieagtig) I
I NMR(CDC13)6: I
I CK3 I
I 25 7,81-7,62 (5H, ni, ^^“C0 x 2' C6_H) I 1
7,43-7,24 (9H, m, . -^-CO x 2, -^JVcH2-) I
I 30 6,23 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I
I ' i
I 4,60-4,20- (6H, m, C3,.4f.5,-H, I
91 DK 175432 B1 2,78-2,50, 2,24-1,93 (2H, m, C2,-H) CH? 2,39, 2,37 (hver s, 3H, v3-CO)
Referenceeksempel 53 3 ' -O-benzyl-5 ’ -O-acetyl-2 ' -deoxy-3-hexanoyl-5-10 fluoruridin
Udbytte 48%
Snip.- (olieagtig) 15 NMR(CDCl3)fi; 7,66 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) 7,32 (5H, s, phenyl-H) 6,20 (IH, t, J = 6Hz, C.,-H) 20 1 4,54 (2H, s, Q-CH2-) 4,38-4,07 (4H, m, 25 2,82 (2H, t, J = 9Hz, -CH2-CO-) 2,59-2,44, 2,22-2,02 (5H, m, C2,-H and CH3CO-) 1,92-1,67 (2H, in,-CH2CH2CO-) 1,56-1,22 (4H, m, CH3CH2CH2CH2CH2CO-) 30 0,90 (3H, t, J = 5Hz, CH-CH^
I DK 175432 B1 I
I 9 2 I
I · ' Referenceeksempel '54 I
I Fremstilling af 3'-0-benzyl-3'-O-acetyl-2'-deoxy-5- I
I fluoruridin I
I 3,33 ml eddikesyreanhydrid tilsattes til en op- I
I 5 løsning af 3,95 g 3'-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin I
I i 30 ml pyridin, og man lod blandingen henstå natten over I
I ved 40°C. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen I
I opløst i 30 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket to I
I gange med 15 ml vand. Ethylacetatfasen blev tørret over I
10 vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret. Koncentratet I
I blev placeret på en silicagelkolonne og elueret med I
I chloroform til opnåelse af 3,62 g af titelforbindelsen I
I i et udbytte på 81,5%. I
I Smo. 87-DG°C I
15 I
NMR(DMSO-dg)δ: I
I 11,86 (IH, d, J = 4Hz, -NH-, I
I D20) I
I 20 7,93 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) I
I 7,'35 (5H, s, phenyl-H) I
I 6,15 (IH, t, J = 6Hz, ,-H) I
I 25 4,55 (2H, s, 0-CH2-> I 1
I 35 Fundet (%) C 56,99; H 5,22; N 7,37 I
4,32-4,20 (4H, m, ε3.·4.'5·”Η) I
I 2,39-2,28 (2H, t, J = 6Hz f< C2,-K) I
I 30 2,04 (3H, s, COCH3) I
I Elementaranalyse : for C18H19FH2°6
I Beregnet (%) C 57,14; H 5,06; N 7,40 I
. .“ ....-1. ..τ,τί^τ- -.’rr-'Tigg—jrsnmj!. -VKmfm. __ DK 175432 B1 93
Referericeekseropel 55
Fremstilling af 3'-O-acetyl-5*-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin 2 Ved at følge den almene fremgangsmåde ifølge reference eksempel 54 og anvendelse af 1,00 g 51-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin, fremstilledes 1,00 g af titelforbindelsen i et udbytte på 88,9%.
Smp. 114-116°C 10 NMR(DKSO-d,)6: Ό 11,85 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) 7,95 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 7,34 (5H, s, phenyl-H) 15 6,17 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) 5,25-5,23 (IH, m, C3,-H) 4,57 (2H, s, <f~VcH_-) 20 * 4,32-4,20 (IH, m, C^-H) 3,84-3,73 (2H, m, C5,-H) 25 2,37-2,25 (2H, m, C2,-H) 2,06 (3H, s, COCH3)
Element aranalyse for C18H19FN2°6>
Beregnet (%) C 57,14; H 5,06; N 7,40 30
Fundet (%) C 56,91; H 5,32; N 7,25
I DK 175432 B1 I
I 94 I
I ' Referenceeksenpel 56 I
I Fremstilling af 3,-0-ben2yl-5,-0-chloracetyl-2,-deoxy- I
5-fluoruridin (R1 = C6H5CH2, R2 * CH2C1-C0, R3 = Η) I
I Chloreddikesyreanhydrid tilsattes til en opløsning I
I 5 af 0,20 g 3'-0-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin i 10 ml I
I pyridin, og man lod blandingen henstå ved stuetemperatur I
natten over. Dernæst udførtes den samme efterfølgende I
I procedure scm i referenceeksanpel 54 til opnåelse af 0,11 9 af I
titelforbindelsen som en olie i et udbytte på 45%. I
I 10 I
I NMR(CDC13)6: I
I 10,22 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) I
I 7,60 (IH, d, J = 6Hz, C6-H) I
I 15 7,32 (5H, s, phenyl-H) I
I 6,23 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I
I 4,53 (2H, d, J = 3Hz, ) I 20 4,45' -4>08 (6H, m, C3,-4t*5,-H, ClCH2CO-) 2,69-2,06 (2H, m, C2,-H) I Elementaranålyse : for cibHjoC1FN2C>£ I Beregnet (%) c 52,37; H 4,39; N 6,,79
Fundet (%) c 52,43; H 4,63; n'6,80 95 DK 175432 B1
Re f er enceeksempel 5 7
Fremstilling af 3,-0-benzyl-2,-deoxy-3-(2-tetrahydro-furanyl)-5-fluoruridin 1,32 g N,O-bis(trimethylsilyl)-acetamid sattes 5 under omrøring til en suspension af 0,40 g 3'-0-benzyl-2*-deoxy-5-fluoruridin i 8 ml tør dichlormethan ved stuetemperatur. Til blandingen sattes efter 4 timer 0,32 g 2-acetoxytetrahydrofuran og en opløsning af 0,1 ml tin(IV)chlorid i 1,6 ml tør dichlormethan. Blandingen 10 blev omrørt i 1,5 timer og neutraliseret med 0,64 ml triethylamin og vasket med vand .Dichlormethanfasen blev opkoncentreret og remanensen blev opløst i 16 ml methanol. Til opløsningen sattes 0,24 ml eddikesyre, og man lod blandingen henstå i 3 timer ved 40°C. Opløsningsmid-15 let blev afdrevet, og remanensen blev underkastet sili-cagelkolonnechromatografi til udførelse af en gradient-eluering med anvendelse af chloroform og blandinger af methanol (indtil 4%) og chloroform til opnåelse af 0,3 g af titelforbindelsen i et udbytte på 77%.
20 NMR(CDC13)4: 8,01 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) 7,30 (5H, s, phenyl-H) 25 6,58 (IH, bt, J = 6Hz, 6,26 (IH, bt, J = 6Hz, Cj.-H) 4,51 (2H, S, 30 4,39-3,50 (7H, m, C3l*4,-5,-H, Cgl-OH, 2,60-1,86 (6H, m, Cj.-H, ^ 0 ^-N)
Elementaranalyse s for C20H23FN2°6 Beregnet (%) C 59,11; H 5,70; N 6,89 Fundet (%) C 59,02; H 6,11; N 6,78 35
I DK 175432 B1 I
I 96 I
Referenceek-sernpel 5 8 I
I Fremstilling af 5'-O-acetyl-3'-0-benzyl-3'-(3-carbo- I
methoxybenzoyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin I
Til en opløsning af 3,00 g 5’-0-acetyl-3'-0- I
H 5 benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin i 100 ml tør dioxan sattes I
2,40 g isophthaloylchlorid og 8,5 ml triethylamin, og I
blandingen blev refluxet i 2 timer. Dernæst sattes 5 ml I
methanol og en suspension af 9,60 ml triethylamin i I
I 100 ml tør dioxan til reaktionsblandingen, og blandingen I
10 blev reflyxet i 2 timer. Det uopløselige materiale blev I
fjernet ved filtrering, og filtratet" blev opkoncentre- I
ret. Remanensen blev opløst i 100 ml ethylacetat, og opløsningen blev vasket to gange med 30 ml af en mættet vandig natriumchloridopløsning. Ethylacetatfasen blev 15 tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret.
Remanensen blev placeret på en silicågelkolonne til ud- I førelse af en gradienteluering med anvendelse af chlo- roform og blandinger af methanol (indtil 2%) og chlo- I roform. Fraktionerne svarende til titelforbindelsen blev I 20 opsamlet og opkoncentreret. til tørhed til opnåelse af H titelforbindelsen som et pulver i et udbytte på 69%. ' NMR(CDC13)6: v_, I 8,54-7,47 (5H, m, Cg-H og -vJVcO- )
I 25 -C0W
I 7,28 (5H, s, -V^Jy-CH2 ) I 6,20 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I 30 I 4,50 (2H, s, ^^-CH2 ) I 4,48-4,13 (4H, m, C^, *4, *5»*“^) 3 5 I 3,89 (3H, S, -COOCH3) I 2,50-1,93 (5H, m, C2,-H og C0CH3) · 1----2_-%-·· .-.. ^·ί· . - - =--- > - -t «-.—-». ^«v — -- . t : -=- DK 175432 B1 97 ' Referenceeksempe'l 59
Fremstilling af 3,-0-benzyl-2,-deoxy-5-fluor-5,-0-(3,4- methylendioxybenzoyl)uridin
Den almene fremgangsnåde ifølge referenceeksempel 26 blev 5 fulgt til fremstilling af titelforbindelsen i et udbytte på 72%.
Smp.. 169-171°C NMF (CDC1,) 6: 10 9,72 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af DgO) 7,71-7,52 (2H, m, Cg-H og O^^-CO- ) 7,38 (IH, d, J = 2Hz, E^^_co- > 7,32 (5H, s, -CH^TV ) 20 ' ' Γν-v 6,83 (lH, d, J = 8Hz, i_^Λ-α>- ) 6,23 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) 25 6,03 (2H, s, -OCH^) 4,57-4,14 (6H, m, og c3»*4,e5,”H) 30 2,75-2,49 0g 2,19-1,89 (2H, m, C2§-H)
I DK 175432 B1 I
I 98 I
I Referenceeksempei 60 I
I Fremstilling af 3,“0-benzyl-5,-0-(4-chlorbenzoyl)-2I
I deoxy-5-fluoruridin I
I Den almene fremgang amåde ifølge referenceekserapel 26 I
I 5 blev fulgt til fremstilling af titelforbindelsen i et I
I udbytte på 53%. I
I NMR(DMSO-dg)ί: I
I 11,9 (IH, bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af DjO) I
I 10 I
I 7,95 (2H, d, J = 9Hz, CO-) I
I 7,92 (IH, d, J = 6Hz, C,-H) I
15 6 I
I 7,59 (2H, d, J * 9Hz, Cl—CO-) I
I 20 7,33 (5H, s, > I
I 6,15 (IH, t, J = 6Hz, Clt-H) I
I 25 4,58-4,31 (6H, m, C3,· 4,· 5,-H og > I
I 2,42-2^31 (2H, in, C2,-H) I
99 DK 175432 B1
Referenceeksempel 61
Fremstilling af 3'-O-(3-chlorbenzyl)-2'-deoxy-5-fluor-uridin 2,00 g kaliumhydroxid opløstes i en blanding af 5 75 ml vand og 40 ml dioxan. Til opløsningen tilsattes 1,00 g 2'-deoxy-5-fluoruridin og 2,50 g 3-chlorbenzyl-chlorid, og den opnåede blanding omrørtes ved 45°C i 3 dage. Efter omsætningen udførtes den samme efterfølgende procedure scm i referenceeksempel 4 og 5, og remanensen 10 blev placeret på en silicagelkolonne til udførelse af en gradienteluering med chloroform og blandinger af methanol (indtil 2%) og chloroform til fremstilling af 0,21 g af titelforbindelsen i et udbytte på 14%.
Smp. 153-155°C.
15
ReferenceeksempeT 6 2
Fremstilling af 3 *-O-(2-chlorbenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin 3,75 g kaliumhydroxid blev opløst i en blanding 20 af 150 ml vand og 40 ml dioxan. Til opløsningen tilsattes 1,00 g 2'-deoxy-5-fluoruridin og 10 ml 2-chlor-benzylchlorid, og den opnåede blanding blev omrørt ved 30°C i 3 dage. Efter omsætningen udførtes den samme efterfølgende procedure scm i referenceeksempel 4 og 5, og rema-25 nensen blev placeret på en silicagelkolonne og elueret med 2% methanol-chloroform til fremstilling af 0,34 g af titelforbindelsen i et udbytte på 23%.
Smp. 78-80°C. 1 2 3 4 5 6
Referenceeksempel 63 2
Fremstilling af 2'-deoxy-5-fluor-3'-O-(4-fluorbenzyl)- 3 uridin 4 7,5 g kaliumhydroxid blev opløst i en blanding 5 af 300 ml vand og 80 ml dioxan. Til opløsningen sattes 6 2,00 g 2'-deoxy-5-fluoruridin og 4,9 ml 4-fluorbenzyl- chlorid, og den opnåede blanding blev omrørt ved 35°C i 2 dage. Efter omsætningen udførtes den samme efterfølgende procedure scm i referenceeksempel 4 og 5, og-remanensen I DK 175432 B1 100
B blev placeret på en silicagelKolonne og elueret med I
I 2% methanol-chloroform til fremstilling af 0,57 g af I
I titelforbindelsen i et udbytte på 20%. I
I Smp. 130-131°C.
I 5 ' Re ferenceek serape 1 ' 6 4 B Fremstilling af 2,-deoxy-5-fluor-3'-0-(l-naphthylmethyl)- uridin
Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksenpel 4 og 5 10 blev fulgt med anvendelse af 1,3 g kaliumhydroxid, 1,00 g 2'-deoxy-5-fluoruridin og 2,7 g 1-naphthylmethylbro- mid til fremstilling af 0,28 g af titelforbindelsen i et udbytte på 18%.
I Smp. 159~160°C.
I 15
Ref eren'c eeksempei 6 5
Fremstilling af 51-0-acetyl-3-0-benzoyl-31-O-{4-chlor- benzyl)-2'-deoxy~5-fluoruridin
Til en opløsning af 0,25 g 3'-O-(4-chlorbenzyl)- 20 5'-0-acetyl-2'-deoxy-5-fluoruridin i 30 ml dioxan til- sattes 0,26 g benzoylchlorid og 0,51 ml triethylamin, og B blandingen blev omrørt ved 90°C i 2 timer. Reaktions- blandingen blev opkoncentreret og remanensen opløst i 50 ml ethylacetat. Opløsningen blev vasket tre gange 25 med en mættet vandig natriumhydrogencarbohatopløsning I og tørret over vandfrit natriumsulfat. Ethylacetatet I blev afdrevet, og remanensen placeret på en silicagel- I kolonne og elueret med chloroform til fremstilling af B 0,29 g af titelforbindelsen i et udbytte på 92%.
I 30 B NMR(CDC13)«: I 7,98-7,87 (2H, m, iC0-) 35 7,77 (IH, d, J * 6Hz, Hg) 101 DK 175432 B1
7,69-7,32 (3H, m, —c°-) I
5 7,27 (4K, d, J = 3Hz, phenyl-H) 6,21 (IH, t, J = 4Hz, Rj,) 4,90 (2H, d, J = 1Hz, -CH2“^3-C1 ) 10 4,32-4,03 (4H, m, H3,, H4,, H5.) 2,72-1,96 (5R, m, H2 og CHjCO-) 15
Referen'ce eksempel 66
Fremstilling af 5'-0-acetyl-3-(4-chlorbenzoyl)-3'-0-(4-chlorbenzyl)-2'-deoxy-5~fluoruridin
Til en opløsning af 0,30 g 3*-0-(4-chlorbenzyl)-20 5'-0-acetyl-2'-deoxy-5-fluoruridin i 30 ml dioxan tilsattes 0,38 g 4-chlorbenzoylchlorid og 0,61 ml triethyl-amin, og blandingen blev omrørt ved 40°C i 3 timer.
Uopløseligt materiale blev fjernet ved filtrering, og remanensen blev opløst i 50 ml ethylacetat. Opløsningen 25 blev vasket med vand og tørret. Ethylacetatet blev afdrevet og remanensen placeret på en silicagelkolonne og elueret med chloroform-n-hexan (3:2) til fremstilling af 0,33 g af titelforbindelsen i et udbytte på 82%.
30 NMR(CDC13)6: 7,86 (2H, d, J = 9H2, CO -0"cl ’
I DK 175432 B1 I
I 102 I
I 7,77 (IH, «2, J = 7Hz, Ηβ) I
I 7,48 (2H, d, J = 9Hz, -CO-^^-Cl J I
I 7,27 (4H, d, J e 4Hz, -CH
I 10 6,20 (IH, t, J = 6Hz, Hj.) I
I 4,49 (2H, s, -CH2^ci ) I
I 15 4,32-4,03 (4H, m, Η3,·Η4,·Η5.) I
I 2,75-1*95 (5H, m, H2, og CH^CO-) I
Referenceeksenpel 67 I
I Fremstilling af 5*-0-acetyl-3-(4-n-propoxybenzoyl)-3'-O- I
20 (4-chlorbenzyl)-21-deoxy-5-fluoruridin I
I Til en opløsning af 0,30 g 3'-O-(4-chlorbenzyl)- I
I 51-O-acetyl-21-deoxy-5-fluoruridin i 30 ml dioxan til- I
I sattes 0,44 g 4-n-propoxybenzoylchlorid og 0,61 ml tri- I
ethylamin, og blandingen blev. omrørt ved 70°C i 3 timer. I
I 25 Det uopløselige materiale blev fjernet ved filtrering, I
og remanensen blev opløst i ethylacetat. Opløsningen I
I blev vasket med vand og tørret. Ethylacetatet blev af- I
I drevet, og remanensen placeret på en silicagelkolonne I
I og elueret med chloroform-petroleumsether (1:1) til I
30 fremstilling af 0,15 g af titelforbindelsen i et udbytte I
I på 36%. I
I NMR(CDC13)6: I
I 7,87 (2H, d, J = 9Hz, -CO-^^-O- ) I
^^?_ · -- .--Γ··:-τ-·· 1·.^ -«·; · —· · >·-_ —- .» - ..___ DK 175432 B1 103 7^74 (IH, d, J = 6Hz, Ηβ)
7,27 (4H, d, J = 3Hz, -CH2 ih > I
6,21 (IH, t, J = 4Hz, Hlf) lo 4,49 (2H, s, -CH2-^-Cl ) 4,31-3,93 (6H, m, Η3Ι·Η4,·Η5, og -0-CH2CH2CH3) 2,72-1,65 (7H, in, H2, CH3C0- °9 -0-CH2CH2CH3> 15 1,04 (3H, t, J = 7Hz, -OCH2CH2CH3>
Referenceeksenpel' 68
Fremstilling af 3-benzoyl-3*-0-(4-chlorbenzyl)-2’-deoxy-5-fluoruridin
Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksanpel 41 blev fulgt med anvendelse af 0,50 g 3 *-0-(4-chlorbenzyl)-21-deoxy-5-fluoruridin til fremstilling af 0,46 g af titelforbindelsen som et pulver i et udbytte på 72%.
Smp.-(pulver) 25 NMR(CDCl3)i: 8,19 (IH, d, J = 6Hz, Hg) 7,90 (2H, bd, J = 7Hz, ) 30 r'' 7,65-7,35 (3H, m, -CO -& > 35 7,24 (4H, s, -CH2-^^-Cl ) 6,24 (IH, t, J = 6Hz, Hj.) _ i I DK 175432 B1 I 104 I 4,42 (2H, s, -CH2-^-Cl ) I 4,24-4.15 <2H, in, Η3„ H4,) I 3,95-3,60 (2H, ro, H5,) I 2,59-1,98 (2H, ro, H2>) 10 · Referenceeksempel 69
Fremstilling af 3-ben2oyl-5,-0-benzoyl-3,-0-{4-chlor- I
I benzyl) -2' -deoxy-5-f luoruridin I 0,23 ml benzoylchlorid blev sat til en opløsning
H af 0,25 g af 3'-O-(4-chlorbenzyl)-21-deoxy-5-fluoruridin I
15 i pyridin. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanensen til- sattes ethylacetat og vand til fraskillelse af ethyl- H acetatfasen. Ethylacetatfasen blev tørret over vand- frit natriumsulfat og opkoncentreret. Koncentratet blev 20 udsat for silicagelkolonnechromatografi med anvendelse I af chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 0,27 g af titelforbindelsen i et udbytte på 70%.
I NMR(CDC13)6j I 25 8,05-7,85 (4H, ro, -CO-^y x 2) I 7,71 (IH, d, J = 6Hz, Ηβ) I 30 7,63-7,32 (6H, ro, x 2) I 7,25 (4H, s, -CH2^C1 ) —- . _JTB-t -nrg-Ίΐ..' -φ»*· - -·» - _i'! :. * .'TJt.. ;Τ'· :¾ ’.ΙΙ-Λ'ΡΤΓ^Τ’ : --- ·;> . ,- — — · - ^ DK 175432 Β1 105 6,21 (IH, t, J = 4Hz, Hlt) 4,63-4,20 (6Η, m, H3,, ,, Hs, og “CH2«^^-C1 ) 2,77-2,02 (2H, in, H2,) 5 ' ReferenceeksempeT 7 0
Fremstilling af 3'-0-benzyl-2*-deoxy-5-fluor-3-nicotinoyl-5'-O-nicotinoyluridin 0,40 g nicotinoylchlorid-hydrochlorid og 1,0 ml triethylamin tilsattes til en opløsning af 0,50 g 10 3'-0-benzyl-2'-deoxy-5-fluoruridin i 40 ml dioxan.
Blandingen blev refluxet i 6 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen underkastet silicagelko-lonnechromatografi med anvendelse af 1% methanol-chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 0,23 g af 15 titelforbindelsen i et udbytte på 29%.
NMR(DKSO-dg)δ: 9,27 og 9,11 (hver IH, d, |J^ } 8,97-8,81 (2H, m, jj x 2 > 8,57-8,16 (3H, m, Ηβ o? x 2 > 25 7,73-7,50 (2H, m, x 2 > 7,32 (5H, s, -CH.hQ- ) 30 6,10 (IH, m, J = 6Hz, Hj,) 35 4,59 (2H, s, -CH^ ) ______— I DK 175432 B1 I 106 I 4,54-4,33 (4H, m, H3,, ,, H5.) I 2,37-2,20. (2H, m, H2.)
Referenceeksempel 71 I
® Fremstilling af 2'-deoxy-5-fluor-3'-o-(4-carboxy- I
I benzyl)uridin I
I 4,30 g kaliumhydroxid og 1,70 g 4-methoxycarbo- I
nylbenzylbromid sattes til en opløsning af 3,00 g 2'- I
I deoxy-5-fluor-5'-O-trityluridin i 200 ml dioxan. I
I ^-0 Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 dag. Re- I
aktionsblandingen blev opkoncentreret under reduceret I
I tryk. Til koncentratet sattes 200 ml vand, og blandingen I
blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktions- I
I blandingen blev gjort sur med eddikesyre og ekstraheret I
I ^ med ethylacetat. Den organiske fase blev tørret over I
H magnesiumsulfat og opkoncentreret under reduceret tryk. I
Koncentratet blev opløst i 50 ml af en 80%‘s vandig I
eddikesyreopløsning. Opløsningen blev opvarmet til I
I 100°C i 2 timere Opløsningsmidlet blev afdrevet, og I
H 20 I
remanensen blev underkastet silicagelkolonnechromato- I
grafi med anvendelse af 3% methanol-chloroform som I
I elueringsmiddel til opnåelse af 650 mg af titelforbin- I
I delsen i et udbytte på 28%. I
I NMR(DMSO-dJ<$i 25 6
I 11,83 (IH, bs, N^-H, forsvandt ved-tilsæbiino af DpC) I
I 8,19 (IH, d, J * 7Hz, Cg-H) I 7,94 (2H, d, J = 8Hz, -H2C-^J^-C0- ) 1 30 't-λ I 7,46 (2H, d, J = 8Hz, -H^-A^-CO- ) I 6,14 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H)
I 5,20 (IH, bs, C5,-OH, forsvaret veel tilséstiaing af D20) I
I 4,63 (2H, s, -CH2-0-CO-) I 4,22-3,64 (4H, m, C3,«4,«5t-H) I 2,35-2,04 (2H, m, C2,-H) DK 175432 B1 107 ' Reference eksempel' 7 2
Fremstilling af 2'-deoxy-3'-O-benzyl-5-fluoruridin I 50 ml dioxan opløstes 10 g 21-deoxy-5'-O-tri-tyl-5-fluoruridin. Til opløsningen sattes 2,9 ml benzyl-5 bromid og 14,6 g kaliumhydroxidpartikler. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Der tilsattes 40 ml vand. Blandingens pH blev indstillet til mellem ca. 3 og ca. 4, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatfasen blev vasket med en vandig 10 natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Natriumsulfatet blev skilt fra ved filtrering, og opløsningsmidlet blev afdrevet til opnåelse af 16 g 2,-deoxy-3,-0-benzyl-5,-0-trityl“5-fluoruridin som mellemprodukt .
15 Den således opnåede forbindelse blev opløst i 80 ml af en 80%'s eddikesyreopløsning til at undergå reaktion ved 50 til 60°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet med is i 1 time, og 5,1 g tritylalkohol blev fjernet ved filtrering. Moderluden blev opkoncen- 20 treret, og ethanol tilsat til koncentratet. Blandingen blev omrørt, og de således udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og tørret til opnåelse af 5,3 g af titelforbindelsen i et udbytte på 75,7%.
Smp. 138-139°C.
25 Analysen ved NMR viste, at den opnåede forbindel se var identisk med forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 2.
' Ref erence'eksempel 7 3 30 Fremstilling af 2'-deoxy-3’-0-benzyl-5-fluoruridin
Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksempel 72 blev fulgt med anvendelse af 2'-deoxy-5'-0-(diphenyl-p-methoxy-phenyl)methyl-5-fluoruridin til fremstilling af titelforbindelsen i et udbytte på 63%.
35 Smp. 138-139°C.
I DK 175432 B1 I
I 108 I
I Analysen ved NMR viste, at den opnåede forbin- I
I delse var identisk med forbindelsen fremstillet i refe- I
I renceeksempel 72. I
I 5 Heferenceeksempe1 7 4 I
I Fremstilling af 2'-deoxy-31-O-benzyl-5-fluoruridin I
I 10 g 21-deoxy-5*-0-trityl-5-fluoruridin blev I
I opløst i 100 ml dioxan. Til opløsningen sattes 2,9 ml I
I benzylchlorid, 6,9 g kaliumhydroxidpartikler og 3,56 g I
I 10 natriumiodid. Blandingen blev omrørt ved 40°C i 4 timer, I
I og 2,9 ml benzylchlorid og 1,15 g kaliumhydroxid blev I
I tilsat, og der anrørtes i 1 time. Der. tilsattes vand til op- I
H løsning af kaliumhydroxidet i vand. Opløsningens pH blev I
I indstillet til ca. 3 med eddikesyre, og opløsningen blev I
I 15 ekstraheret med ethylendichlorid. Ekstraktet blev vasket I
med vand, og ethylendichloridfasen blev tørret over I
vandfrit natriumsulfat. Natriumsulfatet blev skilt fra I
ved filtrering, og opløsningsmidlet blev afdrevet til I
I opnåelse af 8 g 2’-deoxy-3'-0-benzyl-5'-0-trityl-5:-f lu- I
20 oruridin som en olie.
I Den således opnåede forbindelse blev opløst i 80 I
I ml af en 80%'s eddikesyreopløsning til at undergå reak- I
I tion ved 50 til 60°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev I
I afkølet med is i 1 time. Tritylalkoholet blev skilt fra 25 ved filtrering, og filtratet blev opkoncentreret. Kon- centratet blev omkrystalliseret i ethanol til opnåelse I af en første portion af krystaller af titelforbindelsen I i et udbytte på 70,6%. - I Ethanolmoderluden blev opkoncentreret, og kon- I 30 centratet blev omkrystalliserét i en lille mængde etha- I nol, til opnåelse af en anden portion af krystaller af I titelforbindelsen i et udbytte på 15,9%.
I Totalt udbytte 86,5%.
Smp. 138-139°C
I 35 Analysen ved NMR viste, at produktet var identisk I med forbindelsen fremstillet i referenceeksempel 72.
"—" ·" ' - -T —— .-. '.y· *ty. ^ ^ ’?< DK 175432 B1 109
Referenceeksempel 75
Fremstilling af 2'-deoxy-3'-O-benzyl-5-fluoruridin I 50 ml dioxan opløstes 10 g 2'-deoxy-5'-0-trityl-5-fluoruridin. Til opløsningen sattes 2,9 ml ben-5 zylbromid og 14,6 g kaliumhydroxidpartikler. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen blev opløst i 80 ml af en 80%'s eddikesyreopløsning for at undergå reaktion ved 50 til 60°C i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet 10 med is i 1 time, tritylalkoholet blev skilt fra ved filtrering, og moderluden blev opkoncentreret. Til koncentratet sattes ethanol, og blandingen blev omrørt. De udfældede krystaller blev skilt fra ved filtrering og tørret til opnåelse af 5,0 g af titelforbindelsen i et 15 udbytte på 72%.
Smp. 138-139°C
Analysen ved NMR viste, at den således fremstillede forbindelse var identisk med forbindelsen opnået i referenceeksempel 72.
20 ftefetence’eks’empel '76 til' 104 Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksempel 72 blev fulgt til fremstilling af forbindelser, der var identiske med forbindelserne fremstillet i henholdsvis 25 referenceeksemplerne 1, 3 til 25, 61 til 64 og 71.
Referenceeksempel 105 til 133 Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksempel 74 blev fulgt til fremstilling af forbindelser, der 30 var identiske med'forbindelserne fremstillet i henholdsvis referenceeksemplerne 1, 3 til 25, 61 til 64 og 71.
Re f eren'cee'k sempel' 13 4
Fremstilling af 31-0-ben2yl-21-deoxy-5-fluor-5'-O-35 stearoyluridin I DK 175432 B1 I no l
Titelforbindelsen blev fremstillet som en olie I
ved udførelse af den samme reaktion og efterfølgende I
H behandling som i referenceeksempel 26. Udbytte 78%. I
I NMR (CDCin 6: 5 3 I 7,65 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) I 7,32 (5H, s, phenyl-H) I 6,23 (IH, t, J = 6Hz, C^.-H) I 10 I 4,54 (2H, d, J - 2Hz, -(¾ O >.
I 4,29-4,01 (4Hf m, C3l-4l*5f-H) I 15 2,33-1,83 (4Hf m, C2,-H og -OCOCH2-) I 1,25 (3OH, bs, “(CH2)15-) I 0,88 (3H, t, -CH3)
I 20 I
Referenceeksempel 13 5
Fremstilling af 5'-O-cyclohexy1-2’-deoxy-3'-0-(2,4- dichlorbenzyl)-5-fluoruridin
Titelforbindelsen blev fremstillet som en olie I 25 ved udførelse af den samme reaktion og efterfølgende I behandling som i referenceeksempel 26. Udbytte 77%.
I NMR(CDC13)6: I 9,50 (IH, b, NH) I 30 7,67 (IH, d, J * 6Hz, Cg-H) I 7,40-7,16 (3H, m, phenyl-H) I 6,25 (IH, t, J = 6Hz, Clt-H) 1 35 4,58 (2H, s, -CH2-0 ) -~rr~~r -: ,-^1ΛΙΜ^2~:τ··-;^Τ^^-^ΐΈΖ.Ϊ r^xΪ.. " ? _^ DK 175432 B1 111 4,37-4,08 (4H, m, C3,-4I-5t-H) 2,77-2,51 og . 2,48-1,04 (13H, m, C2,-H og cyclohexyl-H) 5
ReferenceeksempeT 136
Fremstilling af 2'-deoxy-5-fluor-3'-O-(4-methoxyben-zyl)-5'-0-(2-thenoy1)uridin
Titelforbindelsen blev fremstillet som et pulver 10 ved udførelse af den samme reaktion og efterfølgende behandling som i referenceeksempel 26. Udbytte 91%.
NMR(CDCl3)i: 9,20 (IH, bs, NH) 15 7,82 (IH, dd, J^5 » 4Hz, J^5 » 2Hz, ) 7,63 (IH, d, J = 6Hz, Cc-H)
” S
7,59 (IH, dd, J3^4=5Hz, J4^3=4Hz, ^ 'Jj ) 20 7,29-7,08 (3H, m, og -ΟΗ,,-^-οα^) 6,87 (2H, d, J * 9Hz, -CHj—^^-OCH3 ) 25 6,25 (IH, t, J « 6Hz, Cj.-H) 4*56-4,10 (6H, m, C3,»4,*3,-H og -CH2—OCH^ ) 3,78 (3H, s, -0CH3) 2,74-2,48 og 2,22-1,78 (2H, m, C2,-H) 30
Referenceeksempel 137
Fremstilling af 21-deoxy-5-fluor-3'-(3-methylbenzyl)-5'-0-(2-furoy1)uridin
Titelforbindelsen blev fremstillet som et pulver 35 ved udførelse af den samme reaktion og efterfølgende behandling som i referenceeksempel 26. Udbytte 85%.
I DK 175432 B1 I
I 112 I
I NMR(C0C13)6: I
I 9,14 (IH, bs, NH) I
7,93 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) I
I I
I 7,se uh, bS;c0-Qr )
I 10 7,29-7,10 (5H, m, furanyl-H, "C0~~^ jj ) I
I 6,55 (IH, dd, J3^4=4Hz, J^5=2Hz, C°~~^ ^ )
I 15 6,35 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-Η) I
I 4,77-4,10 (6H, m, C3,*4t*5,-H og -¾ I
I 2,71-2,44 and 2,34-1,97 (5H, m, C2,-H 99: CH3> I 1
20 Referenceeksempel 138 I
I Fremstilling af 3'-O-benzyl-5'-O-crotonoyl-2'-deoxy- I
5-fluoruridin I
I Titelforbindelsen blev fremstillet som et pulver I
i et udbytte på 75% ved udførelse af den samme reaktion I
25 og behandling som i referenceeksempel 54. I
NMR(CDClj) S: I 8,63 (IH, bs, NH) I 7,67 (IH, d, J - 6Hz, C..-H) 30 7,32 (5H, s, phenyl-H) 7,14-6,89 (IH, m, -CH * CHCH3) I 6,24 (IH, t, J = 6Hz, C^-H) I 35 5,84 (IH, dd, Ja^B *= 16Hz, J = 2Hz, -CH = I chch3) I 4,54 (2Η, s, -CH2-0 ) -»»·--·-· — 1\--— ... T7SS -ί-·-7- * Ά. . . p-.l-.- »J· . i ---- T·-·.. > i . t,· .
DK 175432 B1 113 4,42-4,05 (4H, m, 2.73- 2,44 og 2,20-2,02 (2H, m, C2,-H) 1,90 (3H, dd, J0 v - 7Hz, J v = 2Hz, -CH =
P r T °fT
5 chch3)
Referenceeksempel 13 9
Fremstilling af 3'-(2-brombenzyl)-2'-deoxy-5,-0-ethoxyacetyl-5-fluoruridin 10 1,24 g DCC sattes til en opløsning af 1 g 3’- (2-brombenzyl)-2'-deoxy-5-fluoruridin og 0,63 g ethoxy-acetat i 10 ml pyridin. Blandingen blev omrørt véd stuetemperatur i 24 timer. Det uopløselige materiale blev skilt fra ved filtrering, og filtratet blev opkoncen-15 treret. Koncentratet blev renset med isopropanol-ether til opnåelse af 1,06 g af titelforbindelsen som et pulver i et udbytte på 80%.
NMR(CDC13)6: 20 9,49 (IH, bs, NH) 7,74 (IH, d, J = 6Hz, Cg-H) 7,60-7,06 (4H, m, phenyl-H) 6,34 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) 25 4,60 (2H, s, > 1 35 4,39-4,i3 (6H, m, C3I*4,«5,-H 0g -C0CH20-) 3,59 (2H, q, J = 7Hz, -OCH2CH3) 2.73- 2,48, 2,31-2;00 (2H, m, C2,-h) 1,22 (3H, t, J = 7Hz, -OCH2CH3)
I DK 175432 B1 I
I 114 I
I ' Referenceeksempei 14 O I
I Fremstilling af 2,-deoxy-5-fluor-3’-0-(2,4,6-trimethyl- I
I benzyl)uridin I
I 1,66 g 2,4,6-trimethylbenzylchlorid sattes til I
I 5 en opløsning af 4,00 g 2'-deoxy-S-fluor^S*-O-trityluri- I
din, 2,30 g kaliumhydroxid og 1,47 g natriumiodid i 50 I
I ml tør dioxan. Blandingen blev omrørt ved 60°C i 3 ti- I
I mer. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og ethylacetat og I
I vand tilsattes til remanensen. Ethylacetatfasen blev I
I 10 vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. I
I Ethylacetatet blev afdrevet, og remanensen blev opløst I
i 50 ml af en 80%'s eddikesyreopløsning. Man lod den I
I opnåede opløsning henstå ved 70°C i 2 timer. Reaktions- I
I blandingen blev opkoncentreret,og vand tilsattes til I
15 koncentratet. Blandingen blev gjort svagt basisk med I
I en vandig natriumhydroxidopløsning og vasket med ether. I
I · Den vandige fase blev gjort svagt sur med et 6N salt- I
syreopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Ethyl- I
I acetatfasen blev vasket med vand, tørret over vandfrit I
I 20 natriumsulfat og opkoncentreret. Ether blev tilsat til I
I koncentratet til afsætning af faststof, og faststoffet I
I blev omkrystalliseret i ethanol til opnåelse af 1,69 g I
I af titelforbindelsen i et udbytte på 55%. I
I Smp. 179-181°C. I
I 25 NMR(DMSO-dc)ί: I
I 11,82 (IH, bs, NH) I
I 8,20 (IH, d, J - 7Hz, Cg-H) I
I CK3 I
I 6,83 (2H, s, -CH2—^3“ch3 > I
I CH^ ' I
I 6,07 (IH, bt, J = 6Hz, Cj.-H) I
I 35 5,19 (IH, bt, J * 5Hz, 5»-OH) I
115 DK 175432 B1 ch3 4,47 (2H, s, -CH2-^^—CH3 ) 5 4,20-4,10 (IH, ®, C3f-H) 4,02-3,91 (IH, m, C4,-H) 3,69-3,57 (2H, m, C5,-H) 10 2,29-2,12 (HH, m, CH3 x 3 og’ C2,-H)
Referenceeksempel 141
Fremstilling af 2,6-dimethylsilyloxypyridin 8,00 g 2,6-dihydroxypyridin blev refluxet i 60 ml 15 hexamethyldisilazan natten over. Det overskydende di-silazan blev afdrevet, og remanensen blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 10,78 g af titelforbindelsen, som havde et kogepunkt på 72°C/1 mmHg, i et udbytte på 61%.
20
Referenceeksempel 142
Fremstilling af 2'-deoxy-5-fluor-3'-O-(4-methoxycarbo-nylbenzyl)uridin 4,30 g kaliumhydroxid og 1,70 g 4-methoxycarbonyl-25 benzylbromid sattes til en opløsning af 3,00 g 2'-deoxy- 5-fluor^5' -O-trityluridin i 200 ml diaxan. Blandingen blev an-rørt ved stuetemperatur i 1 dag. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret under reduceret tryk. Til koncentratet sattes 200 ml ethylacetat til ekstraktion. Ek-30 straktet blev vasket med vand, tørret over magnesium-sulfat og opkoncentreret. Koncentratet blev opløst i 20 ml af en 80%'s vandig eddikesyreopløsning.
Smp. 169-170°C
I DK 175432 B1 I
I 116 I
I NMS(CDC13)£: I
I 9,85 (IB, bs, N3-E) I
I 8,04-7,94 (3H, in, Cg-H og· -oc CH2- ) I
I I
I 7,37 (2H, d, J = 8Hz, -OC -^-ch2- )
I 6,24 (IH, t, J * 6Hz, Clt-H) I
I 10 4,58 (2H, s, 3f-0-CH2-)
I 4,31-3,70 (7H, m, C3,'4,*5,-H og -COCH3) I
I 3,19 (IH, bs, C5f-OH) I
I 2,66-2,04 (2H, m, C2,-H) I
15 ' I
Referenceeksempel 143 I
I Fremstilling af 2’-deoxy-3'-O-cinnamyl-5-fluoruridin I
Den almene fremgangsmåde ifølge referenceeksem- I
I pel 142 blev fulgt til fremstilling af titelforbindel- I
I 20 sen i et udbytte på 23%. I
I NMR(DMSO-dg)6: I 11,75 (IH, bs, N3-H) I 8,20 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) I 25 w 7,53-7,24 (5H, m, -CH=CH-^_V ) 30 6,64 ilH/ åf J = 16Hz' ~CH=C^~^~~^ ) I 6,47-6,08 (2H, m, C^.-H og -CH=CH-^J^ ) I 5,20 (IH, bs, C5,-0H) I 35 4,17 (2H, d, J = 5Hz, C3,-0-CH2-) I 4,20-4,03 (2H, m, C3,*4,-H) I 3,74-3,59 (2H, m, Cg.-H) I 2,34-2,21 (2H, m, C2,-H) =" —"τ- ^ ·· -: · '· --^--=ΖΨΪ2Ζ. -= : -:æw * „***- «_ DK 175432 B1 117
Referenceeksempel 144
Fremstilling af 2,-deoxy-3'-0-(4-dimethaminobenzyl)- 5-fluoruridin 0,86 ml pyridin og 1,19 ml phosphortribromid 5 sattes til en opløsning af 1,60 g 4-dimethylaminoben-zylalkohol i 20 ml benzen, og blandingen blev omrørt ved 80°C i 1 time. Reaktionsblandingen blev opkoncentre-ret, og koncentratet blev opløst i 50 ml af en 2:l-blan-ding af vand og acetonitril. Den opnåede blandings pH 10 blev indstillet til 11 ved tilsætning af kaliumhydroxid.
Der tilsattes 1,00 g 2'-deoxy-5-fluoruridin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 dage.
Redaktionsblandingen blev hældt over isvand og ekstraheret med ethylacetat. Den' organiske fase blev 15 tørret over magnesiumsulfat og opkoncentreret. Koncentratet blev placeret på en silicagelkolonne og elueret med 1% methanol-chloroform til opnåelse af 70 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 5%.
NMR(DMSO-dg)6: 20 11,98 (IH, bs, N3-H) 8,18 (IH, d, J = 7Hz, Cg-H) 7,15 (2H, d, J = 9Hz, -CHj .
6,69 (2H, d, J = 9Hz, -CH2-^^-nC ) 6,09 (IH, t, J *= 6Hz, 0χ,-H) 30 5,18 (IH, bs, C5f-OH) 4,38 (2H, s, -Q-cH2-<^J) ) 4,18-3,96 (2H, m, C3.-4,-H) 35 3,70-3,58 (2H, m, Cj.-H) 2,88 (6H, s, CH3 x 2) 2,28-2,09 (2H, m, C2,-H)
I DK 175432 B1 I
I 118 I
I ' Re'f erenceeksempe'l· Γ4 5 I
I Fremstilling af 2,-deoxy~5^fluor-3'-0-(3-phenyl- I
I propyl)uridin I
I Til en opløsning af 500 mg 21-deoxy-3'-deoxy- I
I 5 31-O-cinnamyl-5-fluor-5'-O-trityluridin fremstillet i I
I referenceeksempel 143 i 30 ml methanol sattes 50 mg I
I af 5% palladium-carbon, og den katalytiske reduktion I
I blev udført ved stuetemperatur i 1 time. I
Reaktionsblandingen blev filtreret og opkoncen- I
I 10 treret. Koncentratet blev opløst i 20 ml 80%'s eddike- I
syre, og opløsningen blev omrørt ved 65°C i 2 timer. I
I Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, og koncentra- I
tet blev placeret på en silicagelkolonne og elueret med I
I 1% methanol-chloroform til opnåelse af 190 mg af titel- I
I 15 forbindelsen i et udbytte på 63%. I
I NMR(DMSO-dg)&: I
I 11,80 (IH, bs, N3-H) I
I 8,19 (IH, d, J = 7Hz, Cfi-H) I
I 20 i I 7,22 (5H, S, CH # '
I 25 6,12 (IH, t, J = 6Hz, Cj.-H) I
I 5,18 (IH, t, J « 5Hz, Cg,-OH) I
I 4,06-3,93 (2H, m, C3,*4,-H) I
I 3,66-3,62 (2H, m, Cg.-H) I
I 30 3,41 (2H, t, J « 6Bz, C3,-0-CH2-) I
2,72-1,66 (6H, ro, Cj.-H og ^^-CH2-CH2-) I
119 DK 175432 B1
Eksempel 1
Fremstilling af 5-chlor-2, 4-distearOyloxypyridin 2.00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon blev refluxet i 150 ml pyridin til opnåelse af en ensartet opløsning.
5 Til opløsningen sattes 5,85 g stearoylchlorid, og man lod blandingen reagere ved stuetemperatur natten over.
Efter afslutning af reaktionen opkoncentreredes pyridi-net, og koncentratet blev ekstraheret med petroleums-ether. Petroleumsetherfasen blev opkoncentreret og under-10 kastet silicagelkolonnechromatografi med anvendelse af petroleumsether-chloroform (1:9) som elueringsmiddel til opnåelse af 1,40 g af titelforbindelsen i et udbytte på 15%.
15 NMR(CDC13)4: 8,39 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) 7,04 (IH, s, C^-H i pyridinringen) 2,50-2,63 (4H, m, CHjCO x 2) 20 0,81-1,77 og ϊ,26 (66H, m, CH2 x 30 og : CH3 x 2)
Eksempel 2
Fremstilling af 5-chlor-4-stearoyloxy-2-pyridan 2.00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon omsattes på samme måde som i eksempel 1. Efter afslutningen af reaktionen blev pyridinet afdrevet, og remanensen blev vasket med petroleumsether og dernæst med vand. Det således opnåede faste stof blev underkastet silicagelkolonnechromatograf i med anvendelse af 2% methanol-chloro-form som elueringsmiddel til opnåelse af 1,42 g af titelforbindelsen i et udbytte på 25%.
I DK 175432 B1 I
I 120 I
I NMR(DMSO-dg)i i I
I 11,87 (IH, bs, -NH-) I
I 7,80 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
I 5 6j32 (IH, s, C^-H i pyridinringen) ' I
I 2,60 (2H, t, J = 7Hz, CHjCO) I
I 1,24 (3OH, bs, CH2 x 15) I
I 0,85 (3H, t, J * 7Hz, CH3> I
I 10
Eksempel' 3 I
Fremstilling af 5-chlor-4-(3-methylbenzoyl)oxy-2- I
pyridon I
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 2 blev I
15 gentaget med anvendelse af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2- pyridon og 3,00 g 3-methylbenzoylchlorid og desuden H diethylether som opløsningsmiddel til vaskning til frem- I stilling af 1,09 g af titelforbindelsen i et udbytte I på 30%.
20 ‘ NMR(DMSO-dg) ίi I 12,00 (IH, bs, -NH-) 7,94-7,88 (3H, m, Cg-H i pyridinringen og I ” d-»-’ I y-v I 7,57-7;49 (2H, m, —^_y-C0-) I 30 ώΓ ch3 I 6,54 (IH, s, C3-H i pyridinringen) I 2,42 (3H, s, CH3) I 35 ......---η-τ- — r·-* ι .........; .J_:..Γ r TTÆ" .J^:T^331Wg?gg»g^rg»^igBg·* »-J-Si-'Æ?·» -___ DK 175432 B1 121
Eksempel· 4
Fremstilling af 4-butanoyloxy-5-chlor-2-pyridon
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 3 blev fulgt med anvendelse af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy~2-py-5 ridon og 2,20 g butanoyloxychlorid til fremstilling af 0,38 g af titelforbindelsen i et udbytte på 13%.
NMR(DMSO-dg)6: 11,90 (IH, bs, -NH-) 10 7,82 (IH, s, Cg-fi i pyridinringen) 6,34 (IH, s, C3~H i pyridinringen) 2,60 (2H, t, J « 7Hz, CHjCO) 1,66 (2H, m, CH-) 15 0,97 (3H, t, J « 7Hz, CH3)
Eksempel 5
Fremstilling af 5-chlor-2,4*-dibutanoyloxypyridin 20 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 1 blev gentaget med anvendelse af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon og 2,20 g butanoylchlorid og desuden diethylether som opløsningsmiddel til ekstraktion,til fremstilling af 2,43 g af titelforbindelsen i et udbytte på 50%.
25 NMR(CDC13)6: 8,40 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) 7,05 (IH, s, C3-H i pyridinringen) .
2,49-2,70 (4H, m, CH,CO x 2) 30 7 ~2 1,66-1,93 (4H, m, CH2 x 2) 1,04 (6H, t, J = 7Hz, CH3 x 2)
I DK 175432 B1 I
I 122 I
I Eksempel 6 I
I Fremstilling af 4-hexanoyloxy-5-chlor-2-pyridon I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 3 blev I
I fulgt med anvendelse af 2,00 5-chlor-4-hydroxy-2-pyri- I
I 5 don og 2,75 g hexanoylchlorid til fremstilling af 1,33 g I
I af titelforbindelsen i et udbytte på 40%. I
I NME(DMSO-dg)δ: I
I 11,96 (IH, bs, -NH-) I
I io 7,82 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) .. I
I 6,34 (IH, s, C3-H i pyridinringen) I
I 2,61 (2H, t, J « 7Hz, CHjCO) I
I 1,20-1,79 (6H, m, CH2 x 3) I
I 15 0,88 (3H, t, J = 6Hz, CH3) I
I Eksempel 7 I
I Fremstilling af 5-chlor-2,4-dihexanoyloxypyridin I
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 5 blev I
I 20 fulgt med anvendelse af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2- I
I pyridon og 2,75 g hexanoylchlorid til fremstilling af I
I 1,22 g af titelforbindelsen i et udbytte på 26%. I
I NHB(CDC13)6: I
I 8.40 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
I 7.05 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
I 2.30-2.75 (4H, m, CH2CO x 2) I
I 1.28-1.90 (12H, m, CH2 x 6) I
I 30 0.86-1.03 (6H, m, CH3 x 2) I
123 DK 175432 B1
Eksempel 8
Fremstilling af 5-chlor-2,4-di(3-methylbenzoyloxy)-pyridin
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 5 blev 5 fulgt ved anvendelse af 2,00 g 5-chlor-*4-hydroxy-2-pyridon og 3,00 g 3-^methylbenzoylchlorid til fremstilling af 1,64 g af titelforbindelsen i et udbytte på 32%.
NMR(CDC13) «: 8y51 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) 8,03 (4H, bs, ø-CO x 2) ch3 \_ 15 7,48-7,41 (4H, m, -tfjVcO x 2) ch7 7,37 (IH, s, C^-H i pyridinringen)'
2,46 0g 2,44 (6H, hver» s# CH-) I
20
Eksempel 9
Fremstilling af 4-benzoyloxy-2-pyridon 25 50 ml af en opløsning af 1,00 g 4-hydroxy-2- pyridon og 1,35 ml benzoylchlorid i pyridin blev re-fluxet i 6 timer. Efter at pyridinet var afdrevet blev remanensen- blandet med vand. Bundfaldet blev udtaget ved filtrering og vasket med en lille mængde ethanol 30 til opnåelse af 0,86 g af titelforbindelsen i et udbytte på 44%.
Smp. 194-196°C.
Eksempel 10 35 Fremstilling af 4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridon
Ved anvendelse af 1,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-py-ridon og 0,96 ml benzoylchlorid og at følge den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 9 fremstilledes 0,64 g af
I DK 175432 B1 I
I 124 I
I titelforbindelsen i et udbytte på 37%. I
I Smp. 196-197°C. I
I Eksempel' 11 I
I 5 Fremstilling af 4-(3-benzyloxycarbonylbenzoyloxy)-2- I
I pyridon I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 1 blev I
I gentaget med anvendelse af 2,80 g 4-hydroxy-2-pyridon I
I og 14,70 g 3-benzyloxycarbonylbenzoylchlorid til frem- I
10 stilling af 4,29 g af titelforbindelsen i et udbytte I
I på 49%. I
I NMR(CDCl3)i: CO I
I 8,80-8,84 (IH, m, ) I
I 15 I
I 8,35 (2H, dd, J2 4 ” 2Hz' J4 5 * 8Hz' -({Jv-CO > I
I k
I 20 7,66-7,37 (7H, m, phenyl-H og \^3“C0 > I
I og ’ C^-H i pyridinringen)’ I
I 6,53 (IH, d, C^-H i pyridinringen, . J = 2Hz) I
I 6,30 (IH, dd, Cg-H i pyridinringen, I
I 25 J3,5 2Hz- J5,6 “ 8Hz> I
I Eksempel 12 I
Fremstilling af 4-acetoxy-2-pyridon I
I Man lod 5,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og 3,84 ml I
I 30 I
acetylchlorid reagere i 5 timer på samme måde som i ek- I
I sempel 2. Titelforbindelsen blev isoleret i en mængde I
I på 4,15 g fra reaktionsblandingen på samme måde som i I
I eksempel 2, bortset fra at ethylacetat anvendtes som I
I ekstraktionsmiddel. Udbyttet var 60%. I
DK 175432 B1 125 NMR(DMSO-dg)6: 11,45 (IH, bs, N-H) 7.43 (IH, d, Cg-H i pyridinringen, J « 8H2) 5 6,10-6,04 (2H, m, C3 g-H i pyridinringen) 2,24 (3H, s, CH3)
Eksempel 13 10 Fremstilling af 4-propanoyloxy-2-pyridon
Ved anvendelse af 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og 0,94 ml propahoylchlorid og at følge den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 12 fremstilledes 350 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 23%.
15 NMR(DMSO-dg)6 : 11,61 (IH, bs, N-H) 7.43 (IH, d, Cg-H i pyridinringen, J = 8Hz) 6,10-6,02 (2H, m, C, ς-Η i pyridinringen) 20 2,58 (2H, q, -CH2«, J = 8Hz.) I, 11 (3H, t, -CH3, J = 7.5Hz)
Eksempel 14 25 Fremstilling af 4-n-decanoyloxy-2-pyridon
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 12 blev gentaget med anvendelse af 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og 2,05 g n-decanoylchlorid til fremstilling . af 370 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 15%.
30 NMR (DMSO-d_) 4:
O
II, 60 (IH, bs, N-H) 7,42 (IH, d, Cg-H i pyridinr ingen, J * 8Hz) 6,06-6,03 (2H, m, C3 g-H i pyridinringen) 35 * 1,62 (2H, t, CO-CH2, J = 6Hz) 1,39-0,91 (14H, m, CH2 x 7) 0,79 (3H, t, -CH3, J * 6Bz)
I DK 175432 B1 I
I 126 I
I ' Eksempel 15 I
Fremstilling af 4-(2-chlorbenzoyloxy) -2-<-pyridon I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 12 blev I
I fulgt med anvendelse af 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og I
I 5 1,36 ml 2-chlorbenzoylchlorid til fremstilling af 1,42 I
g af titelforbindelsen i et udbytte på 68%. I
I NMR(DMSO-dg)6: I
I 11,74 (IH, bs, N-H) χ f I
I 10 8,12-7,62 (4H, m, ) I
I 7,51 (IH, d, Cg-H i pyridinr ingen,' J * 8Hz) I
I 6,29-6,20 (2H, m. C, _-H i pyridinrinaen). I
I 15 *' I
I Eksempel' 16 I
I Fremstilling af 2,4-dinicotinoyloxypyridin I
I 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og 3,53 g nicotinyol- I
I 20 syrechlorid-hydrochlorid omsattes i 30 ml pyridin ved I
I stuetemperatur i 2 dage. Den opnåede reaktionsblanding I
blev behandlet på samme måde som i eksempel 12 til op- I
I nåelse af 260 mg af titelforbindelsen i et udbytte på I
I 9%. I
I 25 NMR(CDC13)6: I
I 9,40-7,40 (9H, m, Cg-H -i pyridinringen) I
I <*· rV- I
I 30 ^ I
I 7,36-7,29 (2H, m, C^^-H i pyridinrinaen) I
·*Ρ***(Ι9- v—-__ DK 175432 B1 127
Eksempel 17
Fremstilling af 2,4-di(4-ethoxybenzoyloxy)pyridin
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 16 blev fulgt med anvendelse af 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og 5 3,32 g 4-ethoxybenzoylchlorid til fremstilling af 220 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 6%.
NMR(DMSO-dg)6: 8,50 (IH, d, Cg-H i pyridinrIngen, - . J = 6Hz) 10 8,14-7,07 (8H, m, -O-^^-CO x 2 ) 7,48-7,40 (2H, m, C* ς-H i pyridinringeh) 15 ' 4,17 (4H, q, 0-CH2 X 2, J = 7Hz) I, 37 (6H, t, CH3 x 2, J = 7Hz)
Eksempel 18 20 Fremstilling af 4-acetoxy-5-chlor-2-pyridon 5,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon og 3,66 ml acetylchlorid blev omrørt i 250 ml pyridin ved stuetemperatur i 3 timer. Redaktionsblandingen blev dernæst opkoncentreret, og koncentratet blev vasket med ethyl-25 acetat og vand til opnåelse af 3,39 g af titelforbindelsen i et udbytte på 52%.
NMR (DMSO-dg) 6: II, 91 (IH, bs, N-H) 3° 7,81 (IH, s, Cg—H i pyridinringén) 6,35 (IH, s, C^-H i pyridinringeh) 2,32 (3H, S, CH3)
I DK 175432 B1 I
i 128 I
I Eksempel 19 I
I Fremstilling af 4-(2-naphthoyloxv)-2-pyridon I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 18 blev I
I fulgt med anvendelse af 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og I
I 5 2,57 g af β-naphthoylchlorid til fremstilling af 1,65 g I
af titelforbindelsen i et udbytte på 69%. I
I NMR(DMSO-dg) <S: I
11,72 (IH, bs, N-H) I
I ^ 8,81-7,64 (7H, m, H i· naphthalenringen) I
I 7,51 (IH, d, Cg-H i. pyridinringen, J e 8Hz) I
. 6,33-6,25 (2H, m, ^-H i: pyridinr ingen) I
I ^ Eksempel 20 I
I Fremstilling af 4-(4-nitrobenzoyloxy)-2-pyridon I
Til en suspension af 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon i I
I 50 ml tørt dioxan tilsattes 3,78 ml triethylamin og en I
I opløsning af 2,17 g 4-nitrobenzoylchlorid i 30 ml tørt I
20 I
dioxan, og blandingen blev refluxet i 6 timer. Efter I
dioxanet var afdrevet, blev remanensen vasket med vand I
I og dernæst med en! 1:1 blanding af methanol-acetone til I
I opnåelse af titelforbindelsen i en mængde·på 1.72 g I
I (udbytte 73,4%) I
I 25 Smp. 255-256°C. I
' Eksempel 21 I
I Fremstilling af 4-acetoxy-2-benzoyloxy-5-chlor- I
I 30 pyridin I
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 20 blev I
fulgt med anvendelse af 500 mg 4-acetoxy-5-chlor-2-py- I
I ridon og 0,37 ml benzoylchlorid til fremstilling af 720 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 93%.
^ ->Tlfc·- . - -·_;_j, .. 1 ··*-> *- '> ->···· ·· · ·. »· -V^·*- .- .·_: i_; DK 175432 B1 129 NMR(CDC13)6: 8,46 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) ' 8,24-7,49 (5H, m, H i bénzoylringen) ^ 7,20 (IH, s, C^-H i pyridinringen).
2,38 (3H, s, CH3)
Eksempel' 22 10 Fremstilling af 2,4-diacetoxypyridin
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 18 blev fulgt med anvendelse af 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og 4,00 g acetylbromid til opnåelse af 0,90 g af titelforbindelsen i et udbytte på 56,7%.
15 NMR(CDC13)6: 8,36 (IH, d, Cg-H i pyridinringen, J = 6Hz) 7,06 (IH, dd, Cg-K i pyridinringen, J3,5 = 20 2Hz' J5,6 “ 6Hz> 6,96 (IH, d, Cj-H i pyridinringen, J = 2.0Hz) 2,31 (3H, s, CH3) 2,30 (3H, s, CH3) 25
Eksempel 23
Fremstilling af 4-(3-benzyloxycarbonylpropanoyloxy)- 2-pyridon
Til en opløsning af 1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon 30 og 2,00 g 3-benzyloxycarbonylpropionsyre i 30 nil di-methylformamid sattes ved stuetemperetur 1,90 g N,N’-dicyclohexylcarbodiimid under omrøring, og blandingen blev omrørt natten over. De dannede krystaller blev filtreret fra, og filtratet blev opkoncentreret. Kon-35 centratet blev opløst i 50 ml ethylacetat og vasket med 20 ml vand tre gange. Ethylacetatfasen blev tørret over vandfrit natriumsulfat og opkoncentreret. Koncen-
I DK 175432 B1 I
I 130 I
tratet blev dernæst underkastet silicagelkolonnechroma- I
I tografi med anvendelse af 2% methanol-chloroform som I
I elueringsmiddel til opnåelse af 0,62 g af titelfor- I
I bindeisen i et udbytte på 23%. I
I 5 I
NMR(DMSO-dg)i: I
I 11,66 (lH,bs, -NH-, forsvandt ved tilsætning af D20) I
I 7,48-7,37 (6H, m, phenyl-H og Cg-H i pyridin- I
I rincen) I
ίο I
I 6,06-5,96 (2H, m, ^-H i pyridinringen) .. I
I 5,15 (2H, s, ) I
I 15 I
I 2,90-2,75 (4H, m, -COCH2CH2CO-) I
I Eksempel 24 I
I 20 Fremstmin9 4-(3-carboxybenzoyloxy)-2-pyridon I
1,00 g 4-hydroxy-2-pyridon blev suspenderet i I
50 ml pyridin. Efter tilsætning af 3,65 g isophthaloyl- I
chlorid blev suspensionen refluxet under opvarmning i I
1,5 timer. Man lod reaktionsblandingen henstå til afkø- I
25 ling og tilsatte vand, og blandingen blev ekstraheret I
med ethylacetat. Ethylacetatfasen blev vasket med vand, I
H tørret over magnesiumsulfat og opkoncentreret under I
I reduceret tryk. Koncentratet blev vasket med ether til I
I opnåelse af 1,00 g af titelforbindelsen i et udbytte på I
I 43%. I
I 30 I
NMR(DMSO-dg)6: I
8j58-7,68 (4H, m, Η i benzcylringen) I
I 7,50 (IH, d, Cg-H i pyridinringen, J s 8Hz) I
I 35 6->31-6,25 (2H, m, C^^-H j. pyridinringen) I
DK 175432 B1 131
Eksempel 25
Fremstilling af 6-benzoyloxy-2-pyridon 1,60 g 2,6-bis(trimethylsilyloxy)pyridin blev opløst i 10 ml acetonitril, og 5 ml af en acetonitril-5 opløsning indeholdende 1,30 g benzoylchlorid tilsattes dråbevist til opløsningen. Efter at man havde ladet blandingen reagere ved stuetemperatur i en dag blev re- · aktionsblandingen opkoncentreret og underkastet silica-gelchromatografi med anvendelse af chloroform som elue-10 ringsmiddel til fremstilling af 0,50 g af titelforbindelsen i et udbytte på 33%.
I DK 175432 B1 I
I 132 I
I NMR(CDCl3)ii I
I 8,28-8,18 (2H, ra, O y~CO ) I
I 5 > I
7,26-7,72 (4H, m, C^-H i pyridinringen og· \Π/ . I
I 6,77 (IH, d, C^-H or C^-H .i pyridinringen, I
I J = 8Hz)
I 10 6,64 (IH, d, Cg-H or Cj-H i pyridinringen,· J = I
I 8Hz)
Eksempel 26
Fremstilling af 2-benzoyloxy-4-hydroxypyridin 15 Til 4,0 g 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyridin i 50 ml methylenchlorid sattes 2,65 g benzoyl-og 0,2 ml tin(IV)chlorid, og blandingen blev omrørt i en time.
Efter at reaktionen var afsluttet, blev methylenchloridet afdrevet, og remanensen blev underkastet silicagelchro- 20 matografi med anvendelse af ethylacetat-benzen (2:3) H som elueringsmiddel til opnåelse af et 1,00 g af titel- forbindelsen i et udbytte på 29,6%.
I Smp. 124-127°C.
I 25 Eksempel 27
Fremstilling af 4-hydroxy-2-(4-methylbenzoyloxy)pyridin
Til 3,5 g 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyridin i I 50 ml methylenchlorid sattes 2,34 g p-methylbenzoyl- I chlorid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur 30 i en time. Ved derefter at følge den almene fremgangs- måde ifølge eksempel 27, fremstilledes 1,86 g af titel- I forbindelsen i et udbytte på 59,2%.
Smp. 120-127°C
DK 175432 B1 133 NMR(DMSO-dg)6: 10,92 (IH, bs, -OH) 8,09 (IH, d, Cg-E i pyr-idinr ingen, Ja 6Hz) 5 8,00 (2H, d, CH3-^0 , J = 8Hz)
^ 7,41 (2H, d, CH3 r J = 8Hz) I
6,78 (IH, dd, C^-H i pyridinringen, J3 5 « 2Hz, Jj 6 * 6Hz) 15 6,62 (IH, d, Cg-H i pyridinringen, J = 2.0Hz) 2,43 (3H, s, CH3-)
Eksempel 28
Fremstilling af 4-hydroxy-2-(2-methylpropanoyloxy)-20 pyridin
Til 2,0 g 2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyridin i 20 ml methylenchlorid sattes 1,01 g 2-methylpropionyl-chlorid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i en time. Ved dernæst at følge den almene fremgangs-25 måde ifølge eksempel 27 fremstilledes 230 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 16,1%.
NMR(DMSO-dg)6: 7,37 (IH, d, Cg-H i pyridinringen, J 7Hz) 30 6,34 (IH, d, Cg-H i pyridinringen, J = 2Hz) 6,17 (IH, dd, C5-H i pyridinringen, J3,5 = 2Hz' J5,6 - 7H2) 2,96-2,56 (IH, m, (CHg)2CH-) 35 1,29 (6H, d, CH3- x 2, J = 7Hz)
I DK 175432 B1 I
I i3A I
I Eksempel 29 I
I Fremstilling af 4-hydroxy-2-(2-methylbenzoyloxy)pyridin I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 26 blev I
I fulgt med anvendelse af 4,0 g 2,4-bis(trimethylsilyloxy)- I
5 pyridin og 2,92 g 2-methylbenzoylchlorid til fremstil- I
I ling af 1,59 g af titelforbindelsen i et udbytte på I
I 44,18%. I
I Smp. 116-119°C. I
I 10 Eksempel 30 I
Fremstilling af 2,4-di-n-pentanoyloxypyridin I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 26 blev I
I fulgt med anvendelse af 1,00 g 2,4-bis(trimethylsilyl- I
I oxy)pyridin, 50 ml dichlormethan, 1,02 ml pentanoyl- I
I 15 chlorid og 0,10 ml tin(IV)chlorid til fremstilling af I
I 200 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 18%. I
I NMR(CDCl3)d: I
I 8,35 (IH, d, C6-H i pyridinringen, j = 6Hz) I
I 20 I
I 7,05 (IH, dd, Cg-H i pyridinringen,·- I
I Jj g * 6Hz, Jg g = 2Hz) I
I 6,95 (IH, d, C3-H i pyridinringen, j e 2.0Hz) I
I 25 2,67-2,48 (4H, m, CO-CH2- x 2) I
I 1,83-1,02 (8H, m, CH2 x 4) I
I 0,87 (6H, t, CH3 X 2, J s 7Hz) I
I Eksempel 31 I
I 30 Fremstilling af 5-chlor-2,4-dibenzoyloxypyridin I
1,76 ml benzoylchlorid sattes til en suspension I
I af 1,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon i 30 ml pyridin, I
I og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i to timer. I
I Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen blev op- I
I 35 løst i en blanding af 60 ml ethylacetat og 30 ml vand. I
I Ethylacetatfasen blev skilt fra, vasket to gange med I
I 30 ml vand, tørret over vandfrit natriumsulfat og op- I
I koncentreret. Koncentratet blev vasket yderligere med I
^—·" --· v—-'«tf? · ··--; Tmsss^’-wims-mmrr·^::jc^s ~~ .""-r.: Ji'iv· rRnr.-rarT-Tr-__— DK 175432 B1 135 en lille mængde ethanol til opnåelse af 2,11 g af titelforbindelsen i et udbytte på 86,8%.
Smp. 124-125°C.
5 ' Ek s e mp e l 32
Fremstilling af 2,4-dibenzoyloxypyridin
Til 4,0 g 2,4->-bis (trimethylsilyloxy) -pyridin i 50 ml dichlormethan sattes 2,65 g benzoyl-chlorid og 0,2 ml tin(IV)chlorid, og blandingen blev 10 omrørt ved stuetemperatur i en time. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen blev underkastet silica·^ gelchromatografi med anvendelse af ethylacetat-benzen (2:3) som elueringsmiddel til opnåelse af 0,74 g af titelforbindelsen i et udbytte på 14,8%.
15 Smp. 100-102°C.
Eksempel 33
Fremstilling af 5-chlor-4-(2-thenoyloxy)-2-pyridon 2,42 g 2-thenoylchlorid blev sat til en suspen-20 sion af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon i 100 ml pyridin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4,5 timer. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, og koncentratet blev vasket med ethylacetat og vand til fremstilling af 0,82 g af titelforbindelsen i et udbytte 25 på 23%.
NMR(DMSO-dg)6: 8,19-8,04 (2B, m, ^-H i thiophenringen) 7,88 (IH, s, C_-H - ,i pyridinringen) 30 7,38-7^28 (IH, m, C^-H i thiophenringen) 6,56 (IH, s, C^-H i pyridinringen).
I DK 175432 B1 I
I 136 I
I ' Eksempel’ 34 I
I Fremstilling af 4-phenoxyacetyloxy-2-pyridon I
I 1,86 ml phenoxyacetylchlorid sattes til en I
I suspension af 1,00 g 4-hydroxy~2-pyridon i 30 ml pyri- I
I 5 din, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i fire I
I timer. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, og I
I koncentratet blev vasket med ethylacetat, vand og chlo- I
I roform i den nævnte rækkefølge til fremstilling af 500 I
I mg af titelforbindelsen i et udbytte på 23%. I
I 10 NMR (DMSO-dg) i: I
I 11,51 (IH, bs, N-H, forsvandt· .ved tilsætning.af D20) I
I 7,51-6,91 (6H, m, Cg-H i pyridinringen οσ I
I phenyl-E) I
15 I
I 6,16-6,07 (2H, m, C^^-H i pyridinringen) I
I 5,05 (2H, s, CH2) I
DK 175432 B1 137
Eksempel 35
Fremstilling af 4-(4-n-propoxybenzoyloxy)-2-pyridon 2.14 g 4-n-propoxybenzoylchlorid sattes til en suspension af 1,00 g .4-hydroxy-2-pyridon i 30 ml pyri-5 din, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, og koncentratet blev vasket med ethylacetat og vand til opnåelse af 1,98 g af titelforbindelsen i et udbytte på 81%.
10 NMF(DMSO-dg)i: v_ 8,03 (2B, d, J = 9Hz, CO-^y-O- ) 7,47 (IH, d, J « 8Hz, C,-H i pyridinringen) 15 7,23 (2H, d, J - 9Hzf CO Ør ' 1 6,24-6,17 (2H, m, C^g-H i pyridinrIngen) 4,05 (2H, t, J - 7Hz, 0-CH2) 1,88-1,65 (2H, m, CH2-CH3) 0,99 (3H, t, J - 7Hz, CH3) 25
Ek s empe l 36 ,
Fremstilling af 5-chlor-4-nicotinoyloxy-2-pyridon 2,93 g nicotinoylchlorid-hydrochlorid sattes til en suspension af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon i 30 100 ml pyridin, og blandingen blev omrørt ved stuetem peratur i 9 timer. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, og koncentratet blev vasket med ethylacetat og vand til fremstilling af 1,77 g af titelforbindelsen i et udbytte på 51%.
I DK 175432 B1 I
I 138 I
I NMR(DMSO-dg)6: I
I 9,26 (IH, d, Cj-H i pyridinringen, , J * 2Hz) I
I 8,94 (IH, dd, g e 2Hz, Jj g = 5Hz, Cg—H i I
I 5 nicotinoyIringen) I
I 8,47 UH, td, J2 4 = 2H2, J4 5 » 8Hz, Cg-H i I
I nicotinoylringen) I
I 7,90 (IH, s, Cg-H i* pyxidinringeh) I
I 10 ‘ ' I
I 7,75-7,61 (IH, m, C^-H i nicotinoylringen) I
I 6,61 (IH, s, C3-H i pyridinringen) I
I Eksempel 37 I
I 15 Fremstilling af 5-chlor-4-phenylacetyloxy-2-pyridon I
I 3,63 ml phenylacetylchlorid sattes til en suspen- I
I sion af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon i 60 ml py- I
I ridin. Den samme efterfølgende procedure som i eksempel I
I 39 blev udført til fremstilling af 500 mg af titelfor- I
I 20 bindeisen i et udbytte på 14%. I
I NMR(DMSO-dg)i: I
I 7,81 (IH, 8, Cg-B i pyridinringéh) I
I 7,35 (5H, s, phenyl-H) I
I 6,36 (IH, s, C^-H i pyridinringehr^ I
I 4,02 (IH, 8, -CH2-) I
I Eksempel 38 I
I 30 Fremstilling af 5-chlor-4-(2-furoyloxy)-2-pyridon I
I 2,15 g 2-furoylchlorid sattes til en suspension I
I af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon i 100 ml pyridin. I
I Den samme efterfølgende procedure som i eksempel 39 I
I blev udført til fremstilling af 1,13 g af titelforbin- I
I 35 delsen i et udbytte på 34%. I
UEF'.TmF^""- :_ ·_·____________ DK 175432 B1 139 NMR(DMSO-dg)«s 8,15 (IH, d, J *= 2Hz, Cg-H i furanringen) 7.88 (IH, 8, Cg-H i pyridinringen) 5 7,64 (IH, d, J = 4Hz, Cj-H i furanringen) ;
6.82 (IH, dd, J^5 « 2Hz, J3>4 * 4Hz, C4»H
i furanringen) 6,54 (IH, s, C,-H i pyridinrincren)
10 7 J
Eksempel 39
Fremstilling af 5-chlor-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)- 2-pyridon 15 3,80 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid sattes til en suspension af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon i 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon i 100 ml pyridin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, og koncentra-20 tet blev vasket med ethylacetat og vand til fremstilling af 1,60 g af titelforbindelsen i et udbytte på 34%.
HHR(CDC13)6 s 7.88 (IH, 8, Cg-H i pvridinringeri) ‘ 25 7,39 (2H, s, phenyl-H) 6.82 (IH, s, C^-H i pyridinr ingen) · 3,87 (6H, s, -OCH3 x 2) 3,80 (3H, s, -OCH,)
30 J
Eksempel 40
Fremstilling af 2-benzoyloxy-5-chlor-4-nicotinoyioxypy-ridin 300 ml 5-chlor-4-nicotinoyloxy-2-pyridon blev 35 suspenderet i en opløsningsmiddelblanding af 30 ml dioxan og 10 ml pyridin, og til suspensionen sattes 0,17 ml
DK 175432 B1 I
140 I
benzoylchlorid og 0,83 ml triethylamin. Blandingen I
blev refluxet i 3 timer. Den opnåede reaktionsblanding I
blev opkoncentreret, og koncentratet blev underkastet I
silicagelkolonnechromatografi med anvendelse af chloro- I
5 form som elueringsmiddel til fremstilling af 230 mg I
af titelforbindelsen i et udbytte på 54%. I
NMB(CDC13)6: I
9,41-8,37 (3H, m, C2 ^ 6-H i nicotionvlringen) I
40 8,51 (IH, 8, Cg-H i pyridinringen) · -· I
CHØ , I
15 I
7,64-7,31 (4H, m, C..-H i pyridinringen og j CO-y y- )
7,44 (IH, 8, C^-H i pyridinringen) I
Eksempel 41
20 Fremstilling af 2,4-diacetoxy-5-chlorpyridin I
1,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon blev suspen- I
deret i 40 ml pyridin. Til suspensionen sattes langsomt I
3,38 g acetylbromid under omrøring ved stuetemperatur, I
hvorefter blandingen blev omrørt ved 70°C i 1 time. Det I
25 dannede bundfald blev filtreret fra, og filtratet blev I
opkoncentreret. Koncentratet blev vasket med ether og I
dernæst med acetone. Ether-og acetonefaserne blev fore- I
net og opkoncentreret, og koncentratet blev underkastet I
silicagelkolonnechromatografi med anvendelse af chloro- I
30 form som elueringsmiddel til fremstilling af 1,52 g I
af titelforbindelsen i et udbytte på 96,4%.
NMB(CDC13)6: I
8,41 (IH, 8, Cg-H i pyridinringen) I
35 7,06 (IH, 8, C3-H i pyridinringen) I
2,36 og 2,32 ( hver 3H, b, CHj) I
be -xt~"w -w- '"ziry. „ ;_;__-.-.1 . · t· -. .v .r-irnwr^sz?. '^:.£z*ESKr~.-?3i$C’·.'ΐ1 e- ··.·»- ...·. ... . ;. . ,.
DK 175432 B1 141
Eksempel ά 7.
Fremstilling af 5-chlor-4-piperonyloyloxy-2-pyridon 3,80 g piperonyloylchlorid sattes til en suspension af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon i 60 ml 5 pyridin, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev opkoncentreret. Koncentratet blev vasket succesivt med ethylacetat, vand og chloroform og dernæst renset ved silicagelkolonnechro-10 matografi med anvendelse af 2% methanol-chloroform som elueringsmiddel til fremstilling af 200 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 5%.
NMR(DMSO-dg)«: 15 12*01 (IH, bs, N-H) 7,86 (IH, s, C6-H i pyridinringen) -_ 7,78 (IH, dd, Jj g = 2Hz, Jg g » 8Hz, CO-ZH\-o ) 20 7,52 (IH, d, J « 1Hz, > 7,11 (IH, d, J - 8Hz, CO-Z^Vo )
HA
6,51 (IH, 6, Cg-H i pyridinringen) 6,20 (2B, 8, CH2) 30
Eksempel A3
Fremstilling af 5-chlor- 2,4-dipiperonyloxypy-ridin
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 45 blev 35 fulgt med anvendelse af 2,00 g af 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon og 3,80 g piperonyloylchlorid til fremstilling af 180 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 3%.
I DK 175432 B1 I
I 142 I
I NMR(DMSO-dg)«: I
I 8,68 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
I 5 7,86-7,72 (2H, m, x 2) I
I 7,68 (IH, s, C^-H i pyridinringen) I
I 10 I
I 7,59-7,54 (2H, m, x 2) I
I 7,20-7,08 (2H, m, CO x 2-) I
I 6,21 og 6,20 ( hver 2H, S, -CHj-) I
I 20 I
I Eksempel 44 I
I Fremstilling af 4-(3-benzyloxycarbonylbenzoyloxy)-5- I
I chlor-2-pyridon I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 1 I
I 25 blev fulgt med anvendelse af 2,20 g 5-chlor-4-hydroxy- I
I 2-pyridon og 5,31 g 3-benzyloxycarbonylbenzoylchlorid I
I til fremstilling af 1,73 g af titelforbindelsen i et I
I udbytte på 29%. I
I 30 MHR(DHSO-dg)6: I
I 12,22 (IH, bs, N-H) I
I 8,65-7,80 (4H, m, CO-T V ) I
I ' 'co I
I 7,89 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
143 DK 175432 B1 7,52-7,34 (5H, m, CH2-^J^7 ) ^ 6,60 (IH, s, C^“H i pyridinringen) 5.42 (2H, s, -CH2-)
Eksempel 45 10 Fremstilling af 4-(n-pentanoyloxy)-2-pyridon
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 31 blev fulgt med anvendelse af 1,00 g 2,4-bis(trimethylsilyl-oxy)-pyridin og 1,02 ml n-pentanoylchlorid til fremstilling af 310 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 41%.
15 NMR(DMSO-dg)4: 11,62 (IH, bs, N-H) 7.42 (IH, d, J *» 8Hz, C^-H i pyridinringen) i 6,11-6.00 (2H, m. C, e“H i pyridinringen) ' 2,55 (2H, t, J ® 7Hz, CO-CHj-) 1,69-1,23 (4H, m, CH2 x 2) 0,90 (3H, t, J - 7Hz, CH-) 25
Eksempel 46
Fremstilling af 2-acetoxy-4-benzoyloxy-5-chlor-pyridin 30 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 21 blev fulgt med anvendelse af 200 mg 2-acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin, 0,15 ml benzoylchlorid, 0,74 ml triethyl-amin og 20 ml acetonitril til fremstilling af 300 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 96%.
I DK 175432 B1 I
I 144 I
I NMR(CDC13)6: I
I 8,43 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
I 8,23-7,48 (5H, m, phenyl-H) I
I ^ 7,27 (IH, s, Cj-H i pyridinr ingen) . I
I 2,29 (3H, s, CH3) I
I Eksempel 47 I
I 10 Fremstilling af 4-benzoyloxy-5-chlor-l-ethoxymethyl- I
I 2-pyridon I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 49 blev I
I fulgt med anvendelse af 200 mg 5-chlor-l-ethoxymethyl-4- I
I hydroxy-2-pyridon, 0,14 ml benzoylchlorid, 0,68 ml tri- I
I 15 ethylamin og 20 ml dioxan til fremstilling af 280 mg I
I af titelforbindelsen i et udbytte på 93%. I
I NMR(CDC13)6: I
I 8,21-7,42 (5H, m, phenyl-H) I
I 20 ·» ca „ β I
7,58 (IH, s, C^-H i pyridinringen)
I 6,61 (IH, S, C3~H i pyridinr ingen)- : I
I 5,35 (2H, s, N-CH2) I
I ' 3,65 (2H, q, J * 5Hz, CH^-CHj) I
I 1,23 (3H, t, J « 5Hz, CH2-CH3) I
!ΐΜ . ------ — .____-rr '* .7X*U.^ - '·«. ~ Ύ~ -£ DK 175432 B1 145
Eksempel 48
Fremstilling af 2,4-di(3-chlorben2oyloxy)pyridin lr00 g 4-hydroxy-2-pyridon blev suspenderet i 30 ml pyridin,og 3,46 g 3-chlorbenzoylchlorid blev til-5 sat til suspensionen. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 dage. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev opkoncentreret, og koncentratet blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstraktet blev opkoncentreret, og koncentratet blev vasket med vand og metha-10 nol til opnåelse af 1,74 g af titelforbindelsen i et udbytte på 50%.
NMR(CDC13H: 8,56 (IH, d, J« 6Hz, C^-H i pyridinringen) 15 8,16-7,66 (8H, m, x 2) 7,57-7,52 (2H, m, C, --H i ovridinrinoen) 20 . "
Eksempel A9
Fremstilling af 2,4-di(2-methoxybenzoyloxy)pyridin 2,00 g 4-hydroxy-2-pyridon blev suspenderet.! 60 ml pyridin, og 5,52 g 2-anisoylchlorid tilsattes til 25 suspensionen. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 dag. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, og koncentratet blev vasket med benzen og ekstraheret med
I DK 175432 B1 I
I 146 I
I ethylacetat. Ekstraktet blev opkoncentreret, og kon- I
I centratet blev underkastet silicagelkolonnechromatogra- I
I £i med anvendelse af chloroform-acetone (30:1) som I
I elueringsmiddel til opnåelse af 120 mg af titelforbin- I
I 5 delsen i et udbytte på 2%. I
I NMR(CDC13)«: I
I 8*45 (IH, dr J * 6Haf Cg-H i pyridinringen) 1 I
I 8*14-6,96 (8H, m, * 2> I
I 7,27-7,21 (2H, m, C^j-H i pyridinringen) I
I 15 3,93 (6H, 8, -OCH3 x 2) I
I Eksempel 50 I
I Fremstilling af 4-(3-benzyloxycarbonylpropoxy)-1- I
20 ethoxymethyl-2-pyridon I
I 0,22 g l-ethoxymethyl-4-hydroxy-2rpyridon og I
I 0,43 g monobenzylester af ravsyre blev opløst i 5 ml I
I tetrahydrofuran, og 0,45 g dicyclohexylcarbodiimid til- I
I sattes til opløsningen under isafkøling. Man lod bian- I
I 25 dingen reagere natten over ved stuetemperatur og fil- I
I trerede bundfaldet fra. Filtratet blev opkoncentreret I
I og renset ved silicagelchromatografi med anvendelse af I
I chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 0,41 g I
I af titelforbindelsen i et udbytte på 88%. I
DK 175432 B1 U7 NMRiCDCl3)6: 7,34 (6H, bs, phenyl-H, Cg-H -i pyridinringen) 6,30 (lHf d, C3-H i pyridinr ingen, J = 2Hz) 6,06 (1H, dd, Cs-H i pyridinr ingen, J 7Hz, 5 2Hz) 5,33 (2H, 8# -CH2N) 5,15 (2H, 8, -CH2OCO) 3,60 (2H, q, CH2CH3, J - 7Hz) 10 2,68-2,82 (4H, ra, CH2CH2) 1,20 (3H, t, CH3, J - 7HZ)
Eksempel 51
Fremstilling af 5-chlor-2,4-dibenzoyloxypyridin og 15 4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridon 0,50 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon blev opløst i 15 ml Ν,Ν-dime thy If ormamid, og 0,45 g natriumhydrid tilsattes til opløsningen. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Dernæst tilsattes en opløs-20 ning af 1,10 g benzoylchlorid i 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid dråbevist, og man lod reaktionen forløbe i 1 time.
Efter reaktionen blev opløsningsmidlet afdrevet, hvorefter remanensen blev ekstraheret med chloroform, og ekstraktet blev opkoncentreret. Koncentratet blev under-25 kastet silicagelkolonnechromatografi til opnåelse af 0,80 g af det ønskede dibenzoyloxyderivat i et udbytte på 66% som det første eluat og 0,04 g af det ønskede 4-benzoyloxyderivat i ét udbytte på 5% som det andet eluat.
30 Dibenzoyloxyderivatet (5-chlor-2,4-dibenzoyloxy pyridin) Smp. 124-125°C.
4-bettzoyloxyderivatet (4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridon) Smp. 196-197°C.
I DK 175432 B1 I 1Αδ
I Eksempel 52 I
I Fremstilling af 5-chlor-2-ethoxycarbonyloxy-4-hydroxy- I pyridin 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon blev refluxet I 5 i 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan natten over. Opløs- I ningen blev afkølet ved henstand, og det overskydende disilazan blev afdrevet. Det ammoniak, der var tilstede I i remanensen blev fjernet ved hjælp af en vakuumpumpe.
Remanensen blev fortyndet med 20 ml acetonitril. Til 10 den fortyndede blanding tilsattes 20 ml af en opløsning af 3,00 g ethylchlorformiat i acetonitril. Til blan-
dingen sattes dråbevist 0,10 ml tin(IV)chlorid, og den I
opnåede blanding blev refluxet i 5 timer. Reaktions- I
blandingen blev opkoncentreret, koncentratet blev op-
15 løst i ethylacetat, og opløsningen blev behandlet med I
methanol. Det uomsatte udgangsmateriale (5-chlor-4-hy- I
droxy-2-pyridon), der således udfældedes, blev skilt I
fra ved filtrering. Ethylacetatfasen blev opkoncentreret, I
og koncentratet blev underkastet silicagelkolonnechro- 20 matografi med anvendelse af 1% methanol-chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 0,68 g af titelforbin- delsen i et udbytte på 23%.
I NHR(DMSO-dg)6: I 25 12,0 UH, broad, OR) I 8,21 (IH, s, Cg“H i pyridin'ringen) 6,78 (IH, s, Cj-H i pyridinringen) I 4,26 (2H, q, CHjCH-j, J = 7Hz) I 30 lf29 (3H, t, CH2CH3, J - 7Hz) · ---;-:-1 DK 175432 B1 149
Eksempel .53
Fremstilling af 5-chlor-4-ethoxycarbonyloxy-2-pyridon 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon blev refluxet 5 i 30 ml 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazan natten over.
Opløsningen blev afkølet ved henstand, og overskydende disilazan blev afdrevet. Tilstedeværelsen af ammoniak, der dannedes som et biprodukt ved reaktionen, blev bekræftet til dette tidspunkt. Til opløsningen sattes 15 ml methylenchlorid og yderligere 10 ml af en opløsning 10 af 2,20 g ethylchlorformiat i methylenchlorid. Man lod reaktionen ske i blandingen ved stuetemperatur i 4 timer. Den samme efterfølgende procedure som i eksempel 57 blev gentaget med opsamling af de uomsatte materialer og opnåelse af 0,18 g af titelforbindelsen i et ud-15 bytte på 6%.
NMR(DMSO-dg)i: 11,96 (IH, S, NH) 7,84 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) 20 6,49 (IH, 8, CyH i pyridinr ingen) 4.29 (2H, q, CBjCH^, J * 7Hz) 1.30 (3H, t, CH2CH3, J = 7Hz) -----------:---
I DK 175432 B1 I
I 150 I
I Eksempel 5A I
I Fremstilling af 4-acetoxy-5-chlor-5-pyridon I
I 3,00 g 5-chlor-2,4-bis(trimethylsilyloxy)pyridin, I
I 3,0 ml triethylamin og 50 ml acetonitril blev blandet. I
I 5 Til blandingen sattes dråbevist 1,00 acetylbromid, og I
I man lod den opnåede blanding reagere ved stuetemperatur I
I il time. Efter afslutning af reaktionen blev blandingen I
I opkoncentreret, og koncentratet blev omkrystalliseret i I
I acetone til opnåelse af 0,66 g af titelforbindelsen I
I 10 i et udbytte på 34%. I
I Eksempel 55 I
I Fremstilling af 5-chlor-4-lauroyloxy-2-pyridon og I
I 5-chlor-2,4-di(lauroyloxy)pyridin I
I 15 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon blev suspen- I
I deret i 100 ml pyridin. Til suspensionen sattes dråbe- I
I vist 4,50 g lauroylchlorid, og blandingen blev omrørt I
I ved stuetemperatur i 6 timer. Efter afslutning af re- I
I aktionen blev pyridinet afdrevet, og remanensen blev I
I 20 omrørt i ether natten over. Det således opnåede bundfald I
I blev skilt fra ved filtrering og tørret til opnåelse I
I af 1,20 g af det ønskede monoacylprodukt. Etherfasen I
I blev opkoncentreret, og koncentratet blev underkastet I
I silicagelkolonnechromatografi med anvendelse af chloro- I
I 25 form som elueringsmiddel til opnåelse af 0,38 g af mono- I
I acylproduktet (total udbytte på 35%) og 2,14 g af dia- I
I cylproduktet (udbytte 31%). I
I Monoacylprodukt (5-chlor-4-lauroyloxy-2-pyridon) I
I NMR (DMSO-dc) 6 s I
I 7,81 (IH, 8, Cg-H i pyridinringen) I
I 6,33 (IH, 8, Cj-H i pyridinringen) I
I 2,61 (2H, t, CH2C0, J * 7Hz) I
I 35 1,25 (18H, m, CH2 x 9) I
I 0,85 (3H, t, CH3, J * 7Hz) I
I Diacylprodukt (5-chlor-2,4-di(lauroyloxy)pyridin) I
—g·*-* - ____ 1 DK 175432 B1 151'.
NMR(CDC13)*: 8,39 (IH, s, Cg-H i pyridinrin^en) 7,04 (IH, s, Cj-H i pyridinringen) 2,52-2,72 (4H, m, CHjCO x 2) 1,27 (36H, bs, CH2 x 18) 0,88 (6H, t, CH3 x 2)
Eksempel 56
Fremstilling af 5-chlor-4-(4-chlorbenzoyloxy)-2-pyridon og 5-chlor-2r4-di(4-chlorbenzoyloxy)-pyridin
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 55 blev fulgt med anvendelse af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon, 3,60 g 4-chlorbenzoylchlorid og 100 ml pyridin og udførelse af reaktionen natten over til fremstilling af 1,11 g af det ønskede monoacylprodukt (udbytte 29%) og 2,70 g af det ønskede diacylprodukt (udbytte 47%). Monoacylprodukt (5-chlor-4-(4-chlor-benzoyl)oxy-2-pyridon) NMR(DMSO-dg)4: 12,01 (IH, bs, NH)
8,12 (2H, d, Cl •0- CO , J * 8Hz) I
7,89 (IH, s, Cg-H i pyridinrincen) 7,70 (2H, d. Cl -Øco , J » 8Hz)
I DK 175432 B1 I
I 152 I
I 6,57 (IH, s, Cj-H i pyridinringen) I
I Diacylprodukt (5-chlor-2., 4-di (4-chlorbenzoyl) - I
I oxypyridin) I
I 5 NMR(CDC13)6: I
I 8,51 (IH, s, Cg-H i pyridinrinnen) I
I 8,15 (4H, d, Cl^{_y--CO x 2, J = 8Hz) I
I 10 I
I 7,39-7^57 (5H, m, C^-H χ pyr id in-r ingen I
I °g C1—^3"~co x 2) I
.......· /V --. » ^ΊΓ,Γ.^ ~~J iff’-’gr" ξί'-'Ίί^ΡΚ^^ DK 175432 B1 153
Eksempel 57
Fremstilling af 5-chlor-4-(4-methoxybenzoyloxy)-2-pyridon og 5-chlor-2,4-di(4-methoxybenzoyloxy)-pyridin 5 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon blev suspen deret i 150 ml pyridin. Til opløsningen sattes dråbevist 2,80 g 4-methoxybenzoylchlorid. Blandingen blev omsat ved stuetemperatur i 4 timer. Efter afslutning af reaktionen blev pyridinet afdrevet, og remanensen blev 10 underkastet silicagelkolonnechromatografi med anvendelse af petroleumsether-chloroform (1:4) som elueringsmiddel til opnåelse af 2,74 g af det ønskede dibenzoylprbdukt i et udbytte på 48% og med anvendelse af chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 1,27 g af monobenzoyl-15 produktet i et udbytte.på 33%.
Monobenzoylprodukt (5-chlor-4-(4-methoxybenzoyloxy)- 2-pyridon) NMR(DMSO-dg)4 $ 20 11,95 (IH, 8, NH) 8,07 (2H, d, CH30 φ OO , J = 9 Hz) 25 7,86 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) 7,14 (2H, d, CH30 CO , j = 9Hz) 30 6,51 (IH, S, Cj-H i pyridinr ingen) 3,88 (3H, s, CH3O) $
Di benzoyl produkt (5-chlor-2,4-di (4-methoxybenzoyl-35 oxy)pyridin) NMR(CDC13)«: 8,49 (IH, 8, Cg-H i pyridinr ingen)
I DK 175432 B1 I
I 154 I
I 8,17 (2B, d, CH30 <$ CO j 9Bz) I
I 5 8,16 (2B, d, CH30^q # J « 9Bz) I
I 7,37 (IH, s, Cj-B i'pyridinriimen) I
I 10 7,01 (2H, d, CH30 -^>CO. , J - 9Hz) I
I 6,98 (2H, d, CH30 = 9Hz) I
I 15 I
I 3,91 (3H, s, CH30) I
I 3,89 (3H, s, CH30) I
I Eksempel 58 I
I 20 Fremstilling af 5-chlor-4-(4-dimethylaminobenzoyloxy)- I
I 2-pyridon og 5-chlor-2,4-di(4-dimethylaminobenzoyloxy)- I
I pyridin I
I 2,70 g 4-dimethylaminobenzosyre, 2,0 ml thionyl- I
I chlorid og 50 ml benzen blev blandet. Blandingen blev I
I 25 refluxet natten over og ladet henstå til afkøling. I
I Benzenet blev afdrevet, og remanensen blev fortyndet I
I med 70 ml pyridin. Den fortyndede blanding blev sat til I
80 ml af en opløsning på 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-py- I
I ridon i pyridin. Man lod reaktion ske i blandingen ved I
I 30 stuetemperatur i 3 timer. Pyridinet blev afdrevet, og I
I remanensen blev underkastet silicagelkolonnechromatogra- I
I fi med anvendelse af chloroform som elueringsmiddel til I
I opnåelse af 1,34 g af det ønskede diacylprodukt (udbytte I
I 24%) og med anvendelse af 2% methanol-chloroform som I
I 35 elueringsmiddel til opnåelse af 1,89 g af monoacylpro- I
I duktet (udbytte 47%) . I
I Monoacyl (5-chlor-4-(4-dimethylaminobenzoyloxy)-2- I
I pyridon) I
DK 175432 B1 ...... " ' "" - . ^'T-ff· -......
155 NMR(DMSO-dg)S: 11,88 (IH, bs, -NH-) 5 7,91 (2H, d, (CH3,2N-ø-CO , J = 9Hz) 7,80 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) - 10 6,81 (2H, d, (CH3) 2K^-C° J = 9Hz) 6,45 (IH, s, C3“H i pyridinringen) 15 3,05 (6H, s, CH3 x 2)
Diacylpiodukt (5-chlor-2y4-di (4-diinethylanihobenzoyl·· oxy)pyridin) NMR(CDC13M: 20 8,45 (IH, s, Cg-H i pyridinringen)
8,05 (4H, d, (CH3)2N J = 9Hz) I
25 7,36 (IH, s, C3“H i pyridinringen)
6,69 (2B, d, (CB3)2N ’ J - 9Hz) I
30
6,67 (2H, d, (CH3)2N CO j = 9Hz) I
3,08 (6H, s, CH3) 35 3,07 (6H, s, CH3)
I DK 175432 B1 I
I 156 I
I Eksempel· 59 I
I Fremstilling af 5-chlor-2,4-di(4-methylbenzoyloxy)- I
I pyridin I
I 2,66 g 4-methylbenzoylchlorid sattes dråbevist I
I 5 til 50 ml af en opløsning af 1,00 g 5-chlor-4-hydroxy- I
I 2-pyridon i pyridin. Man lod reaktion ske i blandingen I
I ved stuetemperatur natten over. Pyridinet blev afdre- I
I vet, og remanensen blev omrørt i ether i 6 timer. Det I
I således udfældede faste stof blev tørret til opnåelse I
I 10 af 1,71 g af titelforbindelsen. Etherfasen blev op- I
I koncentreret, og remanensen blev underkastet silica- I
I gelkolonnechromatografi med anvendelse af petroleums- I
I ether-chloroform (1:2) som elueringsmiddel til opnåelse I
I af 0,85 g af den samme forbindelse (total mængde 2,56 g, I
I 15 totalt udbytte 97%)· I
I NMR(DMSO-dg)δ: I
I 8,71 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
I 20 8,07 (2H, d, CH^O » J β 8Hz) I
I 8,04 (2H, d, CH3^Q , J ° ®Hz) I
I 25 I
I 7,73 (IH, s, C3-H i pyridinriiigen) I
I 7,46 (2H, d, CH^CO , J * 8Hz) I
I 7,45 (2B, d, CH^CO , J * 8Hz) I
I 3,29 (6H, s, CH3 X 2) I
DK 175432 B1 Γ57
Eksempel 60
Fremstilling af 4-(4-benzyloxybenzoyloxy)-5-chlor-2-pyridon 3,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2-pyridon blev suspen-5 deret i 100 ml pyridin. Til suspensionen sattes 5,59 g 4-benzyloxybenzoylchlorid under omrøring ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen' blev omrørt ved 90°C i 1,5 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og ethyl-acetat blev sat til remanensen. Blandingen blev omrørt 10 ved stuetemperatur natten over. Ethylacetatfasen blev opkoncentreret, og remanensen blev underkastet silica-gelkolonnechromatografi med anvendelse af 2% methanol-chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 770 mg af titelforbindelsen i et udbytte på 10,5%.
15 NMR(CDC13)«: 8,14 (2B, d, -c°-C3“0- , J “ 20 7,52 (IH, s, Cg-H .i pyridinringen) 7;40 (5H, s, phenyl-H) 7,07 (2H, d, -C 0-0-^ , J = 9Hz) 6,64 (IH, s, Cj-H i pyridinringen).
5,17 (2H, S, -CH2-^3 ) 30 V—'
Eksempel 61
Fremstilling af 5-chlor-4-hydroxy-l-methoxymethyl-2-pyridon 35 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 61 blev fulgt med anvendelse af 1,75 g 2,4-bis(trimethylsilyl-oxy)-5-chlorpyridin, 0,66 g chlormethylmethylether
I DK 175432 B1 I
I 138 I
I og 20 ml acetonitril til fremstilling af 0,63 g af ti- I
I telforbindelsen i et udbytte på 49%. I
I NMR(DMSO-dg)6: I
I 5 11,55 (IH, bs, OH) I
I 7,87 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
I 5,76 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) . I
I 5,12 (2H, s, NCH2) I
I 10 3,24 (3H, 8, OCH3) I
I Eksempel 62 I
I Fremstilling af 5-chlor-4-(1-naphthoyloxy)-2-pyridon I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 45 blev I
I 15 fulgt med anvendelse af 2,00 5-chlor-4-hydroxy-2-pyri- I
I don, 3,93 g α-naphthoylchlorid og 100 ml pyridin til I
I fremstilling af 1,15 g af titelforbindelsen i et udbytte I
I på 28%. I
I NMR(DMSO-d-)i: I
20 6 I
I 12,07 (IH, bs, NH) I
I 8,89-7,64 (7H, m, naphthyl-H) I
7,94 (IH, s, C6-H i pyridinringen) I
I 25 6,68 (IH, s, C3-H i pyridinr ingen) I
I Eksempel 63 I
I Fremstilling af 5-chlor-2,4-di(1-naphthoyloxy)-pyridin I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 45 blev I
I 30 fulgt med anvendelse af 2,00 g 5-chlor-4-hydroxy-2- I
I pyridon, 3,93 g α-naphthoylchlorid og 100 ml pyridin I
I til fremstilling af 3,83 g af titelforbindelsen i et I
I udbytte på 61%. I
I NMR(DMSO-dg) 4: I
I 35 I
I 8,92-7,60 (14H, m, naphthyl-H x 2) I
8,81 (IH, s, Cg-H i pyridinr ingen) . I
I 7,98 (IH, s, Cj-H i pyridinr ingen) I
—ΛΤ-ΕΓ -¾¾. _;_1 DK 175432 B1 159
Eksempel· '64
Fremstilling af 4-(4-benzyloxycarbonyl)benzoyloxy-2-pyridon 20 ml af en opløsning af 4,60 g (4-benzyloxy-5 carbonyl)benzoylchlorid i dioxan sattes til 20 ml af en opløsning af 1,80 g 4-hydroxy-2-pyridon og 7,50 g tri- j ethylamin i dioxan. Blandingen blev refluxet i 6 timer, ladet henstå til afkøling og opkoncentreret. Koncentratet blev ekstraheret med ethylacetat og vasket med vand.
10 Ethylacetatet blev afdrevet, og remanensen blev underkastet silicagelkolonnechromatografi med anvendelse af 2% methanol-chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 0,80 g af titel-forbindelsen i et udbytte på 14%.
NMR (DMSO-dg) i : 15 11,90 (IH, bs, NH) 8,20 (4H, bs, OC ffico ) 20 7,39-7,50 (6H, m, phenyl-H and.Cg-H i pyridin-: ringen) 6,22-7^34 (2H, m, 5~H i pyridinringen) 25 5,41 (2H, s, ) ' Eksempel 65 30 Fremstilling af 2-benzoyloxy-5-brom-4-hydroxypyridin 0,15 g kaliumfluorid, 0,35 g 18-crown-6 og 50 ml acetonitril blev blandet. Blandingen blev refluxet i 30 minutter, og 0,50 g 5-brom-2,4-dibenzoyloxypyridin sattes dertil. Blandingen blev refluxet natten over, 35 ladet henstå til afkøling og opkoncentreret. Koncentratet blev ekstraheret med ethylacetat og vasket med vand. Ethylacetatfasen blev opkoncentreret, og koncentratet blev behandlet med ether til opnåelse af 0,23 g af ti-
I DK 175432 B1 I
I 160 I
I telforbindelsen i et udbytte på 62%. I
I NMR(DMSO-dg)6: I
I 12,10 (IH, broad, OH) I
I 5 8,36 (IH, s, Cg-H i pyridinringen) I
I 8,07-8,17 (2H, m, ø-c° ) I
I 10 7,60-7,73 (3H, m, ) I
I 6,81 (IH, s, C3-H i pyridinringen) I
I 15 Eksempel 66 I
I Fremstilling af 5-brom-4-benzoyloxy-2-pyridon og 5- I
I brom-2,4-dibenzoyloxypyridin I
I 2,00 g 5-brom-4-hydroxy-2-pyridon blev suspen- I
I deret i 100 ml pyridin. Til suspensionen sattes dråbe- I
I 20 vist 2,20 g benzoylchlorid, og man lod blandingen rea- I
I gere ved stuetemperatur i 4 timer. Efter afslutning I
I af reaktionen blev blandingen opkoncentreret, og rema- I
I nensen blev omrørt i ether natten over. De udfældede I
I krystaller blev skilt fra ved filtrering til opnåelse I
I 25 af 1,01 g af det ønskede monobenzoyloxyprodukt i et I
I udbytte på 33%. Etheren blev opkoncentreret, og koncen- I
I tratet blev underkastet silicagelkolonnechromatografi I
I med anvendelse af petroleumsether-chloroform (1:2) som I
I elueringsmiddel til opnåelse af 1,44 g af det ønskede I
I 30 dibenzoyloxyprodukt i et udbytte på 34%. I
I Monobenzoyloxyprodukt (5-brom-4-benzoyloxy-2-pyridon) I
---· - -ITT ------y-;-— : -¾- .. gr »Ο»:" "V ^P1*'-= DK 175432 B1 161 NMR (DMSO-dg)6: 8,08-8,17 <2H, m, \J/^° ) 5 7,92 (lH, s, Cg-H i pyridinrinoen) 7,62-7,73 (3H, m, -0-·.
10 6,65 (IH, s, Cj-H i pyxidinrinaen)
Dibenzoyloxyprodukt (5-brom-2,4-dibenzoyloxypyridin) NMR(CDC13)6: 8,63 (IH, s, Cc-H i pyridinringen) 15 7 « 8,19-8,27 (4H, m, ^^-CO X 2) 20 7,40-7,65 (7H, m, C^-H i pyridinringen og -Ø^o * > 25 Eksempel' 67
Fremstilling af 2,4-bis(trimethylsilyloxy)-5-chlor-pyridin 50 ml hexamethyldisilazan sattes til 9,6 g chlor-4-hydroxy-2(IH)-pyridon. Blandingen blev omrørt 30 på oliebad ved 140°C natten oyer. Det uopløselige materiale blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 14,4 g af titelforbindelsen med et kogepunkt på 120°C/7 mmHg i et udbytte på 75%.
_________
I DK 175432 B1 I
I 162 I
I Eksempel 68 I
I Fremstilling af 2-acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin I
I 2,09 ml acetylbromid og 0,10 ml tin(IV)chlorid I
I sattes til en opløsning af 5,00 g 2,4-bis(trimethylsi- I
I 5 lyloxy)-5-chlorpyridin i 250 ml tørret dichlormethan. I
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3,5 timer. I
I Blandingen blev neutraliseret med triethylamin, og I
I opløsningsmidlet blev afdrevet. Remanensen blev under- I
I kastet silicagelkolonnechromatografi med anvendelse af I
10 40% ethylacetat-benzen som elueringsmiddel til opnåelse I
I af 2,07 g åf titelforbindelsen i et udbytte på 64%. I
I Smp. 270 til 272°C I
I NMR(DMSO-dg)6 ϊ I
I 15 11,90 (IB, bs, OH) I
I 8,20 (IB, s, C6-H) I
I 6,69 (IH, s, C3-H) I
I 2,27 (3H, s, COCH3) I
I 20 I
I Eksempel 69 I
I Fremstilling af 5-chlor-4-hydroxy-l-(2-tetrahydrofura- I
I nyl)-2-pyridon I
I 10 ml hexamethyldisilazan sattes til 1,00 g 5- I
25 I
chlor-4-hydroxy-2(IH)-pyridon. Blandingen blev refluxet I
I i 6 timer. Det overskydende hexamethyldisilazan blev I
I afdrevet, og den olieagtige remanens blev opløst i 50 ml I
I dichlormethan. Til opløsningen sattes 1,00 g 2-acetoxy- I
tetrahydrofuran og 0,1 ml tin(IV)chlorid, og blandingen I
I ^ blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Blandingen I
I blev neutraliseret med triethylamin, og opløsningsmid- I
let blev afdrevet. Til remanensen sattes methanol, og I
I blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. I
I Opløsningsmidlet blev afdrevet igen, og remanensen blev I
35 I
underkastet silicagelkolonnechromatografi med anvendelse I
I af 2% methanol-chloroform som elueringsmiddel til opnå- I
I else af 1,07 g af titelforbindelsen i et udbytte på I
τ -- - j : · . . &. .g a?g^p»igrgy--3Fr.;,^--»T»,«r*- · '—" ^ ··—:- DK 175432 B1 163 73,5%.
Snip. 170 til 173°C NMR(DMSO-dg)δ: 11,6 (IH, bs, OH) 5 7,59 (IH, 8, Cg-H) 6,09-5,99 (IH, q, ) 5,76(IH, 8, C3-H) 10 4,39-3,73 (2H, m, ΐΤ» 2,42-1,82 (4H, m, ^ ^ ) 15
Eksempel 70
Fremstilling af 5-chlor-l-ethoxymethyl-4-hydroxy-2-pyridon 20 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 75 blev gentaget bortset fra at der anvendtes chlormethylethyl-ether i stedet for 2-acetoxytetrahydrofuran anvendt i
I DK 175432 B1 I
I 164 I
I i eksempel 75 til opnåelse af 5-chlor-l-ethoxymethyl- I
I 4-hydroxy-2(IH)-pyridon i et udbytte på 39%. I
I Smp. 217 til 219°C I
I NMR(DMSO-dg)ί s I
I 5 I
I 11,63 (IH, bs, OH) I
I 7,87 (IH, s, Cg-H) I
I 5,75 (IH, S, C3-H) I
I 10 5,16 (2H, s, N-CH2-0-) I
I 3,49 (2H, q, J » 7Hz, -OCH2CH3) I
I 1,09 <3H, t, J * 7Hz, -OCH2CH3) I
I 15 Eksempel 7.1 I
I Fremstilling af 2-benzoyloxy-5-chlor-4-hydroxy-pyridin I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel ‘69 blev I
I gentaget bortset fra at der anvendtes benzoylchlorid i I
I stedet for 2-acetoxytetrahydrofuran anvendt i eksempel I
I 20 til fremstiHin9 af titelforbindelsen i et udbytte I
I på 51%. Smp. (Forbindelsen blev blød ved 184°C) I
I NMR(DMSO-dg)4: I
I 8,27 (IH, s, Cg-H) I
I 8,16-8,07 (2H, m, ^Jy-CO- ) I
I 7,78-7,51 (3H, m, CO-) I
I 30 I
I 6,91 (IH, s, C3-H) I
MW—_:_;_- ·” -· "· Jjg' - -~*. •f.y-.i'.,.'.'jiF^!j*-.j..at^mM·1 jf^sr-gry:·: ^·; •gyj^gy*jrr,g”i^'fy."jyg^dtJ*B'.g'"'~^s?sst'· ’ .· ·: .· ·· ·· ·_ DK 175432 B1 165
Eksempel· 72
Fremstilling af 4-benzoyloxy-5-chlor:-2-pyridin 0,31 ml anilin sattes til en opløsning af 1,00 g 5-chlor-2,4-dibenzoyloxypyridin i 30 ml dioxan, og man 5 lod blandingen henstå ved 90 til 100°C i 5 timer. Der tilsattes 0,15 ml anilin, og man lod reaktionen forløbe i blandingen i yderligere 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdrevet, og remanensen blev vasket med vand. Bundfaldet blev udtaget ved filtrering og underkastet sili-10 cagelkolonnechromatografi til udførelse af gradientelu-ering med anvendelse af chloroform og 2% methanol-rchlo-roform som elueringsmiddel til opnåelse af 0,26 g af titelforbindelsen i et udbytte på 37%. Den således opnåede forbindelse viste sig at være identisk med hen-15 syn til smeltepunkt og NMR spektrum med forbindelsen fremstillet i eksempel 10.
Eksempel 73-
Fremstilling af 6~benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin 20 OiSl ml triethylamin og 0,43 ml benzoylchlorid sattes til en opløsning af 1,00 g 3-cyano-2,6-dihydroxy-pyridin i 40 ml Ν,Ν-dimethylacetamid. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Til reaktionsblandingen sattes 0,51 ml triethylamin og 0,43 ml ben-25 zoylchlorid, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev opkoncentreret under reduceret tryk. Koncentratet blev vasket med chloroform og vand til opnåelse af 1,06 g af titelforbindelsen i et udbytte 30 på 60%.
NMR (DMSO-d6)«: 12,76 (IH, bs, OH eller WH) 8,33 (IH, d, J = 8Hz, C.-H i pyridinringen) 35 ' 4
I DK 175432 B1 I
I 166 I
I 8,17-8,07 (2H, m, ) I
I 5 7,94-7,58 <3H, m, -CO^^- ) I
I 6,95 (IH, d, J e .8Hz, Cg-H i pyridinringen) I
I 10 Eksempel 74 til 78 I
I De følgende forbindelser blev fremstillet på I
I samme måde som i eksempel 73. I
I Eksempel 74 I
I 15 3-cyano-6-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-2-hydroxy- I
I pyridin I
I NMR((CD3)2CO)6: I
I 8,29 (IH, d, J = 8Hz, C^-H i pyridinrinaen) I
I 20 Cl: I
I 8,17 (IH, d, J = 8Hz, -OCO Cl ) I
I 7,74 (IH, d, J * 2Hz, -OCO—^J^-Cl ) I
I 7,61 (IH, dd, J = 8Hz, J = 2Hz, -OCO-^^-Cl ) I
I 30 (IH, d, J » 8Hz, Cg-H ± pyridinrinaen) I
I Eksempel 75 I
I 3-cyano-6-(2-furoyloxy)-2-hydroxypyridin I
I 35 I
Wf "wpTBi._· v?**:: ^ issa? * “. ·p -gry1 '‘-“’fil L S ft - _ DK 175432 B1 167 NMR(DMSO-dg)«: 8,32 (IH, d, J = 8Hz, C^-H ^ pyridinringen) 5 8,14 (IH, dd, J * 1Hz, J * 2Hz, -OOC^o^ ) 7,63 (IH, dd, J * 1Hz, J » 4Hz, -OOcXoJ ) 10 6,95 (IH, d, J e 8Hz, Cg-H i pyridinringen) 6,82 (IH, dd, J * 2Hz, J » 4Hz, ^oocjgr ) 15 Eksempel 76.
3-cyano-6-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-2-hydroxy- pyridin NMR(DMSO-dg)«: 2Q 8,32 (IH, d, J “ 8Hz, C^-H i pyridinringen) i 7,39 (2H, s, -OCO-^^-nOCH3 ) ''0CH3 25 6,93 (IH, d, J *= 8Hz, Cg-H i pyridinringen) ! 0¾ 3,89 (6H, s, -OCO-^JV-0CH3 ) 30 OC*3 3,80 (3H, s, -OCO-r^VoCH3 ) OCH3
I DK 175432 B1 I
I 168 I
I Eksempel 77 I
I 3-cyano-6-(2-thenoyloxy)-2-hydroxypyridin I
I NMR(DMSO-dg)6; I
I 5 8,32 (IH, d, J b 8Bz, C^-H ± pyridinringen) I
I 8,15 (IH, dd, J * 1Hz, J « 5Hz, -OOC -QL i I o i
I -«Æn I
I S · H
I 7,33 (IH, dd, J - 4Hz, J 5Hz, -OOC JCT ,
I 15 J = 8Hz, Cg-H i pyridinringen) I
I Eksempel 78 I
I
I 3-chlor-5-(4—fluorbenzoyloxy)-2-hydroxypyridin I
I NMR(DMSO-dg)6: I
I 20 12,27 (IH, bs, OH eller NH) I
I 8,26-8,10 (2H, m, -OCO-^J^~F ) I
I 25 I
I 7,96(lH,d,J = 8Hz, C^-H i pyridinringen) i I
I 7,43 (2H, t, J * 9Hz, -OCO^~^~F ) I
I 30 i
I 6,79(lH,d,J = 8Hz, C^-H i. pyridinringen) I
169 DK 175432 B1
Eksempel 79
Fremstilling af 4-(2-thenoyloxy)-2-pyridon
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 18 blev fulgt med anvendelse af 2,00 g 4-hydroxy-2-pyridon og 5 3,17 g 2-thenoylchlorid til fremstilling af 2,98 g af titelforbindelsen i et udbytte på 75%.
NMR(DMSO-dg)6: 11)69 (IH, bs, N-H, forsvandt ved tilsætning af D^O)
10 8,14-7^99 (2H, m, C3< g-H i thiophenringen) I
7,48 (IH, d, J * 8Hz, C^-H i~pyridinringen) 7,35-7,26 (IH, m, C4-H i thiophenringen) 6,2£~6,17 (2H, m, g-H i pyridinringen) 15
Eksempel 80
Fremstilling af 6-benzoyloxy-3-chlor-2-hydroxypyridin 5,81 g benzosyreanhydrid sattes til en opløsning af 3,74 g 3-chlor-2,6-dihydroxypyridin i 100 ml pyridin, 2o o? blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev vasket med ether og omkrystalliseret i acetone til opnåelse af 3,07 g af titelforbindelsen i et udbytte på 48%.
25 NMR(DMSO-dg)6: 12,25 (IH, bs, OH eller NK) 8,15-7,92 (3H, m, C^-H i pyridinringen og 30 1 7,79-7,61 (3H, m, -C •0- > 6,80 (IH, d, J « 8Hz, Cg-H i pyridinringen) 35
I DK 175432 B1 I
I 170 I
I Eksempel 81 I
Fremstilling af 4-acetoxy-2-benzoyloxypyridin I
I 0,77 g 4-acetoxy-2-pyridon blev suspenderet i I
I 30 ml dioxan. Til suspensionen sattes 2,09 ml triethyl- I
I 5 amin og 0,58 ml benzoylchlorid, og blandingen blev om- I
I rørt ved stuetemperatur i 2,5 timer. Reaktionsblandingen I
I blev opkoncentreret under reduceret tryk, og remanensen I
blev underkastet silicagelkolonnechromatografi med an- I
I vendelse af chloroform som elueringsmiddel til opnåelse I
I 10 af 0,95 g af titelforbindelsen i et udbytte på 73%. I
I NMR(C0C13)<: I
I 8,42 (IH, d, J = 6Hz, C^-H ± pyridinringeh) I
I 15 8,25-7,98 (2H, m, -CO-^^ > I
I 7,63-7,39 (3H, m, ) I
I .20 I
I 7,25-7,06 (2H, m, C3 ^-H i pyridinringeh) I
I 2,29 (3H, s, COCB3> I
I Eksempel 82 I
25 I
Fremstilling af 6-benzoyloxy-2-(4-brombenzoyloxy)-3- I
I cyanopyridin I
3,46 ml triethylamin og 1,82 g 4-brombenzoyl- I
I chlorid sattes til en opløsning af 2,00 g 6-benzoyloxy- I
I 3-cyano-2-hydroxypyridin i 50 ml dioxan. Blandingen I
I ^ blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Det således I
I fremstillede salt blev skilt fra ved filtrering, og fil- I
I tratet blev opkoncentreret. Koncentratet blev under- I
kastet silicagelkolonnechromatografi med anvendelse af I
chloroform som elueringsmiddel til opnåelse af 2,97 g I
I 35 I
af titelforbindelsen i et udbytte på 84%. I
DK 175432 B1 ; 171 NMB(DMSO-dg)6: 8^80 (IH, d, J « 8Hz, C^-H i pyridinringen) 1 ^ 8,19-7j53 (10H, m, Cg-H i.pyridinringen og og -S- · 10
Eksempel 83
Fremstilling af 6-benzoyloxy-2-(4-chlorbenzoyloxy)-3-cyanopyridin
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 90 blev 15 fulgt med anvendelse af 1,00 g 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin og 0,72 g 4-chlorbenzoylchlorid til fremstilling af 1,29 g af titelforbindelsen i et udbytte på 82%.
NMR(DMSO-dc)8: 20 6 8,82 (IH, d, J « 8Hz, C^-H i pyridinringen) 8 3 23-7 j 59 (10H, m, Cg-H i pyridinringen ..og 25 -OC-^^-Cl og )
Eksempel 8A
Fremstilling af 3-cyano-2,6-dibenzoyloxypyridin 30 Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 82 blev fulgt med anvendelse af 1,00 g 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin og 0,58 g benzoylchlorid til fremstilling af 1,15 g af titelforbindelsen i et udbytte på 80%.
I DK 175432 B1 I
I 172 I
I NMR(DMSO-dg)δ s I
I 8,81 (IH, d, J = 8Hz, C^-H i pyridinrincren) I
i 5 )=\ I
I 8,24-8,11 (4H, m, -OCA ή x 2) I
I 7,81-7,63 (7H, m, C^-H i pyri.Unringen οσ I
I 10 / I
i *2* i
I Eks empel' 85 I
I 15 Fremstilling af 6-(2-chlorbenzoyloxy)-3-cyano-2-hy- I
I droxypyridin I
I Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 73 blev I
I fulgt med anvendelse af 2,00 g 3-cyano-2,6-dihydroxy- I
I pyridin og 2,57 g 2-chlorbenzoylchlorid til fremstilling I
I 20 af 2,21 g af titelforbindelsen i et udbytte på 55%. I
I H-NMR(DMSO-dg)β: I
I 8,35(1H, d, J*= 8Hz, C^-H i pyridipringen) I
I 25 8,10 (IH, dd, J - 7Hz, J - 1Hz, ) I
I 7,75-7,40 (3H, m, m, co-^y- > I
I 30 ' ( I
I 7,00(lH,d,J = 8Hz, Cj-H χ pyridinringen) * I
I 35 I
173 DK 175432 B1
Eksempel 86
Fremstilling af 3-cyano-6 -(3-methylbenzoyloxy)-2-hy-droxypyridin
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 73 blev 5 fulgt med anvendelse af 2,00 g 3-cyano-2,6-dihydroxypy-ridin og 2,27 g 3-raethylbenzoylchlorid til fremstilling af 2,16 g af titelforbindelsen i et udbytte på 58%.
NMR (DMSO-dg)i: 8,33 (IH, d, J = 8Hz, C^-H i pyridinringen) i 8,00-7,85 (2Hf m, C0-^_V ) 15 7,65-7,41 (2H, m, C -Cp .
6,94 (IH, d, J * 8Hz, Cg-H i pyridinringen).
20 Eksempel 87
Fremstilling af 6-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-2-hydroxy-pyridin
Den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 73 blev fulgt med anvendelse af 3,00 g 2,6-dihydroxypyridin-25 hydrogenchlorid og 4,26 g 2,4-dichlorbenzoylchlorid til fremstilling af 4,49 g af titelforbindelsen i et udbytte på 78%.
NMH(DMSO-dg)4 s Cl 30 8,10 (IH, d, J * 9Hz, CO-^jV-Cl )
Cl ' '
7,90-7,58 (3H, m, CO-^^-Cl og C4-H
i pyridinringen) 35 6,78 (IH, d, J « 8Hz, Cg-H -i pyridinringen) 6,64 (IH, d, J = 8Hz, C3-H i pyridinringen) I DK 175432 B1 I 174
I Eksempel' 88 I
I Fremstilling af 2,6-dihydroxy-3-chlorpyridin I
I 12 1
(forbindelse med formlen (1), hvori R = R = Η, I
I R3 = Cl, R4 = OH)
I 5 Til 30 ml carbontetrachlorid sattes 1,46 g 2,6- I
I dibenzyloxypyridin og 1,45 g kaliumcarbonat. Der til- I
sattes dråbevist en opløsning af 0,4 ml furfurylchlo- I
I rid i 10 ml carbontetrachlorid ved stuetemperatur over I
en periode af 2 timer. Efter tilsætningen blev bian- I
10 dingen omrørt i 1 time, og reaktionsblandingen blev fil- I
I treret. Filtratet blev opkoncentreret, og koncentratet I
I blev underkastet silicagelkolonnechromatografi med I
anvendelse af n-hexan og benzen (7:1) som elueringsmid-
del til opnåelse af 1,2 g af en farveløs olie i et ud- I
I 15 bytte på 74%.
Elementaranalyse
C Η N
I Beregnet (%) 70,05 4,95 4,30 I 20 Fundet (%) 70,02 4,82 4,25 6,5 g af det således opnåede 2,6-dibenzyloxy-3- chlorpyridin blev opløst i 130 ml ethanol. Til opløs- H ningen sattes 429 mg 5% palladium/carbon. Man lod 25 en katalytisk reaktion ske i blandingen ved atmosfære- H tryk. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filtratet blev opkoncentreret til opnåelse af røde krystaller, I som blev omkrystalliseret i methanol-ethylacetat til H opnåelse af 410 mg af titelforbindelsen som lysegrønne,
I 30 pyramidiske krystaller i et udbytte på 14%. Smp. 300°C
I eller højere (dekomponering). (Forbindelsen ændrede I farve ved eller over 220°C og blev sort ved eller over I 250°C).
175 DK 175432 B1
Farmakologisk test I
Sarcoma-180, der var dyrket (i en ICR-muse) scm ascites i ICR-mus, blev fortyndet med en fysiologisk saltopløsning og transplanteret subcutant ind i ryggen af to grupper 5 ICR mus {dvs. en gruppe, der skulle behandles med et lægemiddel, og en anden (kontrolgruppe), der ikke skulle behandles dermed} i en mængde på 2 x 10 i hver. Fra 24 timer efter transplanteringen blev en testforbindelse suspenderet i en 5%'s opløsning af gummiarabicum, indgi-10 vet oralt i hver mus en gang dagligt i de 7 efterfølgende dage.
Den faste tumor blev fjernet fra stedet under huden på musens ryg på den tiende dag efter transplanteringen til måling af tumorens vægt. Forholdet (T/C) 15 mellem vægten af tumor (T), skåret ud fra gruppen af mus behandlet med testforbindelsen, og vægten af tumor (C) fra gruppen af mus, der ikke var behandlet dermed, blev bestemt. Dosen, der gav 50%'s tumorinhibering (ED5Q-værdien) ved hvilken T/C er 0,5, blev bestemt fra 20 dosis-responskurven for dosis og forholdet (T/C).
Resultaterne er vist i tabel 1.
I den efterfølgende tabel vises ED ,-q-værdierne ved anvendelse som testforbindelser af antitumormidler i enkeltdoser eller i kombination med 2,4-dihydroxypy-25 ridin (vist som 2,4-DHP i tabellen) til sammenligning i et molforhold på 1:1, eller blandet med hver af forbindelserne ifølge opfindelsen, dvs. de aktive komponenter, der ifølge opfindelsen er i stand til at øge antitumorvirkningen (pyridinderivater med formlen (1)), i et 30 forhold på 1:1. I tabellen er antitumormidlerne og de aktive komponenter ifølge opfindelsen betegnet med de følgende betegnelser og symboler.
I DK 175432 B1 I
I 176 I
I Antitumormidler I
I 5-FU: 5-fluoruracil I
I FT-207: 1-(2-tetrahydrofuryl-5-fluoruracil) I
I HCFU: l-n-hexylcarbamoyl-5-fluoruridin I
I 5 5-DFUR: 5'-deoxy-5-fluoruridin I
FUdR: 2'-deoxy-5-fluoruridin I
OFU: l-ethoxymethyl-5-fluoruracil I
TK-117: 2’-deoxy-5-£luor-3-(3,4-methylendioxy I
benzoyl)uridin I
I FUR: 5-fluoruridin I
I FF-707: 2'-deoxy-5-fluor-3',5'-bis-O-(4-methoxy- I
phenoxycarbonyl)-3-(n-propoxybenzoyl)uridin I
Anti-T-1: 2'-deoxy-3'-O-benzyl-S-fluoruridin I
Anti-T-2: 5,-0-acetyl-3'-0-benzyl-*2'-deoxy-5-fluor- I
uridin I
15 Anti-T-3: 2'-deoxy-3'-0-benzyl-3-benzoyl-5-fluor- I
uridin I
I Anti-T-4: 2,-deoxy-3,-0-(4-chlorbenzyl)-5-fluor- I
uridin I
Forbindelser ifølge Oprindelsen |
20 I
Forbindelse-1 : 2,4-dihydroxy-5-chlorpyridin I
I Forbindelse-2 : 2,6-dihydroxy-3-chlorpyridin I
Forbindelse-3 : 2,4-dihydroxy-5-brompyridin I
Forbindelse-4 : 2,4-dihydroxy-5-methylpyridin I Forbindelse-5 : 2,6-dihydroxy-3-cyanopyridin 25
Forbindelse-6 : 2,6-dihydroxy-3-nitropyridin
Forbindelse-7 : 2,6-dihydroxypyridin
Forbindelse-8 : 2,4-dihydroxy-5-carboxypyridin
Forbindelse-9 : 2,4-dihydroxy-5-ethoxycarbonylpyridin I Forbindelse-10: 2,4-dihydroxy-3,5-dichlorpyridin
Forbindelse-11: 2,4-dihydroxy-3,5-dibrompyridin
Forbindelse-12: 2,4-dihydroxy-3-chlorpyridin· I Forbindelse-13: 2,4-dihydroxy-3“brompyridin
Forbindelse-14: 2,4-dihydroxy-3-methylpyridin
Forbindelse-15: 2,4-dihydroxy-3-aminopyridin I 35 Forbindelse-16: 2,6-dihydroxy-3-carbamoylpyridin I Forbindelse-17: 2,4,6—trihydroxypyridin I Forbindelse-18: 5-chlor-4-octadecanoyloxy-2-pyridon 'i·-·- * .jw »·!—»- — -- —T- ·· , ·'- j; - ..........:> -a-irn-——-.»s·.-· ..ir.r'/'.-.jiBTv.·-· . ir - - DK 175432 B1 177
Forbindelse-19: 2,4-dibenzoyloxypyridin
Forbindelse-20: 6-benzoyloxy-2-pyridon
Forbindelse-21: 2-benzoyloxy-5-chlor-4-hydroxypyridin
Forbindelse-22: 5-chlor->-4^ (2-methylbenzoyloxy) -2- ^ pyridon
Forbindelse-23: 4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridon
Forbindelse-24: 2,4-bis (4^-ethoxybenzoyloxy).pyridin
Forbindelse-25: 5-chlor-l,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo- 1- (2-tetrahydrofuranyl)pyridin
Forbindelse-26: 5-chlor-l,2-dihydro-4-hydroxy-2-oxo- 10 1-methoxymethylpyridin
Forbindelse-27: 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin
Forbindelse-28: 3-cyano-6-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)- 2- hydroxypyridin
Forbindelse-29: 3-cyano-6- (2-furoyloxy) τ2-hydroxypyridin
Forbindelse-30: 3-cyano-6-(3,4-dichlorbenzoyloxy)-2- hydroxypyridin
Forbindelse-31: 6-benzoyloxy-2-(4-brombenzoyloxy)-3- cyanopyridin 1
I DK 175432 B1 I
I 178 I
I Antitumormiddel Forbindelse edcq (mg/kg) I
I ifølge opfindelsen I
I 5-FU - 25 I
I 5__’____ ' I
I
Forbindelse 1 '
I » Forbindelse 2 20 I
I 10 " Forbindelse 18 3 I
I «» Forbindelse 19 η I
I n Forbindelse 20 5 I
I 15___I
I FT-207 - 110 I
I " Forbindelse 18 I
I " Forbindelse 28 I
I " Forbindelse 3 6 I
I " Forbindelse 47 I
I 25 I
Antitumormiddel Forbindelse ifølge opfindelsen 179 DK 175432 B1 FT-207 Forbindelse 5 8 5 " Forbindelse 6 8 " Forbindelse 7 10 e Forbindelse 8 45 " Forbindelse 9 50 " Forbindelse 10 ^ 15 " Forbindelse· 11 45 " ' Forbindelse 12 40 20 " Forbindelse 13 65 t n Forbindelse 14 60 " Forbindelse.15 65 25 " Forbindelse 16 65
I DK 175432 B1 I
I 180 I
I Antitumormiddel Forbindelse ED50 I
I ifølge opfindelsen I
I FT-207 Forbindelse 17 75 I
I 5 I
" Forbindelse 2Q 4 I
I " Forbindelse 21 5 I
I 10 TK-117 25 I
I " Forbindelse 1 12 I
I " Forbindelse,2 12 I
I 15---I
I HCFD 70 I
I .· " Forbindelse 1 15 I
I 20 " Forbindelse 2 25 I
I " Forbindelse 22 10 I
I » Forbindelse 21 g I
I 25 I
Antitumormiddel Forbindelse ^50 ifølge opfindelsen 181 DK 175432 B1 5'-DFOR ~ . 90 ^ " Forbindelse 1 7 " Forbindelse 2 7 n 8
Forbindelse. 3 n 5
Forbindelse 23 || 7
Forbindelse 24 15 — FUdR - 23 * Forbindelse 1 ^ 2q * Forbindelse 22 5 * Forbindelse 20 2 OFU - 180 25--- « 25
Forbindelse 2
I DK 175432 B1 I
I 182 I
I Antitumormidder Forbindelse Ε&50 (mg/kg) I
I ifølge opfindelsen I
I FF-707 20 I
I 5__;__· I
I " Forbindelse 1 12 I
I FUR Forbindelse 17 I
I 10 Anti-T-1 - 8 I
I c . i
Forbindelse 1
I " Forbindelse 2 ^.5 I
15 I
I " Forbindelse 3 ^ I
I " Forbindelse 4 2 I
I ^ " Forbindelse 25 5 I
I " Forbindelse 19 3 I
H
I " . Forbindelse 26 4 I
I 25 I
Antitumor-middel Forbindelse ED50 <3mg/lcg) ifølge opfindelsen DK 175432 B1 183
Anti-T-1 Forbindelse 27 3.5 5 " Forbindelse 28 2.5 " Forbindelse. 29 2.5 10 " Forbindelse 30 2 " Forbindelse 31 2
Anti-T-2. - 5 15---
Forbindelse 1 J
" Forbindelse 25 3 20
Anti-T-3 r - 3 " 2
Forbindelse 1 25 _.___
Anti-T-4 - 1
I DK 175432 B1 I
I 184 I
I Antitumormiddel Forbindelse· ED50 tøg/kg) I
I ifølge opfindelsen I
I Anti-T-4 Forbindelse 27 0.6 I
I 5 I
-I ' ----_ i
I ED50 (mg/kg) I
I 10 FT-207 2,4-DHP (saninenligning) 36 I
I OFU ” 1 80 I
I 5 *-DFUR " 25 I
I FUdS - 13 I
I 15 I
I Resultaterne opnået ovenfor viser, at pyri-' I
dinderivatet ifølge opfindelsen, når det inkorporeres I
2g i et antitunormiddel, kan øge antitumorvirkningen af I
midlet i en bemærkelsesværdig udstrækning. I
185 DK 175432 B1
Farmakologisk test II (akut toksicitet1 3' -0-benzyl-2 1 -deoxy-5-fluoruridin og 3 ' -O-ben-zyl-5'-0-acetyl-2'-deoxy-5-fluoruridin blev hver indgivet oralt til 5 uger gamle hanlige ICR-mus (8 mus i 5 hver gruppe) til undersøgelse af musene for symptomerne, ændring af legemsvægt og dødelighed ved observation af musene i 14 på hinanden følgende dage efter indgivelsen af forbindelserne. LD^-værdien blev bestemt ud fra dødeligheden ved Litchfiels-Wilcoxon-metoden med resul-10 taterne vist nedenfor i tabel 2.
Tabel· 2
Testforbindelse LD50 3'-O-benzyl-2'-deoxy-5- fluoruridin Over 1000 31-O-benzyl-5'-O-acetyl- 21-deoxy-5-fluoruridin Over 1000
Farmakologisk test III' (akut toksicitet) 20 2,6-dihydroxy-3-cyanopyridin blev indgivet intra venøst til 5 uger gamle hanlige ICR-mus (8 mus i hver gruppe) til undersøgelse af musene for symptomerne ændring af legemsvægt og dødelighed, ved observation af musene i 14 på hinanden følgende dage efter indgivelsen 25 af forbindelsen. LD^-værdien bestemt ud fra dødeligheden ved Litchfield-Wilcoxon-metoden var 315 mg/kg.
Praparateksempel 1 2,6-dihydroxy-3-chlorpyridin 20 mg 30 21-deoxy-3'-O-benzyl-5 *-O-acetyl- 5-fluoruridin 50 mg
Lactose 110 mg
Krystallinsk cellulose 67 mg
Magnesiumstearat 3 mg 25 Kapsler (a 250 mg) med den ovennævnte sammensæt ning fremstilledes.
DK 175432 B1 I
186 I
Præparateksempel 2 I
2.6- dihydroxy-3-chlorpyridin 10 mg I
2'-deoxy-31-O-benzyl-5-fluoruridin 20 mg I
Lactose 107 mg I
5 Krystallinsk cellulose 60 mg I
Magnesiumstearat 3 mg I
Kapsler (a 250 mg) med den ovennævnte sammensæt- I
ning fremstilledes. I
10 Præparateksempel 3 I
2.6- dihydroxy-3-chlorpyridin 10 mg I
5-fluoruracil 10 mg I
Lactose 180 mg I
Majsstivelse 290 mg I
15 Hydroxypropylmethylcellulose 10 mg I
Granulater (500 mg.pr. hylster) med den oven- I
nævnte sammensætning fremstilledes. I
Præparateksempel· 4 I
20 2,6-dihydroxy-3-chlorpyridin 20 mg I
2'-deoxy-3'-O-benzyl-S'-O-acetyl- I
5-fluoruridin 10 mg I
Macrogol 300 500 mg I
Destilleret vand til injection passende mængde I
25 Injectionsopløsninger (5 ml pr. ampul) med den I
ovennævnte sammensætning fremstilledes. I
Præparateksempel 5 2.6- dihydroxy-3-chlorpyridin 10 g
30 5-fluoruracil 10 g I
Lactose 10 g I
Majsstivelse 24 g I
Krystallinsk cellulose 25 g I
Methylcellulose 1,5 g I
35 Magnesiumstearat 1 g I
· ,. .- . . ___._ __________ DK 175432 B1 187 2,6-dihydroxy-3-chlorpyridin, 5-fluoruracil, lactose, majsstivelse og krystallinsk cellulose blev blandet indgående, og blandingen blev granuleret med en 5%'s vandig opløsning af methylcellulose. Granulatet 5 blev tørret omhyggeligt idet det blev ledet gennem en 200-mesh sigte (maskevidde 0,074 mm). Det tørrede granulat blev ledet gennem en 200-mesh sigte og blandet med magnesiumstearat. Blandingen blev presset til tabletter, hvorved der fremstilledes 1000 tabletter til 10 oral indgivelse.

Claims (19)

1. Sammensætning til at forøge anticanceraktivi- I I teten af en anticancerforbindelse omfattende et pyri- I I dinderivat repræsenteret ved formlen I Is I I R3 I I 2.4 I I hvori R1 er hydroxy eller C1.20 acylooxy, R2 og R3 er I I hver hydrogen, halogen, amino, carboxyl, carbamoyl, I I cyano, nitro, C1-6 alkyl eller (Ci-6 alkoxy) carbonyl, R3 I I 15 og R5 er hver hydrogen, hydroxy eller Ci_2o acyloxy; I I når mindst en af R1, R3 og R5 er hydroxy, kan struktu- I I ren af 1-stilling på pyridinringen være I I I I 20 i I I på grund af keto-enoltautomerismen, idet hydrogen I I fastgjort til nitrogen eventuelt kan være substitue- I I ret med tetrahydrofuranyl eller Ci-e alkoxy-Ci-6 alkyl I I 25 omfattende forbindelsen 3-cyano-6-(3,4,5-trimethoxy- I I benzoyl)-2-hydroxypyridin forudsat, at forbindelsen, I I der har den følgende formel, er udelukket, I I OH I I 0 I I I I ppp. - -........... . -. · ·___ -ΤΓ·. *W ^TF*C 1» aTaigy?"^ * .7"ν··:Γ. . r· : :.·τ '—·7 - -... DK 175432 B1 189 hvori or er hydrogen, tetrahydrofuranyl eller Ci-6 al-koxy-Ci-β alkyl, nævnte anticancer forbindelse er mindst en af a) 5-fluoruracylforbindelse ned formlen 5 R—N^S-/F o'Sk (2-a) la Ra 10 hvori Ra og Ra' hver er de samme eller forskellige og betegner hydrogen, phthalidyl, tetrahydrofuranyl, te-trahydropyranyl, (Ci-6 alkyl) carbamoyl, Ci-6 alkoxy-Ci-6 alkyl, phenyl-Cx.6 alkoxy-Ci-6 alkyl, C1-20 acyl eller en 15 gruppe R^C ti
20. R hvori Rb, Rc og Rd hver ér de samme eller forskellige og betegner hydrogen, hydroxy, phenyl-Ci-6 alkoxy, phenyl-Ci-6 alkoxy-Ci-6 alkoxy, Ci-g alkanoyloxy eller 25 phenyloxy eller phenyloxycarbonyloxy, som på phenyl-ringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt Ci_6 alkyl, Cx-6 akloxy, nitro og halogen; når Rb og Rc er hydroxygrupper samtidig, kan de være kombineret sammen gennem en alkyliden eller benzyliden, 1-30 phenylethyliden, 1-naphthylmethylen eller 2-naph- thylmethylengrupper for at danne en alkylidendioxy eller benzylidendioxy, 1-phenylethylidendioxy, 1-naphthylmethylendioxy eller 2-naphthylmethylendioxy- I DK 175432 B1 I I 190 I I gruppe, når Rb er hydrogen, skal Rc og Rd ikke være I I sådan, at en af dem er phenyl-Ci-6 alkoxy, mens den I I anden er hydroxy, Cx-6 alkanoyloxy eller benzoyloxy, I I 1-naphthoyloxy eller 2-naphthoyloxy; I 5 b) en forbindelse med formlen jdé ..... I H NQ I io I hvori Q1 er (Ci_6 alkoxy) carbonyl, og Q2 er Ci-e alkoxy I I eller gruppen I I eller I I c) 2' -deoxy-5-fluoruridinforbindelse med formlen I I Rg 0 I Xr I r£° — I
25. I I )- (3) i I 0Re I hvori en af Re og Rf betegner phenyl-Ci.6 alkylgruppe, I I 3 0 der eventuelt har en substituent af Ci-6 aklyl, 0χ.6 I I alkoxy, halogen, carboxy, (Οχ. 6-alkoxy)carbonyl og I I di (Cx-6 alkyl) amino på phenylringen, phenyl-Cx-6 al- I 2 I kylgruppe svibstitueret med Cx-6 alkylendioxy eller I DK 175432 B1 191 phenyl på phenylringen, phenyl-C2-6 alkenyl eller naphthyl-Ci-e alkylgruppe, og de andre af Re og Rf betegner hydrogen eller C1-20 acyl, R9 betegner hydrogen, Ci-20 acyl eller tetrahydrofuranyl og nævnte pyridinde-5 ri vat anvendes i en mængde på 0,1 til 10 ml pr. mol af anticancerforbindelsen.
2. Sammensætning som defineret i krav l, hvori nævnte acyloxygrupper vist ved R1, R3 og R5 betegner acyloxygruppe, acyldelen af hvilket en alkanoylgruppe 10 har 1 til 20 carbonatomer og eventuelt substitueret med phenyl-Ci-6 a Ikoxy carbonyl, Ci-c a 1 kyl carbamoyl, phenyl eller phenoxy; en benzoyl, 1-maphthylcarbonat eller 2-naphthylcarbonylgruppe, hvori hver gruppe eventuelt kan være substitueret med lavere alkylen- 15 dioxy eller med 1 til 3 substituenten af halogen, Ci-6 alkyl, Ci-6 alkoxy, nitro, phenyl-Ci_e alkoxycarbonyl, carboxyl, hydroxy, guanidyl, phenyl-Ci-6 alkoxy og amino eventuelt substitueret med Ci-6 alkyl/ en Ci-6 alkoxycarbonylgrupe; en phenoxycarbonylgruppe; en py- 20 ridylcarbonylgruppe; en thianylcarbonylgruppe eller en furanylcarbonylgruppe.
3. Sammensætning som defineret i krav 1 og 2, hvori nævnte R3 og R5 ikke er hydrogen på samme tid og en af nævnte R2 og R4 er hydrogen, og den anden er ha- 25 logen, amino, carboxy, carbamoyl, cyano, nitro, Ci-6 alkyl eller Cj..6 alkoxycarbonyl.
4. Sammensætning som defineret i krav 3, i hvil- . ken en af nævnte R2 og R4 er hydrogen, og den anden er halogen eller cyano.
5. Sammensætning som defineret i krav 3, i hvil ken nævnte R1 er hydroxy, Ci-6 alkanoyloxy, benzoyloxy, furoyloxy eller thenoyloxy; nævnte R3 og R5 er hver hydrogen, hydroxy, Ci-6 alkanoyloxy, benzoyloxy eller I DK 175432 B1 I I 192 I I furoyloxy, forudsat at mindst en af R1, R3 og Rs er I I hydroxy, strukturen af 1-stillingen på pyridinringen I I kan være I I ' I I il I 5 E i I og en af nævnte R2 og R4 er hydrogen, og den anden er I I halogen eller cyano. ; I
6. Sammensætning som defineret i krav 3, i hvil- I I 10 ken nævnte R1 er hydroxy, Ci_6 alkanoyloxy, benzoyloxy, I I furoyloxy eller thenoyloxy; R3 og R5 er hver hydrogen, I I hydroxy, Ci-β alkanoyloxy, benzoyloxy eller furoyloxy, I I forudsat at mindst en af R1, R3 og R5 er hydoxy, ni- I I trogenatomet i 1-stillingen på pyridinringen har te- I I 15 trahydrofuranyl som en substituent; og en af nævnte R2 I I og R4 er hydrogen, og den anden er halogen eller cya- I I no. I
7. Sammensætning som defineret i krav 4, i hvil- I I ken nævnte pyridinderivat er I I 20 4-acetoxy-5-chlor-2-pyridon, 4-benzoyloxy-5- I I chlor-2-pyridin, 5-chlor-4-(2-furoyloxy)-2-pyridin, I I 2-acetoxy-5-chlor-4-hydroxypyridin, 2-benzoyloxy-5- I I chlor-4-hydroxypyridin, 5-chlor-4-hydroxy-l-(2-tetra- I I hydrofuranyl)-2-pyridon, 4-benzoyloxy-3-chlor-1-(2- I I 25 tetrahydrofuranyl)-2-pyridon, 4-benzoyloxy-2-pyridon, r I I 5-chlor-2,4-diacetoxypyridin, 6-benzoyloxy-3-cyano-2- I I hydroxypyridin, 3-cyano-6-(2-furoyloxy)-2-hydroxypy- I I ridin, 3-cyano-2-hydroxy-6-(2-theonyloxy)-pyridin og I I 6-benzoyloxy-3-chlor-2-hydroxypyridin. I I 30
8. Sammensætning som defineret i krav 7, i hvil- I I ken nævnte pyridinderivat er I I 6-benzoyloxy-3-cyano-2-hydroxypyridin, 6-benzo- I I yloxy-3-chlor-2-hydroxypyridin, 4-acetoxy-5-chlor-2- I DK 175432 B1 193 pyridon og 4-benzoyloxy-5-chlor-2-pyridon.
9. Sammensætning som defineret i krav 1, i hvilken nævnte anticancerforbindelse er en 5-fluor-uracilforbindelse med formlen (2-a) eller en forbin- 5 delse med formlen (2-b).
10. Sammensætning som defineret i krav 9, i hvilken Ra og Ra‘ i 5-fluoruracilforbindelserne, der har formlen (2-a) er hver en acylgruppe valgt fra en alkanoylgruppe, der har 1 til 20 carbonatomer og 10 eventuelt substitueret med phenyl-Ci_6 alkoxycarbonyl, Cj.-6 al kyl carbamoyl, phenyl eller phenoxy; en benzoyl, 1-naphthylcarbonyl eller 2-naphthylcarbonylgruppe, hvori hver gruppe eventuelt kan være substitueret med Ci-6 alkylendioxy eller med 1 til 3 substituenter af 15 halogen, Ci-e alkyl, Ci-S alkoxy, nitro, phenyl-Ci-6 alkoxycarbonyl, carboxyl, hydroxy, guanidyl, phenyl-Ci_6 alkoxy og amino eventuelt substitueret med Ci-6 alkyl; Ci-6 alkoxycarbonylgruppe,· phenoxycarbonylgruppe; py-ridylcarbonylgruppe; thienylcarbonylgruppe og fura-20 nylcarbonylgruppe.
11. Sammensætning som defineret i krav 9, i hvilken nævnte 5-fluoruracilforbindelse, der har formel (2-a) eller en forbindelse, der har formel (2-b), er 25 5-fluoruracil (5-FU), 1-(2-tetrahydrofuranyl)-5- fluoruracil (FT-207), 1-hexylcarbamoyl-5-fluoruracil (HCFU), l-ethoxymethyl-5-fluoruracil (OFU), 5-fluor-uridin (FUR), 5'-deoxy-5-f luoruridin (5'DFUR), 2'- deoxy-5-fluor-3-(3,4-methylendioxybenzoyl)uridin (TK-30 117), 2'-deoxy-5-fluor-3',5'-bis-O-(4- methoxyphenoxycarbonyl)-3-(n-propoxybenzoyl)uridin (FF-707), ethyl (±)-6-t-butoxy-5-fluor-2,4- I DK 175432 B1 I I 194 I dioxohexahydropyrimidin-y-5-carboxylat (TAC-278), 1- I I phthalidyl-5-fluoruracil, 2'-deoxy-5-fluoruridin I I (FUDR), ethyl 5-fluor-6-(e)-(2-furfuryliden-aminoxy)- I I 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxylat I I 5 eller ethyl 5-fluor-6-(z)-(2-furfuryliden-aminoxy)- , I I 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,4-dioxopyrimidin-5-carboxy- I I lat. I
12. Sammensætning som defineret i krav 11, i I I hvilken nævnte 5-fluoruracilforbindelse er I I 10 5-fluoruracil, 1-(2-tetrahydrofuranyl)-5-flour- I I uracil, 1-phthalidyl-5-fluoruracil, 5'-deoxy-5- I I fluoruracil, 5-fluoruridin, 2'-deoxy-5-fluoruridin I eller l-n-hexylcarbamoyl-5-fluoruracil. I
13. Sammensætning som defineret i krav 1, i I I 15 hvilken nævnte anticancerforbindelse er en 2'-deoxy- I I 5-fluoruridinforbindelse med formel (3). I
14. Sammensætning som defineret i krav 13, i I I hvilken nævnte Re, Rf og R9 i 2'-deoxy-5- I I fluoruridinforbindelsen hver er en acylgruppe valgt I I 20 fra I I en substitueret eller usubstitueret C1-20 alka- I noylgruppe, en benzoyl, en a-naphthylcarbonyl eller I I Ø-naphthylcarbonylgruppe, som eventuelt kan være sub- I I stitueret med 1 til 3 substituenter af halogenatomer, I
25 C1-6 alkylgrupper, Ci.s alkoxygrupper, carboxylgrupper, I I Ci-6 alkoxycarbonylgrupper, nitrogrupper og cyanogrup- I per, en thienylcarbonyl, furanoylcarbonyl, thiazolyl- I I carbonyl, quinolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl eller I I pyridylcarbonylgruppe, en phenoxycarbonyl, α-naph- I 30 thyloxycarbonyl eller 0-naph.thyloxycarbonylgruppe, I I som eventuelt kan være substitueret med 1 til 3 I substituenter af halogenatomer, Ci-6 alkylgrupper el- I I ler Ci-6 alkoxygrupper, en lige eller forgrenet kæde I DK 175432 B1 195 eller cyklisk alkoxycarbonylgruppe, der har 1 til 8 carbonatomer i alkoxydelen, en cycloalkylcarbo-nylgruppe, der har 3 til 8 carbonatomer i cycloalkyl-ringen, som eventuelt kan være substitueret med halo-> 5 genatomer, hydroxygrupper, Ci.6 alkoxygrupper eller Ci- 6 alkylgrupper, C2.6 alkenyl carbonyl grupper og C2.6 al-kynylcarbonylgrupper.
15. Sammensætning som defineret i krav 14, i hvilken nævnte Rv-deoxy-5-fluoruridinforbindelse er 10 3'-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoridin, 3-benzoyl-3'-O- benzyl-2'-deoxy-5-fluoridin, 5'-O-acetyl-3'-O-benzyl-2'-deoxy-5-fluoridin eller 2'-deoxy-3'-O-(4-chlor- benzyl)-5-fluoruridin.
16. Sammensætning som defineret i krav 1, som 15 omfatter nævnte pyridinderivat og nævnte anticancer- forbindelse i form af et enkelt præparat.
17. Sammensætning som defineret i krav l i form af to separate doser, en omfattende nævnte pyridinderivat og den anden omfattende nævnte anticancerfor- 20 bindelse som et kombineret farmaceutisk præparat.
18. Sammensætning som defineret i krav 9, i hvilken nævnte mængde af pyridinforbindelsen er i området fra 0,5 til 1,5 mol pr. mol af anticancerfor-bindelsen.
19. Anvendelse af et pyridinderivat som define ret i krav 1 til fremstillingen af en farmaceutisk sammensætning, der fremmer anticanceraktiviteten af en anticancerforbindelse som defineret i krav 1.
DK198504965A 1984-10-30 1985-10-29 Middel til forögelse af anticancervirkningen af anticancerforbindelser DK175432B1 (da)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59229938A JPS61106593A (ja) 1984-10-30 1984-10-30 ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導体
JP22993884 1984-10-30
JP23068484 1984-10-31
JP23068484A JPS61109719A (ja) 1984-10-31 1984-10-31 抗腫瘍活性増強剤
JP25458784 1984-11-30
JP25458784 1984-11-30
JP719085 1985-01-17
JP719085 1985-01-17
JP5978885 1985-03-25
JP5978885 1985-03-25
JP19258285 1985-08-30
JP19258285 1985-08-30
JP20789285 1985-09-19
JP20789285 1985-09-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK496585D0 DK496585D0 (da) 1985-10-29
DK496585A DK496585A (da) 1986-05-01
DK175432B1 true DK175432B1 (da) 2004-10-18

Family

ID=27563395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198504965A DK175432B1 (da) 1984-10-30 1985-10-29 Middel til forögelse af anticancervirkningen af anticancerforbindelser

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5155113A (da)
EP (1) EP0180188B1 (da)
DE (1) DE3585869D1 (da)
DK (1) DK175432B1 (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3786834T2 (de) * 1986-04-30 1994-03-03 Otsuka Pharma Co Ltd 5-Fluoro-Uracil-Derivate.
KR920002143B1 (ko) * 1988-07-11 1992-03-12 다이호 야꾸힝고오교 가부시끼가이샤 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체
KR0148589B1 (ko) * 1991-05-27 1998-11-02 고바야시 유끼오 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트
TW231258B (da) * 1992-05-27 1994-10-01 Shell Internat Res Schappej B V
IL109104A (en) * 1993-03-26 1998-08-16 Shell Int Research History of pyridine from wool - 2,6 Preparation and use as herbicides containing them
JP3187622B2 (ja) * 1993-10-07 2001-07-11 カネボウ株式会社 リポソーム
US20030031670A1 (en) * 1999-11-08 2003-02-13 Jack R. Wands Diagnosis and treatment of malignant neoplasms
WO2004074253A1 (en) * 2003-02-22 2004-09-02 Merck Patent Gmbh Cyanopyridone derivatives as liquid crystals
DK1750703T3 (da) * 2004-04-29 2012-05-07 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmåde til at reducere gastrointestinal toksitet forårsaget af indgivelsen af tegafur
TWI365184B (en) * 2005-01-26 2012-06-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Method for producing 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine
AU2006231809B2 (en) * 2005-04-01 2011-08-25 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Potentiator for radiation therapy comprising pyridine derivative as active ingredient
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
BR102013022567B1 (pt) 2013-09-03 2021-09-21 Uniao Brasileira De Educacão E Assistência Uso de 6-hidroxi-2-piridonas e seus derivados na preparação de uma composição farmacêutica que atue pela inibição da enzima uridina fosforilase humana

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54122027A (en) 1978-03-15 1979-09-21 Sharp Corp Automatic still-picture reproducer
JPS5646867A (en) 1979-09-25 1981-04-28 Ono Pharmaceut Co Ltd Pyridone derivative, its preparation and antineoplasmic agent
GB2118176B (en) * 1982-03-24 1985-12-04 Nat Res Dev Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0180188A3 (en) 1987-01-28
DE3585869D1 (de) 1992-05-21
DK496585A (da) 1986-05-01
DK496585D0 (da) 1985-10-29
US5155113A (en) 1992-10-13
EP0180188B1 (en) 1992-04-15
EP0180188A2 (en) 1986-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175432B1 (da) Middel til forögelse af anticancervirkningen af anticancerforbindelser
DE69932611T2 (de) 3-(amino- oder aminoalkyl)pyridinon-derivate und ihre anwendung bei der behandlung von mit hiv zusammenhängenden krankheiten
CZ20024098A3 (cs) Látky, antagonizující receptor thrombinu
OA10473A (en) Compounds and pharmaceutical compositions for use in treating cancer
CA3034994A1 (en) Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
DE3215269A1 (de) Durch eine heterocyklisch-aromatische gruppe n-substituierte, neuartige piperidin-, piperazin- und homopiperazin-derivate, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der therapie
KR101074333B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 복제 저해제로서의아미노-벤즈이미다졸 유도체
US5034381A (en) 2-(substituted amino) adenosines as antihypertensives
CA1297105C (en) Amino acid derivatives
JP2004535450A (ja) 新しいピリド−ピリド−ピロロ〔３，２−ｇ〕ピロロ〔３，４−ｅ〕インドール及びピリド−ピロロ〔２，３−ａ〕ピロロ〔３，４−ｃ〕カルバゾール化合物、その製造方法並びにこれらを含む医薬組成物
US5047521A (en) 5-fluorouracil derivatives
EP0323441B1 (en) 5-Fluorouracil derivatives
KR900001186B1 (ko) 5-치환된-6-아미노피리미딘 유도체의 제조방법
JP2001504501A (ja) ５−ｈｔ▲下１ｄ▼レセプターのリガンドとしての５−シクロインドール化合物
JPH0674264B2 (ja) １―（ピリジニルアミノ）―２―ピロリジノンおよびその製造法
KR20060127047A (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 복제의 억제제인 5- 또는 6-치환벤지미다졸 유도체
JPH02124885A (ja) イミダゾール抗不整脈剤
AU730345B2 (en) Naphthyridine derivatives
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4769375A (en) Circulation-active 1,4-dihydropyridine derivatives and use thereas
JPH0580451B2 (da)
CA1175429A (en) 1-substituted-3-(substituted - amino)-5-(pyridinyl)- 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines, their preparation and use as cardiotonics
JPS63301880A (ja) ５−フルオロウラシル誘導体
NZ230920A (en) 5&#39;-substituted, 3&#39;-azido-2&#39;,3&#39;-dideoxynucleosides
JP2007531775A (ja) 高増殖状態の処置のためのキノロンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired