CN101830845A - 5-氯-2,3-二羟基吡啶的合成方法 - Google Patents

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霍立茹
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Abstract

本发明提供了一种5-氯-2，3-二羟基吡啶的合成方法，包括以2-氨基-5-氯吡啶为起始原料，先重氮化制备成2-羟基-5-氯吡啶，然后硝化生成2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶，再还原成2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶，最后重氮化制备得到目标物2，3-二羟基-5-氯吡啶。

Description

5-氯-2，3-二羟基吡啶的合成方法
技术领域
本发明涉及一种重要的医药中间体合成方法。
背景技术
5-氯-2，3-二羟基吡啶作为一个重要的中间体，鲜有详细的文献报道制备过程。US3471506专利是以糠醛为起始原料，通氯后，再与氨基磺酸反应，且单氯水解而得到目标物。糠醛通氯的反应机理见Fr1443740A1，如下所述：
但是该中间体是如何与氨基磺酸反应得到目标物的，没有查到相关报道，且不清楚四碳五元环是如何变成五碳吡啶六元环的。经反复试验，质谱没有捕获到目标产物，所以我们怀疑其真实性。于是我们重新设计了一条合成路线，如下所述：
Figure BSA00000139620600012
该工艺路线得到了理论和文献的支持，例如(1)Bio.Med.Chem.，2001，9，p2061-2071；(2)J.Med.Chem.，1997，40，p3679-3686；(3)WO2006051410A1，经试验取得了良好的效果，同时也获得了各步重要的中间体。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备5-氯-2，3-二羟基吡啶的方法。本发明的方法包括如下步骤：
以2-氨基-5-氯吡啶为起始原料，先重氮化制备成2-羟基-5-氯吡啶，反应温度为20-80℃，优选温度为30-50℃。
然后硝化生成2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶，硝化温度30-100℃，优选温度为50-60℃。硝化时间为1-2小时。
再还原成2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶，还原方法通常采用还原剂通常选择镍、钯、铑、铂等贵金属催化剂作用下氢气还原；也或者用铁粉，锡粉，硫化钠，保险粉等在合适的溶剂下直接还原。
最后重氮化制备得到目标物2，3-二羟基-5-氯吡啶，2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶重氮化温度为-20-10℃，优选温度为-10-5℃，再缓慢升温到50-60℃搅拌2小时即可。
本发明的特点为：反应机理清晰，重复性和可操作性强，产品质量纯度高。
具体实施方式
实施例1
将1200mL水投入反应瓶中，搅拌状态下加入135ml浓硫酸，体系放热，当温度降至40℃左右时，加入115g(1mol)2-氨基-5-氯吡啶，控制温度在30-50℃，滴加亚硝酸钠水溶液(76g/700ml，1.10mol)，立即有大量气体产生。滴毕，在该温度下搅拌30分钟，然后用30％的氢氧化钠调节pH为强碱，再在50-60℃搅拌30分钟，最后冷至室温，用6mol/L的盐酸调节pH在6-7左右，析出固体，静置2小时，滤出产物，得白色干燥品92g，收率：87.2％，HPLC检测含量＞98.0％。
实施例2
将340ml浓硫酸投入反应瓶中，冰浴下分批加入2-羟基-5-氯吡啶85g(0.81mol)，内温不超过5℃，加毕，升温到50-60℃，滴加27.3ml浓硝酸，滴毕，在该温度下再搅拌1小时，然后冷至室温，倒入2500ml冰水中，用40％氢氧化钠调节pH至强碱，抽滤，得黄色固体干燥品102g，收率79.1％，HPLC检测含量＞98.0％。
实施例3
将60g(0.344mol)2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶，34.9g(0.314mol)无水氯化钙，还原铁粉87.8g(1.57mol)，75％乙醇600ml投入到反应瓶中，加热回流3小时，冷至室温，滤除固体残渣，滤液减压浓缩至干，加入140ml浓盐酸和80ml水，搅拌溶解，冰盐浴至-10-5℃，滴加亚硝酸钠水溶液(25g/200ml，0.362mol)，滴毕，缓慢升温至30-50℃，有气体放出，在该温度下搅拌2小时，然后用30％的氢氧化钠调节pH为强碱，再在50-60℃搅拌2小时，最后冷至室温，用6mol/L的盐酸调节pH在6-7左右，析出固体，静置2小时，滤出产物，得白色干燥品30.5g，收率：60.9％，HPLC检测含量＞98.0％。

Claims (5)

1.提供了一种5-氯-2，3-二羟基吡啶的合成方法，包括以2-氨基-5-氯吡啶为起始原料，先重氮化制备成2-羟基-5-氯吡啶，然后硝化生成2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶，再还原成2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶，最后重氮化制备得到目标物2，3-二羟基-5-氯吡啶。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-氨基-5-氯吡啶重氮化反应温度为20-80℃，优选温度为30-50℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-羟基-5-氯吡啶的硝化温度30-100℃，优选温度为50-60℃。硝化时间为1-2小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-羟基-3-硝基-5-氯吡啶的还原，还原方法通常采用还原剂通常选择镍、钯、铑、铂等贵金属催化剂作用下氢气还原；也或者用铁粉，锡粉，硫化钠，保险粉等在合适的溶剂下直接还原。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，2-羟基-3-氨基-5-氯吡啶重氮化温度为-20-10℃，优选温度为-10-5℃，水解温度为50-60℃。
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