KR20070095973A - ５―클로로―２，４-디히드록시피리딘의 제조방법 - Google Patents
５―클로로―２，４-디히드록시피리딘의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070095973A KR20070095973A KR1020077017028A KR20077017028A KR20070095973A KR 20070095973 A KR20070095973 A KR 20070095973A KR 1020077017028 A KR1020077017028 A KR 1020077017028A KR 20077017028 A KR20077017028 A KR 20077017028A KR 20070095973 A KR20070095973 A KR 20070095973A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- derivative
- represented
- dihydroxypyridine
- Prior art date
Links
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- ZJRWLSSMUYZVNJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dioxin-4-one Chemical class ClC1=COCOC1=O ZJRWLSSMUYZVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 6
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- NQBKFULMFQMZBE-UHFFFAOYSA-N n-bz-3-benzanthronylpyrazolanthron Chemical class C12=CC=CC(C(=O)C=3C4=CC=CC=3)=C2C4=NN1C1=CC=C2C3=C1C1=CC=CC=C1C(=O)C3=CC=C2 NQBKFULMFQMZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002440 industrial waste Substances 0.000 abstract description 4
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- URHWMZVMAAUENN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxin-4-one Chemical class O=C1OCOC=C1 URHWMZVMAAUENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- UIRURXUSMDQJBI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-one Chemical compound CC1(C)OC=C(Cl)C(=O)O1 UIRURXUSMDQJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGXSTPZRAYDJHQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-diethoxy-3h-pyran-4-one Chemical compound CCOC1(OCC)CC(=O)C(Cl)=CO1 FGXSTPZRAYDJHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RGOJQLYMJFTWMU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-1,3-dioxin-4-one Chemical compound O1C=CC(=O)OC1C1CCCCC1 RGOJQLYMJFTWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C*COc(nc1)cc(O)c1Cl Chemical compound C*COc(nc1)cc(O)c1Cl 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVISGHACCLJRBS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxin-4-one Chemical compound CC1(C)OC=CC(=O)O1 UVISGHACCLJRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHDGKKPPRHZBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-chloro-2-methoxy-3h-pyran-4-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1(OC)CC(=O)C(Cl)=CO1 BHHDGKKPPRHZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMIYTONUITTGU-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-oxo-1H-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound COc1cc(c[nH]c1=O)C#N HUMIYTONUITTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- HRIVPSUAQAAWAM-PLNGDYQASA-N CCO/C=C(/C(CC(O)=O)=O)\Cl Chemical compound CCO/C=C(/C(CC(O)=O)=O)\Cl HRIVPSUAQAAWAM-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M Potassium 2,6-dihydroxytriazinecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- -1 ammonium chloride Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 온화한 조건에서, 짧은 공정으로, 또한 산업폐기물이 적은, 항악성종양제 5-플루오로우라실의 생체내 분해효소 저해제인 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 공업적으로 유리한 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 2
[화학식 2]
(화학식 중, R1 및 R2는 명세서에서 정의한 바와 같다.)
로 표시되는 5-클로로-1,3-디옥신-4-온 유도체(2)에, 화학식 3
[화학식 3]
(화학식 중, R3 및 R4는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 치환된 실릴기를 나타낸다.)
으로 표시되는 케텐 아세탈 유도체(3)을 반응시켜서, 화학식 4
[화학식 4]
(화학식 중, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)
로 표시되는 피론 유도체(4)를 얻고, 그것을 산처리 후, 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1
[화학식 1]
로 표시되는 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 우수한 항종양효과를 갖는 항악성종양제 5-플루오로우라실의 생체내 분해효소의 저해제로서 유용한 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 제조방법 및 그의 제조 중간체인 피론 유도체에 관한 것이다.
5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(일반명: 기메라실)은 항악성종양제 5-플루오로우라실의 생체내 분해효소 디히드로피리미딘 데히드로게나아제를 저해함으로써, 상기 항종양제의 항종양활성을 증강시키는 것이 알려져 있고(특허문헌 1 참조), 또한, 기메라실(Gimeracil), 테가푸르(Tegafur), 오테라실 칼륨(Oteracil potassium)의 합제(合劑)인 5-플루오로우라실계 항종양제(판매명: TS-1)가 시판되고 있다.
종래, 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 제조방법으로서 이하의 방법이 알려져 있다. 또한, 하기 기재에 있어서, 「Ac」는 아세틸기를, 「Et」는 에틸기를 나타낸다.
비특허문헌 1에 기재된 방법은, 산성 조건하에서 오토클레이브 중 200℃라고 하는 과혹한 반응조건이 포함되어 있어, 공업적인 제조법에 적합하다고는 할 수 없다.
또한, 비특허문헌 2에 기재된 방법은 매우 많은 공정을 필요로 하고 있어, 공업적인 제조법으로서 실시하기에는 문제가 있다.
특허문헌 2에는 말로닐 디클로라이드로부터 α,β-불포화 케토에스테르 유도체를 합성하고, 암모니아를 반응시켜서, 2,4-디히드록시-5-할로게노피리딘 유도체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이것도 중간체의 α,β-불포화 케토에스테르 유도체의 합성원료의 취급과 반응조건의 문제로부터, 공업적인 제조법으로 하기는 어렵다.
특허문헌 3에는 3-시아노-2-히드록시-3-메톡시피리딘의 5번 위치를 선택적으로 할로겐화하고, 강산으로의 가열에 의해 시아노기를 가수분해·탈탄산으로 제거하여 2,4-디히드록시-5-할로게노피리딘 유도체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이 경우도 가수분해에 사용하는 다량의 강산의 중화에 다량의 염기를 사용하고, 그 결과, 산업폐기물로서 다량의 염이 생성되기 때문에 환경상 바람직하지 않다.
특허문헌 1 : 일본국 특허공개 제(소)62-155215호 공보
특허문헌 2 : 일본국 특허공개 제(평)5-39241호 공보
특허문헌 3 : 일본국 특허공개 제(평)5-78324호 공보
비특허문헌 1 : 「Recueil DesTravaux Chemiques Des Pays-Bas」, 1954, Vol. 73, p. 704
비특허문헌 2 : 「Recueil DesTravaux Chemiques Des Pays-Bas」, 1953, Vol. 72, p. 285
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서 본 발명은 온화한 조건에서, 짧은 공정으로, 또한 산업폐기물이 적은, 항악성종양제 5-플루오로우라실의 생체내 분해효소 저해제인 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 공업적으로 유리한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는 상기 문제에 비추어, 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 공업적인 제조방법에 대해서 연구를 거듭하는 과정에서, 화학식 4로 표시되는 피론 유도체가, 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 제조 중간체로서 매우 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
화학식 2
(화학식 중, R1 및 R2는 동일 또는 상이하고 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 인접하는 탄소원자와 함께 탄소수 3~6의 시클로알칸을 형성해도 된다.)
로 표시되는 5-클로로-1,3-디옥신-4-온 유도체(2)에, 화학식 3
(화학식 중, R3 및 R4는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 갖는 실릴기를 나타낸다.)
으로 표시되는 케텐 아세탈 유도체(3)을 반응시켜서, 화학식 4
(화학식 중, R3 및 R4는 상기와 같다.)
로 표시되는 피론 유도체(4)를 얻고, 상기 피론 유도체(4)를 산처리 후, 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1
로 표시되는 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 4
[화학식 4]
(화학식 중, R3 및 R4는 상기와 같다.)
로 표시되는 피론 유도체에 관한 것이다.
발명의 효과
본 발명의 제조방법에 의하면, 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘을 온화한 조건, 간편한 방법으로, 또한 산업폐기물 적게 제조할 수 있어, 공업적 제조에 적합하다. 또한, 본 발명 화합물인 피론 유도체는 단리 정제가 가능하여, 의약품 제조 중간체로서 매우 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
화학식 중, R1 및 R2로 나타내어지는 「탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알 킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다. 또한, R1 및 R2가 인접하는 탄소원자와 함께 형성해도 되는 「탄소수 3~6의 시클로알칸」으로서는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등을 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 3~6의 시클로알칸이 바람직하고, 특히 시클로헥산이 바람직하다.
화학식 중, R3 및 R4로 나타내어지는 「탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기」로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등을 들 수 있다. 또한, 「탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 갖는 실릴기」로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기 등으로 예시되는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 동일 또는 상이하고 1~3개 갖는 실릴기를 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 1~6의 알킬기가 바람직하고, 특히 에틸기가 바람직하다.
본 발명의 출발물질인 5-클로로-1,3-디옥신-4-온 유도체(2)는 예를 들면 다음의 반응식에 따라, 1,3-디옥신-4-온 유도체(5)를 초산의 존재하에서 N-클로로숙신산 이미드에 의해 처리함으로써 얻을 수 있다(J Chem Soc Chem Commun., 699페이지(1991년)). 또한, 1,3-디옥신-4-온 유도체(5)를 피리딘 존재하에서 염화설푸릴에 의해 처리하는 것으로도 얻을 수 있다.
(화학식 중, R1 및 R2는 상기와 같다.)
또한, 상기 1,3-디옥신-4-온 유도체(5)는 공지의 화합물로, 예를 들면 Synthesis, 1985, p224-225에 기재된 방법에 의해, 포르밀멜드럼산 유도체와 케톤 또는 알데히드를 반응시켜, 용이하게 합성할 수 있다.
본 발명의 제조방법은 하기에 나타내는 2개의 공정(a) 및 (b)로 되어 있다.
[공정(a)]
(화학식 중, R1~R4는 상기와 같다.)
본 공정은 본 발명의 피론 유도체(4)를 합성하는 공정이다.
5-클로로-1,3-디옥신-4-온 유도체(2)와 케텐 아세탈 유도체(3)과의 반응은 용매 중에서 행해진다.
반응에서 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테 르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 예시할 수 있다.
케텐 아세탈 유도체(3)의 사용비율은 5-클로로-1,3-디옥신-4-온 유도체(2)에 대해 0.7~5 당량 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 50℃~150℃, 바람직하게는 90℃~140℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 5~120분간, 바람직하게는 20~60분간이다. 또한, 화학식 4로 표시할 수 있는 화합물은 통상의 분리 정제법, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피, 증류, 추출 등에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다.
[공정(b)]
(화학식 중, R3 및 R4는 상기와 같다.)
본 공정은 본 반응의 최종 산물인 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(1)을 합성하는 공정이다.
화학식 4로 표시할 수 있는 피론 유도체를 산처리하고, 계속해서 과잉의 암모니아를 반응시킴으로써 고리변환 반응이 진행된다.
반응에서 사용하는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별 히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매류; 물 등을 예시할 수 있다.
산처리에는 공지의 산을 사용할 수 있고, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 등의 무기산; 포름산, 초산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로초산 등의 유기산; 프로톤성 용매에 더하여 in situ에 산을 발생시키는, 염화아세틸, 브롬화아세틸 등의 할로겐화물을 예시할 수 있다.
산처리시의 산의 사용비율은 특별히 한정되지 않지만, 피론 유도체(4)에 대해 0.01~10 당량, 바람직하게는 0.1~3 당량 사용한다.
반응온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0℃~100℃, 바람직하게는 15℃~60℃이다.
반응시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 5~120분간이고, 바람직하게는 30~90분간이다.
고리변환 반응에서 사용되는 암모니아로서는, 암모니아수, 액체 암모니아, 가스상 암모니아, 반응계에 도입하는 용매에 녹인 암모니아 또는 반응계 중에서 in situ에 발생시킨 암모니아를 예시할 수 있다.
암모니아를 용매에 녹여 사용할 때의 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등 의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등의 비프로톤성 극성 용매류; 물 등을 예시할 수 있다.
in situ에 암모니아를 발생시키기 위해서는, 종래 공지의 방법을 채용하면 되고, 예를 들면 염화암모늄 등의 무기 암모늄염류 또는 초산암모늄 등의 유기 암모늄염류를 사용함으로써 행할 수 있다. 또한, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 염기를 첨가해도 된다.
암모니아의 사용비율은 특별히 한정되지 않지만, 피론 유도체(4)에 대해 1~30 당량 사용하는 것이 바람직하다.
암모니아와의 반응온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0℃~100℃, 바람직하게는 15℃~60℃이다.
암모니아와의 반응시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5~24시간, 바람직하게는 2~16시간이다.
상기와 같이 하여 얻어지는 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(1)은, 반응액을 농축하고, 잔사에 산을 첨가하여 단리할 수 있다. 또는, 반응종료 후에 염기를 첨가하여, 석출되는 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(1)을 염으로서 단리하고, 산으로 처리하여 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(1)로서 단리할 수 있다. 염으로서는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리금속의 염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속의 염 등의 형태를 들 수 있다.
이하, 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘(1)의 제조법을 실시예 및 참고예에 의해 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들에 제한되는 것은 아니다.
참고예 1
5-클로로-2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온의 합성
2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온 3.2 g(0.025 mol)의 피리딘(16 ㎖)용액에 빙냉하에서 염화설푸릴 2.44 ㎖(0.03 mol)를 적하하고, 동일 온도에서 30분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 무수 황산나트륨 건조하여, 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출용매 n-헥산:초산에틸=95:5)에 의해 정제하여, 표기 화합물을 유상물질로서 2.08 g(수율 51.2%) 얻었다.
참고예 2
5-클로로-2,2-시클로헥실-1,3-디옥신-4-온의 합성
2,2-시클로헥실-1,3-디옥신-4-온 2.52 g(0.015 mol)의 피리딘(13 ㎖)용액에 빙냉하에서 염화설푸릴 1.46 ㎖(0.018 mol)를 적하하고, 동일 온도에서 30분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물을 첨가하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 무수 황산나트륨 건조하여 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출용매 n-헥산:초산에틸=95:5)에 의해 정제하고, 얻어진 유상물질을 n-헥산에 의해 결정화하여 표기 화합물을 2.00 g(수 율 65.9%) 얻었다.
실시예 1
5-클로로-2,2-디에톡시-2,3-디히드로피란-4-온의 합성
참고예 2에서 얻은 2,2-시클로헥실-5-클로로-1,3-디옥신-4-온 0.91 g(0.0045 mol)과 케텐 디에틸에테르 0.63 g(0.0054 mol)에 크실렌(10 ㎖)을 첨가하고, 128-130℃(내온)에서 40분간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 감압 증류함으로써 표기 화합물을 0.77 g(수율 77.7%) 얻었다.
비점 : 113-115℃/0.6kPa
실시예 2
5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 합성
참고예 1에서 얻은 5-클로로-2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온 0.49 g(0.003 mol)과 케텐 메틸 t-부틸디메틸실릴에테르 0.69 g(0.0037 mol)을 건조 톨루엔(7 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하 40분간 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 농축하여, 5-클로로-2-메톡시-2-t-부틸디메틸실릴옥시-2,3-디히드로피란-4-온을 0.94 g 얻었다. 이것을 건조 메탄올(25 ㎖)로 용해하고, 실온에서 염화아세틸 0.5 ㎖(0.007 mol)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 메탄올(20 ㎖)을 첨가하여 용해하고, 재농축하였다. 잔사를 메탄올(25 ㎖)에 용해하고, 실온에서 진한 암모니아수(28%)(5 ㎖)를 첨가하고, 2.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 물(5 ㎖), 초산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모으고, 수세 후에 감압 건조(40-45℃, 18시간)를 행하여 표기 화합물을 0.16 g(5-클로로-2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온으로부터의 수율 36.5%) 얻었다.
융점 : 262℃(분해)
실시예 3
5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 합성
참고예 1에서 얻은 5-클로로-2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온 0.32 g(0.002 mol)과 케텐 디에틸에테르 0.28 g(0.0024 mol)을 건조 톨루엔(4 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하 40분간 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 농축하여, 5-클로로-2,2-디에톡시-2,3-디히드로피란-4-온을 0.39 g(수율 89.0%) 얻었다. 이 화합물 0.23 g(0.001 mol)을 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 염화아세틸(0.1 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사를 에탄올(5 ㎖)에 용해 후, 진한 암모니아수(28%)(1 ㎖)를 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축 하고, 잔사에 물(1.4 ㎖), 초산(0.14 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모으고, 수세 후에 감압 건조(40-45℃, 18시간)함으로써, 표기 화합물을 0.05 g(5-클로로-2,2-디에톡시-2,3-디히드로피란-4-온으로부터의 수율 33.0%, 5-클로로-2,2-디메틸-1,3-디옥신-4-온으로부터의 통산수율 29.4%) 얻었다.
실시예 4
5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 합성
참고예 2에서 얻은 2,2-시클로헥실-5-클로로-1,3-디옥신-4-온 0.81 g(0.004 mol)과 케텐 디에틸에테르 0.56 g(0.0048 mol)에 크실렌(8 ㎖)을 첨가하고, 질소 분위기하 20분간 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고 농축하여, 5-클로로-2,2-디에톡시-2,3-디히드로피란-4-온을 농축 잔사로서 0.92 g 얻었다. 이것을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 염화아세틸(0.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 에탄올(10 ㎖)을 첨가하여, 재농축하였다. 잔사를 에탄올(1.4 ㎖)에 용해하고, 진한 암모니아수(28%)(0.5 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모으고, 에탄올 세정 후에, 물(5 ㎖)에 용해하였다. 용액에 초산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모으고, 수세 후 감압 건조(40-50℃, 18시간)하여, 표기 화합물을 0.31 g(2,2-시클로헥실-5-클로로-1,3-디옥신-4-온으로부터 수율 53.3%) 얻었다.
실시예 5
5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 합성
참고예 2에서 얻은 2,2-시클로헥실-5-클로로-1,3-디옥신-4-온 4.25 g(0.021 mol)과 케텐 디에틸에테르 2.91 g(0.025 mol)에 크실렌(40 ㎖)을 첨가하고, 128-130℃(내온)에서 40분간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 농축하였다. 잔사에 에탄올(60 ㎖)을 첨가하여 용해하고, 실온에서 염화아세틸 0.17 g(0.0022 mol)을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액에 진한 암모니아(28%)(4.2 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하여, 30% 수산화나트륨수용액 3 g(0.0225 mol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 모으고 에탄올(10 ㎖, 2회)로 세정하여, 감압 건조(실온, 5시간) 후, 결정으로서 3.04 g 얻었다. 얻어진 결정을 물(30 ㎖)에 가열 용해하고, 실온까지 냉각 후, 6 N 염산수 4.5 g을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 모으고, 수세 후에 감압 건조(40-45℃, 18시간)함으로써, 표기 화합물을 2.21 g(2,2-시클로헥실-5-클로로-1,3-디옥신-4-온으로부터의 수율 72.4%) 얻었다.
Claims (2)
- 화학식 2[화학식 2]
(화학식 중, R1 및 R2는 동일 또는 상이하고 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2는 인접하는 탄소원자와 함께 탄소수 3~6의 시클로알칸을 형성해도 된다.)로 표시되는 5-클로로-1,3-디옥신-4-온 유도체(2)에, 화학식 3[화학식 3]
(화학식 중, R3 및 R4는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 갖는 실릴기를 나타낸다.)으로 표시되는 케텐 아세탈 유도체(3)을 반응시켜서, 화학식 4[화학식 4]
(화학식 중, R3 및 R4는 상기한 바와 같다.)로 표시되는 피론 유도체(4)를 얻고, 상기 피론 유도체(4)를 산처리 후, 암모니아와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 1[화학식 1]
로 표시되는 5-클로로-2,4-디히드록시피리딘의 제조방법. - 화학식 4[화학식 4]
(화학식 중, R3 및 R4는 동일 또는 상이하고, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알 킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 갖는 실릴기를 나타낸다.)로 표시되는 피론 유도체.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005018100 | 2005-01-26 | ||
| JPJP-P-2005-00018100 | 2005-01-26 | ||
| PCT/JP2006/301126 WO2006080339A1 (ja) | 2005-01-26 | 2006-01-25 | ５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070095973A true KR20070095973A (ko) | 2007-10-01 |
| KR101253367B1 KR101253367B1 (ko) | 2013-04-11 |
Family
ID=36740369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077017028A KR101253367B1 (ko) | 2005-01-26 | 2006-01-25 | ５―클로로―２，４-디히드록시피리딘의 제조방법 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7557216B2 (ko) |
| EP (1) | EP1842847B1 (ko) |
| JP (1) | JP4892472B2 (ko) |
| KR (1) | KR101253367B1 (ko) |
| CN (1) | CN101107230B (ko) |
| AU (1) | AU2006209556B2 (ko) |
| CA (1) | CA2594702C (ko) |
| DK (1) | DK1842847T3 (ko) |
| ES (1) | ES2381800T3 (ko) |
| HK (1) | HK1113930A1 (ko) |
| TW (1) | TWI365184B (ko) |
| WO (1) | WO2006080339A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101830845A (zh) * | 2010-05-28 | 2010-09-15 | 南京大唐医药科技有限公司 | 5-氯-2,3-二羟基吡啶的合成方法 |
| CN103086962A (zh) * | 2013-01-25 | 2013-05-08 | 苏州昊帆生物科技有限公司 | 5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成方法 |
| CN103408487B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-07-08 | 北京众和民健医药科技有限公司 | 一种吉莫斯特的精制方法 |
| JP7070938B2 (ja) * | 2020-03-31 | 2022-05-18 | 白鳥製薬株式会社 | ハロヒドロキシ芳香族化合物の製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5248670A (en) * | 1975-10-17 | 1977-04-18 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Preparation of 2,5-disubstituted-pyridine derivatives |
| EP0180188B1 (en) * | 1984-10-30 | 1992-04-15 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | A composition for increasing the anti-cancer activity of an anti-cancer compound |
| JPS62155215A (ja) * | 1984-11-30 | 1987-07-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗腫瘍活性増強剤 |
| JP2805114B2 (ja) * | 1991-08-05 | 1998-09-30 | 大鵬薬品工業株式会社 | α，β−不飽和ケトエステル誘導体 |
| JP2826646B2 (ja) * | 1991-09-19 | 1998-11-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | ３−置換−５−ハロゲノピリジン誘導体 |
-
2006
- 2006-01-16 TW TW095101602A patent/TWI365184B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-01-25 EP EP06712321A patent/EP1842847B1/en not_active Not-in-force
- 2006-01-25 KR KR1020077017028A patent/KR101253367B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-01-25 CN CN200680003210XA patent/CN101107230B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-25 ES ES06712321T patent/ES2381800T3/es active Active
- 2006-01-25 CA CA2594702A patent/CA2594702C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-25 JP JP2007500539A patent/JP4892472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-25 AU AU2006209556A patent/AU2006209556B2/en not_active Ceased
- 2006-01-25 US US11/814,576 patent/US7557216B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-01-25 WO PCT/JP2006/301126 patent/WO2006080339A1/ja active Application Filing
- 2006-01-25 DK DK06712321.6T patent/DK1842847T3/da active
-
2008
- 2008-04-07 HK HK08103829.3A patent/HK1113930A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2006080339A1 (ja) | 2008-06-19 |
| CA2594702A1 (en) | 2006-08-03 |
| EP1842847A1 (en) | 2007-10-10 |
| EP1842847A4 (en) | 2011-01-19 |
| TW200637825A (en) | 2006-11-01 |
| DK1842847T3 (da) | 2012-04-10 |
| EP1842847B1 (en) | 2012-03-07 |
| US20090043101A1 (en) | 2009-02-12 |
| CA2594702C (en) | 2012-10-02 |
| TWI365184B (en) | 2012-06-01 |
| KR101253367B1 (ko) | 2013-04-11 |
| CN101107230A (zh) | 2008-01-16 |
| CN101107230B (zh) | 2010-05-19 |
| HK1113930A1 (en) | 2008-10-17 |
| WO2006080339A1 (ja) | 2006-08-03 |
| JP4892472B2 (ja) | 2012-03-07 |
| ES2381800T3 (es) | 2012-05-31 |
| AU2006209556A1 (en) | 2006-08-03 |
| AU2006209556B2 (en) | 2010-12-02 |
| US7557216B2 (en) | 2009-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0912495B1 (en) | Asymetric synthesis of chiral beta-amino acids | |
| KR101253367B1 (ko) | ５―클로로―２，４-디히드록시피리딘의 제조방법 | |
| CZ20031506A3 (cs) | Způsob výroby iopamidolu a nové meziprodukty | |
| JP3563643B2 (ja) | イミダゾリン化合物、その中間体、およびそれらの製造方法、並びにアゼピン化合物およびその塩の製造方法 | |
| JP3407082B2 (ja) | アミノメチルピリジン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| JP4879907B2 (ja) | フェニル２−ピリミジニルケトン類の製造方法及びその新規中間体 | |
| KR101130717B1 (ko) | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원 저해제의 제조를 위한 키랄 중간체의제조방법 | |
| RU2626957C2 (ru) | 2,6 -дигалоген-5-алкокси-4-замещенные-пиримидины, пиримидинкарбальдегиды и способы получения и применения | |
| JP3259191B2 (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| KR20010092864A (ko) | 광학활성을 갖는 시아노부탄트리올 유도체 및 그의 제조방법 | |
| Hatano et al. | Reductive coupling of aromatic dialkyl acetals using the combination of zinc and chlorotrimethylsilane in the presence of potassium carbonate | |
| KR100856133B1 (ko) | 아토르바스타틴의 개선된 제조방법 | |
| JP4302222B2 (ja) | ２−アシルピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR100807523B1 (ko) | 광학 활성 디올 유도체의 신규 제조방법 | |
| JP2001081074A (ja) | アリールピリジン誘導体の製造法 | |
| JP3819473B2 (ja) | ４，４−ビスハロメチル−３−オキソアルカンカルボン酸誘導体とそれを用いる３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2011515328A (ja) | アトルバスタチンの効率的な製造方法 | |
| JP2002105053A (ja) | ピリジン化合物の製造方法 | |
| MXPA00007264A (en) | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate | |
| JPWO2003095446A1 (ja) | １−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法 | |
| JP2002322128A (ja) | ベンジル誘導体の製造方法 | |
| JP2002193931A (ja) | 縮環性ピロール誘導体の製造方法 | |
| JP2004238315A (ja) | ピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH11116543A (ja) | 光学活性１−アリールエトキシアミン誘導体の製造方法およびその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |