CN102796089A - 拉米夫定中间体及拉米夫定的制备方法 - Google Patents

拉米夫定中间体及拉米夫定的制备方法 Download PDF

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Jiangsu Cobain Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

本发明公开了一种拉米夫定中间体及拉米夫定的制备方法，所述的拉米夫定中间体如式（IV-β）所示，其制备方法按照如下步骤进行：1）以式（III-β）和（III-α）所示的CME的β和α异构体混合物（β和α异构体的摩尔比为1:1）为原料，经水解反应得到分别得到化合物（IV-β）和化合物（IV-α）的混合物；2）化合物（IV-β）和化合物（IV-α）的混合物经拆分反应得到化合物（IV-β）。所述的拉米夫定中间体（IV-β）经酯化反应和还原反应即可得到拉米夫定。本发明工艺简单，安全环保，适合于工业化生产。

Description

拉米夫定中间体及拉米夫定的制备方法
技术领域
本发明涉及一种拉米夫定中间体(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的制备方法以及基于该中间体的拉米夫定的制备方法。
背景技术
拉米夫定，英文名Lamivudine，化学名为(2R)-羟甲基-(5S)-(胞嘧啶-1′-基)-1,3-氧硫杂环戊烷，为核苷类逆转录酶抑制剂，是一种脱氧胞嘧啶核苷类似物，又称3-TC。是由加拿大葛兰素威康公司开发的核苷类抗病毒药物，于1995年获美国FDA批准上市。目前在临床上用于治疗慢性乙型肝炎、失代偿期肝硬化及HIV感染。由于拉米夫定具有口服方便、抑制病毒作用迅速、安全性高、治疗花费相对低等优点而得到广泛应用。迄今为止，拉米夫定治疗乙肝的疗效已得到全球性的认可，有望突破多年来临床上治疗乙型病毒性肝炎的困境，成为抗HBV的理想手段。关于拉米夫定化学合成方法的文献报道很多，主要的有：
1.Beach，J.et al，J.Org.Chem.,57(8)，2217-19(1992)；
2.Humber，David C.et al Tetrahedron Lett.,33(32)，4625-28(1992)；
3.David C.,et al，Tetrahedron Lett.,33(32)，4625-28(1992)；
4.Haolun J.et al，J.Org.Chem.,60，2621-23(1992)；
5.Goodyear，M.et al，WO 9529174(1995)；
6.Shah，C.S.et al，WO03027106(2003)。
目前工业上应用最广泛的拉米夫定的合成工艺见文献Goodyear，M.et al，WO 9529174(1995),Goodyear,M.et al.Tetrahedron Letters 46，853538(2005)，具体反应方程式如下：
Figure BDA00002020651700021
此工艺中所得到的化合物（III）为(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯（CME）的β与α异构体的混合物，其中β：α=10：1，收率为70%。现在的工艺中一般把制备化合物（III）的母液直接作废料处理，这母液中残留有部分的产品，根据我们的实验结果，母液中CME的β：α=1：1，如果直接排放，既造成了浪费，又加剧了环境污染。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种工艺简单、安全环保、适合于工业化生产的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的制备方法。
本发明的第二个目的是提供一种成本低、工艺简单、安全环保、适合于工业化生产的拉米夫定的制备方法。
下面对本发明的技术方案做具体说明。
本发明提供了一种式（IV-β）所示的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的制备方法，所述的制备方法按照如下步骤进行：
1）水解反应：
以CME的β和α异构体混合物为原料，所述的CME即(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，混合物中β和α异构体的摩尔比为1:1，β异构体的结构如式（III-β）所示，α异构体的结构如式（III-α）所示，以醇为溶剂，使CME的β和α异构体混合物在含水的醇中在碱的催化下进行水解，然后调pH=2-3，过滤、洗涤、烘干得到(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物，其中(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的结构如式（IV-β）所示，(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的α异构体的结构如式（IV-α）所示；
Figure BDA00002020651700031
2）拆分反应：
(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物在水中升温回流，冷却结晶，过滤得到式（IV-β）所示的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体。
本发明所述的CME的β和α异构体混合物的来源是工业副产，例如可以是通过回收CME制备母液得到，所述的CME制备母液是指在以化合物（II）和化合物（VII）为原料制备CME过程中分离产物后得到的母液，所得母液经浓缩后，经正己烷或石油醚打浆、过滤即得可作为本发明原料的CME的β和α异构体混合物；所述的以化合物（II）和化合物（VII）为原料制备CME的反应过程具体可参照文献[M.D.Goodyear et al.Tetrahedron Letters 46，8535–38(2005)]，反应方程式如下：
Figure BDA00002020651700041
所述水解反应中，以醇作为溶剂，例如可以是甲醇、乙醇、异丙醇等，优选乙醇；水解反应体系中所加水的用量只要能满足水解反应所需并且能够溶解催化剂碱即可。所述碱优选氢氧化钠或氢氧化钾，碱的摩尔用量为CME的β和α异构体混合物总摩尔量的1.0-2.5倍。水解反应温度优选为20-25℃，水解反应时间优选为2-3小时。水解反应完毕后，优选使用浓盐酸调节体系pH至2~3。
所述拆分反应中，水的加入量为(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物质量的10~30倍，优选15~25倍，更优选为20~25倍；优选回流时间为1~3小时；所述的冷却结晶优选为：冷却至10-15℃结晶1~3小时。
本发明所述的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体可作为制备拉米夫定的中间体。
本发明进一步提供了一种拉米夫定的制备方法，所述制备方法按照如下步骤进行：
1）水解反应：
以CME的β和α异构体混合物为原料，所述的CME即(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，混合物中β和α异构体的摩尔比为1:1，β异构体的结构如式（III-β）所示，α异构体的结构如式（III-α）所示，以醇为溶剂，使CME的β和α异构体混合物在含水的醇中在碱的催化下进行水解，然后调pH=2-3，过滤、洗涤、烘干得到(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物，其中(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的结构如式（IV-β）所示，(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的α异构体的结构如式（IV-α）所示；
Figure BDA00002020651700051
2）拆分反应：
(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物在水中升温回流，冷却结晶，过滤得到式（IV-β）所示的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体；
3）酯化反应：
(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体在无水乙醇中经SOCl2催化，进行酯化反应得到式（V）所示的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸乙酯的β异构体；
Figure BDA00002020651700061
4）还原反应：
将(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸乙酯的β异构体用NaBH4还原得到式（VI）所示的拉米夫定；
Figure BDA00002020651700062
在拉米夫定的制备方法中，所述的CME的β和α异构体混合物的来源以及水解反应、拆分反应的条件设置同上所述，在此不再赘述。
所述酯化反应中，化合物（IV-β）与无水乙醇的摩尔配比优选为1:40~50；所述化合物（IV-β）与SOCl2的摩尔配比为1:0.8~1.7，优选为1:1.2~1.4。
所述酯化反应，优选投料时先加入(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体和无水乙醇，再滴加氯化亚砜，优选控制氯化亚砜的滴加温度为-5~5℃，优选为-5~0℃；氯化亚砜滴加完毕后，优选升温至40~45℃保温反应2~4小时（优选为3小时），然后再升温至60~70℃保温反应2-4小时至原料点消失。酯化反应完成后所得反应液经后处理即可目标产物化合物（V），具体的后处理方法可以是：反应液中加入NaHCO3和水，减压回收乙醇，过滤，滤饼用清水打浆，烘干得化合物（V）。
所述还原反应中，化合物（V）与NaBH4的摩尔配比优选为1:1~3，更优选为1:1.5~3，最优选为1:2；
本发明中，还原反应温度为10~40℃，还原反应时间为1.5~5小时；优选还原反应温度为10~30℃，还原反应时间为2~4小时；更优选还原反应温度为20~30℃，还原反应时间为2~3小时。本发明在还原反应完毕后，经常规后处理即可得拉米夫定，例如可采用如下后处理方法：还原反应所得混合物先蒸除溶剂，得到粗品，再降温至0-5℃析出晶体，稍干后用无水乙醇重结晶得到拉米夫定产品。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1.本发明提供了一种新的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体和拉米夫定的合成路线，该方法简单易操作，安全环保，适合工业化。2.该方法属于对废弃物重新利用，既对环境有利，又大大降低了生产成本。（3）本发明的方法产品收率较高，质量较好。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明。在本领域内技术人员对发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯β异构体母液回收利用的工艺方法：
参照文献[M.D.Goodyear et al.Tetrahedron Letters 46，8535–38(2005)]，以化合物（II）和化合物（VII）为原料制备CME，过程中分离产物后得到的母液经浓缩后，用正己烷打浆、过滤得到固体，所得固体为CME的β及α异构体混合物（CME的β及α异构体比例=1：1），以该异构体混合物为原料进行以下反应步骤：
1）水解反应：
化合物（III）制备过程中的CME的β及α异构体381克（CME的β及α异构体比例=1：1），95vol.%乙醇1000克，氢氧化钠水溶液（30wt.%）200克，投入反应瓶中，20-25℃反应2-3小时至CME的β及α异构体点消失（TLC：甲醇/乙酸乙酯=1/6），用浓盐酸调pH=2-3，过滤，滤饼用500克无水乙醇洗，烘干，得(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β及α异构体混合物：216克，产率：89%。
2）拆分反应：
2000mL反应瓶中加入(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β及α异构体50克和水1000克，慢慢升温至回流温度并保温1小时，然后冷却至10-15℃，静置保温2小时，过滤，滤饼用100克水淋洗，真空烘干至水分小于0.5%，得类白色的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体：22.8克，含量：98.5%，收率：91.2%。
氢谱（1H-NMR）(d6-DMSO，500MHz)：δ3.14(dd,1H,J=6and 12Hz),3.51(dd,1H,J=5and 12Hz),5.57(s,1H),5.80(d,1H,J=7.5Hz),6.28-6.30(m,1H),7.42-7.45(bd,2H),8.08(d,1H,J=7.5Hz).碳谱（13C-NMR）(d6-DMSO):δ36.23,78.50,89.30,94.63,141.67,154.79,165.85,171.22.质谱（ESI-MS）：244（M+1）.元素分析（C8H9N3O4S,%）(实测值/计算值）：C 39.64%/39.50%,H 3.75%/3.73%,N 17.17%/17.28%.
实施例2-5
改变实施例1步骤2）中水的加入量，其他同实施例1，反应结果如表1所示：
表一不同水量的拆分收率
  实施例 水量（倍数）   产物含量(%)   收率(%)   折百产率(%)
  2   10   85.3   107.2   91.4
  3   15   90.5   100.6   91.0
  1   20   98.5   91.2   89.8
  4   25   98.9   86.8   85.8
  5   30   99.0   80.5   79.7
实施例6
3）酯化反应：
100克（0.41mol）(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体(含量：98.1%)，1000克无水乙醇，搅拌，冷至0℃，慢慢滴加63.5克的SOCl2-(0.53mol，1.3倍)，控制温度不超过0℃，约3小时，慢慢升温至40-45℃保温3小时（HPLC：原料余7-8%，如果量大，开始时多加SOCl2，或将体系降温至0℃补加约10%SOCl2），再升温至65℃左右回流2小时，至原料基本消失。加入120克NaHCO3固体，600克水，60℃下减压回收乙醇，过滤，滤饼400克清水打浆一小时，烘干得：94克化合物（V），收率：84.3%（纯度：98.6%）。
氢谱（1H-NMR）(d6-DMSO，500MHz)：δ1.3(t,3H,J=7.1Hz),3.12(dd,1H,J=6.7and 12Hz),3.52(dd,1H,J=5.1and 12Hz),4.21(q,2H,J=7.1Hz),5.7(s,1H),5.79(d,1H,J=7.5Hz),6.34(dd,1H,J=5.1and 12Hz),7.28-7.32(bd,1H),7.95(d,1H,J=7.5Hz).质谱（ESI-MS）：272（M+1）.元素分析（C10H13N3O4S,%）(实测值/计算值）：C44.62%/44.27%,H 4.82%/4.83%,N15.03%/15.49%.
实施例7-11
改变实施例6中的氯化亚砜的滴加温度和/或滴加时间，其他同实施例6，具体反应条件和反应结果见表2：
表2不同条件下的酯化收率
Figure BDA00002020651700091
Figure BDA00002020651700101
实施例12
4）还原反应：
加入硼氢化钠（9.5g，0.250mol）至含量98.5%以上的化合物（V）（33.8g，0.125mol）的乙醇溶液中。反应混合物在20-25℃搅拌约2小时至原料点消失。减压蒸馏掉溶剂，得到粗品。再降温0-5℃过夜，析出晶体，稍干后，用250克无水乙醇重结晶，干燥至恒重，得白色固体化合物（VI）拉米夫定23.9g，HPLC纯度：99.42%，比旋度：熔点：176.2-177.9℃，比旋度：[α]=144.6°(c=1.0，CH3OH)，收率：83.7%。
氢谱（1H-NMR）(D2O,500MHz)：δ3.05(dd,1H,J=4.2and 13.7Hz),3.42(dd,1H,J=5.6and 12.2Hz),3.76(dd 1H,J=4.5and 12.7Hz),3.87(dd,1H,J=3.4and 12.7Hz),5.21(t,1H,J=7.9Hz),5.87(d,1H,J=7.6Hz),6.15(dd,1H,J=5.2Hz),7.83(d,1H).碳谱（13C-NMR）(D2O):δ37.04,62.28,86.21,87.43,95.95,141.79,157.30,166.27.质谱（ESI-MS）：230（M+1）.元素分析（C8H11N3O3S,%）(实测值/计算值）：C42.04%/41.91%,H 4.83%/4.84%,N 17.53%/18.33%.
实施例13-17
改变实施例12中的若干反应条件，其他同实施例12，具体反应条件和反应结果见表3：
表3不同条件下的还原收率
Figure BDA00002020651700111

Claims (10)

1.一种式（IV-β）所示的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法按照如下步骤进行：
1）水解反应：
以CME的β和α异构体混合物为原料，所述的CME即(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，混合物中β和α异构体的摩尔比为1:1，β异构体的结构如式（III-β）所示，α异构体的结构如式（III-α）所示，以醇为溶剂，使CME的β和α异构体混合物在含水的醇中在碱的催化下进行水解，然后调pH=2-3，过滤、洗涤、烘干得到(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物，其中(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的结构如式（IV-β）所示，(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的α异构体的结构如式（IV-α）所示；
Figure FDA00002020651600011
2）拆分反应：
(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物在水中升温回流，冷却结晶，过滤得到式（IV-β）所示的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体。
2.如权利要求1所述的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的制备方法，其特征在于：所述的CME的β和α异构体混合物是通过回收CME制备母液得到，所述的CME制备母液是指在以化合物（II）和化合物（VII）为原料制备CME过程中分离产物后得到的母液，所述CME制备母液经浓缩、正己烷或石油醚打浆、过滤得到所述的CME的β和α异构体混合物；
Figure FDA00002020651600021
3.如权利要求1或2所述的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的制备方法，其特征在于：所述水解反应中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；水解反应温度为20-25℃，水解反应时间为2-3小时。
4.如权利要求1或2所述的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的制备方法，其特征在于：所述拆分反应中，水的加入质量为(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物质量的10~30倍。
5.一种拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述制备方法按照如下步骤进行：
1）水解反应：
以CME的β和α异构体混合物为原料，所述的CME即(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯，混合物中β和α异构体的摩尔比为1:1，β异构体的结构如式（III-β）所示，α异构体的结构如式（III-α）所示，以醇为溶剂，使CME的β和α异构体混合物在含水的醇中在碱的催化下进行水解，然后调pH=2-3，过滤、洗涤、烘干得到(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物，其中(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体的结构如式（IV-β）所示，(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的α异构体的结构如式（IV-α）所示；
Figure FDA00002020651600031
2）拆分反应：
(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物在水中升温回流，冷却结晶，过滤得到式（IV-β）所示的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体；
3）酯化反应：
(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体在无水乙醇中经SOCl2催化，进行酯化反应得到式（V）所示的(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸乙酯的β异构体；
Figure FDA00002020651600032
4）还原反应：
将(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸乙酯的β异构体用NaBH4还原得到式（VI）所示的拉米夫定；
Figure FDA00002020651600041
6.如权利要求5所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述的CME的β和α异构体混合物是通过回收CME制备母液得到，所述的CME制备母液是指在以化合物（II）和化合物（VII）为原料制备CME过程中分离产物后得到的母液，所述CME制备母液经浓缩、正己烷或石油醚打浆、过滤得到所述的CME的β和α异构体混合物；
7.如权利要求5或6所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述水解反应中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾；水解反应温度为20-25℃，水解反应时间为2-3小时。
8.如权利要求5或6所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述拆分反应中，水的加入质量为(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β和α异构体混合物质量的10~30倍。
9.如权利要求5或6所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述酯化反应中，化合物（IV-β）与无水乙醇、SOCl2的摩尔配比为：1:40~50:0.8~1.7；投料时先加入(2R)-5-(胞嘧啶-1-基)-[1,3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸的β异构体和无水乙醇，再滴加氯化亚砜，控制氯化亚砜的滴加温度为-5~5℃，氯化亚砜滴加完毕后，升温至40~45℃保温反应2~4小时，然后再升温至60~70℃保温反应至原料点消失。
10.如权利要求5或6所述的拉米夫定的制备方法，其特征在于：所述还原反应中，化合物（V）与NaBH4的摩尔配比为1:1~3；还原反应温度为10~40℃，还原反应时间为1.5~5小时。
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