JP4280276B2 - 鏡像異性的に純粋なβ−D−(−)−ジオキソラン−ヌクレオシド - Google Patents
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Description
に影響を与える。5′−ヒドロキシル基は、ヌクレオシドのリン酸化部位であるため、ヌクレオシドの残りの部分に対するその位置は、重要である。
て通常観察される3T4立体配座をとることが示された。Norbeckは、ジオキソラン−Tのラセミ混合物が、ATH8細胞中20μMの抗HIV活性を示し、ウイルスに対する低効力が03′原子のエンド立体配座の効力に起因することを示した。
本発明の他の目的は、鏡像異性的に純粋な、顕著な抗HIV活性を有するジオキソランヌクレオシドを提供することである。
鏡像異性的に純粋なジオキソランヌクレオシドの調整を行う際には、ジオキソラン環を開裂し得るような強酸条件を避けるように注意せねばならない。反応は、できるだけ塩基性または中性条件で行うべきであり、酸性条件が必要な場合には、反応時間を最短に抑えるべきである。
鏡像異性的に純粋なβ−D−(−)ジオキソラン−ヌクレオシドの合成の主要出発物質は、1,6−アンヒドロマンノース(化合物1、図2)である。この糖類は、(後に形成されるヌクレオシドでは4′位となる)この糖類の1位についてのジアステレオマーの正しい立体配置を含めて、鏡像異性的に純粋な最終生成物に必要なすべての立体化学を含有している(たとえば、化合物11、図2参照)。1,6−アンヒドロマンノースは、Knauf, A.E.; Hann, R.M.; Hudson, C.S. J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 1447;およびZottola, M.A.; Alonso, R.; Vite, G.D.; Fraser-Reid, B. J. Org. Chem., 1989, 54, 6123に記載の工程に従って調製し得る。ジオキソランヌクレオシドの前合成では、リボース部分の調製のために出発物質のラセミ混合物を用いてきた。試薬のラセミ混合物によって合成を始めると、鏡像異性のヌクレオシド生成物の、望ましくないラセミ混合物が生成される。この混合物を分離することは非常に難しく、最終生成物のコストが大きく上がる。さらに、天然に由来しない異性体を含有することによって、生成物の毒性が上がる。
この反応スキームの次の工程において、A項で説明したように調製された鏡像異性的に純粋なジオキソランを、乾燥有機溶媒中のトリメチルシリルトリフレート(トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート)またはルイス酸の存在下で、保護された塩基と縮合する。
1,6−アンヒドロ−β−D−マンノピラノース(化合物1)を、アセトン(800ml)およびメタノール(300ml)と混合し、自由に浮遊する固体のみが残るまで約30分間撹拌した。ジメトキシプロパン(300ml)およびp−トルエンスルホン酸(5g)を加え、この混合物を2時間撹拌した。
60%ジオキサン水溶液(820ml)中の1,6−アンヒドロ−4−0−ベンゾイル−2,3−イソプロピリデン−β−D−マンノピラノース2(10.0g、32.6ミリモル)に、濃H2SO4(3.36ml)を加えた。この混合物を70〜80℃で15時間撹拌し、そして氷浴内で冷却し、NaHCO3で中和して、当初の体積の半分になるまで濃縮した。その後、この溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、白色固体状の3を得た。この固体をCH2Cl2−n−ヘキサンから結晶することによって、白色固体の3(7.4g、85.3%)を得た:
体状の5(6.12g、82%)を得た:
(−)−(2R,4R)−4−(2−ベンゾキシ−1−ヒドロキシエチル)−2−(t−ブチルジフェニルシリルオキシ−メチル)−ジオキソラン(2.52g、5.0ミリモル)のメタノール(40ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(7.3ml)の0.078Mメタノール溶液を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を酢酸で中和し濃縮した。残渣を酢酸エチルと水とで分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液と水とで洗浄し、その後乾燥し、蒸発させ、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色油状の6(1.9g、95%)を得た:
CH3CN(8ml)とCCl4(8ml)とH2O(12ml)との中の6(1.6g、4.0ミリモル)の二相の溶液に、NaIO4(3.59g、16.8ミリモル)と水和RuO2(8.5ml)を加えた。この混合物を室温で5時間激しく撹拌した。塩化メチレン(40ml)をこの混合物に加えた。有機層を分取した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、セライトパッドを通して濾過し、その後濃縮することによって、黒色油状の粗生成物7(1.2g、77.4%)を得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。分析のために、粗生成物7をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製して、白色泡状の7を得た:
7(0.46g、1.14ミリモル)の酢酸エチル(10ml)溶液に、ピリジン(0.09ml、1.25ミリモル)とPb(OAc)4(0.66g、1.49ミリモル)とを加えた。この混合物を室温、N2雰囲気で15時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、その後濃縮して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製することによって、無色油状の8(0.29g、63.5%)を得た:
10(α-形態);〔α〕25 D + 11.3°(C 0.23, MeOH); 1H NMR(CDCl3) δ 1.08 (s, 9H, t-Bu), 1.94(d, J = 1.2 Hz, 3H, CH3), 3.70(d, J=3.2Hz, 2H, CH2OTBDPS), 4.O1(dd, J=9.5, 2.3 Hz, 1H, 5H), 4.35(dd, J=9.5, 5.3 Hz, 1H, 5-H), 5.55(t, J=3.2 Hz, 1H, 2-H), 6.32(dd, J=5.3, 2.3 Hz, 1H, 4-H), 7.17(d, J=1.2 Hz, 1H, 6′-H), 7.37-7.74(m, 10H, Ar-H), 9.57(br s, 1H, NH); UV (MeOH)λmax 265.O; (pH 2); 264.5nm (pH 11), 分析C25H30O5N2Siとして計算値: C, 64.34; H, 6.49; N, 6.00. 実測値 C,64.23; H, 6.51; N, 5.93.
11について上で述べられた方法と同様の方法に従って10(60mg,013ミリモル)を脱保護することにより、12(26mg,87.6%)を白色の泡状物として得た。
β−D−(±)−ジオキソラン−チミンがATH8細胞においてHIVに対する効果が低いという前述の報告と対照的に、鏡像異性的に純粋なβ型11は、強い抗HIV活性(EC50=0.3μM)を示した。驚くべきことに、鏡像異性的に純粋なβ−D−(−)−ジオキソラン−Tは、この化合物のラセミ混合物と比べて有意に高い抗HIV活性を有することを発見した。この違いはこれらの系における11のリン酸化の割合に基づいて説明され得る。予測されたように、α−異性体12は、有意な抗HIV活性を示さなかった。
A.B型肝炎およびHIV−1について血清陰性(seronegative)の健康なドナー由来の3日齢のフィトヘムアグルチニンで刺激されたPBM細胞(106細胞/ml)を、1ml当り50%組織培養感染用量(TICD 50)の約100倍の濃度のHIV−1(LAV株)で感染させ、そして種々の濃度の抗ウイルス性化合物の存在下または非存在下で培養した。
PBM細胞の培養の、ウイルスの採収、および逆転写酵素活性の測定に用いられた方法は、フンギゾン(fungizone)を培地に含めないこと(Schinaziら、Antimicrob. Aents Chemother. 32, 1784-1787(1988)参照)以外は、McDougalら(J. Immun. Meth. 76, 171-183, 1985)および Spiraら(J. Clin. Meth. 25, 97-99, 1987)に記載の方法であった。ウイルス感染した対照における逆転写酵素活性は、約2×105 dpm/mlであった。ブランクおよび非感染細胞の対照の値は、それぞれ約300dpmおよび1,000dpmであった。工程Bの前に工程Cを行った場合にも、同様の結果が得られる。
(−)−1−〔(2β,4β)−2−(ヒドロキシメチル)−4−ジオキソラニル〕チミンの50%有効濃度(EC50)を、50%効果方法(median effect method)(antimicrob. Agents Chemother. 30, 491-498(1986)によって測定した。簡単にいうと、逆転写酵素の測定から決定されたウイルスの阻害の割合を、化合物のマイクロモル濃度に対してプロットする。EC50は、ウイルスの増殖を50%阻害する化合物の濃度である。
PBM細胞における(−)−1〔(2β,4β.)−2−(ヒドロキシメチル)−4−ジオキソラニル〕チミンのEC50は、0.2μMと測定された。この活性は、2′,3′−ジデオキシアデノシン(DDA,EC50=0.91μM)、3′−アジド−2′,3′−ジデオキシウリジン(AZDU,EC50=0.18−0.46μM)、および3′−ジデオキシチミジン(DDT,EC50=0.17μM)にまさるとも劣らない。これらは、FDAで臨床段階の試験を行っている構造が類似した化合物である。
ミトゲンで刺激された非感染のヒトPBM細胞(3.8×105細胞/ml)を、上述の抗ウイルスアッセイに用いた条件と同様の条件で、薬物の存在下および非存在下で培養した。血球計、およびSchinaziらの Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 22(3), 499(1982)に記載のトリパンブルー排除法を用いて、これらの細胞を6日後に数えた。IC50は、通常の細胞増殖の50%を阻害する化合物の濃度である。
HIVの感染により引き起こされる疾病にかかった患者は、薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤の存在下においてβ−D−(−)−ジオキソラン−ヌクレオシドまたはその塩の効果的な量を投与することにより処置され得る。活性物質は、任意の適切なルート、たとえば、経口、腸管外、静脈、皮内、皮下、または局所的に、液体または固体形態で投与され得る。
β−D−(−)−ジオキソラン−ヌクレオシドのモノ、ジ、およびトリリン酸エステル誘導体は、以下に記載するように調製され得る。
Claims (8)
- 塩基がアデニン、ヒポキサンチン、N6−アルキルプリン、N6−ベンジルプリン、N6−ハロプリン、チミン、シトシン、6−アザピリミジン、2−メルカプトピリミジン、又はウラシルである、鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソランヌクレオシド又は薬学的に許容可能なその塩。
- (−)−1−[(2β,4β)−2−(ヒドロキシメチル)−4−ジオキソラニル]チミンである、請求項1に記載の鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソランヌクレオシド。
- 塩基がアデニン、ヒポキサンチン、N6−アルキルプリン、N6−ベンジルプリン、N6−ハロプリン、チミン、シトシン、6−アザピリミジン、2−メルカプトピリミジン、又はウラシルである、鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソランヌクレオシドのモノ−、ジ−もしくはトリホスフェート、又は薬学的に許容可能なその塩。
- 塩基がアデニン、ヒポキサンチン、N6−アルキルプリン、N6−ベンジルプリン、N6−ハロプリン、チミン、シトシン、6−アザピリミジン、2−メルカプトピリミジン、又はウラシルである、鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソランヌクレオシドのモノホスフェート又は薬学的に許容可能なその塩。
- HIVを阻害するのに有効な量の、塩基がアデニン、ヒポキサンチン、N6−アルキルプリン、N6−ベンジルプリン、N6−ハロプリン、チミン、シトシン、6−アザピリミジン、2−メルカプトピリミジン、又はウラシルである、鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソランヌクレオシド及び薬学的に許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む、HIV阻害用組成物。
- 前記鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソランヌクレオシドが、(−)−1−[(2β,4β)−2−(ヒドロキシメチル)−4−ジオキソラニル]チミンである、請求項5に記載のHIV阻害用組成物。
- ヒトのHIV感染を治療するための医薬の製造における、塩基がアデニン、ヒポキサンチン、N6−アルキルプリン、N6−ベンジルプリン、N6−ハロプリン、チミン、シトシン、6−アザピリミジン、2−メルカプトピリミジン、又はウラシルである、鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソランヌクレオシドの使用方法。
- 前記鏡像異性的に純粋なβ−D−ジオキソランヌクレオシドが、(−)−1−[(2β,4β)−2−(ヒドロキシメチル)−4−ジオキソラニル]チミンである、請求項7に記載の使用方法。
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