HU204841B

HU204841B - Process for producing medicinal nucleosides and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU204841B
Application number: HU894245A
Authority: HU
Inventors: Saad George Rahim; Thomas Anthony Krenitsky
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1988-08-19
Filing date: 1989-08-18
Publication date: 1992-02-28
Also published as: DE68914750T2; AU4006189A; EP0356166B1; US5157114A; PT91489B; CA1336430C; HUT51285A; IE892654L; AU617210B2; KR900011468A; MY105855A; IL91356A0; FI893897A0; EP0356166A3; PH26733A; EP0356166A2; FI893897A; NZ230356A; DK406689A; DE68914750D1

Description

A találmány tárgya eljárás bizonyos 3 ’-fluor-nukleozid analógok, gyógyászatílag elfogadható származékaik és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, mely vegyületek különösen bizonyos vírusfertőzések kezelésére vagymegeló'zésére alkalmasak.

A vírusoknak egy csoportja, melyet újabban különösen fontosnak tartanak, aretrovírusok.Aretrovírusok az RNS vírusok egy alcsoportját képezik, melyeknek másolás céljából először fordítva kell átírni a genomjuk RNS-ét DNS-sé (az átírás konvencionálisán az RNS DNS-bőI történő szintézisét írja le). Ha már DNS formában van, akkor a vírusos genomot a gazdasejt genomba be lehet építeni és így ki lehet használni a gazdasejt átírás/fordítás gépezetét a másolás céljára. Ha már beépült, akkor a vírusos DNS lényegében megkülönböztethetetlen a gazda DNS-étől és ebben az állapotban a vírus fennmaradhat a sejt egész élete időtartamára.

Reprodukálhatóan izoláltuk a retrovírus egy fajtáját, a humán immunhiányos vírust (HÍV) szerzett ímmunhíányos szindrómával rendelkező, azaz AIDS-es paciensekből, vagypedig olyan paciensekből, akik az AJDS-et megelőző gyakori szimptómákkal rendelkeztek. Az AIDS egy immunszuppresszív, vagy immundestruktív betegség, amely fatális fertőzésekre teszi fogékonnyá a betegeket. Jellemző módon az AIDS progresszív T-sejt kiürítéssel kapcsolatos, különösen az OKT⁴ felületi markert hordozó segítő-gerjesztő rész vonatkozásában. A HÍV citopatikus és előnyösen az OK.T⁴ markereket hordozó T-sejteket fertőzi és pusztítja és ezért általánosan a HIV-t tartják az AIDS etiológiai szerének.

Mióta felfedezték, hogy a HÍV az AIDS etiológiai szere, számos javaslat született anti-HIV kemoterápi- ^:ás szerekre, melyek az AIDS kezelésére hatásosak lehetnek. így például az 196815 sz. európai szabadalmi leírás a zidovudin néven ismertté vált 3’-azido-3’-dezoxitúnidint írja le gyógyászatílag elfogadható származékaival együtt és ezeknek a hasznosságát említi ²humán retrovírusos fertőzések (ide tartozik az IADS és a kapcsolódó klinikai állapotok) kezelésére. AHÍV fertőzésekkezelésérejavasolttovábbinukleozid-származékok közé tartoznak a 3’-fluor-nukleozidok, melyek leírása megtalálható a 254 268 sz. európai szaba- ²dalmi leírásban és a 88/0050 sz. nemzetközi szabadalmi leírásban.

Fontos egyéb vírusos patogének csoportját képezik világszerte a hepatitis vírusok, különösen a hepatitis B vírus (HBV).AHBV a leggyakoribb az ázsiai országok- fi bán és különösen elterjedt a szub-szaharai Afrikában.

A vírus etiológiailag kapcsolódik a primer hepatocelluláris karcinómához és feltételezhetően a világon előforduló májrákok 80%-át okozza. Az Egyesült Államokban több mint tízezer ember kerül kórházba a 5 HBV betegség következtében évente és átlagosan 250 beteg hal meg igen heveny betegségben. Az Egyesült Államokban jelenleg kb. 500.000-1 millió fertőző hordozó található. A krónikus aktív hepatitis a hordozók több mint 25%-ábóI kifejlődik és gyakran májzsugorodáshoz vezet. Feltételezések szerint a HBV-bőI kifejlődött májzsugorodásban az Egyesült Államokban évente5.000 ember hal meg és talán ezren halnak meg a HBV-vel kapcsolatos májrákban. így igen nagy szük> ség van hatásos antivírusos szerekre a krónikus fertőzés legyőzésére és a hepatocelluláris karcinóma kifejlődésének csökkentésére egyaránt.

A HBV fertőzés klinikai hatásai megnyilvánulhatnak fejfájásban, lázban, rossz közérzetben, szédülés0 ben, hányásban, étvágytalanságban és alhasi fájdalmakban. A vírus replíkálódását rendszerint immunválasszal szabályozzuk, a gyógyulás a humán pacienseknél hetekig vagy hónapokig tarthat, de a fertőzés még komolyabb is lehet, amely olyan krónikus betegségekϊ hezvezet, mint amelyeket fent említettünk. (A vírusos hepatitiszesfertőzés etnológiáját a következő irodalmi helyen írják le: „Viral Infections of Humans” Π. kiadás, Ed., Evans, A.S. (1982) Planum Publishing Corporation, New York, 12. fejezet). Meglepő módon azt ) találtuk, hogy az alább részletezett 2’,3’-didezoxí-5etmiI-3’-fluoro-undin retrovírusok például HÍV és HBV ellen is hatásos.

Ezért (I) képletű vegyületet állítunk elő, melynek neve 2’,3’-didezoxí-5-etinil~3’-fluoro-uridin és előáli lítjuk ezen vegyület gyógyászatílag elfogadható sóit, észtereit vagy észterei sóit. A (I) képlet a ketotautomer formában ábrázolja a vegyületet, de a vegyület a megfelelő enol-tautomer formában is előfordulhat. A találmány szerint tehát olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek a gyógyászatban alkalmazhatók, különösen vírusos fertőzések, mégpedig különösen retrovírusos és hepatitisz B vírus fertőzések kezelésére és megelőzésére. A retrovírusos fertőzések közül példaképpen megemlíthetők a humán retrovírusos fertőzések, melyek közé tartozik a HTV-I, HIV-2, Humán T-sejt Iimphotrop vírus (HTLV) például HTLV-I vagy HTLV-Π fertőzések.

Az előállított vegyületek alkalmasak olyan retrovírusos fertőzésekkel kapcsolatos klinikai állapotok kezelésére vagy megelőzésére, mint például az AIDS, a Kaposi szarkóma, csökkent thrombocitaszám, purpura, AIDS-szel kapcsolatos komplex (ARC), progreszszív általános nyirokcsomó megbetegedés (PGL) és AIDS antitesteket hordozó paciensek, vagy akik a HÍV vírusra szeropozitívek, valamint sclerosís multiplex és trópusi merev részleges bénulás.

A vegyületeket használhatjuk továbbá DNS vírusok által hordozott fertőzések megelőzésére, vagy kezelésére, ezek a vírusok a retrovírusokhoz hasonlóan beépülnek agazda genomba az életciklus alatt, azaz ilyenek a DNS vírusok, például hepatitis B. így tehát a vegyületeket az ilyen retrovírusok által okozott fertőzésekkezelésérevagymegelőzésére is használhatjuk.

A találmány szerint emlősök vírusos fertőzését kezeljük vagy megelőzzük oly módon, hogy az emlősöket a fenti vegyület antivírusos hatású mennyiségével kezeljük, továbbá előállítunk gyógyászati készítményeket, melyek a fenti fertőzések vagy indikációk kezelésére, vagymegeló'zésére alkalmasak.

Az (I) általános képletű vegyület in vivő I képletű

HU 204 841 Β vegyülett metabolizálódó észterei lehetnek karbonsav-észterek, amelyekben az észtercsoport nem-karbonilcsoportja lehet egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így metil, n-propil, n-butil vagy t-butil, 1-18 szénatomos aíkoxialkil, így metoximetil, 6-10 szénatomos aralkil, így benzil, 6-10 szénatomos ariloxi-alkil, így fenoxi-metíl, 6-10 szénatomos aril, így adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil, szulf onát-észterek, így alkil- vagy 6-10 szénatomos aralkil-szulfonil, így metán-szulfonilcsoport, és mono-, di-vagy tri-foszfát-észterek. Az ilyen észterek esetében ha egyébként nem kötjük meg, akkor az alkil csoport 1-18, különösen 1-4 szénatomot tartalmazhat. Az észterekben jelenlevő árucsoportok fenilcsoportot tartalmaznak. A fent említett vegyületek vonatkoznak a gyógyászatUag elfogadható sókra is. (I) képletű vegyület és győgyászatilag elfogadható származékai, győgyászatilag elfogadható sói magukban foglalják a bázikus sókat, például megfelelő bázisból levezetve, például alkáli fémből, például nátriumból, alkáli földfémből, például magnéziumból levezethető sók, továbbá ammónium és NX⁺4 sók, ahol X1-4 szénatomos alkilcsoport. Más gyógyhatású szerekkel kombinálva is alkalmazhatjuk a vegyületeket a fenti fertőzések vagy állapotok kezelésére vagy megelőzésére. További ilyen gyógyhatású anyagok lehetnek a HÍV fertőzések, vagy kapcsolatos állapotok megelőzésére és kezelésére hatásos szerek, például 3’-azido-3’-dezoxitlmidin (zidovudín), más 2’,3’-didezoxinukleozldok például 2’,3’-didezoxicitidin, 2’,3’-didezoxi-adenozin és 2’,3’-didezoxiinozin, karbovir, aciklikus nukleozidok például aciklovir, 2’,3’-didehldro-tlmidÍn, interferonok, példáula-interferon, vese-kiválasztást-gátlók, például probenicid, nukleozid transzport inhibitorok, például dipirldamol és immunmodulátorok, például interleukin Π és granulocita makrofag terep stimuláló faktorok, foszfono-hangyasav és oldékony CD₄ és génsebészetük kialakított származékaik. Az ilyen kombinációs terápia komponenseit szimultán is adagolhatjuk vagy külön-külön, vagy kombinált készítmények formájában, vagy különböző időkben, például egymást követően, úgy hogy a kombinált hatást elérjük.

A hatóanyagok adagolása bármilyen alkalmas módon történhet, például orálisan, rektálisan, nazálisán, topikálisan beleértve a bukkális és szublingualis adagolást, továbbá vaginálisan és parenterálísan, beleértve a szubkután, intramuszkulár, intravénás és intradermális adagolást. Az előnyös adagolás a paciens állapotától és korától, a fertőzés természetétől és a választott hatóanyagtól függ.

Általában a megfelelő dózis 3-120 mg/testtömegkg/nap között változik, előnyösen a dózis 6-90 mg/testtömegkg naponta és még előnyösebben 15-60 mg/testtömegkg naponta. A kívánt dózist előnyösen két-három-négy-öt-hat vagy még több szubdózisban adagoljuk megfelelő intervallumokban a nap folyamán. Ezeket a szubdózisokat egységdózis formájában adagolhatjuk, például 10-1500 mg, előnyösen 201000 mg, és még előnyösebben 50-700 mg hatóanyag/egységdózis forma-adagban.

Ideális esetben a hatóanyagot úgy adagoljuk, hogy elérjük a hatóanyag 1-75 pjnól, előnyösen 250j±mól, még előnyösebben 3-30 pmól maximális plazmakoncentrációját. Ezt például 0,1-5%-os hatóanyag-oldat intravénás injektálásával érjük el kívánt esetben fiziológiai sóoldatban, vagy orálisan 1100 mg/kg hatóanyagot tartalmazó pirulát adagolhatunk. A kívántos vérszintet folyamatosan infúzióval tartjuk fenn és így 0,01-5 mg/kg/óra hatóanyag-koncentrációt kapunk, vagy pedig váltakozó infúziót adagolunk, amely a hatóanyagot 0,4-15 mg/kg mennyiségben tartalmazza.

Bár a hatóanyagot önmagában is adagolhatjuk, előnyös hogyha gyógyászati készítmény formájában készítjük ki. A készítmény legalább egy hatóanyagot tartalmaz, egy vagy több győgyászatilag elfogadható hordozóval és adott esetben más gyógyhatású anyaggal együtt. A hordozónak győgyászatilag elfogadhatónak kell lenni olyan értelemben, hogy a készítmény többi komponensével kompatibilis legyen és a betegre nézve ne legyen káros. A készítmények alkalmasak roális, rektális nazális, topikális beleértve a bukkális és szublingualis, valamint a vaginális vagy parenterális, beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális adagolásra. A készítményeket előnyösen egységdózls formájában állítjuk elő és az előállítás ismert módon történik. Ilyen módszer lehet a hatóanyag és a hordozó, amely állhat egy vagy több komponensből, összekeverése, általában a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy alaposan összekeverjük a hatóanyagot folyékony hordozókkal vagy finom eloszlású szilárd hordozókkal, vagy mind a kettővel és kívánt esetben a terméket formázzuk. Az orális adagolásra alkalmas készítmény lehet például kapszula, pirula vagy tabletta, melyek mindegyike előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot, továbbá lehet por vagy granulátum, valamint vizes, vagy vízmentes folyadékkal készített oldat vagy szuszpenzió, vagy olaja-vízben folyékony emulzió, vagy víz-az-olajban folyékony emulzió. A hatóanyagot előállíthatjuk pirula, szirup vagy pép formájában Is.

A tablettát préseléssel vagy olvasztással adott esetben egy vagy több kísérő-anyaggal együtt állíthatjuk elő. A sajtolt tablettákat úgy állítjuk elő, hogy megfelelő gépben a hatóanyagot szabadfolyású formává, például porrá vagy granulálta préseljük, adott esetben kötő-anyaggal, például povidonnal, zselatinnal, hidroxi-propU-metll-cellulózzal, továbbá kenőanyaggal, inért hígítóval, tartósítóval, szétesést elősegítő szerrel, például nátrium-keményítő glikoláttal, térhálós povidonnal, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, felületaktív vagy diszpergáló-szerrel összekeverjük. Az olvasztott tabletták megfelelő gépben olvasztással készülnek, mégpedig úgy, hogy a porított vegyületet inért folyékony hígítóval nedvesítjük és utána megolvasztjuk. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy megoszthatjuk és így a hatóanyag lassúbb lebomlását vagy irányított lebomlását idézhetjük elő, példá3 ul hidroxi-propil-metil cellulózt alkalmazhatunk változó adagokban, hogy a kívánt lebomlást megkapjuk.

A tablettákat adott esetben enteroszolvens bevonattal is elláthatjuk és így elérhetjük, hogy a tabletta nemagyomorbanbomlikle. 5

Szájban történő topikális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek például a hatóanyagot ízesített formában rendszerint szaharózzal, tragantmézgával, vagy gumiarábikummal összekeverve tartalmazó pasztillák, valamint a hatóanyagot inért anyaggal, pél- 10 dául zselatinnal, glicerinnel, vagy szaharózzal és gumiarábikummal összekevert pasztillák, továbbá előállíthatunk szájvizeket is, melyek megfelelő folyékony hordozóban tartalmazzák a hatóanyagot.

A találmány szerinti topikális adagolásra alkalmas 15 gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő kenőcs, krém, szuszpenzió, emulzió, por, oldat, pép, gél, spray, aeroszol vagy olaj formájában. A készítmény tartalmazhat továbbá kötszert, például kötést vagy pedig ragtapaszt, melyek impregnálva vannak a hatóanyag- 20 gal és tartalmazhatnak még adott esetben egy vagy több segédanyagot, vagy hígítót. Alkalmas hordozók lehetnek például a többértékű alkoholok, például polietilén-glikolok, propilénglikol vagy glicerin. A megfelelősegédanyagokazirodalomból ismertek. 25

Rektális adagolásra alkalmazhatunk kúpot, amely megfelelő bázist, például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmaz.

A vaginális adagolásra alkalmas készítmények közül megemlíthetjük a pesszáriumot, tampont, krémet, 30 gél-pépet, habot vagy spray-készítményeket, amelyek a hatóanyagon kívül tartalmaznak még ismert hordozókat.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmények közül megemlítjük a vizes ésvízmentes izotóniás steril 35 injekciós oldatokat, melyek tartalmaznak még antioxidánst, puffért, bakteriosztatikumot és a készítményt vérrel izotóniássá tevő anyagot, vizes és vízmentes steril szuszpenziók, tartalmazhatnak szuszpendáló-szereket és sűrítő-szerket és liposzomát vagy más mikro- 40 partikuláris rendszert, melyek a vegyületet eljuttatják a vér komponenseihez vagy egy-vagy több szervhez. A készítményeket előállíthatjuk egységdózis vagymultidózisú lezárt tartályokban, például ampullában, vagy fiolában és tárolhatjuk liofilizált körülmények között, 45 ehhez csak steril folyékony hordozó, például injekciós víz hozzáadása szükséges közvetlenül az alkalmazás előtt Az azonnali felhasználásra alkalmas injekciós oldatokat és szuszpenziókat steril porokból, granulátumokból és tablettákból állíthatjuk elő. 50

Előnyös egységdózis formák egy napi dózist, vagy egységet vagy napi szubdózist tartalmaznak, vagy ezek egy megfelelő frakcióját. Természetesmás ismert szereket is tartalmazhatnak a készítmények, például az orális adagolásra alkalmas készítményekbe további 55 szereket, például édesítő-szert, sűrítő-szert és ízesítősezrt is adhatunk.

A találmány szerint előállított vegyületeket állatgyógyászati készítmények formájában is felhasználhatjuk, ezek előállítása az irodalomból ismert módon 60 történhet.

A találmány szerint a © vegyületet és gyógyászatilag elfogadható származékait előállíthatjuk egy (© általános képletű vegyületből - ahol X jelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-védőcsoportés

Z jelentése hidrogénatom vagy etinil védőcsoport, feltéve, hogy X és Z közül legalább az egyik védőcsoport - védőcsoportjának eltávolításával, majd ezután, vagy ezzel egyidejűleg az alábbi lépések egyikét, vagy többet hajtunk végre:

i) védőcsoportokat eltávolítjuk, ii) ha © képletű vegyületet képezünk, akkor ezt gyógyászatilag elfogadható származékká alakítjuk, iii) ha © képletű vegyűlet gyógyászatilag elfogadható származékát kapjuk, akkor ezt © képletű vegyületté vagy egymás származékává alakítjuk.

A (© képletű kiindulási anyagok, valamint a fent említett szerek és körülmények megválaszthatok a nukleozid szintetikus kémai irodalmából. Ennek leírása például megtalálható a következő irodalmi helyeken: Nucleic Acid Chemistiy: Improved New Synthetic Procedures, Methodes and Techniques. Ed. L.B. Townsend és RS. Tipson-Wiley Interscience (1978) Nucleoside Analogues: Chemistiy, Biology and Medical Applications, Ed. RT. Walker, E. de Clercq és F. Eckstein, NATO Advanced Study Instituted, Plenum press (1979).

Az alábbiakban néhány ilyen átalakítási eljárás leírása következik, de nyilvánvaló, hogy ezek a kívánt © képletű vegyűlet függvényében módosíthatók, különösen, hogyha olyan átalakítást írunk le, amely különben a labilis csoportok nemkívánt reakcióját eredményezné, akkor ezeket a csoportokat ismert módon védeni kell, majd a védőcsoportot az átalakítás után le kell hasítani.

Az eljárásban X jelenthet például hidroxil védőcsoportot, például észtercsoportot, különösen 1-6 szénatomos alkanoil előnyösen acetil, vagy aroil, előnyösen toluoil, vagy alkoxikarbonil, előnyösen metoxikarbonilcsoportot, vagy étercsoportot, például trialkil-szililcsoportot, előnyösen terc-butil-dimetil-szililcsoportot, vagy aralkilcsoportot, például trifenil-metilcsoportot. Ezeket a csoportokat például hidrolízissel a kívánt hidroxilcsoporttá alakíthatjuk, vagy átészterezéssel egy másik észtercsoportot kapunk. Különösen előnyös hidroxiívédőcsoport a para-toluoilcsopor t, melyet például bázukus körülmények között például nátrium-metoxiddal és metanonnal, vizes metilaminnal vagy ammóniával távolíthatunk el. A fenti toluoil-származékot előállíthatjuk például úgy, hogy a megfelelő kiindulási anyagot, például para-toluoilkloriddal kezeljük bázikus oldószerben, például piridinben.

Egy másik előnyös hidroxil védőcsoport az acetilcsoport, melyet szintén bázikus körülmények között a fent leírt módon távolíthatunk el. Az acetŰ-származékot úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási anyagot, például ecetsav-anhidriddel kezeljük piridinben.

HU 204 841 Β

A (Π) képletben a Z jelentésében az etinil védőcsoport lehet például tríalkil-szilil, előnyösen trimetilszililcsoport, melyet bázikus körülmények között például nátrium-metoxiddal és metanollal távolíthatunk el.

A (H) képletű vegyületeket például Robins és tsai, CanJ.Chem. 60, 554 (1982) irodalmi helyen leírt módszerével állíthatjuk elő például úgy, hogy a megfelelő vegyületet, amelyben az uracil-bázis 5-helyzete kilépő-csoporttal, például halogénatommal, például jóddal szubsztituált és amelyben az 5’-hidroxilcsoport például acilcsoporttal például para-toluoil- vagy acetilcsoporttal védett, megfelelően védett alkinilén-vegyülettel, például trimetil-szilil-acetilénnel reagáltatjuk palládium katalizátor és egy másik katalizátor, például réz(í) só jelenlétében szerves bázisban, például trietil-aminban, amely oldószerül is szolgál, magasabb, például 50 ’C hőmérsékleten és így kapjuk a védett 5-alkinil nukleózidot. Palládium katalizátorként előnyös a bis(trifenil-foszfin)palládium diklorid és előnyös réz katalizátor a réz (I) jodid. A kiindulási anyagot könnyen előállíthatjuk úgy, hogy bármilyen alkinil védőcsoportot, például triaUdl-szililcsoportot eltávolítunk bázikus körülmények között nátrium metoxid

A fent említett kiindulási anyagot, melyben az uracil-bázis 5-ös helyzete halogénatommal, különösen klór-, bróm- vagy jódatommal szubsztituált, például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő uridin-vegyületet, melyben az 5-ös helyzet nincs szubsztituálva és amelyben az5’-hidroxilcsoport például acilcsoporttal, például para-toluoil- vagy acetilcsoporttal védett, haIogénezünk. Afenti kiindulási anyag halogénezését ismert módon végezhetjük, például jódozással, jód-monoklorid, pédlául metilén-dikloridban készült oldatával, vagy salétromsavat tartalmazó oldószeres oldatával végezhetjük, vagy pedig bróm alkalmazásával brómozunk jégecetben vagy jódbenzol klór-komplexével klórozunk, például jégecetben.

A fenti eljárás kiindulási anyagait például az 5’hidroxil védett uracil nukleozidot a következő irodalmi helyen leírt módon állíthatjuk elő: G. Kowollik et al, J. Prakt.Chem. 1973.315(5) 895-900. Ezt az eljárást a 2’,3’-didezoxi-3’-fluoruidin előállítására írták le, majd az 5’-hidroxilcsoportot ismert módon védeni kell például acil védőcsoportok esetén megfelelő acilhalogeniddel, például kloriddal vagy a fent leírt anhidriddel.

Az (I) képletű vegyületet győgyászatilag elfogadható észterévé alakíthatjuk megfelelő észterező-szer, például sav halogenid, vagy anhidrid segítségével. Az (I) képletű vegyületet, továbbá észtereit gyógyászatiig elfogadható sóvá alakíthatjuk ismert módon, például megfelelő bázissal kezeljük. A (I) képletű vegyület észterét vagy sóját a kiindulási vegyületté alakíthatjuk hidrolízissel.

A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. A példákban hatóanyag-kifejezés a (I) képletű vegyületre, vagy győgyászatilag elfogadható származékára utal.

1. példa

a) 2’,3 ’-didezoxi-3 ’-fluor-5’-0-p-toluoil-uridin

325 mg, 2,10 mmól frissen desztillált para-toluoilkloridot hozzáadunk 440 mg 1,91 mmól 2’,3’-didezoxi-3’-fluor-uridin (G. Kowallick és tsai, J. Prakt.Chem. 315(5), 895,1973) 10 ml vízmentes piridinnel készített oldatához. Az oldatot 50 °C-on 1,5 óra hosszat keverjük, majd 25 °C-on még 18 óra keverés következik. A piridint lepároljuk, a maradékot feloldjuk 25 ml kloroformban. Ezt az oldatot 5 ml 1 mólos kénsawal, majd 2 x 10 ml vízzel extraháljuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kloroform lepárlásával és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kloroform lepárlásával 0,72 g színtelen üveget kapunk, melyet szílikagélen kromatografálunk. 2%-os metanol-kloroform oldattal eluálva a cím szerinti terméket kapjuk, fehér szilárd hab formájában.

Termelés: 0,66 g 90%.

b) 2’,3’-didezoxi-3’-fluor-5-jód-5’-0-p-toluoil-urid in 200 mg 0,574 mmól a) pont szerinti terméket, 139 mg 0,861 mmól jód-monokloridot és 10 ml metilén-kloridot 2 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot minimális, kb. 2 ml 2%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal színtelenít jük. A vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist 2x5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után krémszínű szilárd habot kapunk, mely a cím szerinti termékkel azonos.

Termelés: 0,25 g 92%.

c) 2’,3’-didezoxi-3’-fluor-5’-0-p-toluoÍl-5-(trimetil -szililetinil)uridin

0,23 g, 0,485 mmól b) pont szerinti terméket, 10 mg réz-jodidot, 10 mg bisz(trifenil-foszfin)palládium (Π) kloridot és 0,145 g 1,455 mmól trimetil-szilil-acetilént, valamint 15 ml vízmentes trietil-amint 50 °C-on száraz nitrogénatmoszférában 3 óra hosszat keverünk, A lehűtött szuszpenziót szárazra pároljuk és a sötét maradékot 20 ml diklórmetánba felvesszük. Az oldatot egymás után 2x30 ml 2%-os vizes dinátrium-etilén-diamintetra-ecetsawal és 30 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Etanolból átkristályosítjuk.

d) 2’,3 ’-didezoxi-5-etinil-3 ’-fluor-uridin

A c) pont szerinti terméket feloldjuk nátriumból és metanolból frissen előállított 0,2 mólos metanolos nátrium metoxid oldatban és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd adagonként Dowex 50 H⁺ioncserélő gyanta hozzáadásával semlegesítjük. A gyantát leszűrjük és metanollal víz és éter között kirázzuk. A vizes fázist éterrel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanollal eldörzsőljük a szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és a cím szerinti vegyületet kapjuk.

2. példa

a) 2’,3’-didezoxi-3’-fluor-5’-0-p-toluoil-uridin g 4,34 mmól 2’,3’-didezoxi-3’-fluor-uridin 25 ml vízmentes piridinnel készített, kevert oldatához 0 °C5

HU 204841 Β onlassanhozzáadunk0,63 ml, 4,78 mmól frissen desztillált para-toluoilldoridot. Az adagolás befejezése után az elegyet 50 'C-on 1,5-óra hosszat keverjük, lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 35 ml kloroformban és az 5 oldatot 2x20 ml 1 mólos kénsawai és 2x30 ml vízzel extraháljuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, amaradékotszilikagél-oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. 5% metanol dildórmetános oldattal eluálva a cún szerinti terméket kapjuk 10

Termelés: l,2g80%.

b) 2’,3’-didezoxi-3’-fluor-5-jód-5’-0-p-toluoil-uridin g, 8,61 mmól a) szerinti termék és 2,1 g 12,92 mmól jódmonoklorid 60 ml metilén-kloriddal készí- 15 tett oldatát visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük, majd ahűtött elegyet 60 ml metilén-kloriddal hígítjuk, minimális mennyiségű 2%-os vizes nátriumszulfit oldattal mossuk» ezzel elszíntelenítjük és 2x70 ml vízzel is mossuk, majd nátriumszulfát felett 20 szárítjuk. Az oldószer lepárlásával fehér hab formájában kapjuk a cún szerinti vegyületet.

Termelés: 4 g, 98%.

c) 2’,3’-Didezoxi-3’-fluor-5’-0-p-toIuoil-5-(trünetü

-szniletinil)-uridin 25

0,8 g 1,69,mmól b) pont szerűit termék 25 mg bisz(trifenü-foszfin)palládium(n)klorid és 25 mg réz (0 jodid 40 ml vízmentes trietil-aminnal készített oldatát és 3 ml Ν,Ν-dimetüfonnamid elegyét alaposan gázmentesítjüknitrogénnel.Hozzáadunk 0,47ml 3,37 30 mmól trimetil-szilil-acetilént és az elegyet nitrogén áramban 50 *C-on 8 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 40 ml metilénkloridban feloldjuk és az oldatot 4 ml 2%-os vizes dmátirum etilén-diamm-tetraecetsav ol- 35 dattal és 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert bepároljuk és a maradékot szílícium-dioxid oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluáló szerként 2% metanol és diklór-metán elegyét használjuk. A cún szerinti vegyületet kapjuk, melyet 40 éterrel és hexánnal eldörzsölve analitikai tisztaságú cún szerinti vegyületet kapunk fehéres színű por formájában.

Termelés: 0,56 g, 74%.

Op.:130*C. 45

Mikroanalízis:

számított: C59,49% H 5,63% N 6,30% talált:C59,54%H5,75%N6,29%

d) 2’,3’-Didezoxi-5-etiniI-3’-fIuor-uridin 0,53 g 1,18 mmól c) pont szerinti terméket felöl- 50 dunk 17 ml metanolban, amely 0,027 g, 1,18 mmól nátrium-fémből kapott nátrium-metoxidot tartalmaz.

Az oldatot szobahőmérsékleten 7 óra hosszat hagyjuk állni, az elegyet ezután Dowex 50 H⁺gyantával semlegesítjük, leszűrjük és szárazra pároljuk. 55

A végső maradékot 2x7 ml éterrel eldörzsöljük és etanolból átkristályosítva a cún szerinti terméket kapjuk.

Termelés: 0,144 g, 50%.

Op.: 225-226’C. 60

Mikroanalízis:

számított:C51,99%H4,33%N 11,02% talált: C 52,14% H 4,48% N 10,98%

3. példa

a) 5’-0-acetil-2’,3’-didezoxi-3’-fluor-uridin

1,2 ml 13 mmól ecetsav-anhidridet hozzáadunk 1 g

4,34 mmól 2’,3’-didezoxi-3’-fluor-uridin 10 ml vízmentes piridinnel készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat hagyjuk állni, hozzáadunk 2 ml etanolt és az elegyet szárazra pároljuk. A maradék piridint etanolos adagok egyidejű elpárologtatásával eltávolítjuk és a végső maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 5% metanolt tartalmazó diklór-metános eleggyel eluáljuk és a cím szerinti vegyületet éterrel történő eldörzsölés után izoláljuk.

Termelés: 0,91 g 77%.

b) 5O’Acetil-2’,3’-didezoxi-3’-fluor-5-jód-uridin 0,3 ml 6 mmól jód-monoldoridot és 0,91 g 3,34 mmól a) pont szerinti terméket egyesítünk 10 ml diklórmetánban és az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk és 2%-os vizes nátrium-szulfit oldat minimális térfogatával mossuk, így elszíntelenítjük, továbbá mossuk még 2x30 ml vízzel és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után fehéres színű hab formájában kapjuk a cún szerinti vegyületet.

Termelés: 1,27 g, 96%.

c) 5’-0-AcetiI-2’,3 ’-didezoxi-3 ’-fluor-5-(trimetil-sz ililetinil)urfdín

0,5 g 1,76 mmól b) pont szerinti termék, 0,036 g bisz-trifenilfoszfin-palládium (II)klorid és 36 mg réz (I) jodid elegyét 35 ml újradesztillált trietil-aminban, oxigénmentes nitrogénnel gázmentesítjük. 0,49 ml 3,52 mmól trimetil-szilil-acetilént adunk hozzá, az elegyet nitrogén-atmoszférában 60 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. AZ oldószert lepároljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metánban és az oldatot 2x30 ml 2%-os vizes dinátrium-etilén-metánban és az oldatot 2x30 ml 2%-os vizes dinátrium-etiléndiamin-tetraecetsav oldattal 40 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilíkagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 40%-os etil-acetát-toluol-oldattal eluáljuk. A cún szerinti vegyületet hab formájában kapjuk Termelés: 0,37 g 58%.

d) 2’,3’-Didezoxi-5-etinil-3’fluor-uridin

0,33 g 0,9 mmól c) pont szerinti terméket hozzáadunk 0,021 g 0,9 mmól nátrium-fémből előállított nátrium-metoxid 8 ml vízmentes metanollal készített oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Az oldatot Dowex 50 H⁺ gyantával semlegesítjük, a gyantát leszűrjük, 2x4 ml metanollal mossuk és az egyesítettszűrletet és a mosó-folyadékot szárazra pároljuk. A maradékot 2x5 ml éterrel mossuk, acetonitrilből átkristályosítjuk és sárga kristályokat kapunk.

Termelés: 0,17 g, 74%.

HU 204 841 Β

Op.: 224-225’C.

Mikroanalízis:

Számított: C 51,99% H 4,33% N11,02%

Talált:C51,87%H4,40%N 10,90%

4. példa

a) 2’,3’-Didezoxi-5-etinil-5’-0-(N-fluorenil-metoxi -karbonil-L-lzoleucmil)-3’-fluor-uridin

0,57 g 2,8 mmól Ν,Ν’-diciklo-hexil-karbo-diimidet és 1 g 2,8 mmól N-fluorenil-metoxi-karbonil-L-izoleucint 15 ml vízmentes metilén-kloridban egyesítünk és az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kivált Ν,Ν’-diciklo-hexÍlkarbamidot leszűrjük, 2x5 ml metilén-kloriddal mossuk és az egyesített szűrlethez és mosófolyadékhoz hozzáadjuk 0,3 g 1,18 mmól 2’,3’-didezoxi-5-etinil-3’-fluorouridin és 0,087 g 0,72 mmól N,N-dimetil-amino-piridin 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és további mennyiségű Ν,Ν’-diciklohexil-karbamidot szűrünk le. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk. 5-15% acetont tartalmazó oszlop-kromatográfirásan tisztítjuk. 5-15% acetont tartalmazó metilén-kloriddal eluálunk és 0,64 g maradékot kapunk, melyet metilén-klorid további hozzáadásával szűréssel és bepárlással tisztítunk. Cím szerinti termék 0,57 g mennyiségben 82%os termeléssel keletkezik.

b) 2’,3’-Didezoxi-5-etinil-3’-fluor-5’-0-L-izoleucinil-uridin ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 20%os piperidinoldatot hozzáadunk 0,57 g 0,96 mmól 2’,3’-didezoxi-5-etinil-5’-0-(N-fluorenil-metoxi-kar bonil-L-izoleucinil)-3’-fluorouridinhoz és 4 perc múlva szobahőmérsékleten az oldószert gyorsan lepároljuk magas vákuumban minimális melegítéssel. A maradékot eldörzsöljük több részletben éterrel és így kb. 5% Ν,Ν’-diciklo-hexil-karbamidot tartalmazó cím szerinti vegyületet kapunk.

Termelés: 0,145 g, 41%

Op.: 98-100’C.

Mikroanalízis:

Számított: C 55,61% H 5,99% N11,44%

Talált: C 55,70% H 6,32% N 11,10%

5. példa

5’-0-AcetU-2',3’-dÍdezoxi-5-etinil-3’-fluor-uridin

0,106 g 0,4 mmól 2’,3’-didezoxi-5-etinil-3’-fluoruridin 5 ml vízmentes piridinnel készített, kevert oldatához 0 ’C-on 0,05 ml 0,48 mmól ecetsav-anhidridet adunk és még 1,5 óra hosszat keverjük 0 ’C-on. Az elegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd további 0,02 ml 0,2 mmól ecetsavanhidrid-részletet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 3 óra hoszszat keverjük. 1 ml metanol hozzáadásával a reakciót befagyasztjuk, az oldószert lepároljuk csökkentett nyomáson és 2x30 ml etanol rész-adagokat is egyidejűleg elpárologtatunk. A maradékot etanolból átkristályosítva, kristályos fehér szilárd anyagot kapunk.

Termelés: 0,079 g, 64%.

Op.: 160-161 ’C.

Mikroanalízis:

Számított: C 52,70% H 4,392% N 9,46%

Talált: C 52,43% H 4,39% N 9,20%

6. példa

2’,3’-Didezoxi-5-etinil-3’-fluor-5’-0-(trimetil-ace til)uridin 0,2 hidrát

0,106 g 0,4 mmól 2’,3’-didezoxi-5-etinil-3’-fluoruridin 5 ml vízmentes piridinnel készített, kevert oldatához 0 ’C-on 0,06 ml 0,48 mmól trimetilacetil-kloridot adunk és még 1,5 óra hosszat keverjük 0 ’C-on. Szobahőmérsékleten 24 órás keverés után még 0,03 ml 0,24 mmól savkloridot adunk hozzá és a keverést még 3 óra hosszat folytatjuk. 3 ml metanollal a reakciót befagyasztjuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk 2x30 ml etanol több részletben történő lepárlásával egyidejűleg és a kapott olajat szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluáló-szerként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és a maradékot kétszer átkristályosítjuk etanolból, így kromatográfiásan tiszta cím szerinti terméket kapunk.

Termelés: 0,063 g 45%.

Op.: 182-185’C.

Mikroanalízis a 0,2 hidráira:

Számított: C 56,21% H 5,68% N 8,20%

Talált: C 55,96% H 5,57% N 8,01%

7. példa

Tabletta-készítés

Az A és B tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket povidon-oldattal nedves-granuláljuk, majd magnézium-sztearátot adunk hozzá és préseljük.

A tóízűműwymg/tablettamg/tabletta

Hatóanyag 250 250

LaktózB.P. 210 26

PovidonB.P. 15 9

Nátrium-keményítő glikolát 20 12

Magnézium-sztearát 5 3

500 300

B £á?zzlmenymg/tablettamg/tabletta

Hatóanyag 250 250

Laktóz 150

AvicelPHIOl 60 26

PovidonB.P. 15 9

Nátrium-keményítő glikolát 20 12

Magnézium-sztearát 5 3

500 300

C készítményrag/tatiletta,

Hatóanyag 100

Laktóz 200

Keményítő 50

Povldon 5

Magnézium-sztearát 4

359

HU 204 841 Β

A kővetkező D és E készítményeket az összekevert komponensek dírekt sajtolásával állítjuk elő.

D készttménytng/kapszxéa

Hatóanyag	250
Előzselatinezett keményítő NF15 E készítmény	150 5 400
Hatóanyag	250
Laktóz	150
Avícel	100 10 500

lecitinben és az arahin-olajban diszpergáljuk és a disz perziót lágy, elasztikus zsleatin-kapszulákba töltjük. E készítmény (irányított lebomlású kapszula)

A következő, irányított lebomlású kapszulát úgy ál lítjuk elő, hogy az a), b) és c) komponenseket extruder· rel extrudáljuk, majd az extrudátumot gömbökké ala· kítjuk és szárítjuk. A száraz pelleteket ezután bevonjuk a lebomlást irányító (d) membránnal és két-dara· bős kemény zselatin-kapszulába töltjük

F készítmény (irányított lébonüású készítmény)

A készítményt a következő komponensek povidonoldaítal történő nedves-granulálásával, majd magné- 15 zium-sztearát hozzáadásával és sajtolással állítjuk elő.

mg/tabletta

Hatóanyag 500

Hídroxipropil-metilceUuIóz(MethocelK4MPremium) 112 20

LaktózBP. 53

PovídonBJ’.C. 28

Magnézium-sztearát 7

a) Hatóanyag	250
b) Mikrokristályos cellulóz	125
c)LaktózBP	125
d) Etil cellulóz	13 513
9. példa Injektálható készítmény Akészítmény
Hatóanyag	0,200 g
Sósav-oldat 0,1 mól	q.s.pH4.0 -7.0-re
Nátrium-hidroxid-
-oldat 0,1 mól	q.s. pH 4.0 - 7.0-re
Steril víz	q.s. 10 ml-ig

700

A gyógyszer lebomlása kb. 6-8 óra múlva következik be és 12 óra múlva válik teljessé.

8. példa

A hatóanyagot feloldjuk 35-40 'C-os víz nagy részében és a pH-t 4-7-re állítjuk sósavval, vagy nátrium-hidroxiddal szükség szerint. Az anyagot ezután vízzel feltöltjük a szükséges térfogatra és steril mikropórusos szűrőn keresztül steril 10 ml-es sárga üveg fiolába (1-es típus) szűrjük és steril módon lezárjuk.

Kapszula	30	B készítmény
Akészítmény			Hatóanyag	0,125g
A 7. példa D készítményének komponenseit össze-		Steril, pirogénmentes, pH 7
keverve állítjuk elő a kapszulát és kétszeres kemény		foszfát	25 ml-ig
zselatin-kapszulába töltjük.
B készítménymgjknpszxüe		35	10. példa
Hatóanyag	250		Intramuszkuláris injekció
LaktózB.P.	143		Hatóanyag	0,20g
Nátrium-keményítő glikolát	25		Benzil-alkohol	0,10g
Magnézium-sztearát	2		Glikofurol75	l,45g
	420	40	Injekciós víz	3,00 ml-ig

A kapszulákat a fenti komponensek összekeverésével és kétrészes kemény zselatin-kapszulákba töltésével állítjuk elő.

C készítmény Hatóanyag Macrogol4000BP mg/kapszula 45 bazárjuk. 250 350 600

A hatóanyagot feloldjuk a glikofurolban. A benzilalkoholt hozzáadjuk, feloldjuk és 3 ml-ig vizet adagolunk. Az elegyet ezután steril mikropórusú szűrőn keresztül leszűrjük és 3 ml (1-es típusú) sárga üveg-fioláA kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a Macrogol 4000 BP-t megolvasztjuk, az olvadékban a hatóanyagot diszpergáljuk és az olvadékot kétrészes kemény zselatin-kapszulákba töltjük.

D készítmény mg/kapszula

Hatóanyag 250 55

Lecitin 100

Arahinolaj 100

450

Akapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a 60

11. példa

Szirup

Hatóanyag 0,25 g

Szorbxt-oldat 1.50 g

Glicerin 2,00 g

Nátrium-benzoát 0,005g íz (őszibarack 17.42.3169) 0,0125ml

Tisztított víz 5,00 ml-ig

A hatóanyagot feloldjuk a glicerin és a tisztított víz nagy részében. Nátrium-benzoát vizes oldatot adunk az oldathoz, majd hozzáadjuk a szorbit-oldatot, végűi az ízesítő-anyagot. A térfogat tisztított vízzel feltöltjük és jól összekeverjük.

HU 204 841 Β

12. példa

Kúp mg/kúp

Hatóanyag 250

Kemény zsír, BP (Witepsol H15 1770

Dynamit Nobel)

2020

A Witepsol H15 egyötödét feloldjuk egy gőzzel fűtött serpenyőben 45 °C-os maximális hőmérsékleten. A hatóanyagot 200 pjn-es szitán keresztül átszitáljuk és hozzáadjuk a megolvasztott bázishoz keverés közben, egy vágott fejjel ellátott eszközt használunk, amíg sima diszperziót nem kapunk. Az elegyet 45 °C-on tartjuk, a maradék Witepsol H15-öt a szuszpenzióhoz adjuk és tovább keverjük, hogy homogén elegyet kapjunk. Az egész szuszpenziót 250 pjn-es rozsdamenetes acélszűrőn engedjük keresztül folyamatos keverés közben és hagyjuk 45 °C-ra hűlni. 38-40 °C-on 2,02 g elegyet megfelelő 2 ínl-es műanyag formákba töltünk. A kúpokat hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni.

13. példa

Pesszárium mg/pesszárium

Hatóanyag 250

Anhidrát Dextróz 380

Burgonyakeményítő 363

Magnézium-sztearát 7

1000

A fenti komponenseket közvetlenül összekeverjük és a pesszáriumokat a kapott elegy közvetlen préselésével állítjuk elő.

14. példa

Antivirális és toxicitás teszt

A humán immunhiányos vírus elleni antivirális hatást (HÍV) a vegyület ama képességének mérésével határoztuk meg, hogy meg tudjuk-e fordítani a HÍV fertőzés citopatikus hatását. Ezt az 5. napon tetrazolium festékkel történő fertőzés után (MIT) a sejtnövekedés kvantitatív becslésével határoztuk meg. Szub-egybefolyó (20-40,000 sejt/üreg) humán T limphocita sejtvonal MT4 sejteket, melyek HIV-vel fertőzöttek 96üregű mikrotiter edényen növesztettünk és különböző gyógyszerhígítással kezeltünk. 5 nap múlva a festék felvétel tesztet elvégeztük a gyógyszerrel kezelt tenyészeteken és a HIV-vel kezelt és átfertőzött MT4 sejteken. A tesztkörülmények között a HTV-f ertőzés extenzív citopatikus hatást idézett elő és több mint 80%-ban meggátolta a sejtnövekedést. A gyógyszer antivirális hatását IC-50-ként fejeztük ki, azaz ez az a gátló koncentráció, amely a sejtek 50%-át megvédi a sejtpusztulástól és ez 50%-a a nem fertőzött MT4 sejt-kontrolira meghatározott sejtnövekedésnek.

Asejt-toxicitást sejt-növekedés-gátlásban határoztuk meg a nem fertőzött MT4 sejteken vagy a 96-üregű mikrotiterű edényben levő verő-sejteken. Azonos számú nem fertőzött sejteket kezeltünk különböző gyógyszer-hígításokkal és naponta meghatároztuk a sejt életképességét MTT felvevő teszt segítségével replikáit tenyészeteken. A koncentráció, amely 5 napig 50%-os sejt-életképes-gátláshoz szükséges CCID-50ben fejezhető ki.

Vegyület	ic₅₀hiv	ccif₅₀
2’, 3 ’-didezoxi-5-etinil-3
fluoro-uridin 2’,3 ’-didezoxi-5-etinil-3	8,9 μΜ	224μΜ (MT4 sejtek)
fluoro-uridin		46μΜ (Verő sejtek)

15. példa

2’,3’-dideroxi-5-etinil-3’-fluoro-uridin nátrium sója 16,4 mg (0,34 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót több ízben mossuk vízmentes tetrahidrofuránnal és tetrahidrofurános szuszpenzió formájában 87 mg 0,34 mmól 2’,3’-dideroxi-5-etinil-3’fluor-uridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített 5%-os vizes oldatba öntjük. Az oldószereket lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az oldatot liofilizáljuk. 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

^JNMR a szerkezetnek megfelel.

Claims

1. Eljárás (í) általános képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, in vivő I képletű vegyületté metabolizálódó észtere vagy észtere-sója előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületről - ahol X jelentése hidroxil-védőcsoport és Z jelentése hidrogénatom - a védőcsoportot eltávolítjuk, majd ezzel egyidejűleg, vagy ezután egy vagy több alábbi lépést végzünk el kívánt esetben:

i) (Ϊ) képletű vegyület esetén gyógyászatilag elfogadható sóvá, in vivő I képletű vegyületté metabolizálódó észterré vagy az észter-sóivá, vagy ii) ha az (I) képletű vegüylet gyógyászatilag elfogadható sóját, in vivő I képletű vegyületté metabolizálódó észterét vagy észterének sóját kapjuk, akkor ezt (Ϊ) általános képletű vegyületté, vagy más sóvá, észterré vagy észter sójává alakítjuk Elsőbbsége 1988.08.19,

2. Eljárás (I) képletű vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, in vivő I képletű vegyületté metabolizálódó észtere vagy észtere sója előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületről - ahol Xjelentése hidrogénatom, vagy hidroxil-védőcsoport és Z jelentése etinil-védőcsoport - a védőcsoportot eltávolítjuk, majd ezzel egyidejűleg, vagy ezután egy vagy több alábbi lépés végzünk el kívánt esetben:

i) a megmaradó védőcsoportokat eltávolítjuk, ii) (I) képletű vegyület esetén gyógyászatilag elfogadható sóvá, in vivő I képletű vegyületté metabolizálódó észterré vagy. az észterének sóijává alakítjuk, vagy iii) ha az (I) képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját, in vivő I képletű vegyületté metabolizá9

HU 204841 Β lódó észterét vagy észterének sóját kapjuk, akkor ezt (I) képletű vegyületté, vagy más sóvá, észteré vagy észter sójává alakítjuk. Elsőbbsége 1989.01.20

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képletű vegyületkéntXhelyénhidroxivédőcsoportként 1-6 szénatomos alkanoil csoportot tartalmazó vegyületet használunk. Elsőbbsége 1988.08.19.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyXhelyén acetilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet reagáltatunk. Elsőbbsége 1988.08.19.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű vegyületkéntXhelyén aroilcsoportot tartalmazó vegyületet használunk. Elsőbbsége 1988.08.19.

6. Az5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyXhelyén paratoluoilcsoportot tartalmazó vegyüIetethasználunk. Elsőbbsége 1988.08.19.

7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogyZhelyén trialkil-szililcsoportottartalmazó (Π) általános képletű vegyületet használunk. Elsőbbsége 1989.0120.

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Z helyén trimetil-szililcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületet használunk. Elsőbbsége 1989.0120.

9. A 2-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy avédőcsoportokkőzul legalább az egyiket bázikus körülmények között eltávolítjuk. EI10 sőbbsége 1989.0120.

10. Eljárás gyógyszer-készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (E) képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható származékát gyógyászatilag elfogadható hordozókkal

15 összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. Elsőbbsége 1988.08.19.

11. Eljárás gyógyszer-készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy2.igénypontszerint előállított (I) képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható

20 származékát gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. Elsőbbsége 1989.01.20.