NO171641B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 6-substituert-2',3'-dideoksynukleosider - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av 6-substituert-2',3'-dideoksynukleosider Download PDFInfo
- Publication number
- NO171641B NO171641B NO881537A NO881537A NO171641B NO 171641 B NO171641 B NO 171641B NO 881537 A NO881537 A NO 881537A NO 881537 A NO881537 A NO 881537A NO 171641 B NO171641 B NO 171641B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dideoxyribofuranoside
- mmol
- amino
- product
- calculated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 and C3-6 Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001805 pentosyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 27
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 101710132082 Pyrimidine/purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 17
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 16
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 16
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 14
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 14
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- FBECCZYXHYHVQH-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethoxy)-7h-purine Chemical compound N=1C=NC=2NC=NC=2C=1OCC1CC1 FBECCZYXHYHVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPZIWCHLJUGUQQ-UHFFFAOYSA-N 6-cyclopentyloxy-7h-purine Chemical compound C1CCCC1OC1=NC=NC2=C1NC=N2 MPZIWCHLJUGUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWMYHQCOEFJVFT-UHFFFAOYSA-N 6-propoxy-7h-purin-2-amine Chemical compound CCCOC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 WWMYHQCOEFJVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQSRNEOAVVBNGN-UHFFFAOYSA-N 6-pyrrolidin-1-yl-7h-purine Chemical compound C1CCCN1C1=NC=NC2=C1NC=N2 IQSRNEOAVVBNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N N(6),N(6)-dimethyladenine Chemical compound CN(C)C1=NC=NC2=C1N=CN2 BVIAOQMSVZHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012461 cellulose resin Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- STYFLCAHEVROJU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCN(CC)C1=NC=NC2=C1NC=N2 STYFLCAHEVROJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMYZUPTWPYPEPE-UHFFFAOYSA-N n-cyclobutyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CCC1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 VMYZUPTWPYPEPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEWYVRQMZKOENB-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CCCCC1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 YEWYVRQMZKOENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 3-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZUNLMIDBUULS-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-7h-purine Chemical compound CCCCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 QDZUNLMIDBUULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUYDDYLOMARGA-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyl-7h-purine Chemical compound C1CCCCC1C1=NC=NC2=C1NC=N2 IVUYDDYLOMARGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAPKUSSHIIMXGE-UHFFFAOYSA-N 6-cyclohexyloxy-7h-purine Chemical compound C1CCCCC1OC1=NC=NC2=C1NC=N2 UAPKUSSHIIMXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFXXRVSPZSOREJ-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-7h-purin-2-amine Chemical compound CCOC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 SFXXRVSPZSOREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLKPGJBYUTIHT-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-7h-purine Chemical compound CCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 BMLKPGJBYUTIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQUPDMQJANZCEQ-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-n-methyl-7h-purin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(NC)=NC2=C1NC=N2 VQUPDMQJANZCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical compound CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopropyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CNC2=NC(N)=NC=1NC1CC1 IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAOGIVYOCDXEAK-UHFFFAOYSA-N 6-n-methyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 ZAOGIVYOCDXEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCZAXJFRBPQRP-UHFFFAOYSA-N 6-piperidin-1-yl-7h-purine Chemical compound C1CCCCN1C1=NC=NC2=C1NC=N2 OXCZAXJFRBPQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXBUZBZGNABKHN-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yloxy-7h-purine Chemical compound CC(C)OC1=NC=NC2=C1NC=N2 NXBUZBZGNABKHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQQKEKTYLCCYSN-UHFFFAOYSA-N 6-propoxy-7h-purine Chemical compound CCCOC1=NC=NC2=C1NC=N2 UQQKEKTYLCCYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000713310 Human T-cell lymphotropic virus type 4 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- VWIRARAVFAPYHD-NWDGAFQWSA-N [(2s,5r)-5-(6-piperidin-1-ylpurin-9-yl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C2=NC=NC(N3CCCCC3)=C2N=C1 VWIRARAVFAPYHD-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006311 cyclobutyl amino group Chemical group [H]N(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNOODOWUJWZPD-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-7h-purin-6-amine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1CC1 NCNOODOWUJWZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LMWYJWNGVLKEDL-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CCCC1NC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMWYJWNGVLKEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXQITNIMKKBBE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-7h-purin-6-amine Chemical compound C1CC1NC1=NC=NC2=C1N=CN2 ZVXQITNIMKKBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVFENCKYURWTI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 GSVFENCKYURWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEBFHJTVTOEWIX-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-yl-7h-purin-6-amine Chemical compound CC(C)NC1=NC=NC2=C1NC=N2 PEBFHJTVTOEWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CIAUYDNALIJKPK-UHFFFAOYSA-N n-propyl-7h-purin-6-amine Chemical compound CCCNC1=NC=NC2=C1NC=N2 CIAUYDNALIJKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M p-toluate Chemical compound CC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av 6-substituert-2',3'-dideoksynukleosider, spesielt for behandling eller profylakse av visse virale infeksjoner.
AIDS er en immunoundertrykkende eller immunodestruktiv sykdom som predisponerer individer for dødelige opportunistiske infeksjoner. AIDS er karakteristisk forbundet med en progressiv utarming av T-celler, spesielt hjelper-induser-subsettet som bærer 0KT<4->overflatemarkøren.
Human immunosviktvirus (HIV) har på reproduserbar måte blitt isolert fra pasienter med AIDS eller med de symptomer som ofte går forut for AIDS. HIV er cytopatisk, og viser seg på selektiv måte å infisere og ødelegge T-celler som bærer OKT<4->markøren, og det er nå generelt erkjent at HIV er det etiologiske middelet til AIDS.
Etter oppdagelsen av at HIV er det etiologiske middelet til AIDS, har det fremkommet flere forslag angående kjemotera-peutiske anti-HIV-midler som kan være effektive for behandling av dem som lider av AIDS. Således beskriver f.eks. europeisk patent 196.185 3'-azido-3'-deoksytymidin (som har det vedtatte navnet zidovudin), dets farmasøytisk akseptable derivater og deres anvendelse i behandling av humane retro-virusinfeksjoner inkludert AIDS og tilknyttede kliniske tilstander.
EP-patent 0.206.497 angår generelt purinnukleosider for bruk i behandlingen av HIV-infeksjoner og relaterte tilstander. Spesielt beskriver dette patentet 2,6-diaminopurin-9-g<->D-2',3'-dideoksyribofuranosid for behandling av HIV-infeksjoner .
Man har nå oppdaget at visse 6-substituert-23'-dideoksynukleosider, som er vist til i det nedenstående, er nyttige for behandling eller profylakse av virale infeksjoner, spesielt retrovirale infeksjoner og spesielt AIDS.
Visse 6-substituerte purinnukleosider har tidligere vært beskrevet, og spesielt har 6-metylaminopurin-9-g-D-2',3'-dideoksyribofuranosid, beskrevet i det følgende for dets anvendelse i behandlingen av HIV-infeksjoner og relaterte tilstander, blitt beskrevet i Bioorg Khim 9(1) 52-59 (1983).
De nye 6-substituerte 2',3'-dideoksynukleosidene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:
hvor R^ representrerer hydrogen eller amino; og R£ representerer C2-6 alkoksy; metoksy substituert med C3-C5 cykloalkyl; C3-8 cykloalkoksy; en piperidino- eller pyrrolidinogruppe; eller en aminogruppe monosubstituert med C2-6 alkyl, 03.5 cykloalkyl eller di-substituert med C^.^ alkyl, og C3_^ cykloalkyl eller di-substituert med C^_^ alkyl; forutsatt at når R^ representerer hydrogen så representerer R2 ikke cykloheksyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av en slik ester.
Foretrukne klasser av forbindelser med formel (I) innbefatter de hvori R^ og R2 representerer hydrogen, og R2 representerer en substituert aminogruppe, f.eks. en mono-C3_£ cyklo-alkylaminogruppe, en mono- eller di-C^_^ alkylaminogruppe eller en piperidino eller pyrollidino.
Følgende forbindelser er foretrukne forbindelser i foreliggende oppfinnelse: 1. 6-N-piperidinopurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid
2. 6-etylaminopurin-9-3-2', 3'-dideoksyribofuranosid
3. 6-etylmetylamino-9-e-D-2',3'-dideoksyribofuranosid
4. 6-cyklopropylmetylalinopurin-9-p-D-2' ^'-dideoksyribofuranosid 5. 6-isopropylaminopurin-9-p<->D-2',3'-dideoksyribofuranosid 6. 2-amino-6-n-propoksypurin-9-e-2',3'-dideoksyribofuranosid
7. 6-atoksypurin-9-e-2',3'-dideoksyribofuranosid
8. 6-dimetylaminopurin-9-P-2',3'-dideoksyribofuranosid 9. 6-cyklopropylaminopurin-9-P-D-2',3'-dideoksyfuro-furanosid 10 . 6-cyklopentylaminopurin-9-P-D-2'^'-dideoksyribofuranosid 11. 6-n-propoksypurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid 12. 6-n-butoksypurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid 13. 6-cyklopropylmetoksypurin-9-p-D-2 ' ^'-dideoksyribofuranosid 14. 6-cyklopentylokypurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid 15. 6-cyklohksyloksypurin-9-P-D-2 ' ^'-dideoksyribofuranosid 16. 6-cyklobutylaminopurin-9-P-2' ^'-dideoksyribofuranosid 17. 6-dietylaminopurin-9-e-D-2',3'-dideoksyribofuranosid
18. 6-pyrrolidinopurin-9-P2',3'-dideoksyribofuranosid
19. 2-amino-6-etoksypurin-9-p-D-2 ' ^'-dideoksyribofuranosid 20. 2-amino-6-cyklopropylaminopurin-9-P-D-2'^'-dideoksyribofuranosid 21. 2-amino-6-metylaminopurin-9-e-2'^'-dideoksyribofuranosid 22. 2-amio-6-n-propoksypurin-9-e-D-2 ' ^'-dideoksyribofuranosid
23. 6-iopropoksypurin-9-e-2',3'-dideoksyribofuranosid
24. 6-propylaminopurin-9-e-D-2',3'-dideoksyribofuranosid 25. 6-cykloheksylamino-9-3-D-2' , 3'-dideoksyribofuranosid 26. 6-metylaminopurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid
Forbindelser 4, 8, 9, 10, 18 og 26 ovenfor er særlig foretrukne p.g.a. deres overraskende høye anti-HIV-aktivitet.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable derivater, også innbefattet forbindelsen med formel (I), hvor Ri er hydrogen, og R2 er metylamino, henvist til i den ovenfor nevnte Bioorg. Khim-referansen, er i det følgende refere-rer til som forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på retrovirale infeksjoner som kan behandles eller hindres ved bruk av foreliggende oppfinnelse, innbefatter humane, retrovirale infeksjoner slik som human immunosviktvirus (HIV), HIV-2 og human T-cellelymfotropisk virus (HLTV) f.eks. HLTV-I eller HTLV-IV infeksjoner. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er særlig nyttige for behandling eller profylakse av AIDS og beslektede kliniske tilstander slik som AIDS-relatert kompleks (ARC), progressiv genera-lisert lymfodenopati (PGL), AIDS-relaterte neurologiske tilstander slik som multippel sklerose eller tropisk para-paresis, anti-HIV-antistoff-positive og HIV-positive tilstander, Kaposi's sarkom og trombocytopenia purpura. Forbindelsene kan også anvendes i behandling eller hindring av psoria-sis.
Med "et farmasøytisk akseptabelt derivat" menes et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av slik ester, av en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen eller en hvilken som helst annen forbindelse som, ved administrasjon til mottageren, kan tilveiebringe (direkte eller indirekte) en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen eller en antiviral aktiv metabolitt eller rest derav. Foretrukne estere av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter karboksylsyreestere hvor ikke-karbonyl-delen i estergruppen er valgt fra rett eller forgrenet alkyl, f.eks. n-propyl, t-butyl, n-butyl, alkoksyalkyl (f.eks. metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl), aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl), aryl (f.eks. fenyl eventuelt substituert med halogen, C^_4 alkyl eller C^_4 alkoksy; sulfonatestere slik som alkyl- eller aralkylsulfonyl (f.eks. metansulfonyl); aminosyreestere (f.eks. L-valyl eller L-isoleucyl); og mono-, di- eller tri-fosfatestere.
Med hensyn til de ovenfor beskrevne estere inneholder en eventuell tilstedeværende alkyldel, med mindre annet er angitt, fordelaktig 1-18 karbonatomer, spesielt 1-4 karbonatomer. En eventuell aryldel som er til stede i slike estere, omfatter fordelaktig en fenylgruppe.
Enhver henvisning til noen av de ovenfor omtalte forbindelser innbefatter også en henvisning til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Eksempler på farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable derivater derav innbefatter basesalter, f.eks. avledet fra en passende base, slik som alkalimetall (f.eks. natrium), jord-alkalimetall (f.eks. magnesium) salter, ammonium og NX<+>4 (hvor X er C^_4 alkyl). Fysiologisk akseptable salter av et hydrogenatom eller en amingruppe innbefatter salter av organiske karboksylsyrer slik som eddiksyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, isetionsyre, laktobionsyre og ravsyre; organiske sulfonsyrer slik som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre og p-toluensulfonsyre og uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre. Fysiologisk akseptable salter av en forbindelse med en hydroksy-gruppe innbefatter anionet av nevnte forbindelse i kombinasjon med et egnet kation slik som Na<+>, Na4<+> og NX4 + (hvor X er en C^_4 alkylgruppe).
Spesifikke eksempler på farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsen med formel (I) som kan benyttes i foreliggende oppfinnelse, innbefatter mononatriumsaltet av følgende 5'-estere: monofosfat; dinatriummonofosfat; • difosfat; tri-fosfat; acetat; 3-metylbutyrat; oktanoat; palmitat; 3-klor-benzoat; benzoat; 4-metylbenzoat; hydrogensuksinat; pivalat; propionat; valerat og mesylat.
Forbindelsene ovenfor fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres famasøytisk akseptable derivater kan benyttes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling eller profylakse av de ovennevnte infeksjoner eller tilstander. Eksempler på slike ytterlige terapeutiske midler omfatter midler som er effektive for behandling eller profylakse av HIV-infeksjoner eller tilknyttede tilstander slik som 3'-azido-3'-deoksytymidin (zidovudin), andre 2',3'-dideoksynukleosider slik som 2',3'-dideoksycytidin, 2',3'-dideoksyadenosin og 2',3'-dideoksyinosin, acykliske nukleosider (f.eks. acyklovir), interferoner slik som a-interferon, renale ekskresjons-inhibitorer slik som probenicid, nukleosid-transport-inhibitorer slik som dipyridamol, samt immunomodulatorer slik som interleukin II og granulocytt makrofag koloni-stimulerende faktorer. Komponentforbindelsene i en slik kombinasjonsterapi kan administreres samtidig, i enten separate eller kombinerte preparater, eller ved forskjellige tider, f.eks. i rekkefølge slik at en kombinert effekt oppnås .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen også omtalt heri som den aktive bestanddel, kan administreres for terapi ved en hvilken som helst egnet vei inkludert oralt, rektalt, nasalt, topisk (inkludert bukalt og sublingualt), vaginalt og parenteralt (inkludert subkutant, intramuskulært, intra-venøst og intradermalt). Det vil forstås at den foretrukne vei vil variere med mottagerens tilstand og alder, in-feksjonstypen og den valgte aktive bestandel.
Generelt vil en egnet dose være 1 området 3,0-120 mg pr. kg legemsvekt til mottageren pr. dag, fortrinnsvis i området 6-90 mg pr. kg legemsvekt pr. dag og mest foretrukket i området 15-60 mg pr. kg legemsvekt pr. dag. Den ønskede dosen presenteres fortrinnsvis som 2, 3, 4, 5, 6 eller flere sub-doser administrert ved passende intervaller i løpet av dagen. Disse sub-dosene kan administreres i enhetsdoseringsformer, f.eks. inneholdende 10-1500 mg, fortrinnsvis 20-1.000 mg, og mest foretrukket 50-700 mg aktiv bestanddel pr. enhets-doseringsform.
Ideelt bør den aktive bestanddel administreres for oppnåelse av plasma-toppkonsentrasjoner av den aktive forbindelsen fra 1 til 75 jjm, fortrinnsvis fra 2 til 50 jjm, mest foretrukket fra 3 til 30 pm. Dette kan oppnås f.eks. ved intravenøs injeksjon av en 0,1-5$ oppløsning av den aktive bestanddel, eventuelt i saltoppløsning, eller administrert oralt som en bolus inneholdende fra 1 til 100 mg/kg av den aktive bestanddel. Ønskede blodnivåer kan opprettholdes ved en kontinuerlig infusjon for tilveiebringelse av fra 0,01 til 5,0 mg/kg/time eller ved intermitterende infusjoner inneholdende fra 0,4 til 15 mg/kg av den aktive bestanddel.
Mens det er mulig at den aktive bestanddel kan administreres alene, er det foretrukket å presentere den som et farmasøy-tisk preparat. Preparatene i foreliggende oppfinnelse omfatter minst en aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med en eller flere akseptable bærere for denne og eventuelt andre terapeutiske midler. Hver bærer må være "akseptabel" i den forstand at den er forenlig med de andre bestandelene i preparatet og ikke skadelige for pasienten. Preparater innbefatter dem som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (inkludert bukal og sublingual), vaginal eller parenteral (inkludert subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) administrasjon. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform, og kan fremstilles ved en hvilken om helst metode som er velkjent innen den farma-søytiske teknikk. Slike metoder innbefatter at den aktive-bestandel bringes i forbindelse med bæreren som utgjør en eller flere ekstra bestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved at den aktive bestanddel på ensartet og intim måte bringes i kontakt med væskeformige bærere eller findelte faste bærere eller begge deler, og at produktet deretter om nødvendig formes.
Preparater som er egnet for oral administrasjon, kan tilveiebringes som adskilte enheter slik som kapsler eller
tabletter, hver inneholdende en bestemt mengde av den aktivebestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske: eller som en olje-i-vann-væskeemulsjon eller en vann-i-olje-væskeemulsjon. Den aktive bestanddelen kan også presenteres som en bolus, latverge eller pasta.
En tablett kan fremstilles ved sammenpressing eller støping, eventuelt med en eller flere ekstra bestanddeler. Sammen-pressede tabletter kan fremstilles ved komprimering i et egnet apparat av den aktive bestanddel i en frittstrømmende form slik som pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatin, hydroksypropylmetylcellulose), smøremiddel, inert fortynningsmiddel, preservativ, desintegreringsmiddel (f.eks. natriumstivelse-glykolat, tverrbundet povidon, tverrbundet natriumkarboksy-metylcellulose) overflateaktivt middel eller dispergerings-middel. Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i et egnet apparat av en blanding av den pulverformige forbindelsen fuktet med et inert væskeformig fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller merkes, og kan formuleres for tilveiebringelse av langsom eller regulert frigjøring av den aktive bestanddel deri under anvendelse f.eks. av hydroksypropylmetylcellulose i varierende mengde-forhold for oppnåelse av den ønskede frigjøringsprofil. Tabletter kan eventuelt gis et enterisk belegg for oppnåelse av frigjøring i deler av tarmkanalen utenfor magen. Dette er spesielt fordelaktig for purinnukleosidderivater siden slike forbindelser er mottagelige for syrehydrolyse.
Preparater egnet for topisk administrasjon i munnen innbefatter pastiller, omfattende den aktive bestanddel i en smakstilsatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tra-gant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert basis slik som gelatin og glycerin, eller sukrose og akasie; og munnskyllemidler omfattende den aktive bestanddel i en egnet væskeformig bærer.
Preparater for rektal administrasjon kan presenteres som et suppositorium med en egnet basis omfattende f.eks. kakaosmør eller et salicylat.
Preparater egnet for vaginal administrasjon kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spraypreparater som i tillegg til den aktive bestanddel inneholder slike bærere som er kjent for å være hensikts-messige innen teknikken.
Preparater egnet for parenteral administrasjon innbefatter vandige og ikke-vandige isotoniske, sterile injeksjons-oppløsninger som kan inneholde antioksydasjonsmidler, buf-fere, bakteriostater og oppløste produkter som gjør preparatet isotonisk med blodet hos mottageren; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan innbefatte suspensjons-midler og fortykningsmidler. Preparatene kan presenteres i forseglede enhetsdose- eller flerdosebeholdere, f.eks. ampuller og flasker, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand, idet det bare er nødvendig med tilsetning av den sterile væskeformige bæreren, f.eks. vann for injeksjo-ner, umiddelbart før bruk. Umiddelbart nødvendige injeksjons-oppløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den type som er beskrevet ovenfor.
Foretrukne enhetsdosepreparater er de som inneholder en daglig dose eller enhet-daglig sub-dose, som nevnt ovenfor, eller en passende fraksjon derav, av en aktiv bestanddel.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også tilveiebringes for bruk i form av veterinærpreparater, som kan fremstilles f.eks. ved metoder som er konvensjonelle innen teknikken.
Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene som er spesielt nevnt ovenfor, kan preparatene i foreliggende oppfinnelse innbefatte andre bestanddeler som er konvensjonelle innen teknikken under hensyntagen til den angjeldende preparattype, f.eks. kan de som er egnet for oral administrasjon, innbefatte slike yyterligere midler som søtnings-stoffer, fortykningsmidler og smakstoffer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at man omsetter en purinbase med formelen:
hvor B er den nødvendige purindelen i en forbindelse med formel (I) eller en fuksjonell ekvivalent derav, med 3-deoksytymidin i et aprotisk polart oppløsningsmiddel i en fosfatbuffer i nærvær av en blanding av pentosyl-overførings-enzymer, og eventuelt omdanner den resulterende forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av en slik ester.
En forbindelse med formel (I) kan omdannes til et farma-søytisk akseptabelt fosfat eller annen ester ved omsetning henholdsvis med et fosforyleringsmiddel, f.eks. POCI3 eller et hensiktsmessig forestringsmiddel f.eks. et syrehalogenid eller —anhydrid. Forbindelsen med formel (I) inkludert estere derav, kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter derav på konvensjonell måte, f.eks. ved behandling med en passende base. En ester elle et salt av en forbindelse med formel (I) kan omdannes til stamforbindelsen f.eks. ved hydrolyse.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "aktiv bestanddel" slik den er benyttet i eksemplene, betyr en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Eksempel 1
6- piperidinopurin- 9- 3- D- 2'- 3'- dideoksyribofuranosid
6-piperidinopurin (2,41 mmol, 0,5 g, Sigma Chemicals, St. Louis, MO) ble oppløst i 10 ml dimetylsulfoksyd under oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ble 3'-deoksytymidin (3,62 mmol, 0,82 g) (Howitz, J. P. et al., J. Org. Chem. , 31, 205 (1966) tilsatt sammen med 30 ml av 10 mM kaliumfosfatbuffer med en pH-verdi på 6,8 inneholdende 0,04$ kaliumazid.
Renset tymidinf osf orylase (10.000 I.TJ.) og purinnukleosidfosforylase (20.000 I. U. ) (Krenitsky T.A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og US patent 4.381.444) adsorbert på 10 ml DEAE cellulose (Whatman) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved 35°C. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet påført på en serie koblede kolonner. Den første kolonnen inneholdt AG1 X2-hydroksydharpiks (2,5 x 10 cm) mens den andre kolonnen var fylt med Amberlite XAD-2-harpiks (2,5 x 20 cm). Etter påføring av prøven ble kolonnene vasket med et stort volum vann, og produktet ble eluert med metanol. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet og gjenoppløsning i kloroformrmetanol (9:1, v/v), ble ytterligere kromatografi foretatt på en kolonne inneholdende silisiumdioksydgel (5 x 20 cm). Den mobile fasen var kloroform:metanol (9:1, v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, gjenoppløst i etanol og filtrert gjennom et 0,22 jj filter. Etanolen ble fordampet, og produktet ble gjenoppløst i vann. Etter lyofilisering ble 6-piperidinopurin-9-3-2',3'-dideoksyribofuranosid (0,265 g) analysert som et 0,1 hydrat inneholdende 0,3 etanol.
Analyse, beregnet for C15<H>21<N>5O2 0,3 C2H^0:
Beregnet: C, 58,74; E, 7,27; N, 21,96
Funnet: C, 58,86; H, 7,17; N, 21,82
NMR: § 8,36 (s, 1 H, Hg), 8,19 (s, 1 H, H2), 6,23 (dd, 1 H, Hi), 5,01 (t, 1 H, J = 5,54, 0H5), 4,12 (m, 3 H, H4, CH2), 3,52 (m, 2 H, H5), 2,37 (m, 2 H, H2), 2,04 (m, 2 H, H3), 1,61 (b, 2 H, CH2).
Eksempel 2
6- etylaminopurin- 9- P- D- 2', 3'- dideoksyribofuranosid
6-etylaminopurin (fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin) (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) med etylaminogruppen) (2,69 mmol, 0,5 g) og 3'-deoksytymidin (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem. , 31 205 (1966)) (3,33 mmol, 0,755 ) ble kombinert sammen med 50 ml av 10 mM kaliumfosfatbuffer med en pH-verdi på 6,8, inneholdende 0,04$ kaliumazid. Renset tymidinfosforylase (400 I. U. ) og purinnukleosidfosforylase (700 I. TJ.) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved 37°C. Etter 48 timer ble ytterligere 700 enheter av purinnukleosidposforylase og 400 enheter tymidinfosforylase tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 37°C. Fem dager senere ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble påført på en kolonne inneholdende Ag-1 X2 hydroksydharpiks (2,5 x 10 cm). Produktet ble eluert med en vannvaskeoppløsning og kromatografetr på Amberlite XAD-2 harpiks (2,5 x 20 cm). Etter påføring av prøven ble denne kolonnen vasket med et stort volum vann. Produktet ble eluert med metanol. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet ble produktet gjenoppløst i vann og aceton og derfetter lyofili-
sert, hvilket ga 0,299 g 6-etylaminopurin-9-g<->2',3'dideoksyribofuranosid som ble analysert for 0,2 vann og 0,1 aceton (smp. = < 30°C, [a] 20°C = -29,45°C (0,5, DMF).
Analyse, belegnet for C],2Hi7N502 0,2 H£0 0,1 C3E6O
Beregnet: C, 54,17; E, 6,64; N, 25,68
Funnet: C, 54,13; E, 6,69; N, 25,75
Eksempel 3
6- etylmetylaminopurin- 9- g- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-etylmetylaminopurin (2,41 mmol, 0,5g Sigma Chemicals, St. Louis MO) ble oppløst i 5 ml dimetylf ormamid og 5 ml dimetoksyetan med oppvarming. Etter avkjøling til romtemperatur ble 3'-deoksytymidin (3,62 mmol, 0,82g) (Eorwitz, J. Pet al, J. Org. Chem. 31,205 (1966)) tilsatt sammen med 30 ml 10 mM kaliumfosfatbuffer med en pE-verdi på 6,8 inneholdende 0,04$ kaliumazid.
Renset tymidinfosforylase (10.000 I. U) og purinnukleosidfosforylase (20.000 I.U. (Krenitsky T. A. et al, Biochemistry 20, 3615, 1981 og US patent 4.381.444) adsorbert på 10 ml DEAE-cellulose (Whatman) ble tilsatt , og suspensjonn ble omrørt ved 35°C. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet påført på en Dowex-l-hydroksydkolonne (2,5 x 10 cm). Produktet ble eluert med 90$ metanol/vann (v/v) og kromatografert på Amberlite XAD-2 harpiks (2,5 x 20 cm) etter fjerning av oppløsningsmiddelet til ~5 ml og gjenoppløsning i vann (100 ml). Etter påføring av prøven ble kolonnen vasket med et stort volum vann, og produktet ble eluert med 95$ etanol/vann (v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og 20 ml tørr silisiumdioksydgel tilsatt. Alt oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum. Den tørkede silisiumdioksydgelen ble påført på toppen av en silisiumdioksydgelkolonne (likevektsinnstilt med kloroform:metanol (98:2, v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og etter fjerning av oppløsningsmiddelet under vakuum ble de først oppløst i etanol og filtrert. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet og gjenoppløsning i vann ble oppløsningen lyofilisert, hvilket ga 0,3 g 6-etylmetylamino-9-P-2',3'-dideoksyribofuranosylpurin som analyserte for et 0,05 hydrat (smp. < 30°C).
Analyse, beregnet for C13<H>19<N>5O2 0,05 H2O
Beregnet: C, 56,12; H, 6,92; N, 25,17
Funnet: C, 56.12; H, ,6,94; N, 25,14
NMR:: S 8,36 (s, 1 H, H8), 8,19 (s, 1 E, H2), 6,23 (dd, 1 E, E1), 5,05 (t, 1H, J = 5,58, 0E5), 4,09 (m, 1, E, E4), 4,08 (m, 2 H, CE2), 3,51 (m, 2 E, E5), 3,33 (s, 3 E, CE3), 2,41 (m, 2 E, H2), 2,03 (m, 2 E, h3), 1,14 (t, 3 E, J = 7,01, CH3).
Eksempel 4
6- N- cvklopropvl - N- metylaminopurin- 9- P- D- 2 ' , 3 * - dideoksyribo-furanossid
6-N-cyklopropyl-N-metylaminopurin ble fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) med aminogruppen på cyklopropylmetylamin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO).
6-(cyklopropylmetylamino)purin (2,64 mmol 0,50 g) ble oppløst i 5 ml dimetylformamid. Etter avkjøling til romtemperatur ble 3'-deoksytymidin (3,98 mmol, 0,90) (Eorwitz, J. P. et al., J. Org. Chem. 31, 2205 (1966) tilsatt sammen med 330 ml 10 mM kaliumfosfatbuffer med en pE-verdi på 6,8 inneholdende 0,04$ kaliumazid. Renset tymidinfosforylase (10.000 I. U. ) og purinnukleosidfosforylase (20.000 I. TJ.) (Krenitsky T. A. et al., Biochemistry 20, 3615, 1981 og TJS patent 4.381.444) absorbert på 10 ml DEAE-cellulose (Whatman) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved 35°C. Etter 8 timer ble
reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble påført på en serie koblede kolonner. Den første kolonnen inneholdt AG1-X2 harpiks (OH-form), 2,5 x 110 cm, mens den andre kolonnen inneholdt Amberlite XAD-2 harpiks, 2,5 x 20 cm. Etter påføring av prøve ble kolonnene vasket med 500 ml vann, og produktet ble eluert med etanol. Produktet ble deretter flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 5 x 20 cm, med en blanding av kloroform:metanol (9:1, v/v). Opp-løsningsmiddel ble fjernet i vakuum, og produktgummien ble overført i aceton til en flaske. Lyofilisering ga 0,588 g 6-(cyklopropylmetylamino)purin-9-P-2',3' -dideoksyribofuranosid som viste 0,15 vann og 0,15 aceton.
Analyse, beregnet for C14H1gN502 0,15 H20 0,15 C3H£,0 Beregnet: C, 57,71; H, 6,77; N, 23,29
Funnet: C, 57,73; H, 6,94; N, 23,39
Eksempel 5
6- isopropylaminopurin- 9- p- D- 2', 3'- dideoksyribofuranosid
Syntesen av 6-isopropylaminopurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid ble foretatt som beskrevet i eksempel 1 med unntagelse av at 6-isopropylaminopurin (fremstilt fra 6-klorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) og isopropylamin) ble oppløst i 5 ml hver av dimetylformamid og dimetylsulfoksyd.
Etter lyofilisering viste 6-isopropylaminopurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid (0,502 g) ved analyse 0,2 hydrat (smp. = 55-57°C).
Analyse, beregnet for C13H19N5O2 0,2 H20
Bergnet: C, 55,58; H, 6,96; N, 24,93
Funnet: C, 55,54; H, 6,96; N, 25,01
Eksempel 6
2- amino- 6- n- propoksypurin- 9- e- D- 2 ' . 3' - dideoksyribofuranosid
2-amino-6-n-propoksypurin (fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) med alkoksyanionet dannet mellom natriumhydrid og propanol) (0,21 g) og 3'-deoksytymidin (0,29 g) (Eorwitz J. P. et al., J. Org.. Chem. 31, 205 (1966)) ble kombinert i 100 ml kaliumfosfat, pH 6,8, med 0,04$ kaliumazid. Renset tymidinfosforylase (1200 I. U. ) og purinnukleosidfosforylase (8400 I. U. ) (Krenitsky T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og US patent 4.381.444) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved 35°C. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble kromatografert på en kolonne inneholdende AG-1 X2 hydroksydharpiks (2 x 5 cm). Produktet ble eluert med 90$ metanol/vann (v/v). Oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, og resten ble oppløst i metanol. 10 ml tørr silisiumdioksydgel ble tilsatt, og metanolen ble fjernet med vakuum. Den tørkede silisiumdioksydgelen ble påført på en silisiumdioksydgelkolonne (2,5 x 30 cm) likevektsinnstilt i kloroform/metanol (9:1, v/v). Dette var også elueringsoppløsningsmiddelet. Fraksjoner som kun inneholdt produkt, ble kombinert, og oppløsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Den resterende silisiumdioksydgel ble fjernet fra produktet ved oppløsningg i 95$ etanol/vann (v/v) og filtrering gjennom et 0,22 p filter. Etanolen ble fordampet og ~200 ml vann ble tilsatt. Den resulterende suspensjon ble lyofilisert, hvilket ga 0,132 g 2-amino-6-n-propoksypurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,2 hydrat (smp. = 70°C).
Analyse, bergenet for C-L3<H>19<N>5O3 0,2 H2O
Beregnet: C, 52,91; H, 6,56; N, 23,73
Funnet: C, 52,52; H, 6,62; B, 23,49
Eksempel 7
6- etoksy- 9- P- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-etoksypurin (3,0 mmol, 0,5 g; Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO) og 3'-deoksytymidin mmol, 0,75 g) (Eorwitz, J. P. et al., J. Org. Chem. 31, 205, (1966)) ble suspendert i 25 ml 10 mM kaliumfosfatbuffer pH 6,8 og inneholdende 0,04$ kaliumazid. Renset tymidinfosforylase (800 I. U. ) og purinnukleosidfosforylase (1200 I. TJ.) (Krenitsky T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og US patent 4.381.444) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved 35°C. Etter er timer ble 85 ml 10 mM kaliumfosfatbuffer pH 6,8 tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 55 dager ved 35°C. Reaksjonsbunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet kromatografert på en 2,5 x 10 cm kolonne inneholdende Dowex-1-hydroksyd. Produktet ble eluert med 90$ etanol/vann (v/v), og de produktholdige fraksjonene kombinert. Etter fjerning av oppløsningsmiddelet under vakuum ble materialet oppløst i 30$ n-propanol/vann (v/v) og kromatografert på en 5 x 90 cm kolonne inneholdende BioRad P-2-harpiks. Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og etter lyofIlisering ga dette 0,225 g 6-etoksypurin-9-3-D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,15 hydrat.
Analyse, beregnet for C13<E>17<N>5O2 0,15 H2O
Beregnet: C, 53,98; H, 6,15; N, 20,98
Funnet: C, 54,05; H, 6,15; N, 20,88
NMR data: å 8,6 (s, 1E, Eg), 8,5 (s, 1E, E2), 6,3 (dd, 1 E, E1), 4,97 (t, 1 H, 5' OH), 4,6 (m, 2 E, -CE22-), 4,1 (m 1 E, E4), 3,53 (m, 2 E, 5' CE2), 2,41 (m, 2 E, 2' CE2), 2,03 (m, 2 E, 3' Ch2), 1,4 (t, 3 H, J = 0,035 Hz, CE3).
Eksempel 8
6- dimetvlaminopurin- 9- e- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-dimetylaminopurin (6,13 mmol, 1 g, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) og 3'-deoksytymidin (4,44 mmol, 1 g) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966) ble suspendert i 50 ml av en 10 mM kaliumfosfatoppløsning pH 7,0 og inneholdende 0,04$ kaliumazid. Renset tymidinf osf orylase (2.000 I. TJ.) og purinnukleosidf osf orylase (3.000 I. TJ.) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, (1981) og US patent 4.381.444) ble tilsatt og suspensjonen omrørt ved 35°C. Etter 120 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet kromatografert på en kolonne inneholdende Dowex-l-hydroksydharpiks (2,5 x 8 cm) med 90$ metanol og vann (v/v) elueringsmiddel. Fraksjoner Inneholdende produkt ble kombinert, og oppløsnings-middelet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 25 ml 30$ n-propanol/vann (v/v) og kromatografert på en kolonne inneholdende BioRad P-2 (5 x 90 cm). Produktet ble eluert med 30$ n-propanol/vann (v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Resten ble oppløst i 30 ml deionisert vann og kromatografert på en kolonne inneholdende Sephadex G-10 harpiks (5 x 90 cm). Elueringsmiddelet var vann. Passende fraksjoner ble kombinert og etter lyofilisering ble 6-dimetylaminopurin-9-g<->D-2',3'-dideoksyrubofuranosid oppnådd og analyserte som et 0,3 hydrat (smp. = 162°C).
Analyse, beregnet for C^2<H>17<N>5°20, ^ HgO
Beregnet: C, 53,64; H, 6,60; N, 26,06
Funnet: C, 53,63; H, 6,63; N, 25,8
Eksempel 9
6- cyklopropylaminopurin- 9- P- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-cyklopropylaminopurin (fremstilt fra 6-klorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) og cyklopropylamin) (2,86 mmol, 0,5 g) og 3'-deoksytymidin (4,30 mmol, 1 g) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966) ble oppløst i 10 ml av en 1:1 metylsulfoksyd:N',N'-dimetylformamid-blanding og ytterligere fortynnet med 30 ml av en 10 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,8 og inneholdende 0,04$ kaliumazid. Renset thymidinfosforylase (10.000 I. U. ) og purinnukleosidfosforylase (20.000 I. U. ) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og US patent 4.381.444) absorbert på 10 ml DEAE-harpiks (Whatman) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved 35°C. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble påført på en serie koblede kolonner. Den første kolonnen inneholdt Dowex-l-hydroksyd (2,5 x 10 cm), mens den andre kolonnen ble fylt med Amberlite XAD-2 harpiks (2,5 x 220 cm). Etter på-føring av prøve ble kolonnene vasket med et stort volum vann, og produktet ble eluert med metanol. Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og lyofilisering ga 0,54 g 6-cyklopropylaminopurin-9-P-D-2',3'-dideoksyfuranosid som analyserte som et 0,55 hydrat (smp. = 63-65°C).
Analyse, beregnet for C13<H>17<N>5O2 0,55 H2O
Beregnet: C, 54,75; H. 6,40; N, 24,55
Funnet: C, 54,67; H, 6,43; N, 24,57
Eksempel 10
6- cvklopentvlaminopurin- g- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-cyklopentylaminopurin (fremstilt fra 6-klorpurin (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) og cyklopentylamin) (2,49 mmol, 0,506 g) ble oppløst i 5 ml N ,N-dimetylf ormamid og 5 ml dimetylsulfoksyd. 3'-deoksytymidin (3,94 mmol, 0,894)
(Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31 205 (1966) ble tilsatt sammen med 30 ml 10 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,8, og 0,04$ kaliumazid. pH-verdien ble justert til 6,8 med eddik-
syre. Renset tymidinfosforylase (10.000 I. U. ) og purinnukleosidfosforylase (20.000 I. U. ) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20. 3615, 1981 og US patent 4.381.444) bundet til DEAE-cellulose (Whatman) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Suspensjonen ble omrørt ved 35°C i 8 timer, filtrert og filtratet lagret natten over ved —20°C. Etter tining ble filtratet påført på en 2,5 x 10 cm kolonne inneholdende Dowex-l-hydroksydharpiks. Produktet ble eluert med vann. Produktholdige fraksjoner ble kombinert og kromatografert på en kolonne inneholdende XAD-2-harpiks (2,5 x 20 cm). Dette produktet ble eluert med 350 ml vann fulgt av metanol. Produktholdige fraksjoner ble kombinert og metanolen fjernet med vakuum. Resten ble oppløst i vann og lyofilisering ga 0,459 g 6-cyklopentylaminopurin-p-D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte et 0,05 hydrat (smp. = 88°C).
Analyse, beregnet for C15<H>21<N>5O2 0,05 H2O
Beregnet: C, 59,21; H, 6,99; N, 23,02
Funnet: C, 59,24; H, 7,05; N, 22,95
Eksempel 11
6- n- propoksypurin- 9- e- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-n-propoksypurin (0,5 mmol, 2,8 mmol, Sigma Chemicals, St. Louis, MO) og 3'-deoksytymidin (0,96 g, 4,2 mmol) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem. 31, 205 (11966)) ble oppløst i 5 ml dimetylsulfoksyd og 5 ml N,N-dimetylformamid. 30 ml av en 10 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,8, inneholdende 0,04$ kaliumazid og renset purinnukleosidfosforylase (20.000 I. U.) og tymidinfosforylase (10.000 I. U. ) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20 3615, 1981 og US patent 4.381.444) absorbert på 10 ml DEAE-celluloseharpiks, ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 35°C i 7 timer. Harpiksen ble fjernet ved sentrifugering, og supernatanten påført på en kolonne av AG1-X2 (OH-form), 2,5 x 10 cm, koblet til en
kolonne av XAD-2, 2,5 x 20 cm. Kolonnene ble vasket med 500 ml, og produktet ble eluert med metanol. Produktet ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 3 x 50 cm, med kloroform:metanol (9:1 v/v). Lyofilisering ga 0,554 g 6-n-propoksypurin-9-g<->D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,3 hydrat.
Analyse beregnet for ^3^3^03 0,3 H2O
Beregnet: C, 55,04; H, 6,61; N, 19,75
Funnet: C, 55,05; H, 6,61; N, 19,72
Eksempel 12
6- n- butoksypurin- 9- B- D- 2' . 3'- dideoksyribofuranosid
6-n-butoksypurin (0,5 g, 2,6 mmol, Sigma Chemicals, St. Louis, MO) og 3'-deoksytymidin (0,70 g, 3,1 mmol) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31 205 (1966)) ble suspendert i 100 ml 10 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,8, inneholdende 0,04$ kaliumazid. Renset purinnukleosidfosforylase (3.500 I. U.) og tymidinfosforylase (800 I. U. ) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615 og US patent 4.381.444) ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved 32°C. Etter 7 dager ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet påført på en kolonne inneholdende AG1-X2 (OH-form), 2,5 x 10 cm. Produktet ble eluert med 90$ vandig metanol. Oppløsnings-middel ble fjernet i vakuum fra produktet, og resten ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 2,5 x 80 cm, med kloroform:metanol (8:2, v/v). Produktet ble oppløst i vann og påført på en kolonne inneholdende XAD-2, 2,5 x 20 cm. Kolonnen ble vasket med 500 ml vann og derette utviklet med metanol. Lyofilisering ga 0,276 g 6-n-butoksypurin-9-e-D-2 ' ,3'-dideoksyribofuranosid (smp. 55"oC).
Analyse beregnet for ^4^0^03
Beregnet: C, 57,52; H, 6,90; N, 19,17
Funnet: C, 57,86; H, 7,29; N, 18,83
Eksempel 13
6- cyklopropylmetoksypurin- 9- P- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-cyklopropylmetoksypurin ble fremtilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) med alkoksyanionet dannet mellom natriumhydrid og cyklopropylmetylalkohol. 6-cyklopropylmetoksypurin (0,505 g, 26,5 mmol) og 2' ,3'-dideoksytymidin (0,908 g, 40,1 mmol) (Horwitz et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966)) ble omsatt og kromatografert på Agl-X2 (0H-form) og XAD-2 som beskrevet i eksempel 18. Produktholdige fraksjoner ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 3 x 50 cm, med acetonitril:vann (98:2, v/v). Lyofilisering ga 0,496 g 6-cyklopropylmetoksypurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid.
Analyse, beregnet for C^H^g^Os
Beregnet: C, 57,92; H, 6,25; N, 19,30
Funnet: C, 57,99; H, 6,28; N, 19,27
Eksempel 14
6- cyklopentyloksypurin- 9- P- D-. 3'- dideoksyribofuranosid
6-cyklopentyloksypurin ble fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, LO), 31, 205 (1966)) med alkoksyanionet dannet mellom natriumhydrid og cyklopentanol.
6-cyklopentyloksypurin (0,506 g, 2,48 mmol) og 3'-deoksytymidin (0,856 g, 3,78 mmo) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 2205 (1966) ble omsatt og kromatografert på AG1-X2 (OH-form) og XAD-2 som beskrevet i eksempel 11. Oppløsnings-middel ble fjernet i vakuum fra produktfraksjoner, og resten
ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 3 x 50 cm, med kloroform:metanol (95,5, v/v). Lyofilisering ga 0,385 g 6-cyklopentyloksypurin-9-P-D-2'^'-dideoksyribofuranosid som analysserte som et 0,15 hydrat.
Analyse beregnet for C15<E>20<N>4O3 0,15 H2O
Beregnet: C, 58,68; E, 6,66; N, 18,25
Funnet: C, 58,61; E, 6,53; N, 18,25
Eksempel 15
6- cykloheksyloksypurin- 9- e- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-cykloheksylpurin ble fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) med alkoksyanionet dannet mellom natriumhydrid og cykloheksanol.
6-cykloheksyloksypurin (0,50 g, 2,29 mmol) og 3'-deoksytymidin (0,776 g, 3,42 mmol) (Eorwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966)) ble kromatografert på AG1-X2 (0E-form) og XAD-2 som beskrevet i eksempel 11 med den unntagelse at 10 ml glyme i tillegg til 5 ml dimetylsulfoksyd og 5 ml 1,1-dimetylformamid og et totale på 70 ml i en kaliumfosfatbuffer, pE 6,8, inneholdende 0,04$ kaliumazid, ble benyttet. Lyofilisering ga 0,102 g 6-cykloheksyloksypurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid (smp. 105°C) som analyserte som et 0,2 hydrat.
Analyse, beregnet for C16E22<N>4023 0,2 E20
Beregnet: C, 59,69; E, 7,01; N, 17,40
Funnet: C, 59,69; H, 6,93; N, 17,27
Eksempel 16
6- cyklob" utvlaminopurin- 9- e- D- 2' . 3 ' - dideoksyfuranosid
6-cyklobutylaminopurin ble fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) med cyklobutylaminogruppen.
6-cyklobutylaminopurin (0,510 g, 22,62 mmol) og 3'-deoksytymidin (0,896 g, 3,96 mmol) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966)) ble omsatt og kromatografert på AG1-X2 (OH-form) og XAD-2 som beskrevet i eksempel 11. Oppløsnings-middel ble fjernet fra produktholdige fraksjoner, og resten ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 3 x 50 cm, med kloroform:metanol (9:1, v/v). Lyofilisering ga 0,524 g 6-cyklobutylaminopurin-9-p<->D-2',3'-dideoksyribofuranosid (smp. 96-98°C).
Analyse, beregnet for C14<H>19<O>2
Beregnet: C, 58,12; H, 6,62: N, 24,20
Funnet: C, 58,19; H, 6,65; N, 24,16
Eksempel 17
6- dietylaminopurin- 9- e- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-dietylaminopurin ble fremstilt ved nukleofil fortrenging av klorgruppen på 6-klorpurin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) med dietylaminogruppen.
6-dietylaminopurin (0,246 g, 1,28 mmol) og 3'-deoksytymidin (0,463 g, 2,04 mmol) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966)) ble omsatt og kromatografert på AG1-X2 (OH-form) og XAD-2 som beskrevet i eksempel 18. Oppløsnings-middel ble fjernet i vakuum fra produktholdige fraksjoner, og resten ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 5 x 20 cm, med kloroform:metanol (9:1, v/v). Opp-
løsningsmiddel ble fjernet i vakuum fra produktholdige fraksjoner og resten ble flammekromatografert påen annen silisiumdioksydgelkolonne, 2,5 x 50 cm, med etylacetat. Produktgummien ble overført i aceton til en flaske og lyofilisering ga 0,098 g 6-dietylaminopurin-9-e-D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som 0,25 vann og 0,20 aceton.
Analyse, beregnet for C14<E>2i<N>502 0,2 C3E6O 0,25 H20 Beregnet: C, 57,03; E, 7,44; N, 22,78
Funnet: C, 57,02; E, 7,39; N, 22,72
Eksempel 18
6- pyrrolidinopurin- 9- p- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
6-pyrrolidinopurin ble fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 6-klorpurin med pyrrolidongruppen.
6-pyrrolidinopurin (0,500 g, 2,64 mmol) og 3'-deoksytymidin (0,901 g, 3,98 mmol) (Eorwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966)) ble oppløst i 5 ml dimetylsulfoksyd og 5 ml N,N-dimetylformamid. 30 ml 10 mM kaliumfosfatbuffer, pE 6,8, inneholdende 0,04$ kaliumazid og renset purinnukleosidfosforylase (20.000 I. U. ) og tymidinfosforylase (10.000 I. U. ) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og US patent 4,381.444) adsorbert på 10 ml DEAE-celluloseharpiks ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 35°C i 7 timer. Earpiksen ble fjernet ved sentrifugering og supernatanten påført på en kolonne av AG1-X2 (OE-form), 2,5 x 10 ccm, koblet til en kolonne av XAD-2, 2,5 x 20 cm. Kolonnene ble vasket med 500 ml vann, og produktet ble eluert med metanol. Lyofilisering ga 0,385 g 6-pyrrolidinopurin-9-p<->D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,05 hydrat (smp. 158-159°C).
Analyse, beregnet for C14<E>19<N>5O2 0,05 H£0
Beregnet: C, 57,94; E, 6,63; N, 24,13
Funnet: C, 57,92; E, 6,67: N, 24,11
Eksempel 19
2- amino- 6- etoksypurin- 9- B- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
2-amino-6-etoksypurin (0,5 g, 2,8 mmol) fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) med alkoksyanionet dannet mellom natriumhydrid og etanol) og 3'-deoksytymidin (0,950 g, 4,19 mmol) (Eorwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966)) ble omsatt og kromatografert på AG1-X2 (0E-form) og XAD-2 som beskrevet i eksempel 11. Oppløsnings-middel ble fjernet i vakuum fra produktholdige fraksjoner og resten flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 5 x 20 cm, med kloroform:metanol (9:1, v/v). Lyofilisering ga 0,443 g 2-amino-6-etoksypurin-9-B-D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,3 hydrat (smp. 150°C, smeltet delvis ved 65°C).
Analyse, beregnet for C12H17N5O3 0,3 E2O
Beregnet: C, 50,63; E, 6,23; N, 24,60
Funnet: C, 50,77; E, 6,21; N. 24,63
Eksempel 20
2- amino- 6- cyklopropylaminopurin- 9- B- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
2-amino-6-cyklopropylaminopurin (0,495 g, 2,1 mmol fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) med cyklopropylamin) og 3'-deoksytymidin (0,73 g, 3,2 mmol) (Eorwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966 )) ble omsatt og kromatografert på AG1-X2 (OH-form) og XAD-2 som beskrevet i
eksempel 11. Lyofilisering ga 0,419 g 2-amino-6-cyklopropylaminopurin-9-p<->D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,3 hydrat (smp. 82-84°C).
Analyse, beregnet for C^H<i>gNfcC^ 0,3 H2O
Beregnet: C, 52,80; E, 6,34; N, 28,42
Funnet: C, 52,83; H, 6,35: N, 28,44
Eksempel 3521
2- amino- 6- metylaminopurin- 9- e- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
2-amino-6-metylaminopurin (0,5 g, 3,0 mmol fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, ¥1) med metylamin og 3'-deoksytymidin (0,893 g, 3,9 mmol) (Horwich, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966)) ble suspendert i 100 ml av 10 mM kaliumfosfatbuffer, pH 6,8, inneholdende 0,04$ kaliumazid. Rnset purinnukleosidfosforylase (2.880 I. TJ.) og tymidinfosforylase (1.200 I. TJ.) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og TJS patent 4.381.444) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 33°C i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble påført på en kolonne av AG1-X2 (OH-form), 2,5 x 10 cm, og produktet eluert med 90$ vandig etanol. Oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum, og resten ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 2,5 x 30 cm, med kloroform:metanol (97:3, v/v). Lyofilisering ga 0,3 g, 2-amino-6-metylaminopurin-9-P-D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,4 hydrat (smp. 95°C, delvis smelting ved 75°C).
Analyse, beregnet for CnHifcNf^ 0,4 HgO
Beregnet: C, 48,66; H, 6,24; N, 30,95
Funnet: C, 48,57; H, 6,27; N, 30,77
Eksempel 22
2- amino- 6- n- propoksypurin- 9- g- D- 2'. 3'- dideoksyribofuranosid
2-amino-6-n-propoksypurin (0,21 g, 1,1 mmol) fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppen på 2-amino-6-klorpurin (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) med alkoksyanionet dannet mellom natrlumhydrid og n-propanol) og 3'-deoksytymidin (0,293 g, 1,3 mmol) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205, (1966 )) ble suspendert i 100 ml av 10 mM kaliumfosfatbuffer, pH 7,0, inneholdende 0,04$ kaliumazid. Renset purinnukleosidfosforylase (2.880 I. U. ) og tymidinfosforylase (1200 I. TJ.) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 220, 3615, 1981 og US patent 4.381.444) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 33°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble påført på en kolonne av AG1-X2(OH-form) 2,5 x 5 cm, og eluert med 90$ vandig metanol. Opp-løsningsmiddel ble fjernet i vakuum, og resten ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 2,5 x 30 cm, med kloroformrmetanol (9:1, v/v). Lyofilisering ga 0,132 g 2-amino-6-n-propoksypur in-9-P-D-2 ' , 3 ' -dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,2 hydrat (smp. 70°C).
Analyse, beregnet for C13<H>19N5O3 0,2 H2O
Beregnet: C, 52,59; H, 6,59; N, 23,59
Funnet: C, 52,52; H, 6,62; N, 24,49
Eksempel 23
6- iso- propoksypurin- 9- g- D- 2' , 3'- dideoksyribofuranosid
6-iso-propoksypurin (0,5 g, 2,8 mmol, Sigma Chemicals, St. Louis, MO) og 3'-deoksytymidin (0,95 g, 4,2 mmol) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205, (1966)) ble omsatt og kromatografert på AG1-X2 (OH-form) og XAD-2 som beskrvet i eksempel 11. Oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum fra
produktfraksjoner, og resten ble oppløst i 30$ vandig propanol. Kromatografi på en G-10-kolonne, 5 x 90 cm, utviklet med 30$ vandig propanol, ga en gummi som ble overført i aceton til en lyofiliseringskolbe. Lyofilisering ga 0,313 g 6-iso-propoksypurin-9-p<->D-2',3'-dideoksyribofuranosid som analyserte for 0,2 vann og 0,2 aceton (smp. 75°C).
Analyse, beregnet for C13<H>18<N>403 0,2 C3H£,0 0,2 H2O
Beregnet: C, 55,65; E. 6,73; N, 19,09
Funnet: C, 55,65; H, 6,59; N, 19,12
Eksempel 24
6- n- propylaminopurin- 9- g- D- 2', 3'- dideoksyribofuranosid
6-n-propylaminopurin (0,500 g, 2,81 mmol, Sigma Chemicals, St. Louis, MO) og 3'-deoksytymidin (0,957, 4,26 mmol) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem., 31, 205 (1966) ble omsatt og kromatografert på AG1-X2 (OH-form) og XAD-2 som beskrevet i eksempel 11 med unntagelse for at 5 ml dimetylsulfoksydet ble erstattet med ytterligere 5 ml N,N-dimetylformamid. Opp-løsningsmiddel ble fjernet i vakuum fra produktholdige fraksjoner, og resten ble flammekromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne, 3 x 50 cm, med kloroform:metanol (9:1, v/v). Lyofilisering ga 0,499 g 6-n-propylaminopurin-9-P-D-2',3'-dideoksyrobofuranosid som analyserte som et 0,7 hydrat.
Analyse, beregnet for C]_3H]_gN502 0,7 H20
Beregnet: C, 53,85; H, 7,09; N, 24,15
Funnet: C, 53,93; H, 7,08; N, 24,18
Eksempel 25
6- cykloheksylaminopurin- 9- g- D- 2' . 3'- dideoksyribofuranosid
6-cykloheksylaminopurin ble fremstilt ved nukleofil fortrengning av klorgruppeni 6-klorpurin med cykloheksylamin.
6-cykloheksylaminopurin (1,0 g, 5 mmol) og 3'-deoksytymidin (2,07 g, 9,1 mmol) (Eorwitz, J. P. et al., J. Org. Chem. 31, 205, (1966) ble oppløst i 25 ml 2-metoksyetyleter og 500 ml av 10 mM kaliumfosfatbuffer, pH 7,2. Renset purinnukleosidfosforylase (5.000 I. U. ) og tymidinfosforylase (3.850 I. U. ) (Krenitsky, T. A. et al., Biochemistry, 20, 3615, 1981 og US patent 4,381.444) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 37°C i 7 dager. Reaksjonsblandingen ble på-ført på en kolonne av XAD-2 og vasket omfattende med vann. Produkt ble eluert med 90$ vandig metanol. UV-absorberende fraksjoner ble kombinert og påført på en kolonne av AG1-X2 (OH-form), 2 x 12 cm, og produktet ble eluert med 30$ vandig metanol. Produktet ble ytterligere kromatografert på en P-2-kolonne, 2,5 x 90 cm, og en G-10-kolonne, 2,5 x 90 cm, og hver kolonne ble eluert med 30$ vandig propanol. Lyofilisering ga 0,093 g 6-cykloheksylaminopurin-9-p<->D-2',3'-dideoksyribofuranosid (smp. 70-72°C).
Analyse, beregnet for C15<H>23<N>5O2
Beregnet: C, 60,55; E, 7,30; N, 22,07
Funnet: C, 60,37; E, 7,39; N, 21,94
Eksempel 26
6- metylaminopurin- 9- e- D- 2', 3'- dideoksyribofuranosid
6-metylaminopurin (4,31 mmol, 1 g) oppnådd fra Sigma Chemicals Co., St. Louis, MO, og 3'-deoksytymidin (4,40 mmol) (Horwitz, J. P. et al., J. Org. Chem. 31, 205 (1966))
ble suspendert i 50 ml av 10 mM kaliumfosfatbuffer, pH 7, og 0,04$ kaliumazid. Renset tymidinfosforylase (2.000 I. U. ) og purinnukleosidfosforylase (2.400 I. U. ) ble tilsatt, og suspensjonen ble omrørt ved 35°C. Etter 3 dager ble reaksjonsblandingen lagret ved —20°C. Etter tining ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet påført på en 2,5 x 10 cm kolonne inneholdende Dowex-l-hydroksyd. Produktet ble eluert fra kolonnen med 90$ metanol/vann (v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og oppløsningsmiddelet fjernet under vakuum. Dette materialet ble kromatografert to ganger på en 5 x 90 cm kolonne inneholdende BioRad P-2-harpiks med 30$ n-propanol/vann (v/v). Produktholdige fraksjoner ble kombinert, og etter lyofilisering ga dette 0,391 g 6-metylaminopurin-9-e-D-2 ' ,3'-dideoksyribofuranosid som analyserte som et 0,11 hydrat.
Analyse, beregnet for C11<E>15N5O2 0,1 H2O
Beregnet: C, 52,62; H, 6,10; N, 27,89
Funnet: C, 52,75; H, 6,16; N, 28,01
NMR data: S 8,34 (s, 1E8), 8,12 (s, 1H, H2), 7,71 (b, 1 H, NH), 6,23 (dd, 1 E, E±), 5,06 (t, 1 E, 5' OE), 4,10 (m, 1 E, E4), 3,58-3,69 (M, 1 E, 5' CE2), 3,45-3,55 (m, 1 E, 5' CE2), 2,95 (b, 3E, CE3), 2,40 (m, 2E, 2' CE2) og 2,07 (m, 2 E, 3' CE2).
Antiviral aktivitet
6-cyklopropylaminopurin-9-B-D-2',3'-dideoksyribofuranosid og 6-metylaminopurin-9-p-D-2',3'-dideoksyribofuranosid ble testet med henblikk på aktivitet mot EIV generelt i overens-stemmelse med metoden beskrevet av Mistsuya et al., Proe. Nati. Acad. Sei., USA, vol. 82, sidene 7096-7100, okt. 1985, og ble funnet å ha aktivitet mot EIV ved konsentrasjoner på 1 pM.
Claims (5)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive nukleosider med den generelle formel:
hvor Ri representrerer hydrogen eller amino; og R2 representerer C2_6 alkoksy; metoksy substituert med C3-C6 cykloalkyl; c3-8 cykloalkoksy; en piperidino- eller pyrrolidinogruppe; eller en aminogruppe monosubstituert med C2-6 alkyl, C^- b cykloalkyl eller di-substituert med C±-() alkyl, og C3_£, cykloalkyl eller di-substituert med C-j^ alkyl; forutsatt at når Ri representerer hydrogen så representerer R2 ikke cykloheksyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av en slik ester, karakterisert ved at man omsetter en purinbase med formelen:
hvor B er den nødvendige purindelen i en forbindelse med formel (I) eller en fuksjonell ekvivalent derav, med 3-deoksytymidin i et aprotisk polart oppløsningsmiddel i en fosfatbuffer i nærvær av en blanding av pentosyl-overførings-enzymer, og eventuelt omdanner den resulterende forbindelsen med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av en slik ester.
2.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-6-cyklopropylaminopurin-9-3-D-2 ' ,3'-dideoksyribofuranosid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-amino-6-N-propoksypur in-9-e-D-2 ' , 3 ' -dideoksyribofuranosid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-cyklopropylmetoksypurin-9-3-D-2 ' , 3 ' - dideoksyribofuranosid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5.
Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-cyklopentyloksypurin-9-e-D-3'-dideoksyribofuranosid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878708512A GB8708512D0 (en) | 1987-04-09 | 1987-04-09 | Therapeutic nucleosides |
| GB878712691A GB8712691D0 (en) | 1987-05-29 | 1987-05-29 | Therapeutic nucleosides |
| GB878723013A GB8723013D0 (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Therapeutic nucleosides |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881537D0 NO881537D0 (no) | 1988-04-08 |
| NO881537L NO881537L (no) | 1988-10-10 |
| NO171641B true NO171641B (no) | 1993-01-04 |
| NO171641C NO171641C (no) | 1993-04-14 |
Family
ID=27263377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881537A NO171641C (no) | 1987-04-09 | 1988-04-08 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 6-substituert-2',3'-dideoksynukleosider |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068320A (no) |
| EP (1) | EP0286425B1 (no) |
| JP (1) | JP2763888B2 (no) |
| KR (1) | KR880012630A (no) |
| AP (1) | AP78A (no) |
| AT (1) | ATE116984T1 (no) |
| AU (1) | AU608590B2 (no) |
| CA (1) | CA1326237C (no) |
| CS (1) | CS274461B2 (no) |
| DE (1) | DE3852710T2 (no) |
| DK (1) | DK191688A (no) |
| FI (1) | FI87214C (no) |
| HU (1) | HU201954B (no) |
| IL (1) | IL86007A0 (no) |
| MC (1) | MC1915A1 (no) |
| NO (1) | NO171641C (no) |
| NZ (1) | NZ224189A (no) |
| PL (1) | PL154956B1 (no) |
| PT (1) | PT87191B (no) |
| RU (1) | RU1779256C (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5185437A (en) * | 1987-04-09 | 1993-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| IL86007A0 (en) * | 1987-04-09 | 1988-09-30 | Wellcome Found | 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5077280A (en) * | 1988-04-12 | 1991-12-31 | Brown University Research Foundation | Treatment of viral infections |
| IE882585L (en) * | 1988-08-25 | 1990-02-25 | Prendergast Patrick T | Viral treatment system |
| DE68907013D1 (de) * | 1988-10-24 | 1993-07-15 | Wellcome Found | Guaninderivate mit antiviraler wirkung und deren pharmazeutisch vertraegliche salze. |
| AU4817490A (en) * | 1988-11-29 | 1990-06-26 | Institut Fur Molekularbiologie Und Analytik (Ima) G.M.B.H. | 2',3'-dideoxyribofuranosides and process for producing them |
| JP2619710B2 (ja) * | 1989-02-27 | 1997-06-11 | 日本製紙 株式会社 | ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
| US5585364A (en) * | 1989-04-13 | 1996-12-17 | British Technology Group Limited | Antiviral compounds |
| US5013829A (en) * | 1989-04-26 | 1991-05-07 | University Of Iowa Research Foundation | Stable congener of 2',3'-dideoxyadenosine |
| DE4020529A1 (de) * | 1989-09-12 | 1991-03-21 | Roxana Vasiloiu | Multifunktionelle(s) enzym(e) mit nucleosid-didesoxyribosyltransferase(n) und/oder nucleoside-desoxyribosyltransferasen(n) und/oder kinease- und/oder reduktase- und/oder desaminase- und/oder polymerase-aktivitaet |
| JPH0637391B2 (ja) * | 1989-09-29 | 1994-05-18 | 日本製紙株式会社 | 抗エイズウイルス剤 |
| PT95516A (pt) * | 1989-10-06 | 1991-08-14 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos |
| EP0544668A1 (en) * | 1990-02-09 | 1993-06-09 | THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the Secretary UNITED STATES DEPARTMENT OF COMMERCE | -6-fluoro-9-(2,3-dideoxy-b-d-glycero-pentofuranosyl)-9h-purines and their use asantiviral agents |
| US5654286A (en) * | 1993-05-12 | 1997-08-05 | Hostetler; Karl Y. | Nucleotides for topical treatment of psoriasis, and methods for using same |
| ID30477A (id) * | 1998-12-23 | 2001-12-13 | Shire Biochem Inc | Analog nukleosida antivirus |
| CN101220071B (zh) * | 2008-01-17 | 2011-04-06 | 南京长澳医药科技有限公司 | 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 |
| CN102234280B (zh) * | 2010-04-26 | 2014-01-08 | 北京大学 | D,l-鸟嘌呤核苷类似物及其制备方法和应用 |
| BR112013005872A2 (pt) | 2010-09-22 | 2019-09-24 | Alios Biopharma Inc | compostos, composição farmacêutica e respectivos usos |
| CA2837207A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel immune system modulators |
| WO2013096680A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| NZ631601A (en) | 2012-03-21 | 2016-06-24 | Alios Biopharma Inc | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
| US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| BR112015021677A2 (pt) * | 2013-03-05 | 2017-07-18 | Hoffmann La Roche | inibidores de tirosina quinase de bruton |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573777A (en) * | 1977-11-03 | 1980-08-28 | Wellcome Found | 9-d-arabinonucleosides and an enzymatic process for their preparation |
| US4724232A (en) * | 1985-03-16 | 1988-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of human viral infections |
| ATE44464T1 (de) * | 1985-03-16 | 1989-07-15 | Wellcome Found | Antivirale nukleoside. |
| CA1314875C (en) * | 1985-05-15 | 1993-03-23 | George Walter Koszalka | Therapeutic nucleosides |
| JPS62501777A (ja) * | 1985-08-26 | 1987-07-16 | アメリカ合衆国 | ２′，３′―ジデオキシシチジンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤 |
| EP0217580A3 (en) * | 1985-09-17 | 1990-11-07 | The Wellcome Foundation Limited | Therapeutic nucleosides |
| IT1203558B (it) * | 1986-05-20 | 1989-02-15 | Firestone Int Dev Spa | Metodo per la realizzazione di un pneumatico radiale di prima fase per veicoli |
| EP0342203B1 (en) * | 1987-03-24 | 1994-07-06 | Nycomed Imaging As | 2',3' dideoxyribofuranoxide derivatives |
| IL86007A0 (en) * | 1987-04-09 | 1988-09-30 | Wellcome Found | 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ225447A (en) * | 1987-07-20 | 1991-12-23 | Merck & Co Inc | Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions |
-
1988
- 1988-04-07 IL IL86007A patent/IL86007A0/xx unknown
- 1988-04-08 CA CA000563634A patent/CA1326237C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 PT PT87191A patent/PT87191B/pt active IP Right Grant
- 1988-04-08 AP APAP/P/1988/000086A patent/AP78A/en active
- 1988-04-08 EP EP88303158A patent/EP0286425B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 CS CS242188A patent/CS274461B2/cs unknown
- 1988-04-08 DE DE3852710T patent/DE3852710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 FI FI881651A patent/FI87214C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 JP JP63087034A patent/JP2763888B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 AU AU14444/88A patent/AU608590B2/en not_active Ceased
- 1988-04-08 NO NO881537A patent/NO171641C/no unknown
- 1988-04-08 RU SU884355537A patent/RU1779256C/ru active
- 1988-04-08 PL PL1988271722A patent/PL154956B1/pl unknown
- 1988-04-08 MC MC881970A patent/MC1915A1/xx unknown
- 1988-04-08 AT AT88303158T patent/ATE116984T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 DK DK191688A patent/DK191688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-08 NZ NZ224189A patent/NZ224189A/xx unknown
- 1988-04-08 KR KR1019880003964A patent/KR880012630A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-04-08 HU HU881784A patent/HU201954B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-10-06 US US07/417,989 patent/US5068320A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO881537D0 (no) | 1988-04-08 |
| PT87191A (pt) | 1988-05-01 |
| DE3852710T2 (de) | 1995-05-24 |
| FI87214C (fi) | 1992-12-10 |
| EP0286425B1 (en) | 1995-01-11 |
| IL86007A0 (en) | 1988-09-30 |
| PT87191B (pt) | 1993-02-26 |
| AU1444488A (en) | 1988-10-13 |
| NO171641C (no) | 1993-04-14 |
| AP78A (en) | 1990-03-12 |
| FI881651A0 (fi) | 1988-04-08 |
| PL154956B1 (en) | 1991-10-31 |
| KR880012630A (ko) | 1988-11-28 |
| HUT48269A (en) | 1989-05-29 |
| EP0286425A2 (en) | 1988-10-12 |
| JP2763888B2 (ja) | 1998-06-11 |
| CS242188A2 (en) | 1990-09-12 |
| NO881537L (no) | 1988-10-10 |
| US5068320A (en) | 1991-11-26 |
| DE3852710D1 (de) | 1995-02-23 |
| FI87214B (fi) | 1992-08-31 |
| AU608590B2 (en) | 1991-04-11 |
| DK191688A (da) | 1988-10-10 |
| JPS63267796A (ja) | 1988-11-04 |
| AP8800086A0 (en) | 1988-02-01 |
| ATE116984T1 (de) | 1995-01-15 |
| DK191688D0 (da) | 1988-04-08 |
| HU201954B (en) | 1991-01-28 |
| PL271722A1 (en) | 1989-01-23 |
| CA1326237C (en) | 1994-01-18 |
| CS274461B2 (en) | 1991-04-11 |
| MC1915A1 (fr) | 1989-04-06 |
| NZ224189A (en) | 1991-09-25 |
| FI881651A (fi) | 1988-10-10 |
| RU1779256C (ru) | 1992-11-30 |
| EP0286425A3 (en) | 1990-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO171641B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 6-substituert-2',3'-dideoksynukleosider | |
| FI87783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| DK166805B1 (da) | Threo-isomeren af 3'-azido-3'-deoxythymidin til anvendelse ved behandling af eller profylakse for humane retrovirusinfektioner, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et laegemiddel med naevnte indikation og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelsen | |
| DK167377B1 (da) | 3'-azidopyrimidinnucleosider eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf til anvendelse ved behandling af eller profylakse for en human retrovirusinfektion | |
| US5185437A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| HU206353B (en) | Process for producing nukleozides of pharmaceutical activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0285432B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| AU637831B2 (en) | Therapeutic necleosides | |
| AU616914B2 (en) | Therapeutic necleosides | |
| US4920210A (en) | 2,6-diaminopurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoside | |
| WO1993014103A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| AP73A (en) | Therapeautic nucleosides. | |
| JPH09249690A (ja) | ４’−チオアラビノプリンヌクレオシド | |
| US5175274A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| WO1988009332A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| CA1327005C (en) | Therapeutic nucleosides |