HU204839B - Process for producing pharmaceutical compositions against viruses causing immune deficiency - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions against viruses causing immune deficiency Download PDFInfo
- Publication number
- HU204839B HU204839B HU902123A HU212390A HU204839B HU 204839 B HU204839 B HU 204839B HU 902123 A HU902123 A HU 902123A HU 212390 A HU212390 A HU 212390A HU 204839 B HU204839 B HU 204839B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- formula
- pharmaceutical compositions
- composition
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás bizonyos 3’-fluoro-2’,3’-didezoxi-nukleozidokat tartalmazó vírus-ellenes gyógyszerkészítmények előállítására.
Mivel a vírusokat igen nehéz megtámadni, a vírusellenes kemoterápia területén csupán néhány olyan vegyület ismert, amelyek per se hatásosak a vírusok ellen. Az utóbbi időben megállapították, hogy a vírusok élet-ciklusában — amelyek vírusokként különböznek — vannak bizonyos, a vírusokra specifikus állapotok, fejlődési fokozatok. Ezek a fokozatok érzékenyek lehetnek a támadásokra, ahol elegendően különböznek a megfelelő gazdasejt működésétől. Azonban a gazdasejtek és a vírusok működésének igen nagy hasonlósága miatt, hatásos kezelést eddig még nem tudtak kialakítani.
Az utóbbi időkben egyre nagyobb fontosságú a vírusok egyik csoportja, a retrovírusok. A retrovírusok az RNS vírusok egy alcsoportját képezik, amelyeknek, hogy megismételjék önmagukat, előtt „fordítottan át kell írni” az RNS-ek genómjait DNS-é (az „átírás” szokásosan az RBS szintézisét írja le DNS-ból). Amint DNS formájában a vírusgenóm a gazdasejt genómjával egyesül, kedvező helyzetet teremt a gazdasejt átíró/átfordító mechanizmusának működéséhez, hogy önmagát megismételje. Egyesüléskor a vírus a gazda DNStől gyakorlatilag nem különböztethető meg és ebben az állapotban a vírus addig létezhet, amíg a sejt él. Minthogy ilyen formában gyakorlatilag megtámadhatatlan, minden kezelésnek az életciklus más állapotára kell irányulnia és szükségképpen addig kell folytatódni, amíg minden vírushordozó sejt el nem hal.
A retrovírusokat reprodukálhatóan izolálták AIDSben szenvedő betegekből és jelenleg humán immunhiány vírusként (HÍV) ismerik, de ismert mint humán T-sejt limfotropikus vírus III (HTLV III), AIDS-szel összefüggő retrovírus (ARV) vagy limfadenopátiával kapcsolatos vírus (LAV). Ez a vírus elsősorban az OKT4 felületi markert hordozó T-sejteket fertőzi és pusztítja és manapság az AIDS kórokozójaként fogadják el. A betegek fokozatosan elvesztik T-sejtjeiket, felborul az immun-rendszer, csökken a fertőzésekkel szembeni ellenállóképesség és megnő a gyakran halálos kimenetelű fertőzések iránti hajlam. Ily módon az AIDS-ban szenvedő betegek halálát gyakran előforduló fertőzések, így például tüdőgyulladás vagy víruHív vírus (retrovírusok családja)
1) Burkolt vírus
2) Átmérő 100 nm
3) A genom egyszálú RNS-t tartalmaz (7-10 kbp)
4) AIDS előidézője, amely lázzal, súlycsökkenéssel, neurológikus elváltozásokkal stb. jár
5) Emberekre nézve patogén
6) Szisztémás fertőzést okoz sós eredetű rákos megbetegedés és nem közvetlenül a HÍV fertőzés okozza.
Az utóbbi időben a HÍV vírusokat más szövet-típusokból, így például a T4 markert kifejező B-sejtekből, makrofágokból és a központi idegrendszer vérrel nemkapcsolatos szöveteiből is izolálták. A központi idegrendszernek ez a fertőzése a betegeknél klasszikus AIDS tüneteket okoz és fokozatosan kifejlődő demyelisinatiót okoz, amely elgyengüléshez, encephalopathiahoz, progresszív disarthriahoz, ataxiához és dezorientációhoz vezet. További, a HÍV fertőzéssel összefüggő tünetek még a tünetmentes hordozó-állapot, a progresszív disarthriahoz, ataxiához és dezorientációhoz vezet. További, a HÍV fertőzéssel összefüggő tünetek még a tünetmentes hordozó-állapot, a progresszíve általánosított lymphadenopatia (PGL) és az AIDS-szel kapcsolatos complex (ARC).
Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos (I) általános képletű 3’-fluor-2’,3’-didezoxi-nukleozidok alkalmasak vírusfertőzések, különösen retrovírusok, speciálisan HÍV vírus által okozott fertőzések, így AIDS, PGL, ARC és HIV-hordozó betegségek kezelésére és megelőzésére. Ezen vegyületekről eddig adenovírusok elleni hatásuk volt ismert. Ezeket a vegyületeket valamint adenovírusok elleni hatásukat először a 305117 számú európai szabadalmi leírásban ismertették.
Az ismert (I) általános képletű vegyületek adenovírusok elleni hatása alapján szakember nem következtethetett a retrovírusok családjába tartozó HÍV vírus elleni hatásra, mivel a két víruscsalád pathogenesisükben, genomiális anyagukban, valamint morfológiájukban oly mértékben különbözik, hogy egy, az egyik ellen hatásos vegyület esetében semmiképpen sem várható, hogy az a másik ellen is hatásos. Az antivirális szerekről ráadásul még az is ismert, hogy igen szelektívek, tehát egy adott vírus ellen hatásos szer sok esetben még az azonos családba tartozó másik vírussal szemben sem hatásos. így felismerésünk, hogy az (I) általános képletű vegyületek HÍV vírussal szembeni hatással rendelkeznek, az ismert hatás alapján nem volt előre várható, így újnak és meglepőnek tekinthető.
Az adenovírusok és retrovírusok fontosabb jellemzőit — különbözőségük demonstrálására — az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Adenovírus (adenovírusok családja
1) Nem-burkolt vírus
2) Átmérő 70-90 nm
3) A genom kettősszálú DNS-t tartalmaz (36-38 kbp)
4) Légzésszervi megbetegedésben, kötőhártyagyulladásban, gastroneteritisben szenvedő betegekből izolálták
5) Kevés kivétellel, az adenovírus szerotípusok nem patogének
6) Felületi fertőzést okoz
HU 204 839 A
A fentieket összefoglalva tehát megállapítható, hogy az anti-adenovírus hatás ismeretében szakember számára nem volt előre várható a vegyületek anti-HIV hatása.
Ennek alapján találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket — a képletben B jelentése (A) általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése klór- vagy jódatom — hatóanyagként tartalmazó, víruselleni, különösen humán immunhiányt okozó vírus (HÍV) elleni gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények különösen nagy aktivitásúak humán retrovírusok, így például a humán T-sejt limfotropikus vírusok (HTLV), különösen a HTLV-I, HTLV-II és HÍV (HTLV-III) vírusokkal szemben.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók retrovírusok által okozott fertőzések egyéb klinikai tüneteinek kezelésére és megelőzésére, így például a következő esetekben: Kaposi-szarkóma, thromopenia purpura, AIDS-szel összefüggő complex, AIDS-antitest hordozó betegeknél, vagy akik seropozitívek AIDS-szel szemben, valamint krónikus neiralgiai esetekben, így például sclerosis multiplex vagy tropikus spastic paraparasis esetében. A vegyületek alkalmasak további HTLV-I, HTLV-II, HTLV-IV és HIV2, valamint egyéb más AIDS-szel kapcsolatos retrovírus okozta és immunhiány-okozta betegségek, fertőzések kezelésére és megelőzésére, valamint psoriasis esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosak továbbá olyan vírusokkal szemben is, amelyek retrovírusok és amelyek a retrovírusokhoz hasonló DNS-vírusok és amelyek az élet-ciklus alatt a gazda-genomba beépülnek, azaz hatásosak a retrovírus-szerü DNS-vírusokkal szemben is. Ily módon alkalmazhatók retrovírus- vagy retrovírus-szerü fertőzések kezelésére és megelőzésére is.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények egyaránt alkalmasak humán vagy állatgyógyászatban.
A fenti (I) általános képletű vegyületeket más egyéb ismert, gyógyhatású anyaggal együttesen is alkalmazhatjuk a fentiekben részletezett vírusfertőzések kezelésére, így például alkalmazhatjuk a következő HlV-fertőzések kezelésére alkalmas vegyületekkel kombináltan: 3’-azido-3’-dezoxi-timidin (zidovudin), más 2’,3’didezoxi-nukleozidok, így például 2’,3’-didezoxi-citidin, 2’,3’-didezoxi-adenozin, 2’,3’-didezoxi-inozin, karbociklusos nukleozidok, így például karbovin vagy aciklusos nukleozidok, például aciklovir, interferonok, így például alfa-interferon, vese kiválasztást gátló anyagok, így például probenicid, nukleozid-átvitelt gátló anyagok, így például dipiridanol, valamint immunomodulátorok, így például interleukin II és leukocita makrofág kolónia stimuláló faktorok. Az említett vegyületek adagolása történhet egyidejűleg akár közös, akár külön készítmény formájában vagy külön időben, így például egymást követően. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények lehetnek orális, rektális, nazális, helyi (például bukkális vagy szublinguális), vaginális vagy parenterális (így például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intradermális) adagolásra alkalmas készítmények. A legmegfelelőbb adagolási módot az orvos választja meg és függ a beteg állapotától, a fertőzés fajtájától és az adagolni kívánt vegyülettől. A dózis általában 0,1-120 mg testtömegkilogrammonként naponta, előnyösen 0.5^10 mg, még előnyösebben 1-15 mg. A kívánt adagot két, három, négy, öt, hat vagy még több részletben is adagolhatjuk, meghatározott időközönként, amelyek lehetnek egységdózisok, így például 10-1500 mg, előnyösen 20-1000 mg, még előnyösebben 50-700 mg hatóanyagtartalmú dózisok.
A hatóanyagmennyiséget úgy választjuk meg, hogy a plazma-koncentráció csúcsa 1-75 μ mól. előnyösen 2-50 μιηάΐ. még előnyösebben 3-30 μιηάΐ értéknél legyen. Ezt elérhetjük, ha például intravénás injekciók esetében a hatóanyag mennyisége 0,15% sóoldatban vagy orális adagolás esetében a bolus 1-100 mg/kg hatóanyag tartalmú. A kívánatos vérszintet folyamatos infúzióval is fenntarthatjuk, amely infúziós készítmény mennyisége 0,01-5 mg/kg/óra vagy szakaszos adagolás esetében 0,4-15 mg/kg.
Bár az aktív alkotórészt lehet önmagában is adagolni, azonban előnyösebb gyógyászati készítmények alkalmazása. A jelen találmány szerinti készítmények legalább egy, az előzőekben meghatározott aktív alkotórészt tartalmazó egy vagy több elfogadható hordozóanyaggal, és tetszés szerint más gyógyhatásó szerekkel kombinálva. Mindegyik hordozóanyagnak „elfogadható”-nak kell lennie olyan értelemben, hogy a készítmény más alkotórészeivel összeférhető legyen, és a betegre ne legyen káros. A készítmények magukba foglalják azokat, melyek orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a száji és nyelvalatti), vaginális vagy parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális) adagolásra használhatók. A készítmények szokásosan dózisegység formájában adagolhatók és a gyógyszergyártásban bármilyen jól ismert módszerrel előállíthatok. Ilyen módszerek magukba foglalják az aktív alkotórész egy vagy több járulékos alkotórészből álló hordozóanyaggal, vagy finomeloszlású szilárd hordozóanyaggal, vagy mindkettővel történő egyenletes és alapos egyesítésével állíthatók elő és ha szükséges, a termék formálható.
A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények különálló egységekként, mint kapszulák, ostyák vagy tabletták, melyek mindegyike az alkotórész előre meghatározott mennyiségét tartalmazza; mint a porok vagy granulátumok; vagy mint olaj-vízben folyékony emulziók, vagy víz-olajban folyékony emulziók adagolhatók. Az aktív alkotórész pirula, szirup vagy paszta formájában is adagolható. Az orális készítmények szokásosan további más szereket is tartalmazhatnak, mint amilyenek az édesítőszerek, ízesítőszerek és a sűrítők.
A tabletták préseléssel vagy sajtolással készíthetó'k, tetszés szerint egy vagy több kiegészítő alkotórésszel. A préselt tabletták megfelelő gépen, az aktív alkotórész
HU 204 839 A tetszés szerint kötőanyaggal (povidon, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz), csúsztatószerekkel inért hígítóanyagokkal, tartósítószerekkel, szétesést biztosító szerekkel (például nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított povidon, térhálósított nátrium-karboxi-metilcellulóz), felületaktív vagy diszpergálószerekkel kezelve, laza por vagy granulátum formájában történő préseléssel készíthetők. A sajtolt tabletták megfelelő' gépen, inért folyékony hígítóanyaggal nedvesített porkeverék sajtolásával készíthetó'k. A tabletták tetszés szerint bevonhatók, hogy az aktív alkotórész lassú vagy ellenőrzött felszabadulását tegye lehetővé, például különböző' arányban hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazásával, hogy kívánt felszabadulási profilt biztosítson. A tablettákat olyan bevonattal is elláthatjuk, amelyek biztosítják, hogy a hatóanyag felszabadulása ne a gyomorban menjen végbe. Ez különösen akkor előnyös, ha az (I) általános képletű vegyületbe B jelentése purincsoport, mivel ezek a vegyületek savas hidrolízisre érzékenyek.
Szájban, helyi adagolásra alkalmas készítmények a aktív alkotórészt ízesítőanyagban, szokásosan cukorban, akácmézgában, tragantban, tartalmazó gyógycukorkák; az aktív alkotórész inért anyagban, mint zselatinban és glicerinben vagy cukorban és akácmézgában, tartalmazó pasztillák; és az aktív alkotórészt erre alkalmas folyékony hordozóanyagban tartalmazó szájvizek.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények mint végbélkúpok adagolhatok, erre alkalmas anyaggal, például kakaóvajjal vagy szaliciláttal készülnek.
A vaginális adagolásra alkalmas készítmények mint pesszárium, tampon, krém, gél, paszta, hab vagy spray kerülhetnek felhasználásra, melynek az aktív alkotórészen kívül az előzőekből ismert vivőanyagokat tartalmazzuk.
Parenterábs adagolásra alkalmas készítmények magukba foglalják a vizes és nem-vizes izotónikus steril injekciós oldatokat, melyek antíoxídánsokat, puffereket, bakteriosztatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítményt a választott recipiens vérével izotónikussá teszi; és szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazó vizes és nem-vizes steril szuszpenziókat. Akészítmények dózisegységben, vagy többszörös dózisban, lezárt edényekben, például ampullákban vagy fioláikban is ki szerelhetők és fagyasztó-szárítás (liofilizálás) körülményei között tárolhatók, melyekhez közvetlenül a felhasználás eló'tt, csak a steril folyékony hordozóanyagot, például vizet kell hozzáadni. Azonnali felhasználásra való injekciós oldatok és szuszpenziók az előzőekben leírtakhoz hasonló steril porokból, granulátumokból és tablettákból is elkészíthetők.
Előnyös dózisegység-készítmények azok, amelyek az aktív alkotórész napi dózisát vagy egységét az előzőekben megadott napi egységdózist, vagy megfelelő részét tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk állatgyógyászati készítményekben is.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a fentieken kívül tartalmazhatnak még a készítmény fajtájától függően egyéb ismert adalékanyagokat is, így például édesítőszereket, sűrítőanyagokat vagy ízesítőanyagokat.
Az (I) általános képletű vegyületeket bármely, az előállításukra eddig ismert eljárással előállíthatjuk. Példaképpen a következő eljárást említjük:
a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben
B jelentése a fenti és Ra jelentése a hidroxilcsoport prekurzorja — vagy győgyászatilag elfogadható származékát olyan szerrel és olyan körülmények között kezeljük, hogy a prekurzor-csoportot hidroxilcsoporttá alakítsuk, vagy
b) egy (III) általános képletű pirimidin-bázist — a képletben B jelentése a fenti — vagy annak reakcióképes származékát a kívánt ribofuranozil-csoportnak a 9-es vagy 1-es helyzetbe való bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk.
A fentiekben leírt eljárásnál a reakciókörülmények, valamint a (II) általános képletű vegyület ismert. Szükség esetén, ha kiindulási vegyületek olyan csoportokat tartalmaznak, amelyek a reakció folyamán nem-kívánt reakcióba léphetnek, azokat védőcsoporttal láthatjuk el, amelyeket a reakció végén eltávolítunk.
Az a) eljárásnál R| jelentése lehet védett hidroxilcsoport, így például acetoxi- vagy metoxi-karbonilcsoport, éter-csoport, így például trialkil-szilil-oxi-, például terc-butil-dimetil-szilil-oxi-csoport vagy aralkoxi-, így például trifenil-metoxi-csoport. Ezeket például hidrolízissel hasíthatjuk le vagy átészterezéssel egy másik észtercsoporttá alakíthatjuk. R2 jelentése lehet olyan csoport, amelyet a megfelelő szerrel kezelve a kívánt fluoro-csoporttá alakíthatunk.
A b) eljárásnál a (III) általános képletű vegyületet — a megfelelő pirimidin-bázist — vagy annak sóját 2’,3’didezoxi-timidinnel reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében B jelentése uracil-csoport, előállíthatjuk még kowollik és munkatársai módszere szerint (J. Prakt. Chem. 1973, 315(5), 895-900).
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a pirimidinbázis 5-ös helyzetében klórvagy jódatom van, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben B szubsztituálatlan csoportot jelent — az 5’-hidroxi-csöpört blokkolva van, például acil-, így például p-toluoil-csoporttal — halogénezzük. A halogénezést ismert módon, például jód-monokloriddal, például metilén-kloridban, brómmal jégecetben vagy jód-benzol klór-komplexével jégecetben — végezzük.
A fenti toluoil-származékot úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet például p-toluoil-kloriddalkezeljük, például piridin-jelenlétében. A halogénezés után a p-toluoil-védőcsoportot például nátrium-metoxidos kezeléssel metanolban, távolítjuk el.
A következő példákkal a korlátozás szándéka nélkül a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk. A „hatóanyag” megnevezés minden esetben valamely (I) általános képletű vegyületet jelent.
1. példa
HU 204 839 A
Tabletta készítmény
A kövektező A és B összetételeket az alkotók povidon-oldattal való nedves granulálása után, sajtolással nyertük.
| A összetétel | mg/tabletta | |
| (a) Hatóanyag | 250 | 250 |
| (b) Laktóz B.P. | 210 | 26 |
| (c) Povidon B.P. | 15 | 9 |
| (d) Nátrium-keményítő | ||
| glikolát | 20 | 12 |
| (e) Magnézium-sztearát | 5 | 3 |
| 500 | 300 | |
| B összetétel | mg/tabletta | |
| (a) Hatóanyag | 250 | 250 |
| (b) Laktóz | 150 | - |
| (c) AvicelPH 101 | 60 | 26 |
| (d) Povidon B.P. | 15 | 9 |
| (e) Nátrium-keményítő | ||
| glikolát | 20 | 12 |
| (f) Magnézium-sztearát | 5 | 3 |
500 300
C összetétel mg/tabletta
Hatóanyag 100
Laktóz 200
Keményítő' 50
Povidon 5
Magnézium-sztearát 4
359
A következő' D és E összetételek esetében közvetlen sajtolással nyertük a tablettákat. Az E összetételben lévő' laktóz közvetlen sajtolásra alkalmas típus (”zepa-
| rox”, tejipari eredetű). | |
| D összetétel | mg/kapszula |
| Hatóanyag Eló'gélesített kémé- | 250 |
| nyitó'NF15 | 150 400 |
| E összetétel | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 250 |
| Laktóz | 150 |
| Avicel | 100 500 |
| F összetétel (szabályozott mény) | felszabadulású készít- |
| A készítményt szintén az összetevők nedves granu- | |
| lálása és magnézium-sztearát adagolása után sajtolással nyerjük. |
Összetétel mg/tabletta
| (a) Hatóanyag (b) Hidroxi-propil-metil- | 500 |
| -cellulóz (Methocel K4M Prémium) | 112 |
| (c) Laktóz B.P. | 53 |
| (d) Povidone B.P.C. | 28 |
| (e) Magnézium-sztearát | 7 |
| 700 | |
| A hatóanyag felszabadulása kb. 6 | -8 óra út alatt |
| megy végbe és 12 óra elteltével fejeződik be teljesen. | |
| 2. példa Kapszula készítmény A összetétel | |
| A kapszula készítményt úgy állítjuk elő, hogy a D összetételű keveréket kétrészes zselatin kapszulába töltjük. A B összetételt hasonlóképpen formulázzuk. | |
| B összetétel | mg/kapszula |
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Laktóz B.P. (c) Nátrium-keményító'- | 143 |
| -glikolát | 25 |
| (d) Magnézium-sztearát | 2 |
| 420 | |
| C összetétel | mg/kapszula |
| (a) Hatóanyag | 250 |
| (b) Macrogol 4000 BP | 350 |
| 600 | |
| A készítményt úgy nyerjük, hogy a | Macrogol 4000 |
| BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot | az olvadékban |
| diszpergáljuk és kétrészes zselatin kapszulákba töltjük. | |
| D összetétel | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 250 |
| Lecitin | 100 |
| Arachis olaj | 100 |
| 45Ű0 |
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a lecitinben és az olajban diszpergáljuk és lágy, elasztikus zselatin kapszulákba töltjük.
E összetétel (szabályozott felszabadulású készítmény)
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az a), b) és c) összetevőket extrudáljuk, majd formázzuk és szárítjuk. A szárított pelletet a felszabadulást szabályozó anyaggal bevonjuk.
mg/kapszula (a) Hatóanyag 250 (b) Mikrokristályos
HU 204 839 A cellulóz (c) Laktóz BP (d) Etil-cellulóz
125
125
513
3. példa
Injekció készítmény
A összetétel
Hatóanyag 0,200 g
Sósav, 0,1 mól 4,0-7,Óig
Nátrium-hidroxid,
0,1 mól 4,0-7,0-ig
Steril víz 10 ml-ig
A hatóanyagot a víz túlnyomó részében oldjuk 3540 °C hómérsékleten, a pH-értékét ezután 4-7 közé beállítjuk a sósav vagy nátrium-hidroxid alkalmazásával, majd a kívánt térfogatra kiegészítjük, sterilen szűrjük, steril 10 ml-es ampullákba töltjük és sterilen zárjuk.
B összetétel
Hatóanyag 0,125 g
Steril pirogén-anyagtól mentes, pH= 7 foszfát-puffer 25 ml-ig
4. példa
Intramuszkuláris injekció készítmény
Összetétel
Hatóanyag 0,20 g
Benzil-alkohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Víz injekció célra 3,00 ml-ig
A hatóanyagot a glukofurolban oldjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt, oldjuk és vízzel 3 ml-re kiegészítjük, majd sterilen szűrjük, sterilen lezárjuk.
5. példa
Szirup készítmény
Hatóanyag 0,25 g
Szorbit oldat 1,50 g
Glicerin 2,00 g
Nátrium-benzoát 0,005 g ízanyag, Peach 17.42.3169 0,0125 ml
Desztillált víz 5,00 ml-ig
A hatóanyagot glicerin és a víz túlnyomó részében oldjuk, hozzáadjuk a nátrium-benzoát vizes oldatát, majd a szorbit-oldatot és az ízanyagot, végül vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük.
6. példa 50
| Kúpkészítmény | |
| Hatóanyag (63 pm)* | mg/kúp 250 |
| Kemény zsír, BP (Witepsol H15-Dynamit NoBel) | 1760 |
| 2020 |
*A hatóanyag szemcsemérete 90%-ban 63 pm-es vagy annál kisebb.
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Witepsol H15 kb. 1/5 részét gőzköpenyes edényben 45 °C-on megöl- 60 vasztjuk, a hatóanyagot 200 pm-es szitán átszitáljuk és az olvadékban elkeverjük, homogenizáljuk. A keveréket 45 °C hőmérsékleten tartjuk, hozzáadjuk a Witepsol H15 többi részét és teljes homogenitásig keverjük. A szuszpenziót ezután 250 pm-es rozsdamentes szitán átengedjük folyamatos keverés mellett, hagyjuk lehűlni 40 °C-ra, majd 38 °C hőmérsékleten 2 ml-es műanyag formákba öntjük és szobahőmérsékletre hűtjük.
7. példa Pesszárium
| Hatóanyag (63 pm) | mg/pesszárium 250 |
| Vízmentes Dextróz | 380 |
| Burgonya keményítő | 363 |
| Magnézium-sztearát | 7 |
| 1000 |
A megadott összetevőijét homogenizáljuk és közvetlen sajtolással pesszárium-készítménnyé alakítjuk.
8. példa
5-jód-l-(2,3-didezoxi-3-fluor-béta-D-eritro-pentofu ranozilj-uracil
325 mg (2,1 mmól) frissen desztillált p-toluoil-kloridot 10 ml vízmentes piridinben oldott 440 mg (1,91 mmól) l-(2,3-didezoxi-3-fluor-B-D-eritro-pentofuranozilj-uracilhoz adagolunk, a reakciókeveréket 50 °C hőmérsékleten 1,5 órán át, majd 25 °C-on 18 órán át keverjük, ezután a piridint elpárologtatjuk, az oldatot 5 ml 1 mólos kénsavval, majd kétszer 10 ml vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, a kloroformot elpárologtatjuk és a visszamaradó színtelen anyagot (0,72 g) szilikagélen kromatografáljuk (2%-os metanol/kloroform). Ily módon 0,66 g (90%) 5’-O-toluoilszármazékot nyerünk. A kapott anyag TLC lemezen kromatográfiásan homogén (szilikagél, 5%-os metanol/kloroform), a szerkezetet H-NMR vizsgálattal igazoljuk.
200 mg (0,574 mmól) l-(2,3-didezoxi-3-fluor-bétaD-eritro-pentofuranozil)-uracil-5’-O-toluoil-származé kot, 139 mg jód-monokloridot és 10 ml metilén-kloridot 2 órán keresztül visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldatot minimális mennyiségű 2%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfittal (kb. 2 ml) elszíntelenítjük, a vizes réteget elválasztjuk és a metilén-kloridos réteget kétszer 5-5 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. A metilén-klorid eltávolítása után visszamaradó krémszínű szilárd habot (0,25 g) 10 ml metanolban oldunk, 0,57 mmól nátrium-metoxiddal nitrogén atmoszférában 25 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a gyantát leszűrjük, metanollal mossuk és a metanolos szűrletet szilikagélen kromatografáljuk (10%-os metanol/kloroform). Az eluátum betöményítés után 0,135 g szilárd fehér anyag, amelyet etanolból átkristályosítva nyerjük a cím szerinti vegyületet fehér kristályos anyag formájában. Mennyisége 115 mg (55%), op.: 197,5-198 °C (bomlik).
Elemanalízis a Cyl I|qHIN2O4 összegképletű vegyületre:
számítotC: 30,36, H: 2,83, N: 7,87, F: 5,34,1: 35,64%,
HU 204 839 A mért: C: 30,50, H: 2,85, N: 7,85, F: 5,31,1: 35,51%.
UVmax (H2O): 286 nM. A szerkezetet Η-NMR vizsgálattal, valamint tömegspektrummal igazoltuk.
9. példa
5-klór-l-(2,3-didezoxi-3-fluor-béta-D-eritro-pentof uranozil)-uracil
Az irodalomban leírtak szerint (M. J. Robins és munkatársai, Can. J. Chem., 1982, 60, 554) jód-benzol klór-komplexét állítjuk elő, majd ebből 246 mg-ot (0,895 mmól) 260 mg (0,786 mmól) l-(2,3-didezoxi-3fluor-B-D-eritro-pentofuranozil)-uracil-5’-O-toluoil-s zármazékhoz adagolunk, amelyet előzőleg 4 ml jégecetben oldottunk. A kapott oldatot 80 °C hőmérsékleten tartjuk nitrogén atmoszférában 20 percen át, majd betöményítjük. A kapott fehér szilárd habanyagot nátriummetoxiddal reagáltatjuk metanolban az 1. példában leírtak szerint. A kapott anyagot szilikagél lemezen kromatografáljuk (2 mm vastag, 20x20 cm, kloroform/metanol/ammónium-hidroxid= 180/20/1), hogy az 5-klóruracilt (ennek Rf értéke valamivel nagyobb) a cím szerinti vegytilettől elválasszuk. Ennek mennyisége 46 mg sziirkésfehér szilárd anyag, amelyet metanollal elkeverve 34 mg fehér tűszerű kristályos anyagot nyerünk, op.: 183-184 °C.
Elemanalízis a CyH|(iCIFN2O4 összegképletű vegyületre:
számított: C: 40,85, H: 3,81, Cl: 13,40, N: 10,59%, mért: C: 40,71, H: 3,85, Cl: 13,31, N: 10,55%.
UV max (H2O 275 nM; A szerkezetet H-NMR spektrummal s tömegspektrummal igazoltuk.
A fenti 8. és 9. példa szerint nyert vegyületek NMRadatai a következők:
5-jód-l-(2,3-didezoxi-3-fluor-béta-D-erithro-pento furanozil)-uracil ’H-NMR(DMSO-d6) o 11,70 (br s, 1, NH), 8,33 (s, 1, pirimidin H-6), 6,15 (m, 1, Η-Γ), 5,29 (dm, 1, H-3’, J3,7=53,5Hz), 5,27 (t, IH, OH), 4,19 (dt, 1, H-4’, J4F=27,3Hz), 3,65 (m, 2, CH2OH), 2,6-2,1 (m, 2, 2H-2’).
5-klór-l-(2,3-didezoxi-3-fluor-béta-D-pento-furano zil)-uracil ’H-NMR(DMSO-dg) o 11,89 (br s, 1, NH), 8,25 (s,
1, pirimidin H-6), 6,20 (m, 1, Η-Γ), 5,29 (dd, 1, J=4,5Hz, J3F=54,9Hz), 5,29 (br t, 1, OH), 4,19 (dt, 1, H-4’, J4F=27,2Hz), 3,62 (m, 2 CH2OH), 2,6-2,1 (m,
2, 2H-2’).
Vírus-ellenes aktivitás
A 8. és 9. példa szerinti vegyületek anti-HIV aktivitását MT4 sejteken vizsgáltuk és IC50 értékekre a következő adatokat kaptuk: 1,5 és 12,4 pmól.
Claims (1)
- Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket — a képletbenB jelentése (A) képletű csoport, amely képletben R1 jelentése klór- vagy jódatom — tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a bármely ismert eljárás szerint nyert hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben segédanyaggal összekeverjük és humán immunhiányt okozó vírusok elleni gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878726136A GB8726136D0 (en) | 1987-11-07 | 1987-11-07 | Therapeutic nucleosides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU902123D0 HU902123D0 (en) | 1990-07-28 |
| HU204839B true HU204839B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=10626612
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885714A HU200931B (en) | 1987-11-07 | 1988-11-04 | Process for producing pharmaceutical nucleozides |
| HU902123A HU204839B (en) | 1987-11-07 | 1988-11-04 | Process for producing pharmaceutical compositions against viruses causing immune deficiency |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU885714A HU200931B (en) | 1987-11-07 | 1988-11-04 | Process for producing pharmaceutical nucleozides |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5574149A (hu) |
| EP (3) | EP0669341A1 (hu) |
| JP (1) | JP2731551B2 (hu) |
| KR (1) | KR890008160A (hu) |
| AT (1) | ATE131826T1 (hu) |
| AU (1) | AU616914B2 (hu) |
| CA (1) | CA1333391C (hu) |
| DE (1) | DE3854811T2 (hu) |
| DK (1) | DK615788A (hu) |
| ES (1) | ES2081286T3 (hu) |
| FI (1) | FI91763C (hu) |
| GB (1) | GB8726136D0 (hu) |
| GR (1) | GR3019379T3 (hu) |
| HU (2) | HU200931B (hu) |
| MX (1) | MX9203217A (hu) |
| PT (1) | PT88948B (hu) |
| ZA (1) | ZA888289B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506215A (en) * | 1987-11-03 | 1996-04-09 | Medivir Ab | 1-(3'-fluoro-2',3'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-substituted pyrimidine nucleosides |
| US5157114A (en) * | 1988-08-19 | 1992-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine |
| WO1990003978A1 (en) * | 1988-10-03 | 1990-04-19 | Stichting Rega Vzw | 5-halogeno-3'-fluoro-2',3'-dideoxyuridine compounds and their therapeutic application |
| JPH05501404A (ja) * | 1989-11-06 | 1993-03-18 | ニユコメド・アクシエセルカペト | ヌクレオシド誘導体 |
| FR2668153B1 (fr) * | 1990-10-22 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Nouveaux composes ribonucleosides, leur procede de preparation et les medicaments les contenant. |
| ATE178335T1 (de) * | 1992-01-06 | 1999-04-15 | Wellcome Found | Therapeutische nukleoside der 2',3'-dideoxy-3'- fluor -purin reihe |
| GB9200150D0 (en) * | 1992-01-06 | 1992-02-26 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| AU6551094A (en) * | 1993-03-31 | 1994-10-24 | Sterling Winthrop Inc. | Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same |
| AU6686394A (en) * | 1993-05-12 | 1994-12-12 | Rhone-Poulenc Chemicals Limited | Preparation of fluoro-nucleosides and intermediates for use therein |
| ATE220558T1 (de) * | 1997-11-22 | 2002-08-15 | Roche Diagnostics Gmbh | Verbessertes verfahren zur stabilisierung von proteinen |
| US6156349A (en) * | 1998-12-14 | 2000-12-05 | Steinbach, Pylant And Herman, L.L.C. | Method of treating HIV infection with suppository containing mammalian liver extract |
| US6514979B1 (en) | 1999-03-03 | 2003-02-04 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Synergistic combinations of guanosine analog reverse transcriptase inhibitors and inosine monophosphate dehydrogenese inhibitors and uses therefor |
| BR0210594A (pt) * | 2001-06-22 | 2005-11-01 | Pharmasset Ltd | (beta)-d ou (beta)-l-3-halonucleosìdeo |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3328388A (en) * | 1964-09-02 | 1967-06-27 | Merck & Co Inc | Arabinofuranosyl pyrimidines and methods of preparing same |
| US3775397A (en) * | 1969-11-12 | 1973-11-27 | Akad Wissenschaften Ddr | Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides |
| SE8602981D0 (sv) * | 1986-07-04 | 1986-07-04 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
| DD279407A1 (de) * | 1986-07-24 | 1990-06-06 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung eines mittels gegen aids |
| US5153180A (en) * | 1986-07-24 | 1992-10-06 | Eckart Matthes | Fluorinated nucleosides and process for treating retrovirus infections therewith |
| GB8719877D0 (en) * | 1987-08-22 | 1987-09-30 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
| SE8704298D0 (sv) * | 1987-11-03 | 1987-11-03 | Astra Ab | Compounds for use in therapy |
-
1987
- 1987-11-07 GB GB878726136A patent/GB8726136D0/en active Pending
-
1988
- 1988-11-03 EP EP95108713A patent/EP0669341A1/en not_active Withdrawn
- 1988-11-03 EP EP95108714A patent/EP0670328A1/en not_active Withdrawn
- 1988-11-03 AT AT88310344T patent/ATE131826T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-03 ES ES88310344T patent/ES2081286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 EP EP88310344A patent/EP0317128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-03 DE DE3854811T patent/DE3854811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-04 JP JP63279196A patent/JP2731551B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-04 AU AU24763/88A patent/AU616914B2/en not_active Ceased
- 1988-11-04 HU HU885714A patent/HU200931B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 KR KR1019880014472A patent/KR890008160A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-11-04 ZA ZA888289A patent/ZA888289B/xx unknown
- 1988-11-04 PT PT88948A patent/PT88948B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 HU HU902123A patent/HU204839B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 FI FI885094A patent/FI91763C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-04 CA CA000582322A patent/CA1333391C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-04 DK DK615788A patent/DK615788A/da not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203217A patent/MX9203217A/es unknown
-
1993
- 1993-05-17 US US08/062,591 patent/US5574149A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-20 GR GR960400779T patent/GR3019379T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2476388A (en) | 1989-05-25 |
| FI91763B (fi) | 1994-04-29 |
| ZA888289B (en) | 1990-07-25 |
| CA1333391C (en) | 1994-12-06 |
| FI885094A0 (fi) | 1988-11-04 |
| EP0670328A1 (en) | 1995-09-06 |
| HUT48466A (en) | 1989-06-28 |
| EP0317128B1 (en) | 1995-12-20 |
| EP0317128A3 (en) | 1991-10-02 |
| KR890008160A (ko) | 1989-07-10 |
| US5574149A (en) | 1996-11-12 |
| GB8726136D0 (en) | 1987-12-09 |
| PT88948B (pt) | 1993-02-26 |
| DE3854811T2 (de) | 1996-08-01 |
| MX9203217A (es) | 1992-07-01 |
| AU616914B2 (en) | 1991-11-14 |
| JPH01153697A (ja) | 1989-06-15 |
| GR3019379T3 (en) | 1996-06-30 |
| ATE131826T1 (de) | 1996-01-15 |
| DE3854811D1 (de) | 1996-02-01 |
| DK615788A (da) | 1989-05-08 |
| PT88948A (pt) | 1988-12-01 |
| HU200931B (en) | 1990-09-28 |
| FI91763C (fi) | 1994-08-10 |
| EP0317128A2 (en) | 1989-05-24 |
| FI885094A (fi) | 1989-05-08 |
| EP0669341A1 (en) | 1995-08-30 |
| HU902123D0 (en) | 1990-07-28 |
| JP2731551B2 (ja) | 1998-03-25 |
| ES2081286T3 (es) | 1996-03-01 |
| DK615788D0 (da) | 1988-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2',3'-dideoxinukleosider | |
| EP0199451B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| GB2181128A (en) | 3'-azidonucleosides | |
| AU613659B2 (en) | Antiviral compounds | |
| HU219492B (hu) | Antivirális, szinergetikus nukleozid kombináció, hatóanyagként ilyen kombinációt tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására | |
| JPH10507772A (ja) | Ｌ−リボフラノシルヌクレオシド | |
| KR20010013797A (ko) | 디(우리딘 5'-테트라포스페이트) 염 및 그의 제조방법과용도 | |
| HU204839B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions against viruses causing immune deficiency | |
| US5071983A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| HU199869B (en) | Process for production of 2'-fluor nucleosides and medical compositions containing them | |
| EP0356166B1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| US4920210A (en) | 2,6-diaminopurine-9-β-D-2',3'-dideoxyribofuranoside | |
| US5064946A (en) | Therapeutic nucleosides | |
| CA1336821C (en) | Therapeutic nucleosides | |
| WO1988009332A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| HU201953B (en) | Process for producing new nucleoside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| AP90A (en) | Therapeutic nucleosides. | |
| CA1333392C (en) | Antiviral compounds | |
| EP0294113A1 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| NZ217587A (en) | 3'-azido nucleosides and derivatives and pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |