CN114456180A - 用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用 - Google Patents

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CN114456180A CN202210149972.1A CN202210149972A CN114456180A CN 114456180 A CN114456180 A CN 114456180A CN 202210149972 A CN202210149972 A CN 202210149972A CN 114456180 A CN114456180 A CN 114456180A
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Abstract

本发明公开了一种用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用，该化合物如通式(Ⅰ)所示。本发明的化合物是在瑞博西尼和帕博西尼母核的基础上通过修饰、改造和优化得到，为瑞博西尼衍生物或帕博西尼衍生物；该化合物不仅具有较好的抗肿瘤活性，而且毒副作用小，耐药性好；该化合物或其药学上可接受的盐可广泛用于制作药物制剂，并应用于治疗和/或预防恶性肿瘤。

Description

用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物及药物制剂和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物或其药学上可接受的盐以及包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，还涉及该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防恶性肿瘤的药物中的应用。
背景技术
乳腺癌是在女性中发病率最高的恶性肿瘤，也是女性因癌症致死的主要原因。早期发现的大多数激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌的患者都可以被治愈，但是部分会发展为转移性乳腺癌(metasta tic breast cancer，MBC)而增加治疗难度。化学药物治疗是乳腺癌的重要治疗手段，在手术治疗后，小分子化学药物治疗仍是当前清除晚期转移性病灶的必要选择。然而，缺乏高选择性的化疗药物和获得性耐药现象的出现，增加了成功化疗的难度，开发高效、低毒的抗乳腺癌新药具有现实意义。
肿瘤细胞的无限增殖与细胞周期的快速更替是互相对应的，而细胞周期进程的顺利进行则是需要细胞周期蛋白Cyclin家族和细胞周期蛋白依赖激酶(Cyclin-dependentkinases，CDKs)家族的参与。细胞周期素依赖性蛋白激酶是细胞周期调控机制的核心部分，CDKs的激活依赖于随细胞周期呈时相性表达的细胞周期蛋白。帕博西尼和瑞博西尼都是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent-kinases 4/6，CDK4/6)抑制药，该激酶与细胞D-型周期蛋白(D-cyclin)结合，形成活性复合物后，对调节细胞周期进程和细胞增殖的信号通路起关键作用。D-型周期蛋白复合物使视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblast omaprotein，pRb)磷酸化，调节细胞周期由G1期向S1期转变，调控细胞转录，启动DNA合成。而瑞博西尼将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。在瑞博西尼和帕博西尼母核的基础上，对其进行修饰，以期待发现具有较好潜在抗乳腺癌活性的化合物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物或其药学上可接受的盐、包含该化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，以及该化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防恶性肿瘤的药物中的应用。该化合物或其药学上可接受的盐具有较好的抗肿瘤活性。
为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物或其药学上可接受的盐；该化合物如通式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003509911000000021
其中：
n为0或1；
R1选自
Figure BDA0003509911000000022
中的任意一种；
R2选自
Figure BDA0003509911000000031
Figure BDA0003509911000000032
中的任意一种；m为2-4之间的整数；
其中的R5选自
Figure BDA0003509911000000033
中的任意一种；
R3选自
Figure BDA0003509911000000034
中的任意一种；
R4选自氢原子或甲基。
优选的，其中的R1为
Figure BDA0003509911000000035
进一步的，通式(I)所示的化合物选自：
2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-((2-羟乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-((3-羟丙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-((4-羟丁基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-(苄基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-(二甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-4-(苄基氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-(二甲氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-((2-羟乙基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-((3-羟丙基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-((4-羟丁基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-((2-甲氧基苄基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-N，N-二甲基-4-吗啉基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-N，N-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-(4-(羟甲基)苯氧基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基乙基)-(10R)-青蒿琥酯；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丙基)-(10R)-青蒿琥酯；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丁基)-(10R)-青蒿琥酯；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基乙基)-(10R)-二氢青蒿素；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丙基)-(10R)-二氢青蒿素；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丁基)-(10R)-二氢青蒿素；
6-溴-8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺；
6-氯-8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺；
10-O-6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-青蒿琥酯；
10-O-6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-青蒿琥酯。
本发明进一步提供了一种药物制剂，其包含通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体。
本发明进一步提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防恶性肿瘤的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明的化合物是在瑞博西尼和帕博西尼母核的基础上通过修饰、改造和优化得到，为瑞博西尼衍生物或帕博西尼衍生物；该化合物不仅具有较好的抗肿瘤活性，而且毒副作用小，耐药性好；该化合物或其药学上可接受的盐可广泛用于制作药物制剂，并应用于治疗和/或预防恶性肿瘤。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本本发明提供了一种用于治疗和/或预防恶性肿瘤的化合物或其药学上可接受的盐；该化合物如通式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0003509911000000061
n为0或1；
R1选自
Figure BDA0003509911000000062
中的任意一种；
R2选自
Figure BDA0003509911000000063
Figure BDA0003509911000000071
中的任意一种；m为2-4之间的整数；
其中的R5选自
Figure BDA0003509911000000072
中的任意一种；
R3选自
Figure BDA0003509911000000073
中的任意一种；
R4选自氢原子或甲基。
上述化合物中，其中的R1可优选为
Figure BDA0003509911000000074
本发明进一步提供了一种药物制剂，其包含通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体。
本发明还进一步提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防恶性肿瘤的药物中的应用，尤其是在抗乳腺癌药物中的应用。
下表1示出了该化合物的28个实施例的化学名称及结构式。
表1 化合物化学名称和结构式
Figure BDA0003509911000000075
Figure BDA0003509911000000081
Figure BDA0003509911000000091
Figure BDA0003509911000000101
Figure BDA0003509911000000111
以下为各个实施例的化合物的制备方法；在此需要说明的是，化合物的核磁共振谱用Bruker ARX-400测定，质谱用美国Waters公司Waters Xevo G2-S QTOF质谱仪测定；采用的试剂均为分析纯或化学纯的市售商品。
本发明的化合物的制备方法的主要路线有两种，一种是瑞博西尼衍生物合成路线，另一种是帕博西尼衍生物合成路线。
瑞博西尼衍生物合成路线：
Figure BDA0003509911000000121
该路线可以得到产物3和产物5，产物3和产物5再经进一步反应可以得到化合物A和化合物B。
帕博西尼衍生物合成路线：
Figure BDA0003509911000000122
该路线得到的产物C进一步反应可得到目标产物。
实施例1：2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酯的合成
步骤a：环戊基甘氨酸酸苯甲酯的制备
将780mg(9.16mmol)环戊胺溶于20ml无水的N,N-二甲基甲酰胺中，在室温(25℃)搅拌下滴加1.4ml三乙胺后，再缓慢滴加溶于10ml N,N-二甲基甲酰胺的2g溴乙酸苄酯，滴加完毕后室温反应5h。出现大量白色固体，过滤得滤液，向滤液中加入30ml饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)，收集有机相用氯化钠萃取一次，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色油状液体，为产物1；
步骤b：苯甲基N-(2-氨基-6-氯-5-甲酰嘧啶-4-基)-N-环戊基甘氨酸酯
将2.17g(9.3mmol)产物1溶于15ml N,N-二甲基甲酰胺中，在搅拌下滴加三乙胺，再缓慢滴加溶于35ml DMF的1.65g 2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-甲醛，在室温下反应10h。加入冰水有黄色固体析出，搅拌1h后抽滤，所得滤饼为产物2；
步骤c：2-氨基-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯的制备
将1g(2.6mmol)产物2溶于25ml二氧六环中，加入0.9g碳酸铯，80℃反应2h，反应完毕冷却至室温，倒入冰水中搅拌30min，抽滤，滤饼为所要产物3。
步骤d：2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酯的合成
将50mg(0.16mmol)产物3加入到10ml的反应瓶中，加入5ml甲醇为溶剂，将50mg(0.8mmol)甲醇钠加入反应瓶中，回流反应2h。产物3反应完全。将甲醇旋干，加入乙酸乙酯用水萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，加入少量乙酸乙酯，放置过夜，有白色固体析出，真空抽滤，得到纯的目标产物。
LC-MS(m/z):291.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.21(s,1H,Ar-H),5.68(p,J＝8.9Hz,1H,Cyc-H),4.83(s,2H,-NH 2),4.03(s,3H,-COOCH 3),3.87(s,3H,OCH3),2.48–2.35(m,2H,Cyc-H),2.08–1.96(m,4H,Cyc-H),1.76–1.64(m,2H,Cyc-H)。
实施例2：2-氨基-7-环戊基-4-((2-羟乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯的合成
按照实施例1的制备方法，步骤d中用原料乙醇氨代替实施例1中的原料甲醇钠，溶剂用乙醇代替甲醇而制备目标化合物。
LC-MS(m/z):396.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.46–7.30(m,5H,Ph-H),7.11(s,1H,Ar-H),5.64(p,J＝9.0Hz,1H,Cyc-H),5.28(m,2H,PhCH 2-),5.20(s,1H,-NHCH2-),4.70(s,2H,-NH2),3.70(q,J＝6.4Hz,2H,-CH 2OH),3.60(t,J＝5.5Hz,2H,-NHCH 2-),,2.39(dq,J＝15.5,8.6,8.0Hz,2H,Cyc-H),1.98(dd,J＝18.6,7.7Hz,4H,Cyc-H),1.75(p,J＝5.5Hz,2H,Cyc-H)。
实施例3：2-氨基-7-环戊基-4-((3-羟丙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯的合成
按照实施例1的制备方法，步骤d中用原料丙醇氨代替实施例1中的原料甲醇钠，溶剂用乙醇代替甲醇而制备目标化合物。
LC-MS(m/z):410.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ：7.45–7.32(m,5H,Ph-H),7.12(s,1H,Ar-H),5.64(p,J＝8.9Hz,1H,Cyc-H),5.28(s,2H,PhCH 2-),4.75(s,1H,-NHCH2-),3.71(q,J＝6.3Hz,2H,-CH 2OH),3.61(t,J＝5.5Hz,2H,-NHCH 2-),2.43–2.31(m,2H,-CH 2CH2OH),2.06–1.90(m,5H,Cyc-H),1.80–1.73(m,3H,Cyc-H)。
实施例4：2-氨基-7-环戊基-4-((4-羟丁基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯的合成
按照实施例1的制备方法，步骤d中用原料丁醇氨代替实施例1中的原料甲醇钠，溶剂用乙醇代替甲醇而制备目标化合物。
LC-MS(m/z):424.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.39(tt,J＝11.9,6.7Hz,5H,Ph-H),7.15(s,1H,Py-H),5.63(t,J＝8.8Hz,1H,Cyc-H),5.29(s,2H,PhCH 2-),4.86(s,1H,-CH2OH-),3.85(t,J＝4.6Hz,2H,-CH 2OH),3.68(m,2H,-NHCH 2-),2.36(d,J＝8.7Hz,4H,-CH2CH2-),2.00(d,J＝7.1Hz,6H,Cyc-H),1.64(s,2H,Cyc-H)。
实施例5：2-氨基-7-环戊基-4-(苄基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯的合成
将200mg(0.0.54mmol)实施例1的步骤c得到的产物3加入到25ml的反应瓶中，加入10ml DMF为溶剂，将290mg(2.69mmol)苄胺加入反应瓶中，50℃反应6h。反应完全后，向反应瓶中加入10ml乙酸乙酯，用水萃取(2×10ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化粗产物，纯化用有机试剂采用环己烷：丙酮＝10：1，得到目标产物。
LC-MS(m/z):440.4[M-H]-
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.45–7.29(m,10H,Ph-H),7.09(s,1H,Py-H),5.65(p,J＝9.0Hz,1H,Cyc-H),5.26(s,2H,PhCH 2-),4.74(d,J＝5.6Hz,2H,PhCH 2-),3.30(s,1H,Cyc-H),2.39(d,J＝7.1Hz,2H,Cyc-H),2.10–1.89(m,5H,Cyc-H)。
实施例6：2-氨基-7-环戊基-4-(二甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯的合成
按照实施例5的制备方法，用原料二甲胺水溶液代替实施例5中的原料苄胺制备目标化合物。
LC-MS(m/z):380.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.45–7.31(m,6H,Ph-H,Py-H),5.72–5.61(m,1H,Cyc-H),5.30(s,2H,PhCH 2-),4.60(s,2H,-NH 2),3.30(s,6H,-N(CH 3)2),2.34(d,J＝6.8Hz,4H,Cyc-H),2.03(d,J＝7.4Hz,4H,Cyc-H)。
实施例7：2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
步骤a、步骤b和步骤c分别与实施例1对应的步骤相同；
步骤d：2-氨基-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸
将0.5g(1.3mmol)步骤c得到的产物3溶于5ml无水乙醇中，加入1.3ml1M NaOH，回流反应3h，反应完毕后，将无水乙醇旋干，加10ml水溶解油状物，抽滤，回收滤饼。滤液用1MHCl调pH至2-3，有固体析出，搅拌30min，抽滤，收集滤饼为产物4；
步骤e：2-氨基-4-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将100mg(0.36mmol)产物4溶于5ml二氯甲烷中，加入49mg DMAP，138mg EDC·HCl，在0℃下搅拌10min后，滴加60μl二甲胺水溶液，室温下反应10h，反应完毕后，加入5ml二氯甲烷稀释，加入水萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，加入少量乙酸乙酯，放置过夜，有白色固体析出，过滤得到纯的产物，过滤收集滤饼，滤液过柱纯化，采用石油醚：乙酸乙酯为4：1纯化，得到产物5；
步骤f：2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将50mg(0.16mmol)产物5加入到10ml的反应瓶中，加入5ml甲醇为溶剂，将50mg(0.8mmol)甲醇钠/甲醇溶液加入反应瓶中，回流反应2h；反应完全后，向反应液中加入10ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用柱层析纯化，纯化采用乙酸乙酯：石油醚＝10：1，得到目标化合物。
LC-MS(m/z):302.2[M-H]-
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:6.40(s,1H,Ar-H),4.86–4.77(m,1H,Cyc-H),4.75(s,2H,-NH 2)4.00(s,3H,-OCH 3),3.13(s,6H,-CON(CH 3)2),2.45–2.31(m,2H,Cyc-H),1.98(d,J＝3.6Hz,4H,Cyc-H),1.62(q,J＝5.9Hz,2H,Cyc-H)。
实施例8：2-氨基-4-(苄基氨基)-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将50mg(0.16mmol)实施例7所得的产物5加入到10ml的反应瓶中，加入5ml DMF为溶剂，将50mg(0.8mmol)苄胺加入反应瓶中，50℃反应5h。反应完全后，向反应液中加入10ml水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用柱层析纯化，纯化采用乙酸乙酯：石油醚＝10：1，得到目标化合物。
LC-MS(m/z):379.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.38–7.28(m,5H,Ph-H),6.21(s,1H,Ar-H),5.05(s,1H,-CH2NH-),4.81(q,J＝8.8Hz,1H,Cyc-H),4.75(d,J＝5.7Hz,2H,PhCH 2-),4.60(s,2H,-NH 2),3.09(s,6H,-CON(CH 3)2),2.37(q,J＝9.8,8.9Hz,2H,Cyc-H),2.05–1.91(m,4H,Cyc-H),1.62(s,2H,Cyc-H)。
实施例9：2-氨基-7-环戊基-4-(二甲氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例8的制备方法，用原料二甲胺水溶液代替实施例7中的原料苄胺而制备目标化合物。
LC-MS(m/z):317.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:6.48(s,1H,Ar-H),4.82(t,J＝8.8Hz,1H,Cyc-H),4.49(s,2H,-NH 2),3.27(s,6H,-N(CH 3)2),3.11(s,6H,-CON(CH 3)2),2.42–2.20(m,3H,Cyc-H),2.06–1.89(m,5H,Cyc-H)。
实施例10：2-氨基-7-环戊基-4-((2-羟乙基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将实施例7中步骤c得到的产物5(500mg，1.4mmol，1.0当量)加入到10ml的反应瓶中，加入5ml乙醇为溶剂，将氨基乙醇(0.42mmol，3.0当量)加入瓶中反应，回反应2h。冷却至室温中，有白色析出，真空抽滤，得到目标化合物。
LC-MS(m/z):333.7[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:6.25(s,1H,Ar-H),5.38(s,1H,-CH2OH),4.76(p,J＝8.7Hz,1H,Cyc-H),4.63(s,2H,-NH 2),3.83(dd,J＝5.4,3.6Hz,2H,-CH 2OH),3.66(t,J＝4.8Hz,2H,-NHCH 2-),3.11(d,J＝2.4Hz,6H,-CON(CH 3)2),2.34(d,J＝9.3Hz,2H,Cyc-H),1.98(t,J＝10.3Hz,6H,Cyc-H)。
实施例11：2-氨基-7-环戊基-4-((3-羟丙基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例10的制备方法，用原料氨基丙醇代替实施例10中的原料氨基乙醇制备目标化合物。
LC-MS(m/z):345.3[M-H]-
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:6.23(s,1H,Ar-H),5.01(s,1H,-CH2OH),4.76(p,J＝8.7Hz,1H,Cyc-H),4.59(s,2H,-NH 2),3.71(q,J＝6.4Hz,2H,-CH 2OH),3.61(t,J＝5.5Hz,2H,-NHCH 2-),3.13(s,1H,Cyc-H)3.11(s,6H,-CON(CH 3)2),2.46–2.16(m,2H,Cyc-H),2.05–1.90(m,5H,Cyc-H),1.76(p,J＝5.6Hz,2H,-CH2CH 2CH2-)。
实施例12：2-氨基-7-环戊基-4-((4-羟丁基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例10的制备方法，用原料氨基丁醇代替实施例10中的原料氨基乙醇制备目标化合物。
LC-MS(m/z):361.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:6.26(s,1H,Ar-H),5.33(s,1H,-NHCH2-),5.16(s,1H,-CH2OH),4.77(p,J＝8.7Hz,1H,Cyc-H),4.66(s,2H,-NH 2),3.75(t,J＝6.0Hz,2H,-CH 2OH),3.57(q,J＝6.6Hz,2H,-NHCH 2-),3.11(s,6H,-CON(CH 3)2),2.36(t,J＝10.0Hz,3H,Cyc-H),2.06–1.95(m,5H,Cyc-H),1.76(t,J＝6.9Hz,2H,-CH 2CH2OH),1.66(d,J＝6.3Hz,2H,-NHCH2CH2-)。
实施例13：2-氨基-7-环戊基-4-((2-甲氧基苄基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例10的制备方法，用原料2-甲氧基苄氨代替实施例10中的原料氨基乙醇，用柱层析纯化，乙酸乙酯冲洗柱层析，得到白色固体，即得目标化合物。
LC-MS(m/z):409.5[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.38–7.27(m,2H,Ph-H),6.95–6.86(m,2H,Ph-H),6.22(s,1H,Ar-H),5.29(d,J＝5.9Hz,1H,-NHCH2-),4.79(q,J＝8.8Hz,1H,Cyc-H),4.73(d,J＝5.9Hz,2H,PhCH 2-),4.62(s,2H,-NH 2),3.87(s,3H,-OCH 3),3.08(s,6H,-CON(CH 3)2),2.36(dd,J＝13.3,7.4Hz,2H,Cyc-H),1.96(t,J＝8.6Hz,4H,Cyc-H),1.82(s,2H,Cyc-H)。
实施例14：2-氨基-7-环戊基-N，N-二甲基-4-吗啉基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例10的制备方法，用原料4-氨基吗啉代替实施例10中的原料氨基乙醇，用柱层析纯化，乙酸乙酯冲洗柱层析，得到白色固体，即得目标化合物。
LC-MS(m/z):359.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:6.38(s,1H,Ar-H),4.80(p,J＝8.8Hz,1H,Cyc-H),4.55(s,2H,-NH 2),3.84(dd,J＝5.9,3.6Hz,4H,mor-H),3.81–3.76(m,4H,mor-H),3.11(s,6H,-CON(CH 3)2),2.41–2.29(m,2H,Cyc-H),1.97(q,J＝16.4,12.9Hz,6H,Cyc-H)。
实施例15：2-氨基-7-环戊基-N，N-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例10的制备方法，用原料4-甲基-1-哌嗪胺代替实施例10中的原料氨基乙醇制备目标化合物，粗产物用柱层析纯化。
LC-MS(m/z):372.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:6.40(s,1H,Ar-H),4.80(p,J＝8.8Hz,1H,Cyc-H),4.52(s,2H,-NH 2),3.88(t,J＝5.1Hz,4H,Pip-H),3.11(s,6H,-CON(CH 3)2),2.50(t,J＝5.1Hz,4H,Pip-H),2.40–2.28(m,5H,-CH 3,Cyc-H),1.97(d,J＝11.1Hz,4H,Cyc-H)。
实施例16：2-氨基-7-环戊基-4-(4-(羟甲基)苯氧基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺
按照实施例10的制备方法，用原料对甲氧基苯酚代替实施例10中的原料氨基乙醇制备目标化合物，粗产物用柱层析纯化。
LC-MS(m/z):418.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.43–7.36(m,2H,Ph-H),7.23–7.12(m,2H,Ph-H),6.23(s,1H,Ar-H),4.80(p,J＝8.7Hz,1H,Cyc-H),4.73(s,2H,-NH 2),4.71(s,2H,PhCH 2OH),3.12(s,6H,-CON(CH 3)2),2.45–2.31(m,2H,Cyc-H),2.07–1.90(m,6H,Cyc-H)。
实施例17：10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基乙基)-(10R)-青蒿琥酯
Figure BDA0003509911000000221
将0.34mmol实施例2所得的化合物(D-A2)，131mg(0.34mmol)青蒿琥酯，13.5mg(0.11mmol)DMAP加入到10mL精制的二氯甲烷中，并于0℃下反应5min，以适量二氯甲烷(约2-3mL)溶解85mg(0.41mmol)DCC后缓慢滴加至反应瓶中。滴加完毕后移至室温(油浴25℃)反应18小时。TLC检测反应结束后先将反应液放入冰箱冷冻层冷冻一小时后抽滤，弃去滤饼，滤液旋干过柱即可得纯品，即为目标化合物(D-C1)。(过柱纯化采用环己烷：丙酮，V:V＝10～1:1)。
LC-MS(m/z):800.9[M+K]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:7.47–7.29(m,6H,Ph-H,Ar-H),5.74(d,J＝9.9Hz,1H,H-10),5.30(s,2H,Ph-CH 2-),5.28(s,1H,H-12),4.31(t,J＝5.1Hz,2H,-OCH 2CH2-),3.84–3.68(m,2H,-CH2CH 2NH-),2.78–2.63(m,4H,-OCH 2CH 2NH-),0.93(d,J＝5.8Hz,3H,H-16),0.75(d,J＝7.1Hz,3H,H-15)。
实施例18：10-O-(3-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丙基)-(10R)-青蒿琥酯
LC-MS(m/z):776.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.33(m,5H,Ph-H),7.19(s,1H,Ar-H),5.78(d,J＝9.9Hz,1H,H-10),5.30(s,1H,H-12),5.29(s,2H,Ph-CH 2-),4.80(s,2H,-NH 2),4.23(ddt,J＝22.6,11.3,5.8Hz,2H,-OCH 2CH2-),3.60(q,J＝6.7Hz,2H,-CH2CH 2NH-),2.72–2.67(m,2H,-OCH 2CH2-),2.66–2.62(m,2H,-CH2CH 2O-),0.93(d,J＝5.6Hz,3H,H-16),0.82(d,J＝7.1Hz,3H,H-15)。
实施例19：10-O-(4-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丁基)-(10R)-青蒿琥酯
LC-MS(m/z):790.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38(dd,J＝20.6,13.2Hz,5H,Ph-H),),7.20(s,1H,Ar-H),5.76(d,J＝9.8Hz,1H,H-10),5.36(s,1H,H-12),5.28(s,2H,Ph-CH 2-),4.19–4.10(m,2H,-OCH 2CH2-),3.55(d,J＝5.6Hz,2H,-CH2CH 2NH-),2.71(d,J＝6.6Hz,2H,-OCH 2CH2-),2.67–2.62(m,2H,-CH2CH 2O-),0.93(d,J＝5.3Hz,3H,H-16),0.81(d,J＝7.1Hz,3H,H-15)。
实施例20：10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基乙基)-(10R)-二氢青蒿素
Figure BDA0003509911000000231
将实施例2所得的化合物(D-A2)和双氢青蒿素依次加入到反应瓶中，无水CH2Cl2为溶剂于-20℃下保温5min后缓慢加入三氟化硼乙醚，在该温度下继续反应20min，反应完毕后加入CH2Cl2稀释，加入冰水洗涤，然后依次用饱和NaHCO3，NaCl萃取，收集有机相，用无水NaSO4干燥，减压蒸馏，用层析柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝30：1过柱纯化，得到目标化合物(D-C4)。
LC-MS(m/z):660.8[M-H]-
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.29(m,6H,Ph-H,Ar-H),5.63(p,J＝9.0Hz,1H,Cyc-H),5.38–5.22(m,3H,H-9,PhCH 2-),4.44(d,J＝9.2Hz,1H,H-10),3.85(ddd,J＝34.5,11.6,6.5Hz,2H,-CH 2O-),3.73–3.55(m,2H,-NHCH 2-),0.95(d,J＝5.6Hz,3H,H-16),0.87(d,J＝7.1Hz,3H,H-15)。
实施例21：10-O-(3-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丙基)-(10R)-二氢青蒿素
LC-MS(m/z):676.6[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.35(m,5H,Ph-H),7.13(s,1H,Ar-H),5.68–5.59(m,1H,Cyc-H),5.37(s,1H,H-9),5.27(s,2H,PhCH 2-),4.79(d,J＝3.6Hz,1H,H-10),4.74(s,2H,-NH 2),3.71–3.47(m,4H,-NHCH 2-,-CH 2O-),0.92–0.88(m,6H,H-16,H-15)。
实施例22：10-O-(4-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丁基)-(10R)-二氢青蒿素
LC-MS(m/z):690.4[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.24(m,6H,Ph-H,Ar-H)；5.77–5.48(m,2H,H-12,Cyc-H)；5.21(m,3H,CH 2Ph,H-10)；3.70–3.44(m,4H,OCH 2CH2,CH2CH 2NH)；0.86(ddd,6H,J＝21.5,13.3,6.4Hz,H-16,H-15)。
实施例23：6-溴-8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺
步骤A：5-溴-2-氯-4-N-环戊基嘧啶胺的合成
将100g(438mmol)2,4-二氯-5-溴嘧啶(L-1)加入到1000mL圆底烧瓶中，以350mL无水乙醇中并于-5℃-0℃下搅拌，在搅拌下先加入65mL三乙胺后以滴液漏斗滴加的方式缓慢加入60mL环戊胺(环戊胺滴速约为1d/s)。滴加完毕后于该温度下继续搅拌2h，此时有大量固体析出，于冰水浴(0℃-10℃)下再次搅拌1-2h后抽滤。抽滤后滤饼烘干，滤液加入到300mL水中搅拌2h，停止搅拌后抽滤，合并滤饼后得白色目标固体，即产物L-2；
步骤B：3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)-2-乙烯酸的合成
将5g(18.08mmol)产物L-2，3.7g(42.98mmol)巴豆酸，0.2g三邻甲苯基磷，0.13g醋酸钯加入到120mL的封闭螺旋管中，加入未精制THF 45mL，DIEA 35mL后封闭整个体系并使用N2换气三次。将反应瓶于70℃下反应18小时以上，反应结束后先将反应液倒入到250mL烧杯中，加入约100mL水后使用乙酸乙酯(可回收)萃取三遍，每次约40mL，萃取完毕后合并有机层柱层析分离目标产物，水层调节PH至2-3后以乙酸乙酯萃取三次，每次约50mL。萃取完毕后合并萃取液并干燥，干燥后除去溶剂可得黄色液体，置于-10℃冰箱中冷冻干燥24小时后即得淡黄色目标产物，合并产物即可得到最终产物L-3；
步骤C：2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成
将2.0g(7.1mmol)产物L-3，8mL乙酸酐，2mL精制三乙胺加入到25mL反应瓶中，于70℃下反应2h。反应结束后自然冷却至室温，可得到固液混合产物，抽滤后即可得到纯品，滤液合并后加入大量水，并使用碳酸氢钠将PH调至12，萃取可得粗品，使用丙酮打浆后可得少量纯品；合并产物后即可得到淡黄色的最终产物L-4；
步骤D:2-氯-8-环戊基-6-溴-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的合成将2.5g(9.5mmol)步骤C所得的产物，2.65g(15mmol)NBS，250mg(1.9mmol)二水合草酸加入到100mL反应瓶中，以20mL重蒸乙腈为溶剂于75℃下反应12h。反应结束后自然冷却至室温后析出大量固体，抽滤后合并滤饼并使用石油醚洗涤滤饼可得淡黄色纯品，即为最终产物C；
步骤E：6-溴-8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺
将50mg(0.16mmol)步骤D所得的产物加入到10ml的反应瓶中，加入5mL乙醇为溶剂，将50mg(0.8mmol)乙醇胺加入反应瓶中，回流反应2h，反应完全。冷却后有固体析出，抽滤，收集固体为目标化合物。
LC-MS(m/z):389.1[M+Na]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.62(s,1H,Ar-H),3.88(dd,J＝5.6,4.4Hz,2H,-CH 2OH),3.68(td,J＝5.7,4.5Hz,2H,-NHCH 2-),2.56(s,3H,Ar-CH 3),2.38-2.16(m,3H,Cyc-H),2.15-2.00(m,3H,Cyc-H),1.96-1.77(m,3H,Cyc-H).
实施例24：6-氯-8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺
按照实施例23的制备方法，用原料NCS代替实施例23中的原料NBS制备目标化合物。
LC-MS(m/z):345.1[M+Na]+
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:8.59(s,1H,Ar-H),3.67(q,J＝6.3Hz,4H,-CH 2OH,-NHCH 2-),2.51(s,3H,Cyc-H),2.39-2.19(m,3H,Cyc-H),2.20-1.97(m,3H,Cyc-H).
实施例25：10-O-6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-二氢青蒿素
将实施例24所得的化合物和双氢青蒿素依次加入到反应瓶中，无水CH2Cl2为溶剂于-20℃下保温5min后缓慢加入三氟化硼乙醚，在该温度下继续反应20min，反应完毕后加入CH2Cl2稀释，加入冰水洗涤，然后依次用饱和NaHCO3，NaCl萃取，收集有机相，用无水NaSO4干燥，减压蒸馏，用层析柱纯化，石油醚：乙酸乙酯＝30：1过柱纯化，得到目标化合物。
LC-MS(m/z):657.2[M+Na]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.62(s,1H,Ar-H),5.99(p,J＝9.2Hz,1H,Cyc-H),5.38(d,J＝5.9Hz,1H,H-9),4.85(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.07(dt,J＝13.5,6.3Hz,1H,-CH2CH 2OH),3.85(dt,J＝10.0,6.7Hz,1H,-CH2CH 2OH),3.68(dd,J＝9.1,6.5Hz,2H,-CH2CH 2NH-),0.94(d,J＝7.5Hz,6H,H-15,H-16)。
实施例26：10-O-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-二氢青蒿素
步骤a：将0.16mmol实施例23的步骤C所得化合物2-氯-8-环戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮加入到10ml的反应瓶中，加入5ml乙醇为溶剂，将50mg(0.8mmol)乙醇胺加入反应瓶中，回流反应2h，反应完全。冷却后有固体析出，抽滤，收集固体为目标产物8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺；
步骤b：按照实施例25的制备方法，将实施例24所得的化合物替换为8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺制备目标化合物。
LC-MS(m/z):593.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.52(s,1H,Ar-H),6.19(d,J＝6.2Hz,1H,Ar-H),5.89(p,J＝9.1Hz,1H,Cyc-H),5.41(d,J＝11.2Hz,1H,H-9),4.84(d,J＝3.5Hz,1H,H-10),4.12–4.01(m,1H,),3.74–3.50(m,3H),1.10–0.87(m,6H,H-16,H-15)。
实施例27：10-O-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-青蒿琥酯
将0.34mmol实施例26的步骤a所得产物8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺，131mg(0.34mmol)青蒿琥酯，13.5mg(0.11mmol)DMAP加入到10mL精制的二氯甲烷中，并于0℃下反应5min，以适量二氯甲烷(约2-3mL)溶解85mg(0.41mmol)DCC后缓慢滴加至反应瓶中。滴加完毕后移至室温(油浴25℃)反应18小时。反应液旋干过柱即可得纯品，即为目标化合物。(过柱纯化采用环己烷：丙酮，V:V＝10～1:1)。
LC-MS(m/z):677.3[M+Na]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.54(s,1H,Ar-H),6.22(d,J＝1.3Hz,1H,),5.94–5.81(m,3H,Cyc-H),5.46(s,1H),4.36(dt,J＝13.1,5.6Hz,2H,-OCH 2CH2NH-),3.78(q,J＝5.6Hz,2H,-OCH2CH 2NH-),2.78–2.69(m,4H,-OCH 2CH2-,-CH2CH 2O-),0.98(d,J＝5.8Hz,3H,H-16),0.87(d,J＝7.1Hz,3H,H-15)。
实施例28：10-O-6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-青蒿琥酯
按照实施例27的制备方法，将8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺替换为6-溴-8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺制备标题化合物。
LC-MS(m/z):735.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.50(s,1H,Ar-H),6.26(s,1H,),5.93–5.80(m,2H,H-9,Cyc-H),5.49(s,1H,H-10),4.36(ddq,J＝16.5,11.1,5.5Hz,2H,-OCH 2CH2NH-),3.80(q,J＝5.6Hz,2H,-OCH2CH 2NH-),2.73(dd,J＝14.1,4.5Hz,4H,-OCH 2CH2-,-CH2CH 2O-),0.99(d,J＝5.9Hz,3H,H-16),0.88(d,J＝7.1Hz,3H,H-15).
对上述实施例的化合物进行抗肿瘤活性鉴定；化合物对乳腺癌细胞(T-47D,MDA-MB-436)的生长抑制活性结果见表2。
表2 化合物抑制T-47D、MDA-MB-436细胞生长的抑制率(％)值列表
Figure BDA0003509911000000291
Figure BDA0003509911000000301
部分化合物对乳腺癌细胞(T-47D,MDA-MB-436)的生长抑制活性结果见表3。
表3 化合物抑制T-47D，MDA-MB-436细胞细胞生长的IC50值列表
Figure BDA0003509911000000302
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的修改或等效变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (5)

1.通式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003509910990000011
其中：
n为0或1；
R1选自
Figure FDA0003509910990000012
中的任意一种；
R2选自
Figure FDA0003509910990000013
Figure FDA0003509910990000014
中的任意一种；m为2-4之间的整数；
其中的R5选自
Figure FDA0003509910990000015
中的任意一种；
R3选自
Figure FDA0003509910990000016
中的任意一种；
R4选自氢原子或甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中的R1为
Figure FDA0003509910990000017
3.根据权利要求1所述的化合物，通式(I)所示的化合物选自：
2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-((2-羟乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-((3-羟丙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-((4-羟丁基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-(苄基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-(二甲氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯；
2-氨基-7-环戊基-4-甲氧基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-4-(苄基氨基)-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-(二甲氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-((2-羟乙基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-((3-羟丙基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-((4-羟丁基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-((2-甲氧基苄基)氨基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-N，N-二甲基-4-吗啉基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-N，N-二甲基-4-(4-甲基哌嗪基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
2-氨基-7-环戊基-4-(4-(羟甲基)苯氧基)-N，N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基乙基)-(10R)-青蒿琥酯；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丙基)-(10R)-青蒿琥酯；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丁基)-(10R)-青蒿琥酯；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基乙基)-(10R)-二氢青蒿素；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丙基)-(10R)-二氢青蒿素；
10-O-(2-(2-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸苄基酯)氨基丁基)-(10R)-二氢青蒿素；
6-溴-8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺；
6-氯-8-环戊基-2-((2-羟乙基)氨基)-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-内酰胺；
10-O-6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-二氢青蒿素；
10-O-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-青蒿琥酯；
10-O-6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-(乙氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-(10S)-青蒿琥酯。
4.一种药物制剂，包含权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药用载体。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防恶性肿瘤的药物中的应用。
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