CN110028501B - 化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110028501B
CN110028501B CN201810032410.2A CN201810032410A CN110028501B CN 110028501 B CN110028501 B CN 110028501B CN 201810032410 A CN201810032410 A CN 201810032410A CN 110028501 B CN110028501 B CN 110028501B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
asthma
ccr4
rhinitis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810032410.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110028501A (zh
Inventor
赵海峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medspring International Ltd
Original Assignee
Medspring International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201810032410.2A priority Critical patent/CN110028501B/zh
Application filed by Medspring International Ltd filed Critical Medspring International Ltd
Priority to KR1020207023106A priority patent/KR20200108451A/ko
Priority to AU2019207140A priority patent/AU2019207140A1/en
Priority to PCT/CN2019/071315 priority patent/WO2019137463A1/zh
Priority to JP2020558674A priority patent/JP7318956B2/ja
Priority to EP19738948.9A priority patent/EP3738962B1/en
Priority to CA3088303A priority patent/CA3088303A1/en
Priority to US16/961,690 priority patent/US20210078985A1/en
Publication of CN110028501A publication Critical patent/CN110028501A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110028501B publication Critical patent/CN110028501B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中M为一价碱金属。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途，所述药物用于治疗CCR4介导的疾病。

Description

化合物及其制备方法和用途
发明领域
本发明涉及新的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的制备方法、含有其的药用组合物及其在制备药物中的用途，所述药物用于治疗CCR4介导的疾病。
背景技术
CCR4(趋化因子受体4，Chemokine Receptor 4)是1995年由Christine A.Power等首先发现的(Christine AP等J.Biol.Chem.1995,270(8):19495-19500)，属于趋化因子受体(CCR)家族成员之一，是7次跨膜的G-蛋白偶联受体。它有两个天然存在的特异性配体：MDC(Macrophage-derive chemokine)和TARC(thymus andactivation regulatedchemokine)(Sadatoshi Maeda等VeterinaryImmunology and Immunopathology 2002(90):145-154)。最新发现的趋化素样因子1(Chemokine-like factor 1,CKLF1)也是其配体之一(Han WL等Biochem J,2001,357(Pt1):127-135)。
CCR4可以表达于外周血白细胞、胸腺细胞、嗜碱性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、IL-激活的NK细胞、脾及脑，可在多种疾病中起到重要作用。如在人类过敏性皮炎(AD)发生时，CD4+T细胞所表达的CCR4在外周血的单核细胞(PBMCs)中表达增加，血清中的TARC水平也相应增加。这表明CCR4在细胞表达的趋化现象是由TARC诱导的，并在人类过敏性皮炎时选择性的使Th2细胞向损伤皮肤迁移。用于治疗过敏性皮炎的药物主要有抗组胺药、支气管扩张剂，但是它们只能改善症状，而对于疾病的发展起不到作用。另外，皮质甾类化合物对过敏性皮炎也有一定的作用，但是存在着安全隐患。有研究表明，对MDC或TARC的拮抗能减少T细胞在炎症部位的聚集，CCR4拮抗剂对于包括但不限于过敏性鼻炎、过敏性皮炎在内的过敏性炎症的治疗可能是很有效的。
已经发现CCR4与肺部疾病如慢性梗阻性肺炎、慢性支气管炎和哮喘也有很大的关系。CCR4可以限制性的表达于参与哮喘反应的细胞，被认为是治疗哮喘的良好靶点。因此，开发CCR4拮抗剂具有良好的应用前景。
CN101370793A公开了具有下式的化合物及其作为CCR4拮抗剂的用途，包括用于CCR4介导的疾病
Figure BDA0001546898550000021
其中各取代基如该申请中公开所定义。
CN102388039A公开了一类吲唑化合物及其作为CCR4拮抗剂的用途，包括其在与CCR4拮抗剂有关的治疗中的应用
Figure BDA0001546898550000022
其中各取代基如该申请中公开所定义。
本领域仍然需要更好的CCR4抑制剂，例如具有更好的CCR4抑制活性，或者是在水或其它溶剂中溶解度更高，或者是生物利用度更高等。
发明内容
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure BDA0001546898550000031
其中M为一价碱金属。例如，M为Li、Na、K、Rb或Cs。优选的，M为Na或K。
在本发明的其中一个方面，所述式I的化合物为
Figure BDA0001546898550000032
在本发明的其中一个方面，所述式I的化合物为
Figure BDA0001546898550000041
本发明的式I化合物的合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)形成的酸加成盐；或铵盐，或与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺)形成的盐。
本发明的式I化合物的合适的药学上可接受的溶剂合物为例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物或其可选择的组合量。
本发明化合物可采用前药形式给药，所述前药是在人或动物体内裂解而释放本发明化合物的化合物。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物和体内可裂解的酰胺衍生物，所述酯衍生物可在式I化合物的羧基或羟基上形成，所述酰胺衍生物可在式I化合物的羧基或氨基上形成。
式I化合物的药学上可接受的前药为，例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I化合物的体内可裂解的酯或醚为，例如在人和动物体内裂解产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基，合适的药学上可接受的成酯基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。对于羟基，合适的药学上可接受的成酯基团还包括(1-10C)烷酰基(如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)、(1-10C)烷氧基羰基(如乙氧基羰基、N,N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基)。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。对于羟基，合适的药学上可接受的成醚基团包括α-酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。
本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药具有CCR4抑制剂的活性。由此，本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可用于治疗CCR4介导的疾病或用于制备治疗CCR4介导的疾病的药物。具体的，本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可用于治疗CCR4的调节(例如抑制CCR4的活性)对患者有利的疾病。
在本发明的其中一个方面，提供一种药用组合物，它包含上文限定的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及与之混合的药学上可接受的赋形剂，例如稀释剂或载体。所述药用组合物用于治疗CCR4介导的疾病。
本发明的药用组合物可用本领域熟知的常规药用赋形剂，经常规方法获得。例如，意欲口服使用的组合物可包含的赋形剂为一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂等。
本发明的药用组合物可采用适合口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油混悬液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、适合局部使用的形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水或油性溶液或混悬液)、适合吸入给药的形式(例如精细分散的粉剂或液体气雾剂)、适合吹入给药的形式(例如精细分散的粉剂)或适合胃肠外给药的形式(例如用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药的无菌水或油性溶液或用于直肠给药的栓剂)。
与一种或多种赋形剂组合形成单一剂型的活性成分的量将按需要改变，取决于治疗主体和具体给药途径。例如，意欲口服给予人的制剂通常将含有，例如与适当和方便量的赋形剂混合的0.1mg-1g(更适合为1-250mg，例如1-100mg)活性成分，所述赋形剂可占约5-98％范围内的总组合物重量。
用于治疗或预防目的的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的剂量大小将通常自然根据疾病的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据众所周知的医学原则改变。
在本发明的其中一个方面，提供上文限定的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，用于治疗(或预防)CCR4介导的疾病。
根据本发明的又一方面，提供上文限定的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，在制备用于治疗(或预防)CCR4介导的疾病的药物中的用途。
CCR4介导的疾病可以是与炎症或感染相关的疾病和病症。CCR4介导的疾病包括：
(1)呼吸道疾病，如气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染并发的纤维化；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；鼻炎：急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒和腺病毒引起的感染；
(2)骨和关节的炎症，例如骨和关节的关节炎；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎；急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
(3)牛皮癣和炎症性皮肤病，如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触皮炎、风疹和瘙痒症；
(4)眼睑炎和眼炎，包括：结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染的眼炎；
(5)其它与CCR4相关的疾病，如胃肠道炎症、生殖泌尿系统炎症和免疫系统炎症等。
在本发明的其中又一个方面，提供了制备式I的化合物的方法，
Figure BDA0001546898550000071
其中M为一价碱金属，例如为Li、Na、K、Rb或Cs。优选为Na或K。所述方法包括：在有机溶剂中，将下式化合物6
Figure BDA0001546898550000081
与一价碱金属M的强碱搅拌反应，然后过滤干燥。优选的，所述化合物6与所述一价碱金属M的强碱的摩尔比为1：0.5～2。更优选的，所述化合物6与所述一价碱金属M的强碱的摩尔比为约1：1。
所述反应可以在合适的有机溶剂中进行。例如所述有机溶剂为酯类、芳烃类、醚类、醇类或其它水溶性极性溶剂：所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯；所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、乙苯、异丙基苯或二甲苯；所述的醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或乙二醇；所述的其他水溶性极性溶剂为丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。所述一价碱金属M的强碱可以为M的氢化物，例如为NaH或KH。所述一价碱金属M的强碱还可以为M的醇碱，例如为叔丁醇钠或叔丁醇钾。所述强碱还包括该碱金属M的氧化物、氢氧化物或碳酸氢酸盐等。在本发明的其中又一个方面，所述方法包括将所述化合物6溶于有机溶剂，然后加入MH或M的醇碱，搅拌反应(例如，在15℃～35℃温度下搅拌反应1～3.5小时)后过滤干燥。优选的，所述化合物6与所述MH或M的醇碱的摩尔比为1：0.5～2，更优选的，所述化合物6与所述MH或M的醇碱的摩尔比为约1：1。
在本发明的其中一个方面，提供了制备下式II化合物的方法
Figure BDA0001546898550000091
其中将所述化合物6溶于有机溶剂，然后加入NaH，搅拌反应(例如，在15℃～35℃温度下搅拌反应1～3.5小时)后，过滤干燥。优选的，化合物6与NaH的摩尔比为1：0.5～2，更优选为约1:1。
在本发明的其中一个方面，提供了制备下式III化合物的方法
Figure BDA0001546898550000092
其中将所述化合物6溶于有机溶剂，然后加入KH，搅拌反应(例如，在15℃～35℃温度下搅拌反应1～3.5小时)后，过滤干燥。优选的，化合物6与KH的摩尔比为1：0.5～2，更优选为约1:1。
在本发明的其中一个方面，提供了制备下式III化合物的方法
Figure BDA0001546898550000101
其中将所述化合物6溶于有机溶剂，然后加入叔丁醇钾，搅拌反应(例如，在15℃～35℃温度下搅拌反应1～3.5小时)后，过滤干燥。优选的，化合物6与叔丁醇钾的摩尔比为1：0.5～2，更优选为约1:1。
已知现有技术的CCR4抑制剂存在溶解度低，从而增加药物制剂的难度、影响药物活性成分的释放、造成生物利用度过低，存在在最大安全剂量下无法在体内达到预期的起效血药浓度的问题，影响药物的疗效。本发明提供的式I化合物，特别是式II和式III化合物为更好的CCR4抑制剂，相对现有技术具有明显的优势，其优势包括：
1.显著增强的溶解度。式II化合物和式III化合物与化合物6比较相比，在同样条件下具有显著增强的溶解度。例如在室温水溶液中，式II化合物和式III化合物的溶解度为500或40毫克/毫升，同样条件下化合物6的溶解度为0.02毫克/毫升，相比溶解度提高2000-25000倍。
2.更优的生物利用度。基于标准的CaCO-2体外透膜评价结果表明化合物6的Papp(表观渗透系数)为0.13×10-6，属于难吸收化合物，而式II化合物和式III化合物在相同实验条件下的Papp为68.82～101.33×10-6，通透膜性提高了530～780倍，属易吸收化合物。
3.更优的体内外活性。放射标记实验证明本发明式II化合物和式III化合物的IC50为2.26×10-9mol/L～7.47×10-10mol/L，在相同实验条件下比化合物6的活性提高了6和210倍。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步说明本发明的实质内容和有益效果。实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。
实施例1N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备
制备如下式化合物6的N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0001546898550000111
步骤1制备中间体化合物1 4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺
Figure BDA0001546898550000112
将6-氟-2甲氧基苯腈(50g，0.33mol)和肼水合物(50g，0.99mol)溶于400ml正丁醇中，在N2保护下回流反应20h。待溶液冷却后加入400ml水搅拌均匀，分出有机层，收集水相中析出的固体。减压整除有机层溶剂，残余物与水相及水相中析出的固体混合，用乙酸乙酯萃取(3×400ml)。将有机层用水反洗(2×400ml)，无水硫酸镁干燥。减压整除溶剂，真空干燥得到灰白色固体(46.32g，收率85.8％)。MS ESI+164(M+H)+。
步骤2制备中间体化合物2 3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈
Figure BDA0001546898550000121
将氢氧化钾(9g，160.7mmol)和DMSO(200ml)混合，搅拌均匀。加入4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-胺(10.48g，64.3mmol)，溶液变为深紫色。室温下搅拌10min后加入3-(氯甲基)苄腈(11.8g，64.3mmol)，继续搅拌2h。向反应液中加入500ml水，体系变为乳液。二氯甲烷萃取(3×400ml)，水反洗(2×400ml)，无水硫酸镁干燥。柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1),减压蒸除溶剂，真空干燥。得到浅黄色固体(13.22g，收率73.9％)。MS ESI+279(M+H)+。
步骤3制备中间体化合物3 5-氯-N-{1-[(3-氰基苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基}-2-噻吩磺酰胺
Figure BDA0001546898550000122
在室温及氮气保护氛围中，将5-氯-2-噻吩磺酰氯(7.96g，36.7mmol)的吡啶(12ml)溶液滴入盛有3-{[3-氨基-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苄腈(10.2g，36.7mmol)的两口瓶中。反应体系变为深红色。1h后将反应液倾入500ml盐酸(2mol/L)中，用二氯甲烷萃取(4×500ml)，水反洗(3×500ml)，无水硫酸镁干燥。柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝100/1)，减压蒸除溶剂，真空干燥。得到白色固体(13.43g，收率79.9％)。MS ESI+459(M+H)+。
步骤4制备中间体化合物4N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐盐酸盐
Figure BDA0001546898550000131
将5-氯-N-{1-[(3-氰基苯基)甲基]-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基}-2-噻吩磺酰胺(15.75g，34.4mmol)溶于200ml四氢呋喃中，放置于0℃条件下。氮气保护下，向反应体系逐滴滴入1.0M四氢铝锂在THF(86ml，86mmol)中的溶液，滴加过程中体系温度保持在10℃以下。滴加完毕后将体系转移至室温条件下继续搅拌2h。加水10ml、2mol/L氢氧化钠水溶液60ml淬灭反应(淬灭过程大量放热，在冰水浴中进行)。搅拌30min后，过滤滤除固体并用THF洗涤滤饼，合并滤液。滤液用硅胶柱处理，过滤用甲醇洗涤，然后用2.5L中的10％的2N盐酸洗涤。合并浓缩产生大量固体，过滤并用水洗涤，真空干燥得到白色固体(12.6g，收率73.6％)。MS ESI+463(M+H)+。
步骤5制备中间体化合物5 2-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-1,1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯
Figure BDA0001546898550000141
在冰水浴条件下将N-[1-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-5-氯-2-噻吩磺酰胺盐盐酸盐(15.6g，31.3mmol)、三乙胺(9.6g，95mmol)、二氯甲烷400ml混合并搅拌均匀。然后逐滴滴加2-氯-1,1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(5.2g，31.3mmol)。滴加完毕后，在室温且氮气保护条件下继续搅拌2h。分别用2mol/L盐酸(150ml)、饱和碳酸氢钠溶液(150ml)、饱和食盐水(150ml)洗涤。无水硫酸镁干燥。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，减压蒸除溶剂，真空干燥得到白色泡沫状固体(14.1g，收率76.3％)。MS ESI+591(M+H)+。
步骤6制备化合物6 N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0001546898550000142
Figure BDA0001546898550000151
向溶有2-{[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]氨基}-1,1-二甲基-2-氧代乙基乙酸酯(6.55g，11.1mmol)的甲醇(350ml)溶液中加入碳酸钾(4.6g，33.3mmol)。室温下搅拌4h，体系内有大量固体析出。减压蒸除溶剂，蒸干后加入100ml水，用2mol/L的盐酸调PH至酸性。乙酸乙酯萃取(200ml×2)，萃取液用水反洗(200ml×2)至水层为中性。有机层用无水硫酸镁干燥。柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1.5)，减压蒸除溶剂，真空干燥得到白色固体(5.08g，收率83.5％)。MS ESI+549(M+H)+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.40(s,1H),8.13(t,1H),7.33(d,1H),7.24-7.08(m,6H),6.93(d,1H),6.46(d,1H),5.45(s,2H),5.33(s,1H),4.17(d,2H),3.72(s,3H),1.20(s,6H)。
实施例2式II化合物N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺钠盐的制备
Figure BDA0001546898550000152
将式6化合物N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(2.5g，4.56mmol)溶于30ml无水四氢呋喃，搅拌均匀至溶液澄清。向体系内加入NaH(60％)(182mg，4.56mmol)，35℃下搅拌1.0h。体系内有大量白色固体产生，过滤得到白色固体，用四氢呋喃洗涤，转移至真空干燥箱干燥。得到白色固体(2.09g，收率80.4％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.08(t,1H),7.20(d,1H),7.14-6.78(m,7H),6.20(d,1H),5.33(s,1H),5.19(s,2H),4.16(d,2H),3.74(s,3H),1.21(s,6H)。
实施例3式III化合物N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺钾盐的制备
Figure BDA0001546898550000161
方法1：将式6化合物N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(2.5g，4.56mmol)溶于30ml无水四氢呋喃，搅拌均匀至溶液澄清。向体系内加入KH(30％)(600mg，4.56mmol)，15℃下搅拌3.5h。体系内有大量白色固体产生，过滤得到白色固体，用四氢呋喃洗涤，转移至真空干燥箱干燥。得到白色固体(2.21g，收率83.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.10(t,1H),7.22(d,1H),7.17-6.79(m,7H),6.21(d,1H),5.35(s,1H),5.19(s,2H),4.18(d,2H),3.75(s,3H),1.22(s,6H)。
方法2：将式6化合物N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1.37g，2.5mmol)溶于15ml无水四氢呋喃，搅拌均匀至溶液澄清。向体系内加入叔丁醇钾(280mg，2.5mmol)，室温下搅拌10min。体系内有大量白色固体产生，过滤得到白色固体，用四氢呋喃洗涤，转移至真空干燥箱干燥。得到白色固体(1.35g，收率92.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.09(t,1H),7.20(d,1H),7.13-6.78(m,7H),6.20(d,1H),5.34(s,1H),5.18(s,2H),4.16(d,2H),3.74(s,3H),1.21(s,6H)。
实施例4溶解度测试
根据2010版药典第二部凡例中制定的方法测定化合物的溶解度。分别精确称取实施例1制备得到的化合物6，N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺各10、100、1000毫克，于25℃±2℃条件下置于500毫升容量瓶中，加水稀适到刻度，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，仅10毫克样品无可视溶质，得其在水中的溶解度为0.02毫克/毫升。
分别精确称取实施例2制备得到的式II化合物N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺钠盐各10、100、1000、2000毫克，于25℃±2℃条件下置于2毫升容量瓶中，加水稀适到刻度，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，除2000毫克样品外均无可视溶质，得其在水中的溶解度为500毫克/毫升。
分别精确称取实施例3制备得到的式III化合物N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺钾盐各8、80、800、1600毫克，于25℃±2℃条件下置于2毫升容量瓶中，加水稀适到刻度，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，除1000、2000毫克样品外均无可视溶质，得其在水中的溶解度为40毫克/毫升。
结果如下表1所示。
表1
Figure BDA0001546898550000181
式II化合物和式III化合物与化合物6N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺相比，在同样条件下具有显著增强的溶解度。在室温水溶液中式II化合物和式III化合物的溶解度为500毫克/毫升和40毫克/毫升，同样条件下N-[(3-{[3-{[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]氨基}-4-(甲氧基)-1H-吲唑-1-基]甲基}苯基)甲基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的溶解度为0.02毫克/毫升，相比溶解度提高2000-25000倍。
实施例5体外CCR4拮抗活性测试
通过放射性配体[35S]-GTPγS竞争试验测定拮抗剂的效力。简言之，使表达CCR4的CHO膜通过23G针匀浆。然后在测定缓冲液(20mM HEPES，10mM MgCl2，100mM NaCl，0.05％BSA，40ug/ml皂苷，使用KOH 5M将pH调节为7.4)中将这些膜附着到WGA-包被的LeadseekerSPA珠上，以产生3μg/孔最终测定浓度(FAC)的膜和250μg/孔的FAC珠溶液。在冰上60分钟预偶合后，加入GDP得到4.4uM FAC。然后将在测定缓冲液中制备的[35S]-GTPγS加入到珠/膜溶液中，获得0.33nM FAC。将人MDC加入到珠/膜/[35S]-GTPγS悬浮液中，得到表现出最大激动剂应答的80％(EC80)的FAC。将珠/膜/[35S]-GTPγS/激动剂悬浮液分配到白色Greiner聚丙烯384-孔板(45μl/孔)中，其中含有0.5μl化合物。然后密封最终测定溶液(45.5μl)，用离心机离心，然后在室温下孵育3-6小时。然后用Viewlux仪读板，并将发光作为相对于IC100标准拮抗剂引起的最大抑制应答的百分比作图。评价结果如下表2所示。
表2
被测化合物 IC50
化合物6 3.54×10<sup>-8</sup>mol/L
式II化合物 7.47×10<sup>-10</sup>mol/L
式III化合物 2.26×10<sup>-9</sup>mol/L
实施例6体外透膜性测试
Caco-2细胞模型是一种人克隆结肠腺癌细胞，结构和功能类似于分化的小肠上皮细胞，具有微绒毛等结构，并含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系。可以用来进行模拟体内肠转运的实验，已经成为一种预测药物人体小肠吸收以及研究药物转运机制的标准体外筛选工具。判断药物吸收能力的方法：Papp(表观渗透系数)，Papp>2×10-6属于吸收好的药物。
1.实验材料与仪器
Caco-2细胞(浙江大学药学院赠送)，DMEM培养基(GIBCO-BRL，USA)，标准胎牛血清(FBS，Hyclone，USA)，非必需氨基酸(Nonessential amino acids，NEAA，Hyclone，USA)，青霉素(华北制药股份有限公司)，链霉素(华北制药股份有限公司)，HEPES(Amresco，USA)，EDTA-Na(北京化工厂)，胰蛋白酶(Trypsin，1：250，Amresco，USA)，谷胺酰胺购自Sigma公司(USA)，G418(Merck,USA)，MilliPore超纯水。
Millicell插入式培养皿(聚碳酯膜，0.4μm，12mm直径，MilliPore，USA)，细胞培养板(COSTAR，USA)，细胞电阻仪(Millicell-ERS，Millipore，USA)，超净工作台(SW-CJ-IFD，苏州安泰空气技术有限公司)，二氧化碳培养箱(Sanyo，Japan)，倒置显微镜(CK，Olympus，Tokyo)，培养皿(Corning，USA)。超纯水机(Simplicity，MilliPore，USA)，荧光分光光度计(F-4500，HITACHI，Japan)，万分之一电子天平(BS 110S，北京赛多利斯天平有限公司)，LC-MS(Agilent 1100LC-MSD_VL，DE，USA)。
2.实验方法
2.1溶液配制
培养液配制：DMEM用时加入10％FBS，1％谷氨酰胺，100U·mL-1青霉素和链霉素双抗液，1％非必需氨基酸，G418 1.2mg·L-1。
消化液配制：称取胰蛋白酶1g，EDTA 80mg，加400mL磷酸盐缓冲液，0.22μm滤膜过滤除菌，-20℃冻存备用。
谷氨酰氨储备液配制：谷氨酰氨2.92g，加100mL PBS缓冲液，0.22μm滤膜过滤除菌，1mL分装，-20℃冻存备用。
青链霉素储备液的配制：青霉素80万U，加入20mL生理盐水，链霉素100万U，加入25mL生理盐水。将两者1：1混匀，0.22μm过滤除菌，1mL分装，-20℃冻存备用。
HBSS液配制：NaCl 8.0g，KCl 0.4g，Na2HPO4·H2O 0.0475g，KH2PO4 0.06g，Hapes6g，加入超纯水中使其溶解，调pH值至7.2－7.4，加水至1L，0.22μm滤膜过滤除菌，-20℃保存备用。
2.2细胞培养
取冻存的Caco-2细胞，于37℃水浴中快速解冻。复苏后的细胞加入含10％FBS的DMEM培养基中，在37℃，5％CO2，相对湿度90％培养箱中培养，隔天更换培养基。生长1－2天细胞融合后，用0.25％胰蛋白酶-EDTA(0.2％)混合消化液，于37℃条件下消化，按一定比例传代培养，实验用的细胞代数为40－60代。
细胞达到80％融合，消化后用完全培养基将细胞悬浮，按1×106个·mL-1接种到Millicell板上。以后每2天换培养液1次，1周后每1天换液。培育5天，电阻值达到坪台(＞200Ω·cm2)，即可以用于透膜实验。
2.3 Caco-2单层细胞的质控：
2.3.1跨膜上皮细胞电阻(TEER)的测量
测量跨膜电阻时先将电极浸入DMEM培养液中平衡24h，取出并浸入70％酒精中消毒15min后，室温放置并使电极自然干燥，再放入无菌的DMEM培养液中平衡15min。实验时将电极两端依次插入24孔Millicell培养板各孔的上下池中检测电阻值，每孔在任意点测三次，记录电阻值，同时测定空白孔的电阻值，根据以下公式计算跨膜电阻值(TEER)。
TEER＝(Rt-R0)×S
其中，Rt为实测电阻值；R0为空白孔电阻值；S为有效膜面积。
2.3.2阳性化合物质控：
以Rho-123作为阳性质控化合物，将该化合物用HBSS稀释到5μmol·L-1，实验前先吸弃各孔中的培养基，用37℃的HBSS液洗涤两次，然后在37℃培养箱孵育，于上池加入Rho-123，下池中加入HBSS液，在恒温摇床中孵育，各时间点0，30，90,120min，收集下池的溶液，-20℃储存备测。用荧光分光光度计检测下池中Rho-123透过的量。其中发射波长设为430nm，激发波长设为530nm。本实验中Rho-123的Papp值与文献报道相符。
2.4药物透膜实验
试验前以37℃HBSS液浸泡接种有细胞的Millicell合适时间，轻微冲洗Millicell，除去细胞表面的附着物。腔面到基底面的通透性：在顶侧(AP)加入含药的HBSS液0.35mL，底侧(BL)加入空白HBSS液1.2mL。置37℃，以50r·min-1振摇，并分别于0、30、90、120min于下层采样50μL，并补充同体积空白HBSS液。每个浓度重复3个孔，取出的样品精密加入内标溶液50μL，乙酸乙酯350μL，震荡混匀，离心12000rmp，5min，取上清300μL，挥干，50μL乙腈复溶，取10μL进样测定。基底面到腔面的通透性则将药物加入底侧(BL)，顶侧(AP)加入空白的HBSS液，以下步骤同腔面到基底面的通透性试验操作。
药物的表观通透系数(Papp)的大小反映了药物透过单层细胞的能力以及药物吸收的速度、程度。它可由下式计算：
Figure BDA0001546898550000231
其中，ΔQ为药物在Δt时间段内透过的量，A为细胞表面积，在本模型中即为支持膜的面积(0.6cm2)，C0为初始浓度。Papp的单位常用厘米/小时(cm·h-1)或厘米/秒(cm·s-1)表示。
2.5样品检测
应用LC/MS进行检测。每个样品浓度应用其标准曲线(50nM-10000nM)进行定量。
3.实验结果
被测化合物 P<sub>app</sub>(×10<sup>-6</sup>)
罗丹明123 4.89
化合物6 0.13
式II化合物 68.82
式III化合物 101.33
本申请的发明人出乎意料地发现和提供了作为CCR4抑制剂的式I化合物，其相对现有技术具有显著增强的溶解度、更优的生物利用度和更优的体内外抑制CCR4的活性，解决了现有技术的CCR4抑制剂存在溶解度低，影响药物活性成分的释放、造成生物利用度过低，存在在最大安全剂量下无法在体内达到预期的起效血药浓度的问题。
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等的常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员显而易见。根据本发明的教导，许多改变和变化是可行的，因此其在本发明的范围之内。
如无特别表示，本文中出现的温度的单位“度”是指摄氏度，即℃。
以下文献以全文引入的方式在本申请进行公开。

Claims (11)

1.式I的化合物：
Figure FDA0003379413380000011
其中M为Na或K。
2.药用组合物，它包含权利要求1所述的式I的化合物，以及与之混合的药学上可接受的赋形剂。
3.权利要求1所述的式I的化合物在制备用于治疗CCR4介导的疾病的药物中的用途。
4.权利要求3的用途，其中所述CCR4介导的疾病为：(1)呼吸道疾病；
(2)骨和关节的炎症；
(3)牛皮癣和炎症性皮肤病；或
(4)眼睑炎和眼炎。
5.权利要求4的用途，其中所述CCR4介导的疾病为呼吸道疾病，其选自气道阻塞性疾病；慢性阻塞性肺病即COPD；支气管炎；肺纤维化；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；鼻炎；常年性变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎；急性病毒感染。
6.权利要求5的用途，其中所述CCR4介导的疾病为哮喘、COPD或鼻炎。
7.权利要求6的用途，其中所述CCR4介导的疾病选自支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘。
8.权利要求6的用途，其中所述CCR4介导的疾病选自急性鼻炎和慢性鼻炎。
9.一种制备式I的化合物的方法，
Figure FDA0003379413380000021
其中M为Na或K，
所述方法包括：在有机溶剂中，将下式化合物6
Figure FDA0003379413380000031
与所述碱金属M的强碱搅拌反应，然后过滤干燥。
10.权利要求9的方法，其中化合物6与所述碱金属M的强碱的摩尔比为1：0.5～2。
11.权利要求10的方法，其中所述M的强碱为M的氢化物或M的醇碱，所述方法包括将所述化合物6溶于有机溶剂，然后加入MH或M的醇碱，搅拌反应后过滤干燥。
CN201810032410.2A 2018-01-12 2018-01-12 化合物及其制备方法和用途 Active CN110028501B (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810032410.2A CN110028501B (zh) 2018-01-12 2018-01-12 化合物及其制备方法和用途
AU2019207140A AU2019207140A1 (en) 2018-01-12 2019-01-11 Compound, preparation method therefor and use thereof
PCT/CN2019/071315 WO2019137463A1 (zh) 2018-01-12 2019-01-11 化合物及其制备方法和用途
JP2020558674A JP7318956B2 (ja) 2018-01-12 2019-01-11 化合物及びその製造方法並びに用途
KR1020207023106A KR20200108451A (ko) 2018-01-12 2019-01-11 화합물 및 이의 제조방법과 용도
EP19738948.9A EP3738962B1 (en) 2018-01-12 2019-01-11 Salts of a compound and use thereof
CA3088303A CA3088303A1 (en) 2018-01-12 2019-01-11 Compound, preparation method therefor, and use thereof
US16/961,690 US20210078985A1 (en) 2018-01-12 2019-01-11 Compound, preparation method therefor, and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810032410.2A CN110028501B (zh) 2018-01-12 2018-01-12 化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110028501A CN110028501A (zh) 2019-07-19
CN110028501B true CN110028501B (zh) 2022-02-22

Family

ID=67218861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810032410.2A Active CN110028501B (zh) 2018-01-12 2018-01-12 化合物及其制备方法和用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20210078985A1 (zh)
EP (1) EP3738962B1 (zh)
JP (1) JP7318956B2 (zh)
KR (1) KR20200108451A (zh)
CN (1) CN110028501B (zh)
AU (1) AU2019207140A1 (zh)
CA (1) CA3088303A1 (zh)
WO (1) WO2019137463A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113893220A (zh) * 2020-07-07 2022-01-07 迈德欣国际有限公司 鼻粘膜给药剂型和其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010097395A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives used as ccr4 receptor antagonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010097395A1 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Glaxo Group Limited Pyrazole derivatives used as ccr4 receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Lead optimisation of the N1 substituent of a novel series of indazole arylsulfonamides as CCR4 antagonists and identification of a candidate for clinical investigation;Procopiou，Panayiotis A.等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20130307;第22卷(第8期);第2730-2733页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3738962A1 (en) 2020-11-18
KR20200108451A (ko) 2020-09-18
JP7318956B2 (ja) 2023-08-01
US20210078985A1 (en) 2021-03-18
AU2019207140A1 (en) 2020-09-03
WO2019137463A1 (zh) 2019-07-18
JP2021510383A (ja) 2021-04-22
CN110028501A (zh) 2019-07-19
EP3738962B1 (en) 2023-08-02
EP3738962A4 (en) 2021-06-16
CA3088303A1 (en) 2019-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2829082C (en) Heterocyclic modulators of lipid synthesis
CN110088105B (zh) Jak家族激酶的小分子抑制剂
AU2014369449B2 (en) Urea derivatives useful as kinase inhibitors
JP5097701B2 (ja) Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体
US20210403444A1 (en) Heterocyclic derivatives for the treatment of rsv
CA2921208C (en) Fused pyrimidine compound or salt thereof
TW201026681A (en) New(3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives
JP2015517981A (ja) Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
US7582638B2 (en) Pyrazole-isoquinoline urea derivatives as p38 kinase inhibitors
WO2006135383A2 (en) Indazoles
JP7295833B2 (ja) Ｏｌｉｇ２活性の阻害
JP2020196723A (ja) Ｅｂｎａ１阻害剤およびそれらの使用方法
NO326349B1 (no) CCR5-antagonister for behandling av AIDS, farmasoytisk preparat inneholdende disse, og deres anvendelse for fremstilling av medisin.
CN105611927A (zh) 用于抑制耐药性hiv-1整合酶耐药株的化合物
JP2021514967A (ja) ピリジノイミダゾール系化合物の結晶型、塩型及びその製造方法
CN110028501B (zh) 化合物及其制备方法和用途
JP6039691B2 (ja) ピペラジニルピリミジン誘導体、その製造方法及び使用
CN108368123A (zh) 一种取代的咪唑基化合物及其药物组合物
TW393452B (en) Diaryl alkane derivatives containing an alicyclic group their preparation and their therapeutic and prophylactic uses
TW202313014A (zh) 作為ｐｄ－ｌ１相互作用的免疫調節劑的雜環化合物
JP2021508341A (ja) 医薬化合物
JP2024500648A (ja) エンドソームトル様受容体を制御する新規小分子化合物及びこれを用いた自己免疫疾患治療剤
JP2020532494A (ja) 医薬化合物
TW201840531A (zh) 取代苯基二氟甲基之脯胺酸醯胺化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant