CN101591318B - 3,5,7-三羟基黄酮类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

3,5,7-三羟基黄酮类衍生物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，具体而言，本发明涉及通式I的结构的新的3，5，7-三羟基黄酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和制备抗肿瘤药物的用途。

Description

3,5,7-三羟基黄酮类衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，更具体地说，是涉及一类新的3，5，7-三羟基黄酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为抗肿瘤药物的用途。
技术背景
肿瘤是威胁人类生命的常见疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数达700万人，我国每年死于肿瘤者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因，寻找安全和有效的抗肿瘤药物一直是医药界的追求目标。传统的化疗药物临床上治疗效果明显，缺点在于：特异性低，选择性差，导致明显的毒副作用，容易产生严重的肿瘤多药耐药现象，限制了临床的应用。随着分子生物学的发展，当今抗肿抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。
黄酮类化合物是一类存在于植物体中的天然酚性化合物，其结构和理化性质非常多样，广泛存在于植物界中，是人类食谱中不可缺少的一部分。目前研究发现许多天然的黄酮类化合物的具有一定的抗肿瘤活性，可能的作用机制包括：抑制细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶、蛋白激酶等的活性、促进抑癌基因表达等等。由于黄酮类结构具有良好的安全性，提高其抗肿瘤活性将具有很大临床价值。本研究主要是针对天然黄酮类结构活性相对较弱的不足，对母体为3，5，7-三羟基黄酮结构化合物进行设计、优化、改造，提高该类化合物的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的一个目的是在克服上述现有技术的不足，寻找活性更好，理化性质更适合制剂的化合物，提供了具有通式I结构化合物及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I结构的新型3，5，7-三羟基黄酮类衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的通式I化合物具有下述结构式：
Figure S2008100532722D00021
其中，
R1为：异戊烯基，2位羟基的异戊基；
R2为：氢原子，C1-6烷基，C3-6不饱和烷基，氨基、单或双取代氨基的乙基，C1-6酰基；
R3为：氢原子，C1-6烷基，C3-6不饱和烷基，氨基、单或双取代氨基的乙基，C1-6酰基；
R4为：H、羟基、C1-6烷氧基。
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为：异戊烯基，2位羟基的异戊基；
R2为：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基；丙烯基、2-丁烯基、异丁烯基、异戊烯基、甲氨基乙基、二甲氨基乙基、哌啶基乙基；乙酰基、丙酰基、丁酰基。
R3为：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、环戊烷基、环己烷基；丙烯基、2-丁烯基、异丁烯基、异戊烯基、甲氨基乙基、二甲氨基乙基、哌啶基乙基；乙酰基、丙酰基、丁酰基。
R4为：氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、
再优选的本发明通式I化合物如下：
3，7-二乙氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二甲氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二乙氧乙酰氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二丙烯氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二(2-溴代乙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二(2-哌啶乙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二(2-二甲氨丙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-乙氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-甲氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-乙氧乙酰氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-丙烯氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-(2-溴代乙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-(2-哌啶乙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-(2-二甲氨丙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二乙氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二乙氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二甲氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4-甲氧基苯基1-)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二乙氧乙酰氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二丙烯氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二(2-溴代乙氧基)-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二(2-哌啶乙氧基)-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二(2-二甲氨丙氧基)-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-乙氧基-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-甲氧基-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-乙氧乙酰氧基-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-丙烯氧基-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-(2-溴代乙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-(2-哌啶乙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-(2-二甲氨丙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3-羧基乙基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
3，7-二羧基乙基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
(1)以(II)和(III)为起始原料，在有机溶煤中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、DMF等溶媒中，在碱性的条件下，于5-100℃，保温反应2-48，经烷基化反应制备获得(Ia)。碱性条件是指通常使用的有机碱或无机碱，例如：三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠和氢钠等；
(2)化合物(Ia)在酸性的条件下与乙醇等有机溶剂混合，于10-100℃反应2-48h，制备获得(Ib)。酸性条件是指在5％-90％浓度之间的硫酸，或1％-36％浓度之间的盐酸，或1％-90％之间的三氟乙酸，按照10％-90％(体积比)与乙醇、甲醇等有机溶剂混合配置的溶剂。
Figure S2008100532722D00051
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐，根据不同衍生物可以含有羧基或胺基，羧基可与碱性物质(如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐)反应，它们包括，但不限于：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠等形成药学上可接受的盐，如相应的钠盐，钾盐或钙盐等等。也可采用无毒的有机碱如甲胺、三乙胺、葡甲胺等生成盐；胺基可与酸性物质(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)反应，它们包括，但不限于：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等形成药学上可接受的盐，也可采用有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸等生成盐。
本发明所述式I化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。
所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂
可采用乳糖或淀粉作为所述固体口服制剂的载体；使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
所述固体口服制剂的制备方法包括以下步骤：将活性成分与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成适当的制剂。
本发明的系列化合物还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。
本发明的系列化合物实际服用化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定，这些情况包括被治疗者的身体状态，选者的给药途径、年龄、体重、患者对药物的个体反应，患者症状的严重程度等等。
本发明通式I化合物的生物活性通过以下方式测定：
实验采用常规MTT检测方法。取对数生长期细胞(A549细胞或EC9706细胞)，经0.02％的EDTA消化后加入含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养液，将细胞稀释成单细胞悬液，调整细胞数，接种于96孔板。实验样品用进口DMSO助溶，用培养液稀释，配制成不同浓度，加入相应的孔中，每个浓度设4个复孔，空白对照设10个复孔。加样后将细胞置37℃二氧化碳培养箱内培养72小时。每孔加50ul MTT(1mg/ml)，再置37℃继续培养4小时。弃除96孔板内的上清液，用PBS冲洗后。每孔加入DMSO 150ul。在酶标仪570nm测定OD值。根据活细胞染色的原理，以OD值计算存活的细胞，化合物的抑制肿瘤的活性百分率＝(OD空白-OD含药)/OD空白×100％。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)等确证其结构。
实施例1
3，7-二乙氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure S2008100532722D00071
将3.7g 3，5，7-三羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮与100ml丙酮混合，加入2.8g的碳酸钾，搅拌均匀，冰浴条件下滴加3.4g的硫酸二乙酯与100ml丙酮的混合液，温度控制在0-5℃，随后室温搅拌1小时后，回流3小时，减压浓缩，得黄色固体，加入水50ml，乙酸乙酯50ml提取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩，得黄色固体物3.5g。柱分离进行纯化，得3，7-二乙氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-1)2.3g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-1.2(t)，3H；1.2-1.3(t)，3H；1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；3.4(d)，2H；3.8(s)，3H；4.0-4.2(m)，4H；5.1(t)，1H；6.5(s)，1H；7.1(d)，2H；8.0(d)，2H；12.6(s)，1H。
实施例2-7
参照实施例1的操作，区别在于用不同结构的III化合物替代实施例1的硫酸二乙酯，得到下述式(Ia)的化合物
实施例2中，以硫酸二甲酯为III结构，得产物3，7-二甲氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-2)，黄色固体1.3g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；3.2(d)，2H；3.4(s)，3H；3.5(s)，3H；3.6(s)，3H；5.2(t)，1H；6.6(s)，1H；7.2(d)，2H；7.9(d)，2H；12.5(s)，1H。
实施例3中，以溴乙酸乙酯为III结构，得产物3，7-二乙氧乙酰氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-3)，黄色固体1.5g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.0-1.1(t)，3H；1.2-1.3(t)，3H；1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；3.3(d)，2H；4.1-4.3(m)，4H；4.5(s)，2H；4.6(s)，2H；5.2(t)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；12.6(s)，1H。
实施例4中，以3-溴丙烯为III结构，得产物3，7-二丙烯氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-4)，黄色固体0.9g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.6(s)，3H；1.7(s)，3H；3.3(d)，2H；3.6(s)，3H；4.2(d)，2H；4.3(d)，2H；5.2(t)，1H；5.3-5.5(m)，4H；5.8-5.9(m)，2H；6.2(s)，1H；7.1(d)，2H；8.2(d)，2H；12.4(s)，1H。
实施例5中，以1，2-二溴乙烷为III结构，得产物3，7-二(2-溴代乙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-5)，黄色固体1.6g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.4(s)，3H；1.6(s)，3H；3.2(d)，2H；3.4-3.6(m)，4H；3.7(s)，3H；4.0-4.2(m)，4H；5.2(t)，1H；6.7(s)，1H；7.3(d)，2H；8.1(d)，2H；12.5(s)，1H。
实施例6中，以1-哌啶基-2-溴乙烷为III结构，得产物3，7-二(2-哌啶乙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-6)，黄色固体1.7g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.5(m)，12H；1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；2.1-2.4(m)，8H；2.6(t)，2H；2.7(t)，2H；3.3(d)，2H；3.8(s)，3H；4.1-4.2(m)，4H；5.3(t)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；12.4(s)，1H。
实施例7中，以2-二甲氨基-1-溴丙烷为III结构，得产物3，7-二(2-二甲氨丙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-7)，黄色固体0.6g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.0(d)，3H；1.1(d)，3H；1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；2.1(s)，6H；2.2(s)，6H；2.9(t)，1H；3.0(t)，1H；3.2(d)，2H；4.1-4.2(m)，4H；5.1(t)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；12.4(s)，1H。
实施例8
3-乙氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure S2008100532722D00081
将3.7g 3，5，7-三羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮与100ml丙酮混合，加入2.8g的碳酸钾，搅拌均匀，冰浴条件下滴加1.5g的硫酸二乙酯与100ml丙酮的混合液，温度控制在0-5℃，随后室温搅拌3小时后，减压浓缩，得黄色固体，加入水50ml，乙酸乙酯50ml提取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩，得黄色固体物3.5g。柱分离进行纯化，得3-乙氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-8)3g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-1.2(t)，3H；1.6(s)，3H；1.7(s)，3H；3.3(d)，2H；3.8(s)，3H；4.2(m)，2H；5.2(t)，1H；6.3(s)，1H；7.0(d)，2H；8.1(d)，2H；10.6(s)，1H；12.4(s)，1H。
实施例9-14
参照实施例8的操作，区别在于用不同结构的III化合物替代实施例8的硫酸二乙酯，得到下述式(Ia)的化合物
实施例9中，以硫酸二甲酯为III结构，得产物3-甲氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-9)，黄色固体1.3g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；3.2(d)，2H；3.4(s)，3H；3.6(s)，3H；5.2(t)，1H；6.6(s)，1H；7.2(d)，2H；7.9(d)，2H；10.4(s)，1H；12.5(s)，1H。
实施例10中，以溴乙酸乙酯为III结构，得产物3-乙氧乙酰氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-10)，黄色固体1.5g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.0-1.1(t)，3H；1.6(s)，3H；1.7(s)，3H；3.3(d)，2H；4.1-4.2(m)，2H；4.5(s)，2H；5.2(t)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；10.2(s)，1H；12.6(s)，1H。
实施例11中，以3-溴丙烯为III结构，得产物3-丙烯氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-11)，黄色固体0.9g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.6(s)，3H；1.7(s)，3H；3.3(d)，2H；3.6(s)，3H；4.5(d)，2H；5.1(t)，1H；5.2-5.3(m)，2H；5.8-5.9(m)，1H；6.2(s)，1H；7.1(d)，2H；8.2(d)，2H；10.5(s)，1H；12.6(s)，1H。
实施例12中，以1，2-二溴乙烷为III结构，得产物3-(2-溴代乙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-12)，黄色固体1.6g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.4(s)，3H；1.6(s)，3H；3.2(d)，2H；3.4(t)，2H；3.7(s)，3H；4.2(t)，2H；5.2(t)，1H；6.7(s)，1H；7.3(d)，2H；8.1(d)，2H；10.2(s)，1H；12.5(s)，1H。
实施例13中，以1-哌啶基-2-溴乙烷为III结构，得产物3-(2-哌啶乙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-13)，黄色固体1.7g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.5(m)，6H；1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；2.1-2.3(m)，4H；2.6(t)，2H；3.3(d)，2H；3.8(s)，3H；4.1-4.2(t)，2H；5.3(t)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；10.5(s)，1H；12.4(s)，1H。
实施例14中，以2-二甲氨基-1-溴丙烷为III结构，得产物3-(2-二甲氨丙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ia-14)，黄色固体0.6g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1(d)，3H；1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；2.1(s)，6H；2.9(t)，1H；3.2(d)，2H；4.2(d)，2H；5.1(t)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；10.2(s)，1H；12.4(s)，1H。
实施例15
3，7-二乙氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
Figure S2008100532722D00101
取1g 3，7-二乙氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，加入30ml乙醇中，加入30ml50％的硫酸水溶液，加热回流48小时，加入200ml水，过滤，得黄色固体。柱分离，得3，7-二乙氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-1)0.2g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1(s)，6H；1.2(t)，3H；1.3(t)，3H；1.5(m)，2H；2.7(m)，2H；3.8(s)，3H；4.0-4.2(m)，4H；4.5(s)，1H；6.3(s)，1H；7.1(d)，2H；8.0(d)，2H：12.6(s)，1H。
实施例16-27
参照实施例15的操作，区别在于用不同结构的(Ia)化合物替代实施例15的3，7-二乙氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，得到下述式(Ib)的化合物。
实施例16中，以3，7-二甲氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3，7-二甲氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-2)黄色固体0.3g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1(s)，6H；1.5(m)，2H；2.7(m)，2H；3.5(s)，3H；3.6(s)，3H；3.7(s)，3H；4.5(s)，1H；6.6(s)，1H；7.2(d)，2H；7.9(d)，2H；12.5(s)，1H。
实施例17中，以3，7-二乙氧乙酰氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3，7-二乙氧乙酰氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-3)，黄色固体0.5g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.0(t)，3H；1.1(s)，6H；1.2-1.3(t)，3H；1.7(m)，2H；2.6(m)，2H；3.8(s)，3H；4.0-4.3(m)，4H；4.4(s)，2H；4.5(s)，1H；4.6(s)，2H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；12.6(s)，1H。
实施例18中，以3，7-二丙烯氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3，7-二丙烯氧基-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-4)，黄色固体0.9g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2(s)，6H；1.8(m)，2H；2.5(m)，2H；3.6(s)，3H；4.2(d)，2H；4.3(d)，2H；4.4(s)，1H；5.3-5.5(m)，4H；5.8-5.9(m)，2H；6.2(s)，1H；7.1(d)，2H；8.2(d)，2H；12.4(s)，1H。
实施例19中，以3，7-二(2-溴代乙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3，7-二(2-溴代乙氧基)-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-5)，黄色固体0.6g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2(s)，6H；1.7(m)，2H；2.6(m)，2H；3.4-3.6(m)，4H；3.7(s)，3H；4.0-4.2(m)，4H；4.5(s)，1H；6.7(s)，1H；7.3(d)，2H；8.1(d)，2H；12.5(s)，1H。
实施例20中，以3，7-二(2-哌啶乙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3，7-二(2-哌啶乙氧基)-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-6)，黄色固体0.7g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1-1.6(m)，18H；1.7(m)，2H；2.1-2.4(m)，8H；2.6(m)，4H；2.7(t)，2H；3.8(s)，3H；4.1-4.2(m)，4H；4.5(s)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；12.4(s)，1H。
实施例21中，以3，7-二(2-二甲氨丙氧基)-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3，7-二(2-二甲氨丙氧基)-5-羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-7)，黄色固体0.6g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.0(d)，3H；1.1(d)，3H；1.2(s)，6H；1.5(s)，3H；1.6(s)，3H；1.7(m)，2H；2.1(s)，6H；2.2(s)，6H；2.6(m)，2H；2.9(t)，1H；3.0(t)，1H；4.1-4.2(m)，4H；4.4(s)，1H；6.4(s)，1H；7.2(d)，2H；8.2(d)，2H；12.6(s)，1H。
实施例22中，以3-乙氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3-乙氧基-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-8)，黄色固体0.1g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1(t)，3H；1.3(s)，6H；1.6(m)，2H；2.6(m)，2H；3.8(s)，3H；4.2(m)，2H；4.5(s)，1H；6.3(s)，1H；7.1(d)，2H；8.1(d)，2H；10.7(s)，1H；12.5(s)，1H。
实施例22中，以3-甲氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3-甲氧基-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-9)，黄色固体0.3g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2(s)，6H；1.6(m)，2H；2.6(m)，2H；3.4(s)，3H；3.8(s)，3H；4.5(s)，1H；6.6(s)，1H；7.2(d)，2H；7.9(d)，2H；10.5(s)，1H；12.5(s)，1H。
实施例23中，以3-乙氧乙酰氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3-乙氧乙酰氧基-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-10)，黄色固体0.5g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.0-1.1(t)，3H；1.3(s)，6H；1.6(m)，2H；2.6(m)，2H；4.1-4.2(t)，2H；4.4(s)，1H；4.5(s)，2H；6.3(s)，1H；7.3(d)，2H；8.1(d)，2H；10.2(s)，1H；12.6(s)，1H。
实施例24中，以3-丙烯氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3-丙烯氧基-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-11)，黄色固体0.9g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2(s)，6H；1.7(m)，2H；2.5(m)，2H；3.8(s)，3H；4.4(s)，1H；4.5(d)，2H；5.2-5.3(m)，2H；5.8-5.9(m)，1H；6.3(s)，1H；7.1(d)，2H；8.0(d)，2H；10.6(s)，1H；12.6(s)，1H。
实施例25中，以3-(2-溴代乙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3-(2-溴代乙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-12)，黄色固体0.6g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2(s)，6H；1.7(m)，2H；2.6(m)，2H；3.4(t)，2H；3.7(s)，3H；4.2(t)，2H；4.5(s)，1H；6.7(s)，1H；7.3(d)，2H；8.1(d)，2H；10.2(s)，1H；12.5(s)，1H。
实施例26中，以3-(2-哌啶乙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3-(2-哌啶乙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-13)，黄色固体0.3g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.5(m)，12H；1.7(m)，2H；2.1-2.3(m)，4H；2.5(m)，2H；2.6(t)，2H；3.8(s)，3H；4.1-4.2(t)，2H；4.4(s)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；10.5(s)，1H；12.4(s)，1H。
实施例27中，以3-(2-二甲氨丙氧基)-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮为(Ia)结构，得产物3-(2-二甲氨丙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ib-14)，黄色固体0.6g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1(d)，3H；1.2(s)，6H；1.7(m)，2H；2.1(s)，6H；2.6(m)，2H；2.9(t)，1H；4.2(d)，2H；4.5(s)，1H；6.4(s)，1H；7.2(d)，2H；8.2(d)，2H；10.2(s)，1H；12.4(s)，1H。
实施例28
3-(2-哌啶乙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮草酸盐的制备
取0.2g3-(2-哌啶乙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，加入10ml乙醇中，加入0.1g的草酸，加热回流溶解，室温冷却，加入乙酸乙酯，过滤，得3-(2-哌啶乙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮草酸盐黄色固体0.2g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.1(d)，3H；1.2(s)，6H；1.7(m)，2H；2.1(s)，6H；2.6(m)，2H；2.9(t)，1H；4.2(d)，2H；4.5(s)，1H；6.4(s)，1H；7.2(d)，2H；8.2(d)，2H；10.2(s)，1H；12.5(s)，1H。
实施例29
3-(2-二甲氨丙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮草酸盐的制备
取0.3g 3-(2-二甲氨丙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，加入10ml乙醇中，加入0.2g的草酸，加热回流溶解，室温冷却，过滤，得3-(2-二甲氨丙氧基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基-异戊基)-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮草酸盐黄色固体0.2g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.5(m)，12H；1.7(m)，2H；2.1-2.3(m)，4H；2.5(m)，2H；2.6(t)，2H；3.8(s)，3H；4.1-4.2(t)，2H；4.4(s)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；10.5(s)，1H；12.4(s)，1H。
实施例30
3-羧基乙基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
取3-乙氧乙酰氧基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮0.5g，加入到20％的氢氧化钠水溶液中，加热搅拌，反应3小时，得澄清液体，加入盐酸调节Ph值至2-3，得3-羧基乙基-5，7-二羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ic-1)，黄色固体0.1g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.5(s)，3H；1.7(s)，3H；3.4(d)，2H；4.5(s)，2H；5.2(t)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.1(d)，2H；10.2(s)，1H；12.6(s)，1H。
实施例31
3，7-二羧基乙基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制备
取3，7-二乙氧乙酰氧基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮0.5g，加入到20％的氢氧化钠水溶液中，加热搅拌，反应3小时，得澄清液体，加入盐酸调节Ph值至2-3，得3，7-二羧基乙基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Ic-2)，黄色固体0.15g。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.5(s)，3H；1.7(s)，3H；3.4(d)，2H；4.5(s)，4.6(s)，2H；5.2(t)，1H；6.3(s)，1H；7.2(d)，2H；8.2(d)，2H；1H；12.5(s)，1H。
实施例32
片剂制备方法如下：
处方           用量/片
实施例1样品    50mg
微晶纤维素     50mg
淀粉           20mg
乳糖           50mg
聚维酮         8mg
羧甲基淀粉钠   10mg
硬脂酸镁       qs
微粉硅胶       qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和微粉硅胶与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ7mm浅冲压片。
实施例33
胶囊的制备如下：
处方           用量/囊
实施例15样品   100mg
微晶纤维素     50mg
乳糖           60mg
羧甲基淀粉钠   10mg
羟丙甲纤维素   5mg
微粉硅胶       25mg
硬脂酸镁        qs
滑石粉          qs
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用1号胶囊灌装。
实施例34
注射液的制备
实施例28样品         100mg
磷酸二氢钠           10mg
柠檬酸               20mg
氯化钠               300mg
注射用水             50ml
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。按每安瓿5毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
本发明涉及通式(I)化合物的生物活性测定结果：
Figure S2008100532722D00161

Claims (3)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：
3，7-二羧基乙基-5-羟基-8-异戊烯基-2-(4’-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮。
2.一种药物组合物，含有权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，以及适当的载体或赋形剂。
3.权利要求2所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。 
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