CN112375059A - 一种淫羊藿素甲基化结构修饰化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种淫羊藿素甲基化结构修饰化合物，具体结构包括：
Description
技术领域
本发明涉及一种淫羊藿素甲基化结构修饰化合物及其制备方法和应用，属于化学技术领域。
背景技术
全世界约有5000万人患有痴呆症，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆症之一，约占痴呆症发生率的60%。AD是一种多因异质性疾病，其病因及发病机制尚未阐明。目前尚无对因治疗的药物，目前临床应用于抗AD药物虽然只能改善AD症状，但是不能从根本上延缓病情的发生发展。因此，依然有必要进一步探索AD的发病机制，寻找有效的基于新策略、新靶点的AD治疗药物。多项研究表明淫羊藿黄酮类成分如宝藿苷I、淫羊藿苷等可通过抑制磷酸二酯酶5（phosphodiesterase5，PDE5）发挥其抗AD的作用，体外PDE5抑制实验表明淫羊藿黄酮及其代谢物淫羊藿苷、宝藿苷I、淫羊藿素有强PDE5抑制活性。而淫羊藿黄酮类成分在体内大量发生脱糖反应形成苷元淫羊藿素，淫羊藿素又迅速的发生葡萄糖醛酸结合反应，最终导致体内原型化合物暴露量极低，通过醚化羟基封闭淫羊藿素最易发生结合反应的位点（即代谢软位点），研究表明通过醚化羟基封闭淫羊藿素代谢的代谢软位点，可以提高药物的吸收以及药代动力学性质，达到提高药效的目的。
发明内容
本发明所要解决的是提高药物的吸收以及药代动力学性质，达到提高药效的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一方面，本发明提供了一种淫羊藿素甲基化结构修饰化合物，其具体结构包括：
7-甲基-淫羊藿素
3，7-双甲基-淫羊藿素
3，5，7-三甲基-淫羊藿素
另一方面，本发明提供了如上所述的一种淫羊藿素甲基化结构修饰化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：取1 moL淫羊藿素和2 moL碳酸钾置于100 mL三口烧瓶中加入30 mL二甲基甲酰胺，上口接恒压滴定管中，恒压滴定管中加入10 mL二甲基甲酰胺和2-5 moL碘甲烷缓慢滴至反应瓶中反应3小时，加入磁力搅拌溶解并反应，整个反应置于氮气保护中；
步骤二：将反应液与乙酸乙酯-饱和食盐水3:1，v/v按照1:1的体积进行萃取三次，合并萃取液，将乙酸乙酯层的溶液加入无水硫酸钠干燥过夜，滤液使用旋转蒸发仪至5 mL，置于-80℃冷冻，然后并通过冻干机进行冻干，得到粗品；
步骤三：将粗品使用乙腈溶解成5 mg/mL，所得样品通过半制备型高效液相色谱仪，分离使用Shim-pack GIST C18色谱柱，即20×250 mm，5μm SHIMADZU中进行，并与光电二极管阵列检测器和自动馏分收集器结合使用；收集的馏分通过冻干机进行冻干后，得到7-甲基-淫羊藿素、3，7-双甲基淫羊藿素，3，5，7-三甲基淫羊藿素。
再一方面，提供了一种淫羊藿素甲基化结构修饰化合物用于制备阿尔茨海默病药物的用途。
采用上述技术方案的有益效果是：
本发明通过淫羊藿素合成的一类甲基化衍生物，具有与淫羊藿素相似的抗AD机制，通过实验证明甲基化的淫羊藿素能够显著提高药物的药代动力学性质，本方法制得的成品性质稳定，纯度高。
具体实施方式
实施例一：
一种7甲基-淫羊藿素、3，7-双甲基淫羊藿素的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：取30 mL二甲基甲酰胺以及 500 mg 淫羊藿素和375 mg碳酸钾置于100 mL三口烧瓶中，上口接恒压滴定管中，恒压滴定管中加入10 mL二甲基甲酰胺和150 μL碘甲烷缓慢滴至反应瓶中反应3小时，加入磁力搅拌并反应，整个反应置于氮气保护中；
步骤二：取反应液10 mL加入乙酸乙酯-饱和食盐水（3：1，v/v）10 mL进行萃取三次，将乙酸乙酯层的溶液加入无水硫酸钠干燥过夜，滤液使用旋转蒸发仪至5 mL，置于-80℃冷冻，然后通过冻干机进行冻干，得到粗品；
步骤三：将粗品使用乙腈溶解成5 mg/mL，所得样品通过Shimadzu LC-20AR半制备型高效液相色谱仪，分离使用Shim-pack GIST C18色谱柱（20×250 mm，5 μm SHIMADZU）进行，并与光电二极管阵列检测器和自动馏分收集器结合使用；流动相为100％的甲醇，流速为12mL/min，进样体积为4 mL，检测波长为270 nm，收集的馏分置于-80℃冷冻，并通过ThermoModulyo D-230冻干机进行冻干后，得到7甲基-淫羊藿素、3，7-双甲基淫羊藿素。
实施例二：
一种3，5，7-三甲基淫羊藿素的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：取30 mL二甲基甲酰胺以及 500 mg 淫羊藿素和375 mg碳酸钾置于100 mL三口烧瓶中，上口接恒压滴定管中，恒压滴定管中加入10 mL二甲基甲酰胺和400μL碘甲烷缓慢滴至反应瓶中反应3小时，加入磁力搅拌并反应，整个反应置于氮气保护中；
步骤二：取反应液10 mL加入乙酸乙酯-饱和食盐水（3：1，v/v）10 mL进行萃取三次，将乙酸乙酯层的溶液加入无水硫酸钠干燥过夜，滤液使用旋转蒸发仪至约5 mL，置于-80℃冷冻，然后通过Thermo Modulyo D-230冻干机进行冻干，得到粗品；
步骤三：将粗品使用乙腈溶解成5 mg/mL，所得样品通过Shimadzu LC-20AR半制备型高效液相色谱仪，并与光电二极管阵列检测器和自动馏分收集器结合使用；分离使用Shim-pack GIST C18（20 × 250 mm，5 μm SHIMADZU）色谱柱进行；流动相为100％的甲醇，流速为12 mL/min，进样体积为4mL，检测波长为270 nm，置于-80℃冷冻，并通过Thermo ModulyoD-230冻干机进行冻干后，得到3，5，7-三甲基淫羊藿素。
实施例三：
产品纯度的检测；
7-甲基-淫羊藿素、3，7-甲基-淫羊藿素、3，5，7-三甲基-淫羊藿素没有国家规定的质量测定标准，利用HPLC法检测7-甲基-淫羊藿素、3，7-甲基-淫羊藿素、3，5，7-三甲基-淫羊藿素的含量，采用面积归一法得到其纯度。
含量测定：
供试品溶液的配制：精密称取7-甲基-淫羊藿素、3，7-甲基-淫羊藿素、3，5，7-三甲基-淫羊藿素约1 mg，加入适量二甲基亚砜得到1 mg/mL的储备液，将1 mg/mL储备液使用甲醇稀释成100 μg/mL，然后使用甲醇-水（50：50，v/v）再稀释成50 μg/mL。
通过高效液相色谱使用Eclipse Plus C18（2.1 × 150 mm, 5 μm）色谱柱进行分析；流动相为甲醇-0.1%甲酸（75:25, v/v）；进样体积：10 μL；流速为0.3 mL/min；检测波长为270 nm。记录色谱图并采用面积归一法计算其纯度。
Claims (5)
1.一种淫羊藿素甲基化结构修饰化合物，其特征在于：具体结构包括：
7-甲基-淫羊藿素
3，7-双甲基-淫羊藿素
3，5，7-三甲基-淫羊藿素。
2.一种淫羊藿素甲基化结构修饰化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤一：取1 moL淫羊藿素和2 moL碳酸钾置于100 mL三口烧瓶中加入30 mL二甲基甲酰胺，上口接恒压滴定管中，恒压滴定管中加入10 mL二甲基甲酰胺和2-4 moL碘甲烷缓慢滴至反应瓶中反应3小时，加入磁力搅拌溶解并反应，整个反应置于氮气保护中；
步骤二：将反应液与乙酸乙酯-饱和食盐水3:1，v/v按照1:1的体积进行萃取三次，合并萃取液，将乙酸乙酯层的溶液加入无水硫酸钠干燥过夜，滤液使用旋转蒸发仪至5mL，置于-80℃冷冻，然后并通过冻干机进行冻干，得到粗品；
步骤三：将粗品使用乙腈溶解成5mg/mL，所得样品通过半制备型高效液相色谱仪，分离使用Shim-pack GIST C18色谱柱，即20×250 mm，5μm SHIMADZU中进行，并与光电二极管阵列检测器和自动馏分收集器结合使用；收集的馏分通过冻干机进行冻干后，得到7-甲基-淫羊藿素、3，7-双甲基淫羊藿素，3，5，7-三甲基淫羊藿素。
3.根据权利要求2所述的淫羊藿素甲基化结构修饰化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤一：取30 mL二甲基甲酰胺以及 500 mg 淫羊藿素和375 mg碳酸钾置于100 mL三口烧瓶中，上口接恒压滴定管中，恒压滴定管中加入10 mL二甲基甲酰胺和150μL碘甲烷缓慢滴至反应瓶中反应3小时，加入磁力搅拌并反应，整个反应置于氮气保护中；
步骤二：取反应液10 mL加入乙酸乙酯-饱和食盐水3：1，v/v，10 mL进行萃取三次，将乙酸乙酯层的溶液加入无水硫酸钠干燥过夜，滤液使用旋转蒸发仪至5mL，置于-80℃冷冻，然后通过冻干机进行冻干，得到粗品；
步骤三：将粗品使用乙腈溶解成5 mg/mL，所得样品通过Shimadzu LC-20AR半制备型高效液相色谱仪，分离使用Shim-pack GIST C18色谱柱，即20×250 mm，5μm SHIMADZU中进行，并与光电二极管阵列检测器和自动馏分收集器结合使用；流动相为100％的甲醇，流速为12 mL/min，进样体积为4 mL，检测波长为270 nm，收集的馏分置于-80℃冷冻，并通过Thermo Modulyo D-230冻干机进行冻干后，得到7甲基-淫羊藿素、3，7-双甲基淫羊藿素。
4.根据权利要求2所述的淫羊藿素甲基化结构修饰化合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
步骤一：取30 mL二甲基甲酰胺以及 500 mg 淫羊藿素和375 mg碳酸钾置于100 mL三口烧瓶中，上口接恒压滴定管中，恒压滴定管中加入10 mL二甲基甲酰胺和400 μL碘甲烷缓慢滴至反应瓶中反应3小时，加入磁力搅拌并反应，整个反应置于氮气保护中；
步骤二：取反应液10 mL加入乙酸乙酯-饱和食盐水3：1，v/v，10 mL进行萃取三次，将乙酸乙酯层的溶液加入无水硫酸钠干燥过夜，滤液使用旋转蒸发仪至约5mL，置于-80℃冷冻，然后通过Thermo Modulyo D-230冻干机进行冻干，得到粗品；
步骤三：将粗品使用乙腈溶解成5 mg/mL，所得样品通过Shimadzu LC-20AR半制备型高效液相色谱仪，并与光电二极管阵列检测器和自动馏分收集器结合使用；分离使用Shim-pack GIST C18色谱柱，即20×250 mm，5μm SHIMADZU中进行；流动相为100％的甲醇，流速为12 mL/min，进样体积为4mL，检测波长为270 nm，置于-80℃冷冻，并通过Thermo ModulyoD-230冻干机进行冻干后，得到3，5，7-三甲基淫羊藿素。
5.根据权利要求1所述的淫羊藿素甲基化结构修饰化合物的应用，其特征在于：淫羊藿素甲基化结构修饰化合物用于阿尔茨海默病。
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