CN107417641A - 苯并噻二嗪类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯并噻二嗪类衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I或II所示的结构。本发明还涉及含有式I或II结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗HBV药物中的应用。

Description

苯并噻二嗪类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯并噻二嗪类衍生物及其制备方法与制药用途。
背景技术
乙型病毒性肝炎(viral hepatitis type B)，简称乙肝(Hepatitis B)，是由乙型肝炎病毒(HBV)所致的重大传染性疾病，长期发展可导致急慢性病毒性肝炎、重型肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。据世界卫生组织(WHO)报道，全球近20亿人曾感染过HBV，其中约2.57亿人为慢性HBV感染者，平均每年约有88.7万人死于HBV感染所致的急、慢性肝炎及相关并发症。目前，美国FDA批准的乙肝药物都是核苷(酸)类似物，具有口服生物利用度高和临床效益较高的优点，但长时间使用会增加耐药性和副作用发生的几率。尽管如此，2016年11月10日，Gilead宣布FDA批准了新的抗乙肝药物Vemlidy(替诺福韦艾拉酚胺，TAF)，表明核苷(酸)类抗病毒药物仍然具有较好的发展前景。目前，替比夫定是中国唯一批准上市用于治疗慢乙肝的妊娠B级口服药物，其在阻断母婴传播中具有良好疗效和安全性。但是，会使患者的肌酸激酶(CK)偏高，具有一定的肾毒性。研究结果表明，开环核苷类抗病毒药物具有低毒、低耐受性和广谱抗病毒活性，其前药更是用以改善核苷类药物口服生物利用度及药代动力学，提高药物靶向性，延长作用时间，降低毒副作用，增强抗病毒效果。
通过对核苷(酸)类似物与HBV逆转录酶作用机制、构效关系以及抗耐药性策略的充分理解和认识，构建以新型苯并噻二嗪为碱基核苷酸类的HBV逆转录酶抑制剂。通过定向化学合成，及进一步体外细胞水平抗HBV活性筛选，发现高效、低毒和抗耐药的苯并噻二嗪类衍生物，此类化合物在现有技术中未见相关报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了苯并噻二嗪类衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为非核苷类HBV抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
一、苯并噻二嗪类衍生物
本发明涉及的苯并噻二嗪类衍生物，具有如下通式I或II所示的结构：
其中，
R1为氢，取代的芳烃或烷烃；
R2为氢，取代的芳烃或烷烃；
R3为氢，取代的芳烃或烷烃。
根据本发明优选的，通式I或II中，R1为氢、乙基、甲基碳酸异丙酯或特戊酸氯甲酯；R2为氢、乙基、甲基碳酸异丙酯或特戊酸氯甲酯；R3为氢、乙基、甲基碳酸异丙酯、特戊酸氯甲酯、甲基碳酸环己酯。
进一步优选的，苯并噻二嗪类衍生物是具有下列结构的化合物之一：
表1.化合物的结构式
二、苯并噻二嗪类衍生物的制备方法
本发明苯并噻二嗪类衍生物的制备方法为下列之一：
(一)首先以苯胺为原料，与氯磺酰异氰酸酯经过付克酰基化和缩合成环反应得到关键中间体I-2，再经过苄基保护和取代反应得到中间体I-4；中间体I-4脱保护得到目标化合物I-5，或者经过水解、取代和脱保护分别得到目标化合物I-8和I-11。
合成路线一如下：
试剂及条件:(i)氯磺酰异氰酸酯，三氯化铝，硝基甲烷，102℃；(ii)溴化苄，碳酸钠，N,N-二甲基甲酰胺；(iii)[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺，80℃；(iv)Pd/C，氢气，25℃；(v)三甲基溴硅烷，乙腈，80℃；(vi)三甲基溴硅烷，乙腈，25℃；(vii)N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺，100℃；
其中，R1、R2同上述通式I中所述。
根据本发明优选的，所述的苯并噻二嗪类衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)将38.66mmol氯磺酰异氰酸酯溶于60mL硝基甲烷中，剧烈搅拌下缓慢滴加10mL含苯胺32.21mmol的硝基甲烷溶液，滴毕，分批加入41.88mmol无水三氯化铝，升温至101℃回流反应0.5h；反应完全后，将反应液倒入冰水中，过滤，水洗滤饼，将滤饼溶于饱和碳酸氢钠溶液中，加热直到大部分沉淀溶解，混悬液用活性炭脱色，过滤，滤液用稀盐酸调pH至1，过滤，水洗滤饼，真空干燥得到粉色固体I-2；
(2)将1.01mmol中间体I-2溶于5mL DMF中，搅拌下依次加入1.01mmol碳酸钠和1.01mmol溴化苄，室温反应；反应完全后，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到白色固体I-3；
(3)将0.69mmol中间体I-3溶于10mL DMF中，冰浴下缓慢加入0.76mmol氢化钠，依次缓慢加入1.04mmol[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯和1.39mmol碘化钾，80℃反应；反应完全后，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到油状液体I-4；
(4)将0.16mmol化合物I-4溶于10mL甲醇中，加入10％钯碳0.016mmol，置换氢气，30℃反应。反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇洗2次，收集滤液，浓缩，二氯甲烷和正己烷重结晶得到白色固体I-5；
(5)将0.21mmol化合物I-4溶于10mL乙腈中，低温下缓慢加入三甲基溴硅烷1.04mmol，80℃反应。反应结束后，加入饱和的碳酸钠水溶液30mL，乙酸乙酯洗两次，水相调pH为1，乙酸乙酯洗三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩得油状粗品I-6；
(6)将0.23mmol化合物I-6溶于5mL DMF中，依次缓慢加入氯甲基碳酸异丙酯0.94mmol和三乙胺0.94mmol，80℃反应；反应完全后，加入30mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体I-7；
(7)将0.16mmol化合物I-7溶于10mL甲醇中，加入10％钯碳0.016mmol，置换氢气，30℃反应。反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇洗2次，收集滤液，浓缩，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体I-8；
(8)将0.21mmol化合物I-4溶于10mL乙腈中，低温下缓慢加入三甲基溴硅烷1.04mmol，室温反应。反应结束后，加入饱和的碳酸钠水溶液30mL，乙酸乙酯洗两次，水相调pH为1，乙酸乙酯洗三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩得油状粗品I-9；
(9)将0.88mmol化合物I-9溶于5mL DMF中，依次缓慢加入特戊酸氯甲酯3.52mmol和三乙胺3.52mmol，100℃反应；反应完全后，加入30mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体I-10；
(10)将0.28mmol化合物I-10溶于15mL甲醇中，加入10％钯碳0.028mmol，置换氢气，30℃反应。反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇洗2次，收集滤液，浓缩，二氯甲烷和正己烷重结晶得到白色膏状物I-11；
(二)苯并噻二嗪类衍生物的制备方法，以中间体I-2为原料，经过开环和环合反应得到关键中间体II-4；再经过亲核取代、水解和取代反应依次得到目标化合物II-5、II-6和II-7(a-c)。
合成路线二如下：
试剂及条件:(i)50％浓硫酸，140℃；(ii)原甲酸三乙酯，143℃；(iii)[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，氢化钠，碘化钾，N,N-二甲基甲酰胺，60℃；(iv)三甲基溴硅烷，乙腈，25℃；(v)三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，50℃。
其中，R3同上述通式II中所述。
本发明所述的苯并噻二嗪类衍生物的制备方法，具体制备步骤如下：
(1)将5.05mmol中间体I-2溶于12mL 50％浓硫酸溶液中，140℃反应12h；反应完毕，冷却至室温，低温下调pH至中性，不溶物析出，过滤，冷水洗滤饼，真空干燥得浅紫色固体II-3；
(2)将29.03mmol中间体II-3加入100mL原甲酸三乙酯中，143℃回流反应8h；反应完毕，冷却至室温，浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到浅棕色固体II-4；
(3)将1.098mmol中间体II-4溶15mL DMF中，冰浴下分批缓慢加入60％氢化钠2.2mmol，室温搅拌0.5h后，依次加入[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯2.2mmol和碘化钾2.2mmol，升温至50℃继续反应；反应完毕，冷却至室温，蒸出溶剂DMF，加入15mL二氯甲烷复溶，水洗三次，饱和食盐水洗一次，分离有机相，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获取浅黄色固体II-5；
(4)将0.53mmol化合物II-5溶20mL乙腈，在冰浴下缓慢滴加三甲基溴硅烷2.66mmol，常温避光搅拌反应24h；反应完毕，蒸出溶剂，用2N氢氧化钠调pH至8，加入适量水，乙酸乙酯洗三次，分离水层，用稀盐酸调pH至3-4，加入四氢呋喃4mL和乙酸乙酯8mL混合溶剂萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥得到黄色膏状物，重结晶得到白色固体II-6；
(5)将1.87mmol化合物II-6溶于30mL DMF，室温搅拌0.5h，加入三乙胺750mmol，继续室温搅拌1h至溶液浑浊，加入7.50mmol不同取试剂，升温至70℃继续反应15h；蒸出溶剂DMF，加入20mL乙酸乙酯复溶，水洗三次，饱和食盐水洗一次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获取目标化合物II-7(a-c)。
本发明所述的室温为15-25℃。
三、苯并噻二嗪类衍生物的应用
本发明公开了苯并噻二嗪类衍生物抗HBV活性筛选结果及其作为抗HBV抑制剂的应用。通过实验证明本发明的苯并噻二嗪类衍生物可作为经典的HBV非核苷类抑制剂应用。
对通式I和II的8个目标化合物进行了体外抗HBV活性评价，通过CCK-8法测定了50μM药物浓度下细胞的死亡率；同时，通过PCR法测定了50μM药物浓度下抑制HBV DNA复制活性。
初步活性筛选结果表明，在50μM浓度下，I系列化合物的细胞水平抗HBV DNA活性明显低于II系列化合物的活性。其中，化合物II-5、II-7a和II-7c表现了一定的抑制HBVDNA复制活性，其抑制率分别为68.3％、64.1％和57.6％，弱低于上市药物拉米夫定(88.9％)。
本发明的苯并噻二嗪类衍生物是一类结构新颖的非核苷类HBV抑制剂，可作为抗HBV的先导化合物。
本发明的苯并噻二嗪类衍生物可作为非核苷类HBV抑制剂应用。具体地说，作为HBV抑制剂用来制备抗乙肝药物。
一种抗HBV药物组合物，包括本发明的苯并噻二嗪类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明公开了苯并噻二嗪类衍生物、其制备方法、抗HBV活性筛选结果及其作为抗HBV抑制剂的首次应用。实验证明本发明的苯并噻二嗪类衍生物可作为HBV抑制剂用于制备抗乙肝药物。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
合成路线：
试剂及条件:(i)氯磺酰异氰酸酯，三氯化铝，硝基甲烷，102℃；(ii)溴化苄，碳酸钠，N,N-二甲基甲酰胺；(iii)[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺，80℃；(iv)Pd/C，氢气，25℃；(v)三甲基溴硅烷，乙腈，80℃；(vi)三甲基溴硅烷，乙腈，25℃；(vii)N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺，100℃.
实施例1.化合物I-2的制备
取250mL双颈烧瓶，冰盐浴下将氯磺酰异氰酸酯(3.36mL，38.66mmol)溶于硝基甲烷(60mL)中，剧烈搅拌下缓慢滴加含苯胺(2.94mL，32.21mmol)的硝基甲烷溶液(10mL)，滴毕，分批加入无水三氯化铝(5.58g，41.88mmol)，升温至101℃回流反应0.5h；反应完全后，将反应液倒入冰水中，过滤，水洗滤饼，将滤饼溶于饱和碳酸氢钠溶液中，加热直到大部分沉淀溶解，混悬液用活性炭脱色，过滤，滤液用稀盐酸调pH至1，过滤，水洗滤饼，真空干燥得到粉色固体5.72g，产率89.6％。
化合物I-2波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.71(s,1H),11.25(s,2H),7.79(d,J＝7.1Hz,2H),7.65(dd,J＝11.3,4.3Hz,2H),7.39–7.20(m,4H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:151.10,135.51,134.45,123.93,123.00,122.47,117.47；ESI-MS:197.2[M+H]+.
实施例2.化合物I-3的制备
取25mL圆底烧瓶，将中间体I-2(200mg，1.01mmol)溶于5mL DMF中，搅拌下依次加入碳酸钠(107mg，1.01mmol)和溴化苄(173mg，1.01mmol)，室温反应；反应完全后，加入适量水(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(15mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(30mL)，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到白色固体186mg，产率64％。
化合物I-3的波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.49(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.12(m,7H),4.99(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:150.14,136.95,135.40,134.93,128.88,128.19,128.02,123.98,122.57,122.52,117.69,43.96；ESI-MS:289.3[M+H]+.
实施例3.化合物I-4的制备
取50mL圆底烧瓶，将中间体I-3(200mg，0.69mmol)溶于10mL DMF中，冰浴下缓慢加入氢化钠(30.5mg，0.76mmol)，依次缓慢加入[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯(240mg，1.04mmol)和碘化钾(230mg，1.39mmol)，80℃反应；反应完全后，加入适量水(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(15mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(30mL)，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到油状液体163mg，产率60％。
化合物I-4波谱分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(dd,J＝16.3,8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.38–7.21(m,5H),5.00(s,2H),4.30(s,2H),3.98–3.88(m,4H),3.81(dd,J＝12.5,7.1Hz,4H),1.13(t,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:150.85,136.70,136.29,135.26,128.90,128.26,128.11,125.22,124.62,122.64,118.71,70.08(d,J＝11.8Hz),64.68(d,J＝161.9Hz),62.16(d,J＝6.2Hz),45.52,45.16,16.66(d,J＝5.6Hz).
实施例4.化合物I-5的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物I-4(80mg，0.16mmol)溶于10mL甲醇中，加入10％钯碳(19mg，0.016mmol)，置换氢气，30℃反应。反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇(15mL x2)洗，收集滤液，浓缩，二氯甲烷和正己烷重结晶得到白色固体30mg，产率46％，熔点148-150℃。
化合物I-5波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.85(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.6,7.3,1.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.42–7.34(m,1H),4.24(t,J＝5.5Hz,2H),4.03–3.89(m,4H),3.82(dd,J＝12.0,6.9Hz,5H),1.16(t,J＝7.1Hz,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:150.65,136.83,134.55,125.87,124.05,122.37,118.20,70.16(d,J＝11.5Hz),64.73(d,J＝162.0Hz),62.18(d,J＝6.3Hz),44.24,16.69(d,J＝5.5Hz)；ESI-MS:393.3[M+H]+,410.5[M+NH4]+,415.4[M+Na]+.
实施例5.化合物I-6的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物I-4(100mg，0.21mmol)溶于10mL乙腈中，低温下缓慢加入三甲基溴硅烷(159mg，1.04mmol)，80℃反应。反应结束后，加入饱和的碳酸钠水溶液(30mL)，乙酸乙酯洗两次(15mL x2)，水相调pH为1，乙酸乙酯洗三次(15mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(30mL)，无水硫酸钠干燥；浓缩得油状粗品，直接进行下一步反应。
实施例6.化合物I-7的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物I-6(100mg，0.23mmol)溶于5mLDMF中，依次缓慢加入氯甲基碳酸异丙酯(143mg，0.94mmol)和三乙胺(95mg，0.94mmol)，80℃反应；反应完全后，加入适量水(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(15mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(30mL)，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体30mg，产率20％。
化合物I-7波谱数据1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.94(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.80(dd,J＝7.3,1.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.39–7.31(m,4H),7.30–7.24(m,1H),5.55(d,J＝12.6Hz,5H),5.00(s,2H),4.81(dd,J＝12.5,6.2Hz,3H),4.28(t,J＝5.6Hz,2H),3.97(d,J＝7.7Hz,2H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),1.29–1.15(m,14H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:153.02,150.92,136.70,136.25,135.31,128.89,128.26,128.09,125.32,124.64,122.66,118.52,84.67(d,J＝6.1Hz),73.33(s),70.13(d,J＝11.1Hz),64.91(d,J＝162.5Hz),45.40,45.31,21.74；ESI-MS:659.4[M+H]+,676.4[M+NH4]+,681.3[M+Na]+.
实施例7.化合物I-8的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物I-7(100mg，0.16mmol)溶于10mL甲醇中，加入10％钯碳(19mg，0.016mmol)，置换氢气，30℃反应。反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇(15mL x2)洗，收集滤液，浓缩，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体35mg，产率41％。
化合物I-8波谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,2H),5.70(dd,J＝10.6,5.6Hz,2H),5.63(dd,J＝14.3,5.6Hz,2H),5.30(s,1H),4.86(dt,J＝12.5,6.2Hz,2H),4.26(s,2H),4.02(d,J＝7.4Hz,2H),3.92(d,J＝5.0Hz,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.10,153.16,137.77,132.30,124.85,123.71,122.52,115.23,84.82(d,J＝6.5Hz),73.29,70.25(d,J＝8.9Hz),64.63(d,J＝167.7Hz),60.41,43.54,21.60,21.58；ESI-MS:569.4[M+H]+,586.4[M+NH4]+,591.4[M+Na]+.
实施例8.化合物I-9的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物I-4(100mg，0.21mmol)溶于10mL乙腈中，低温下缓慢加入三甲基溴硅烷(159mg，1.04mmol)，室温反应。反应结束后，加入饱和的碳酸钠水溶液(30mL)，乙酸乙酯洗两次(15mL x2)，水相调pH为1，乙酸乙酯洗三次(15mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(30mL)，无水硫酸钠干燥；浓缩得油状粗品，直接进行下一步反应。
实施例9.化合物I-10的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物I-9(400mg，0.88mmol)溶于5mLDMF中，依次缓慢加入特戊酸氯甲酯(530mg，3.52mmol)和三乙胺(356mg，3.52mmol)，100℃反应；反应完全后，加入适量水(30mL)，乙酸乙酯萃取三次(15mL x3)，合并有机相，饱和食盐水洗一次(30mL)，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体200mg，产率35％。
化合物I-10波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.94(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.79(dd,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(dd,J＝11.1,4.0Hz,1H),7.37–7.23(m,5H),5.61–5.44(m,2H),4.99(s,2H),4.29(t,J＝5.5Hz,2H),3.98(dd,J＝8.2,7.1Hz,2H),3.87(d,J＝8.0Hz,2H),3.82(t,J＝5.4Hz,2H),1.17–1.11(m,12H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:176.55,150.89,136.70,136.28,135.27,128.89,128.28,128.10,125.29,124.63,122.65,118.64,82.08(d,J＝6.1Hz),70.16(d,J＝11.5Hz),64.96(d,J＝162.5Hz),62.61(d,J＝6.6Hz),45.51,45.22,38.61,26.93,16.52(d,J＝5.7Hz)；ESI-MS:569.5[M+H]+,586.5[M+NH4]+,591.5[M+Na]+.
实施例10.化合物I-11的制备
取25mL圆底烧瓶，将化合物I-10(160mg，0.28mmol)溶于15mL甲醇中，加入10％钯碳(33mg，0.028mmol)，置换氢气，30℃反应。反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇(20mL x2)洗，收集滤液，浓缩，二氯甲烷和正己烷重结晶得到白色膏状物110mg，产率81％。
化合物I-11波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.73–7.66(m,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),5.54(d,J＝12.9Hz,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(dq,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.90(d,J＝8.1Hz,2H),3.81(t,J＝5.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ176.57,151.08,137.11,134.22,125.99,123.69,122.43,117.77,82.09(d,J＝6.1Hz),70.26(d,J＝11.5Hz),64.95(d,J＝162.6Hz),62.64(d,J＝6.6Hz),44.11,38.63,26.96,16.56(d,J＝5.7Hz)；ESI-MS:479.4[M+H]+,496.4[M+NH4]+,501.4[M+Na]+.
实施例11.化合物II-3的制备
取100mL圆底烧瓶，将中间体II-2(1.0g，5.05mmol)溶于12mL 50％H2SO4溶液中，140℃反应12h；反应完毕，冷却至室温，低温下调pH至中性，不溶物析出，过滤，冷水洗滤饼，真空干燥得浅紫色固体0.45g，产率51％，熔点155-157℃。
化合物II-3波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:7.55(d,1H,J＝8.0Hz),7.25(t,1H,J＝8.0Hz),7.23(s,2H),6.80(d,1H,J＝8.0Hz),6.63(t,1H,J＝8.0Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:146.00,128.33,133.33,124.66,117.15,115.43；ESI-MS:173.0[M+H]+,195.3[M+Na]+,345.3[2M+H]+.
实施例12.化合物II-4的制备
取250mL圆底烧瓶，将中间体II-3(5.0g，29.03mmol)加入100mL原甲酸三乙酯中，143℃回流反应8h；反应完毕，冷却至室温，浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到浅棕色固体4.53g，产率86％，熔点226-228℃。
化合物II-4波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:12.30(s,1H),7.99(s,1H),7.82(d,1H,J＝8.0Hz),7.70(t,1H,J＝8.0Hz),7.48(t,1H,J＝8.0Hz),7.33(d,1H,J＝8.0Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:148.15,135.14,133.59,127.15,124.16,122.99,117.99；ESI-MS:183.3[M+H]+,200.3[M+NH4]+,205.1[M+Na]+,365.3[2M+H]+,382.4[2M+NH4]+,387.3[2M+Na]+.
实施例13.化合物II-5的制备
取50mL圆底烧瓶，将中间体II-4(0.2g，1.098mmol)溶15mL DMF中，冰浴下分批缓慢加入60％氢化钠(88mg，2.2mmol)，室温搅拌0.5h后，依次加入[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯(0.41mL，2.2mmol)和碘化钾(365mg，2.2mmol)，升温至50℃继续反应；反应完毕，冷却至室温，蒸出溶剂DMF，加入DCM复溶(15mL)，水洗(3×15mL)，饱和食盐水洗(15mL)，分离有机相，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获取浅黄色固体203mg，产率49％，熔点88-89℃。
化合物II-5光谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.02(d,1H,J＝8.0Hz),7.70(s,1H),7.65(t,1H,J＝8.0Hz),7.48(t,1H,J＝8.0Hz),7.19(d,1H,J＝8.0Hz),4.19(t,2H,J＝4.0Hz),4.11-4.04(m,4H),3.94(t,2H,J＝4.0Hz),3.79(d,2H,J＝8.0Hz),1.29(t,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:150.19,134.98,133.21,127.10,125.87,123.83,114.98,69.34(d,J＝8.9Hz),65.57(d,J＝166.0Hz),62.79(d,J＝6.6Hz),50.46,16.55,16.50；ESI-MS:377.4[M+H]+,394.3[M+NH4]+,399.2[M+Na]+.
实施例14.化合物II-6的制备
取100mL茄形烧瓶，将化合物II-5(0.2g，0.53mmol)溶20mL乙腈，在冰浴下缓慢滴加三甲基溴硅烷(0.35mL，2.66mmol)，常温避光搅拌反应24h；反应完毕，蒸出溶剂，用2N氢氧化钠调pH至8，加入适量水，乙酸乙酯洗三次，分离水层，用稀盐酸调pH至3-4，加入四氢呋喃(4mL)和乙酸乙酯(8mL)混合溶剂萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥得到黄色膏状物，重结晶得到白色固体(0.11g)，产率63％，熔点216-218℃。
化合物II-6波谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.01(s,1H),7.91(d,1H,J＝8.0Hz),7.77(t,1H,J＝8.0Hz),7.64(d,1H,J＝6.0Hz),7.56(t,1H,J＝8.0Hz),4.33(t,2H,J＝4.0Hz),3.83(t,2H,J＝4.0Hz),3.62(d,2H,J＝4.0Hz)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:151.84,135.27,133.83,127.33,124.99,123.43,117.01,69.22(d,J＝9.6Hz),67.01(d,J＝159.6Hz),49.94；ESI-MS:321.2[M+H]+,338.4[M+NH4]+,343.4[M+Na]+.
实施例15.化合物II-7a的制备
取100mL茄形烧瓶，将化合物II-6(0.6g，1.87mmol)溶于30mL DMF，室温搅拌0.5h，加入三乙胺(1.04mL，750mmol)，继续室温搅拌1h至溶液浑浊，加入特戊酸氯甲酯(7.50mmol)，升温至70℃继续反应15h；蒸出溶剂DMF，加入乙酸乙酯复溶(20mL)，水洗三次(3×20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获取白色固体，产率13％，熔点88-90℃；
化合物II-7a波谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.03(d,1H,J＝8.0Hz),7.69(s,1H),7.67(t,1H,J＝8.0Hz),7.50(t,1H,J＝8.0Hz),7.18(d,1H,J＝8.0Hz),5.68-5.58(m,4H),4.18(t,2H,J＝4.0Hz),3.96(t,2H,J＝4.0Hz),3.86(d,2H,J＝8.0Hz),1.21(s,18H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ176.48,151.74,135.20,133.73,127.35,124.99,123.47,117.01,82.04(d,J＝6.2Hz),69.63(d,J＝10.7Hz),64.84(d,J＝162.0Hz),49.74,38.62,26.90；ESI-MS:m/z549.3[M+H]+,556.5[M+NH4]+,571.3[M+Na]+.
实施例16.化合物II-7b的制备
操作同实施例15，所不同的是将特戊酸氯甲酯换成氯甲基碳酸异丙酯。无色膏状物，产率12％。
化合物II-7b波谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.94(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(dd,J＝11.6,4.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),5.64(d,J＝5.4Hz,1H),5.60(dd,J＝6.9,5.5Hz,2H),5.56(d,J＝5.4Hz,1H),4.88(dt,J＝12.5,6.2Hz,2H),4.17(t,J＝4.6Hz,2H),3.92(t,J＝4.5Hz,2H),3.85(d,J＝6.9Hz,2H),1.27(d,J＝6.3Hz,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:153.04,150.30,134.88,133.21,127.00,125.60,123.58,115.11,84.31(d,J＝6.5Hz),73.55,69.37(d,J＝7.7Hz),65.39(d,J＝165.9Hz),50.25,21.63；ESI-MS:553.4[M+H]+,570.4[M+NH4]+,575.3[M+Na]+.
实施例17.化合物II-7c的制备
操作同实施例15，所不同的是将特戊酸氯甲酯换成氯甲基碳酸环己酯。无色膏状物，产率12％。
化合物II-7c波谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.73(m,1H),7.66(dd,J＝6.5,2.0Hz,1H),7.61-7.48(m,1H),7.42-7.28(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,1H),5.75-5.27(m,4H),4.69-4.40(m,2H),4.15(s,2H),3.96-3.64(m,4H),1.71(d,J＝71.7Hz,8H),1.53-0.99(m,13H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.92,150.54,134.90,133.19,126.84,125.05,123.34,115.61,84.33(d,J＝6.4Hz),78.02,69.54(d,J＝8.9Hz),65.28(d,J＝164.8Hz),50.16,31.22,25.00,23.42；ESI-MS:633.5[M+H]+,650.5[M+NH4]+,655.5[M+Na]+.
实施例18.目标化合物的体外抗HBV细胞活性筛选试验
本试验对通式I和II的8个目标化合物进行了体外抗HBV活性评价，通过CCK-8法测定了50μM药物浓度下细胞的死亡率；同时，通过PCR法测定了50μM药物浓度下抑制HBV DNA复制活性。结果如表2所示：
表2系列I和II目标化合物抑制HBV DNA复制及细胞毒性的初步评价
初步活性筛选结果表明，在50μM浓度下，两个系列的化合物都表现了较低的细胞毒性，且I系列化合物的细胞水平抗HBV DNA活性明显低于II系列化合物的活性。其中，化合物II-5、II-7a和II-7c表现了一定的抑制HBV DNA复制活性，其抑制率分别为68.3％、64.1％和57.6％。

Claims (8)

1.苯并噻二嗪类衍生物，其特征在于，具有如下通式I或II所示的结构：
其中，
R1为氢，取代的芳烃或烷烃；
R2为氢，取代的芳烃或烷烃；
R3为氢，取代的芳烃或烷烃。
2.如权利要求1所述的苯并噻二嗪类衍生物，其特征在于，通式I或II中，R1为氢、乙基、甲基碳酸异丙酯或特戊酸氯甲酯；R2为氢、乙基、甲基碳酸异丙酯或特戊酸氯甲酯；R3为氢、乙基、甲基碳酸异丙酯、特戊酸氯甲酯、甲基碳酸环己酯。
3.如权利要求1或2所述的苯并噻二嗪类衍生物，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：
4.如权利要求1或2所述的苯并噻二嗪类衍生物的制备方法，其特征在于为下列方法之一：
(一)首先以苯胺为原料，与氯磺酰异氰酸酯经过付克酰基化和缩合成环反应得到关键中间体I-2，再经过苄基保护和取代反应得到中间体I-4；中间体I-4脱保护得到目标化合物I-5，或者经过水解、取代和脱保护分别得到目标化合物I-8和I-11；
合成路线一如下：
试剂及条件:(i)氯磺酰异氰酸酯，三氯化铝，硝基甲烷，102℃；(ii)溴化苄，碳酸钠，N,N-二甲基甲酰胺；(iii)[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，氢化钠，N,N-二甲基甲酰胺，80℃；(iv)Pd/C，氢气，25℃；(v)三甲基溴硅烷，乙腈，80℃；(vi)三甲基溴硅烷，乙腈，25℃；(vii)N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二异丙基乙胺，100℃；
其中，R1、R2同上述通式I中所述；
(二)苯并噻二嗪类衍生物的制备方法，以中间体I-2为原料，经过开环和环合反应得到关键中间体II-4；再经过亲核取代、水解和取代反应依次得到目标化合物II-5、II-6和II-7(a-c)；
合成路线二如下：
试剂及条件:(i)50％浓硫酸，140℃；(ii)原甲酸三乙酯，143℃；(iii)[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，氢化钠，碘化钾，N,N-二甲基甲酰胺，60℃；(iv)三甲基溴硅烷，乙腈，25℃；(v)三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，50℃；
其中，R3同上述通式II中所述。
5.如权利要求4所述的苯并噻二嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，方法一的制备步骤如下：
(1)将38.66mmol氯磺酰异氰酸酯溶于60mL硝基甲烷中，剧烈搅拌下缓慢滴加10mL含苯胺32.21mmol的硝基甲烷溶液，滴毕，分批加入41.88mmol无水三氯化铝，升温至101℃回流反应0.5h；反应完全后，将反应液倒入冰水中，过滤，水洗滤饼，将滤饼溶于饱和碳酸氢钠溶液中，加热直到大部分沉淀溶解，混悬液用活性炭脱色，过滤，滤液用稀盐酸调pH至1，过滤，水洗滤饼，真空干燥得到粉色固体I-2；
(2)将1.01mmol中间体I-2溶于5mL DMF中，搅拌下依次加入1.01mmol碳酸钠和1.01mmol溴化苄，室温反应；反应完全后，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到白色固体I-3；
(3)将0.69mmol中间体I-3溶于10mL DMF中，冰浴下缓慢加入0.76mmol氢化钠，依次缓慢加入1.04mmol[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯和1.39mmol碘化钾，80℃反应；反应完全后，加入适量水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到油状液体I-4；
(4)将0.16mmol化合物I-4溶于10mL甲醇中，加入10％钯碳0.016mmol，置换氢气，30℃反应；反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇洗2次，收集滤液，浓缩，二氯甲烷和正己烷重结晶得到白色固体I-5；
(5)将0.21mmol化合物I-4溶于10mL乙腈中，低温下缓慢加入三甲基溴硅烷1.04mmol，80℃反应；反应结束后，加入饱和的碳酸钠水溶液30mL，乙酸乙酯洗两次，水相调pH为1，乙酸乙酯洗三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩得油状粗品I-6；
(6)将0.23mmol化合物I-6溶于5mL DMF中，依次缓慢加入氯甲基碳酸异丙酯0.94mmol和三乙胺0.94mmol，80℃反应；反应完全后，加入30mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体I-7；
(7)将0.16mmol化合物I-7溶于10mL甲醇中，加入10％钯碳0.016mmol，置换氢气，30℃反应；反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇洗2次，收集滤液，浓缩，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体I-8；
(8)将0.21mmol化合物I-4溶于10mL乙腈中，低温下缓慢加入三甲基溴硅烷1.04mmol，室温反应；反应结束后，加入饱和的碳酸钠水溶液30mL，乙酸乙酯洗两次，水相调pH为1，乙酸乙酯洗三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩得油状粗品I-9；
(9)将0.88mmol化合物I-9溶于5mL DMF中，依次缓慢加入特戊酸氯甲酯3.52mmol和三乙胺3.52mmol，100℃反应；反应完全后，加入30mL水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离得到油状液体I-10；
(10)将0.28mmol化合物I-10溶于15mL甲醇中，加入10％钯碳0.028mmol，置换氢气，30℃反应；反应结束后，硅藻土抽滤，甲醇洗2次，收集滤液，浓缩，二氯甲烷和正己烷重结晶得到白色膏状物I-11。
6.如权利要求4所述的苯并噻二嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，方法二的制备步骤如下：
(1)将5.05mmol中间体I-2溶于12mL 50％浓硫酸溶液中，140℃反应12h；反应完毕，冷却至室温，低温下调pH至中性，不溶物析出，过滤，冷水洗滤饼，真空干燥得浅紫色固体II-3；
(2)将29.03mmol中间体II-3加入100mL原甲酸三乙酯中，143℃回流反应8h；反应完毕，冷却至室温，浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶得到浅棕色固体II-4；
(3)将1.098mmol中间体II-4溶15mL DMF中，冰浴下分批缓慢加入60％氢化钠2.2mmol，室温搅拌0.5h后，依次加入[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯2.2mmol和碘化钾2.2mmol，升温至50℃继续反应；反应完毕，冷却至室温，蒸出溶剂DMF，加入15mL二氯甲烷复溶，水洗三次，饱和食盐水洗一次，分离有机相，无水硫酸钠干燥；浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获取浅黄色固体II-5；
(4)将0.53mmol化合物II-5溶20mL乙腈，在冰浴下缓慢滴加三甲基溴硅烷2.66mmol，常温避光搅拌反应24h；反应完毕，蒸出溶剂，用2N氢氧化钠调pH至8，加入适量水，乙酸乙酯洗三次，分离水层，用稀盐酸调pH至3-4，加入四氢呋喃4mL和乙酸乙酯8mL混合溶剂萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥得到黄色膏状物，重结晶得到白色固体II-6；
(5)将1.87mmol化合物II-6溶于30mL DMF，室温搅拌0.5h，加入三乙胺750mmol，继续室温搅拌1h至溶液浑浊，加入7.50mmol不同取试剂，升温至70℃继续反应15h；蒸出溶剂DMF，加入20mL乙酸乙酯复溶，水洗三次，饱和食盐水洗一次，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样，快速制备色谱硅胶柱分离，重结晶获取目标化合物II-7(a-c)。
7.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备抗HBV的药物中的应用。
8.一种抗HBV药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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