CN110698451A - 取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物及其制备方法 Download PDF

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王庭见
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环‑11（6H）‑酮类化合物及其制备方法。其制备方法包括如下步骤：以五氧化二磷为环合催化剂，催化取代[(苯硫（氧）基)甲基]苯甲酸制备取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环‑11（6H）‑酮类化合物。本发明的取代二苯并[b，e]硫（氧）杂七环‑11（6H）‑酮类化合物的制备方法，安全可靠，溶剂可以回收重复利用，成本低，重现性好，废酸、废水量少、所得产物收率和纯度高。

Description

取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物及其 制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物及其制备方法。
背景技术
取代二苯并[ b，e ]硫(氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物是吡喃酮及吡啶酮衍生物重要中间体，如7，8-二氟二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮是抗流感新药巴洛沙韦的重要中间体。其已知的环合方法为采用多聚磷酸（PPA）、五氧化二磷加磷酸或伊顿试剂催化。JP20180481提到以多聚磷酸催化关环；J. Org. Chem.，1973，38，4071文献中提到以伊顿试剂进行环合。这些文献中提到的方法中，多聚磷酸较粘稠，低温下需要预热改善流动性才能使用，用量较大不可回收，因此会产生大量的磷酸废液，是采用五氧化二磷废酸量的50倍以上；伊顿试剂成本高昂，废酸量是五氧化二磷的20倍以上，环境污染大。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种安全可靠，成本低，重现性好，三废少、高收率的、高纯度的、简便的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的简易制备方法。本发明开创性的以五氧化二磷为催化剂，替代PPA或伊顿试剂为环合剂，废酸量大为降低，成本低，经济效益更好。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式(I)所示取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物，
式（I）
其中，R0为氢原子或氟原子；
R1为氢原子或氟原子；
R2为氢原子或氟原子；
R3为氢原子或氟原子；
R4为硫原子或氧原子。
上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，反应路线如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，R0为氢原子或氟原子；
R1为氢原子或氟原子；
R2为氢原子或氟原子；
R3为氢原子或氟原子；
R4为硫原子或氧原子。
上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，包括如下步骤：
以五氧化二磷为环合催化剂，催化取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸制备取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物。
上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，所述五氧化二磷的用量与取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸摩尔比为1：1-5.0。
上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，所述催化反应的溶剂为甲苯类或氯代苯类溶剂。优选的，所述溶剂为甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯中的一种或多种。
上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，反应中需将取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸与溶剂一起置于反应器中。
上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，所述反应温度为80℃至回流温度。
上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法中，所述反应温度为100~200℃。
上述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，详细步骤如下：
将取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸原料和溶剂加入反应釜内，搅拌下加入五氧化二磷，加热至回流后反应3-5小时，液相监控原料转化完全，减压浓缩回收溶剂，溶剂回流至尽，降温至30℃打入冰水，搅拌加入乙酸乙酯萃取，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤、滤液浓缩得到取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物。
本发明中，所述取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，其中，R0为氢原子或氟原子；R1为氢原子或氟原子；R2为氢原子或氟原子；R3为氢原子或氟原子；R4为硫原子或氧原子。
所述取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物结构式为；其中，R0为氢原子或氟原子；R1为氢原子或氟原子；R2为氢原子或氟原子；R3为氢原子或氟原子；R4为硫原子或氧原子。具体可以是如下化合物：
化学结构式1
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；
化学结构式2；
化学结构式3
Figure DEST_PATH_IMAGE012
；
化学结构式4
Figure DEST_PATH_IMAGE014
化学结构式5
化学结构式6
化学结构式7
Figure DEST_PATH_IMAGE020
等同类化学结构式化合物。
本发明的有益技术效果：
（1）本发明的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，安全可靠，溶剂可以回收重复利用，成本低，重现性好，纯度高，废酸、废水量少、所得产物收率和纯度高。
（2）本发明开创性的以五氧化二磷为催化剂，替代PPA或伊顿试剂为环合剂，而采用新方法，废酸量大为降低，成本低，经济效益更好。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。
本发明通式(I)所示的化合物的制备方法：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中，R0为氢原子或氟原子；R1为氢原子或氟原子；R2为氢原子或氟原子；R3为氢原子或氟原子；R4为硫原子或氧原子。
实施例1 化学结构式1的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE023
将10摩尔3，4-二氟-2-[(苯硫基 )甲基]苯甲酸和10kg甲苯加入20L反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷5摩尔，加热至回流，搅拌反应5小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收甲苯。甲苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体7，8-二氟二苯并[ b，e ]硫杂七环-11（6H）-酮，收率95%，HPLC：99.2%。
产物NMR或LC/MS：1H-NMR(CDC13)δ:4.14(d，j=1.0Hz，2H)，7.09-7.18(m，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.34-7.45(m，3H)，8.19(dd，j=8.5Hz，1.4Hz，1H)。
实施例2 化学结构式2的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE025
将10摩尔4-氟-2-[(苯硫基 )甲基]苯甲酸，10kg二甲苯加入20L反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至110℃，搅拌反应4小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二甲苯。二甲苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，再加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体8-二氟二苯并[ b，e ]硫杂七环-11（6H）-酮，收率98%，HPLC：99.5%。
产物NMR或LC/MS：1H-NMR(CDC13)δ:4.03(s，2H)，6.92-7.06(m，2H)，7.26-7.40(m，4H)，8.25(d，j=8.0Hz，1H)。
实施例3 化学结构式3的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE027
将10摩尔5-氟-2-[(苯硫基 )甲基]苯甲酸和10kg二氯苯加入20L反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至120℃，搅拌反应3小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二氯苯。二氯苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得灰白色固体9-二氟二苯并[ b，e ]硫杂七环-11（6H）-酮，收率97%，HPLC：99%。
产物NMR或LC/MS：1H-NMR(CDC13)δ:8.15(m，1Hz，1-H)，7.00-7.40(m，6H)，3.97(s，2H)。
实施例4 化学结构式4的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE029
将10摩尔4-氟-2-[(苯氧基 )甲基]苯甲酸和10kg二氯苯加入20L反应釜内中，开动搅拌，分批缓慢加入五氧化二磷10摩尔，加热至120℃，搅拌反应3小时。液相监控原料转化完全。减压浓缩回收二氯苯。二氯苯回流至尽降温至30℃，打入冰水10kg搅拌30分钟，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，分液，取有机相加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体8-二氟二苯并[ b，e ]氧杂七环-11（6H）-酮，收率98.5%，HPLC：99%。
产物NMR或LC/MS：1H-NMR(CDC13)δ : 8.28 (dd，1 H1 J1=1.10 Hz，J2=7.90 Hz，aryl H)，7.90 (dd，1 H1 J1=3.00 Hz1 J2=4.60 Hz1 aryl H)1 7.62 - 7.44 (m，2 H，aryl H)，7.37 (dd，1 H，J1=2.95 Hz，J2=4.15 Hz，aryl H)，6.90 - 6.71 (m，2 H，aryl H)1 5.21 (s，2 H1 -CH2-O-)。

Claims (10)

1.通式(I)所示取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物，
式（I）
其中，R0为氢原子或氟原子；
R1为氢原子或氟原子；
R2为氢原子或氟原子；
R3为氢原子或氟原子；
R4为硫原子或氧原子。
2.权利要求1所述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，R0为氢原子或氟原子；
R1为氢原子或氟原子；
R2为氢原子或氟原子；
R3为氢原子或氟原子；
R4为硫原子或氧原子。
3.如权利要求2所述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以五氧化二磷为环合催化剂，催化取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸制备取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物。
4.如权利要求3所述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述五氧化二磷的用量与取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸摩尔比为1：1-5.0。
5.如权利要求3所述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化反应的溶剂为甲苯类或氯代苯类溶剂。
6.如权利要求3所述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、二甲苯、一氯苯、二氯苯中的一种或多种。
7.如权利要求3所述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，反应中需将取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸与溶剂一起置于反应器中。
8.如权利要求3所述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为80℃至回流温度。
9.如权利要求8述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为100~200℃。
10.如权利要求3所述的取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物的制备方法，其特征在于，详细步骤如下：
将取代[(苯硫（氧）基 )甲基]苯甲酸原料和溶剂加入反应釜内中，搅拌加入五氧化二磷，加热至回流反应3-5小时，液相监控原料转化完全，减压浓缩回收溶剂至尽，降温至30℃，打入冰水，搅拌加入乙酸乙酯，分液，取有机相，加入元明粉干燥，过滤，滤液浓缩得到取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物。
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