CN114907270A - 2-氯苯并咪唑的制备方法 - Google Patents

2-氯苯并咪唑的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114907270A
CN114907270A CN202210777064.7A CN202210777064A CN114907270A CN 114907270 A CN114907270 A CN 114907270A CN 202210777064 A CN202210777064 A CN 202210777064A CN 114907270 A CN114907270 A CN 114907270A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chlorobenzimidazole
reaction
filter cake
drying
internal temperature
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210777064.7A
Other languages
English (en)
Inventor
吴小春
张洪模
岳志伟
毛业翔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Defeng Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Sichuan Defeng Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Defeng Pharmaceutical Co ltd filed Critical Sichuan Defeng Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202210777064.7A priority Critical patent/CN114907270A/zh
Publication of CN114907270A publication Critical patent/CN114907270A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑氯苯并咪唑的制备方法，涉及药物中间体合成技术领域，解决现有的2‑氯苯并咪唑的合成反应温度高、安全风险性大，且纯度和收率较低的技术问题；步骤包括：取苯并咪唑酮、二氯亚砜，滴加三乙胺后，升温至80±2℃，搅拌回流反应4±0.5小时，停止反应后，降温、减压蒸馏得黏稠状油状物备用，加水溶解油状物，滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至6～7，析出固体，抽滤，得湿滤饼，湿滤饼干燥得2‑氯苯并咪唑粗品，2‑氯苯并咪唑粗品中加入乙醇溶液加热回流，冷却、结晶、抽滤、滤饼干燥得2‑氯苯并咪唑精制品；本发明反应温度约较低，反应温和，易于进行，操作简单，安全风险小，产物收率和纯度高。

Description

2-氯苯并咪唑的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，更具体的是涉及药物中间体合成技术领域。
背景技术
2-氯苯并咪唑是用途很广的有机合成中间体，广泛用于合成医药、农药等，尤其是作为中间体合成一系列抗组胺药物，例如，用于治疗过敏性结膜炎、荨麻疹的新型抗过敏药物Mizolastin(咪唑斯汀)，Emedastine等。
现有技术如CN02130805.5公开了一种制备2-氯苯并咪唑的方法，取邻苯二胺和尿素，加入乙二醇，氮气保护，搅拌升温至130～140℃，反应1～2小时，然后再次升温至150～170℃，反应7～8小时，冷却，加入乙醇和水抽滤，滤饼采用水和乙醇洗，烘干，得中间体苯并咪唑-2-酮；将苯并咪唑-2-酮和三氯氧磷混合，加热至104～110℃，回流10～20分钟，然后滴加三氯化磷，滴毕，停止加热，冷却至室温，减压蒸馏后置于冰水浴中，加入乙腈，抽滤，滤液加浓氨水调PH至4～7，抽滤，得2-氯苯并咪唑。该方法反应温度较高，且采用试剂三氯氧磷，安全风险性大，且纯度和收率较低。
发明内容
本发明的目的在于：为了解决现有的2-氯苯并咪唑的合成反应温度高、安全风险性大，且纯度和收率较低的技术问题，本发明提供一种2-氯苯并咪唑的制备方法。
本发明为了实现上述目的具体采用以下技术方案：
2-氯苯并咪唑的制备方法，包括以下步骤：
S1反应：取苯并咪唑酮、二氯亚砜，滴加三乙胺后，升温至80±2℃，搅拌回流反应4±0.5小时；
S2蒸馏：停止反应后，降温至内温40±2℃，减压蒸馏得黏稠状油状物备用；
S3溶解、析晶：加水，搅拌溶解油状物，完全溶解后向溶液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至6～7，析出固体，抽滤，得湿滤饼，湿滤饼干燥得2-氯苯并咪唑粗品；
S4精制：2-氯苯并咪唑粗品中加入乙醇溶液加热回流，冷却、结晶、抽滤、滤饼干燥得2-氯苯并咪唑精制品。
本发明以苯并咪唑酮作为合成2-氯苯并咪唑的原料，在过量二氯亚砜存在下，第一步生成氯代亚硫酸酯(即中间态)，生成的二氧化硫及氯化氢气体离开反应体系，促进反应生成氯代物，而三乙胺与中间态氯代亚硫酸酯及氯化氢成盐而推动反应进行，降低了反应温度，使本发明的反应温度较低(约80℃)，反应温和，易于进行，且操作简单，安全风险小。
作为优选，步骤S1中，苯并咪唑酮、二氯亚砜和三乙胺的摩尔比为(1.00:5.00:0.20)～(1.00:7.00:0.40)。
作为优选，步骤S2中，降温至内温40±2℃。
作为优选，步骤S3中，溶解油状物过程控制内温在5～10℃。
作为优选，步骤S3中，调节pH值过程控制内温在5～10℃。
作为优选，步骤S3中，湿滤饼在50±5℃下干燥。
作为优选，步骤S4中，乙醇溶液为质量浓度50％，加入量为2-氯苯并咪唑粗品质量的9-11倍。
作为优选，步骤S4中，加热回流时间为0.5小时，冷却时自然降温至内温15±5℃，滤饼干燥温度为50±5℃。
本发明的有益效果如下：
1.本发明在制备2-氯苯并咪唑时，三乙胺与二氯亚砜可形成过渡态，降低了活化能，因而反应温度更低也能确保反应的正常进行，本发明反应温度约80℃，反应温和，易于进行，操作简单，安全风险小。
2.本发明反应条件温和，只需要普通三口瓶或普通反应釜即可，不需要用到特殊设备，成本较低，有利于批量生产。
3.本发明合成方法在进行后处理时，直接蒸馏出过量的二氯亚砜，加水溶解、调pH值、析晶、干燥即可，避免了繁杂的萃取、洗涤工序，也避免了另外引入有机溶剂。
4.本发明使用二氯亚砜，相比于现有技术使用的三氯氧磷试剂，更加安全，风险性低，且在后处理时可直接蒸馏出过量的二氯亚砜，蒸馏出的二氯亚砜可回收利用于合成反应，在降低了生产成本的同时实现绿色合成。
5.本发明合成方法中，原料残留量很低，反应转化率高，合成的2-氯苯并咪唑粗品收率可达89％以上，纯度可达96％以上，2-氯苯并咪唑精制品收率可达79％以上，纯度可达99％以上，收率和纯度较高。
附图说明
图1是实施例3制得的2-氯苯并咪唑精制品1H-NMR图谱；
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
S1反应：在3L三口瓶中，加入苯并咪唑酮100.2g(0.7470mol)、二氯亚砜444.4g(3.7354mol)，滴加三乙胺15.1g(0.1492mol)(三种物质的摩尔比为1.00:5.00:0.20)后，升温搅拌回流反应3.5小时(内温80℃)，反应产生的氧化硫气体被尾气吸收装置中的氢氧化钠吸收。
S2蒸馏：停止反应，降温至内温41℃，减压蒸馏体系至干，得黏稠状油状物备用。
S3溶解：加水，搅拌溶解油状物(溶解过程控制内温6～8℃)，完全溶解后备用。
S4调节pH值、析晶：向溶液中滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液(调节pH值过程控制内温5～9℃)，调节pH值至7(pH试纸)，析出大量固体，调节完毕，抽滤，得湿滤饼备用。
S5粗品干燥：湿滤饼放入干燥箱，在50℃下干燥，得2-氯苯并咪唑粗品，重量98.3g。收率86.25％，纯度(HPLC法，面积归一化法)93.517％，水分(快速水分法)0.2％。
S6精制：将2-氯苯并咪唑粗品投入2L三口瓶中，开启机械搅拌，加入50％的乙醇溶液(质量浓度)1009.2g，加热回流0.5小时，自然降温至14℃(内温)，析出大量固体，抽滤，湿滤饼在51℃下干燥，得2-氯苯并咪唑精制品，重量86.1g。总收率75.54％，纯度(HPLC法，面积归一化法)98.496％，水分(快速水分法)0.1％。
实施例2
S1反应：在3L三口瓶中，加入苯并咪唑酮100.1g(0.7462mol)、二氯亚砜622.0g(5.2282mol)，滴加三乙胺30.2g(0.2985mol)(三种物质的摩尔比为1.00:7.00:0.40)后，升温搅拌回流反应4.5小时(内温81℃)，反应产生的氧化硫气体被尾气吸收装置中的氢氧化钠吸收。
S2蒸馏：停止反应，降温至内温38℃，减压蒸馏体系至干，得黏稠状油状物备用。
S3溶解：加水，搅拌溶解油状物(溶解过程控制内温7～10℃)，完全溶解后备用。
S4调节pH值、析晶：溶液滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液(调节pH值过程控制内温6～9℃)，调节pH值至7(pH试纸)，析出大量固体，调节完毕，抽滤，得湿滤饼备用。
S5粗品干燥：湿滤饼放入干燥箱，在52℃下干燥，得2-氯苯并咪唑粗品，重量101.8g。收率89.41％，纯度(HPLC法，面积归一化法)92.161％，水分(快速水分法)0.2％。
S6精制：将2-氯苯并咪唑粗品投入2L三口瓶中，开启机械搅拌，加入50％的乙醇溶液(质量浓度)1002.2g，加热回流0.5小时，自然降温至16℃(内温)，析出大量固体，抽滤，湿滤饼在50℃下干燥，得2-氯苯并咪唑精制品，重量88.3g。收率77.55％，纯度(HPLC法，面积归一化法)99.457％，水分(快速水分法)0.2％。
实施例3
S1反应：在3L三口瓶中，加入苯并咪唑酮100.0g(0.7455mol)、二氯亚砜532.2g(4.4734mol)，滴加三乙胺22.7g(0.2243mol)(三种物质的摩尔比为1.00:6.00:0.30)后，升温搅拌回流反应4小时(内温80℃)，反应产生的氧化硫气体被尾气吸收装置中的氢氧化钠吸收。
S2蒸馏：停止反应，降温至内温38℃，减压蒸馏体系至干，得黏稠状油状物备用。
S3溶解：加水，搅拌溶解油状物(溶解过程控制内温8～10℃)，完全溶解后备用。
S4调节pH值、析晶：溶液滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液(调节pH值过程控制内温6～9℃)，调节pH值至7(pH试纸)，析出大量固体,调节完毕，抽滤，得湿滤饼备用。
S5粗品干燥：湿滤饼放入干燥箱，在50℃下干燥，得2-氯苯并咪唑粗品，重量101.3g。收率89.06％，纯度(HPLC法，面积归一化法)96.0798％，水分(快速水分法)0.1％。
S6精制：将2-氯苯并咪唑粗品投入2L三口瓶中，开启机械搅拌，加入50％的乙醇溶液(质量浓度)1013.1g，加热回流0.5小时，自然降温至14～18℃(内温)，析出大量固体，抽滤，湿滤饼在51℃下干燥，得2-氯苯并咪唑精制品，重量90.5g。收率79.56％，纯度(HPLC法，面积归一化法)99.3543％，水分(快速水分法)0.1％。
实施例4
S1反应：在3L三口瓶中，加入苯并咪唑酮100.0g(0.7455mol)、新鲜二氯亚砜和回收二氯亚砜各266.1g(1:1，合计532.2g、4.4734mol)，滴加三乙胺22.7g(0.2243mol)(三种物质的摩尔比为1.00:6.00:0.30)后，升温搅拌回流反应4小时(内温80℃)，反应产生的氧化硫气体被尾气吸收装置中的氢氧化钠吸收。
S2蒸馏：停止反应，降温至内温38℃，减压蒸馏体系至干，得黏稠状油状物备用。
S3溶解：加水，搅拌溶解油状物(溶解过程控制内温8～10℃)，完全溶解后备用。
S4调节pH值、析晶：溶液滴加质量浓度10％的氢氧化钠溶液(调节pH值过程控制内温6～9℃)，调节pH值至7(pH试纸)，析出大量固体,调节完毕，抽滤，得湿滤饼备用。
S5粗品干燥：湿滤饼放入干燥箱，在50℃下干燥，得2-氯苯并咪唑粗品，重量98.3g。收率86.42％，纯度(HPLC法，面积归一化法)95.2356％，水分(快速水分法)0.12％。
S6精制：将2-氯苯并咪唑粗品投入2L三口瓶中，开启机械搅拌，加入50％的乙醇溶液(质量浓度)1013.1g，加热回流0.5小时，自然降温至14～18℃(内温)，析出大量固体，抽滤，湿滤饼在51℃下干燥，得2-氯苯并咪唑精制品，重量85.6g。收率75.25％，纯度(HPLC法，面积归一化法)99.2389％，水分(快速水分法)0.1％。

Claims (8)

1.2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1反应：取苯并咪唑酮、二氯亚砜，滴加三乙胺后，升温至80±2℃，搅拌回流反应4±0.5小时；
S2蒸馏：停止反应后，降温、减压蒸馏得黏稠状油状物备用；
S3溶解、析晶：加水，搅拌溶解油状物，完全溶解后向溶液中滴加氢氧化钠溶液，调节pH值至6～7，析出固体，抽滤，得湿滤饼，湿滤饼干燥得2-氯苯并咪唑粗品；
S4精制：2-氯苯并咪唑粗品中加入乙醇溶液加热回流，冷却、结晶、抽滤、滤饼干燥得2-氯苯并咪唑精制品。
2.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S1中，苯并咪唑酮、二氯亚砜和三乙胺的摩尔比为(1.00:5.00:0.20)～(1.00:7.00:0.40)。
3.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S2中，降温至内温40±2℃。
4.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S3中，溶解油状物过程控制内温在5～10℃。
5.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S3中，调节pH值过程控制内温在5～10℃。
6.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S3中，湿滤饼在50±5℃下干燥。
7.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S4中，乙醇溶液为质量浓度50％，加入量为2-氯苯并咪唑粗品质量的9-11倍。
8.根据权利要求1所述的2-氯苯并咪唑的制备方法，其特征在于，步骤S4中，加热回流时间为0.5小时，冷却时自然降温至内温15±5℃，滤饼干燥温度为50±5℃。
CN202210777064.7A 2022-07-01 2022-07-01 2-氯苯并咪唑的制备方法 Pending CN114907270A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210777064.7A CN114907270A (zh) 2022-07-01 2022-07-01 2-氯苯并咪唑的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210777064.7A CN114907270A (zh) 2022-07-01 2022-07-01 2-氯苯并咪唑的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114907270A true CN114907270A (zh) 2022-08-16

Family

ID=82772488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210777064.7A Pending CN114907270A (zh) 2022-07-01 2022-07-01 2-氯苯并咪唑的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114907270A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058903A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-16 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-chlor-benzimidazol-derivaten
CN1486981A (zh) * 2002-09-30 2004-04-07 天津天士力集团有限公司 2-氯苯并咪唑制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058903A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-16 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-chlor-benzimidazol-derivaten
CN1486981A (zh) * 2002-09-30 2004-04-07 天津天士力集团有限公司 2-氯苯并咪唑制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S. SRINIVAS RAO ET AL: "A Green Approach for the Synthesis of 1-Methyl-2-(alkylthio)-1H-benzimidazoles", 《ASIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》, vol. 26, no. 18, pages 5995 - 5997 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114573560B (zh) 一种富马酸伏诺拉生的制备方法
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN112592356A (zh) 氯诺昔康的合成方法
CN104725422A (zh) 一种米诺膦酸的制备方法
CN101735085B (zh) 动力学拆分制备d-丝氨酸的方法
CN114907270A (zh) 2-氯苯并咪唑的制备方法
CN108997229B (zh) 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法
CN115260200B (zh) 一种西他列汀中间体的制备方法
WO2021250197A1 (en) Method for preparing a crystalline form of rabeximod
CN110698451A (zh) 取代二苯并[ b，e ]硫（氧）杂七环-11（6H）-酮类化合物及其制备方法
KR101485418B1 (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
CN114516827A (zh) 一种降低吲哚布芬基因毒性杂质含量的方法
CN112694436B (zh) 一种槟榔碱的合成方法
CN110845405A (zh) 一种7-氯喹哪啶的合成方法
CN112552283A (zh) 一种新型替尼类药物的制备方法
CN105837635B (zh) 一种用于治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法
CN114315627B (zh) 常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法
CN114539209B (zh) 一种甲烷二磺酸亚甲酯的制备方法
CN114573467B (zh) 2，4-二甲基-3-氨基苯甲酸的合成工艺
CN114369073B (zh) 一种制备高纯度氢氯噻嗪的方法
CN109438360B (zh) 一种肌酐的制备方法
CN114835689A (zh) 一种无溶剂制备厄贝沙坦的方法
CN113717150A (zh) 一种硫辛酸杂质a的制备方法
KR0163344B1 (ko) 아세토니트릴을 용매로 사용하는 3-니트로-9-에틸카바졸의 제조방법
CN116554083A (zh) 一种吲哚布芬的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination