CN1486981A - 2-氯苯并咪唑制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以邻苯二氨的盐酸盐为原料制备2－氯苯并咪唑化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备，更具体地说，涉及以邻苯二氨的盐酸盐为原料制备2-氯苯并咪唑(2-Chlorobenzimidazole，BI)的方法。
背景技术
化合物2-氯苯并咪唑(英文简称：BI)为一重要的化学药物中间体，对于它的合成，文献报道方法[G.Crank；A.Mursyidi，Aust.J.Chem.，1982，35，775-84；Harrison，D.，Ralph，J.T.，and Smith，A.，J.Chem.Soc.，1963，85，2930]如下，
将邻苯二氨的盐酸盐与尿素在一个开口大锅内加热(130～140℃)炒制，当放出大量烟雾(氨气)完毕后(约6小时)，冷却后用大量乙醇浸取，用活性炭脱色，然后热过滤，滤液旋蒸除部分溶剂后冷却析晶，过滤得中间体苯并咪唑-2-酮(Benzimidazol-2(3H)-one，BMZ)。苯并咪唑-2-酮(BMZ)与三氯氧磷混合回流，并通氯化氢气体反应3～4小时，蒸除过量的三氯氧磷后加冰水破坏剩余的三氯氧磷，滤除固体，滤液用10％氨水中和至PH＝7，有白色固体析出，过滤干燥得2-氯苯并咪唑(BI)。
此方法由于其本身的限制，存在以下问题：
第一步：环合反应制备中间体苯并咪唑-2-酮(BMZ)
1.邻苯二氨盐酸盐的合成困难，吸水性强，不易蒸干，后处理脱水时要用大量无水乙醇，造成劳动强度大，溶剂浪费；
2.邻苯二氨盐酸盐的合成要用到浓盐酸，腐蚀性强，在工业上对反应设备有很高的要求，对操作者有一定的危害，反应只能用砂锅炒，产生浓烟，环境污染严重；
3.邻苯二氨盐酸盐与尿素的反应是一净反应，反应不均匀，产率低，达不到文献值(90％)，只有30～40％；
4.第一步反应生成的中间体苯并咪唑-2-酮(BMZ)不易溶于乙醇，后处理用乙醇浸取时要用大量溶剂(约为邻苯二氨的50倍，质量比)，造成溶剂浪费，劳动强度大，不利于工业生产；
5.由于反应需要高温翻炒，致使产物较黑，后处理时使用活性炭脱色，影响中间体苯并咪唑-2-酮(BMZ)的品质；
6.此工艺反应时间长(需要6小时左右)，后处理过程复杂冗长，劳动强度大，溶剂用量大，不适用于工业反应釜放大反应。
第二步：氯代反应制备2-氯苯并咪唑(BI)
1.此步反应要向反应体系中通干燥的HCl气体，这在工业上是不容易做到的，由于HCl气体的强腐蚀性，不仅对反应设备要有很高的要求，而且一但泄漏会造成很大的危害；
2.此步反应通HCl气体，其目的是抑制游离基的形成，避免生成二聚体副产物。当BMZ与三氯氧磷回流一段时间，产生的产物BI达到一定浓度时会产生游离基(a)，可以与BMZ发生二聚(过程如下图示)，到一定时间形成两个反应的竞争。二聚体不溶于反应体系而沉淀出，造成最终产物是二聚体副产物(c)。加入HCl气体可以抑制游离基的形成，但反应中也产生HCl，这样不但抑制游离基的形成也抑制了正反应的发生，势必造成收率低，成本高；
3.通HCl气体的时间很难控制，即很难确定反应多长时间开始产生游离基，也很难确定反应体系中何时BI与二聚体c浓度比最大，因此很难控制何时该通HCl气体，何时该停止通，掌握不好这一点就很难控制反应收率；
4.反应收率低，经多次试验平均收率仅为27.87％。
针对以上考虑到其不利于进行工业生产，因此必须开发研制新工艺，最切实可行的方案就是对现有的工艺进行改进。
发明内容
本发明克服了以上2-氯苯并咪唑(BI)制备方法的不足，经过多次反复实验，通过改变溶剂、反应温度、氯代试剂及后处理过程等条件，提供了一种新的、完全适用于工业化生产的合成方法。
本发明2-氯苯并咪唑(BI)制备方法基本上采用上述文献报道的方法，以邻苯二氨为原料，第一步合成中间体苯并咪唑-2-酮(BMZ)，第二步合成最终产物2-氯苯并咪唑(BI)。将其中第一步的反应条件变为以乙二醇作溶剂，氮气保护，160～180℃回流6～7小时，第二步的反应条件变为以POCl3为溶剂，回流1～2小时。
本发明通过以下技术方案予以实施：
第一步环和反应制备中间体苯并咪唑-2-酮(BMZ)：取邻苯二胺和尿素置于反应瓶中，加入乙二醇，通入氮气赶尽空气，搅拌升温，在130～140℃反应约1小时(大量放出氨气)，然后升温至150～170℃反应7小时(平缓放出氨气)，冷却，加入95％的乙醇，搅拌，再加入水，继续搅拌，抽滤，滤饼水洗三次，95％乙醇洗三次，装盘，烘干，即得中间体苯并咪唑-2-酮(BMZ)。
第二步氯代反应制备2-氯苯并咪唑(BI)：将BMZ和三氯氧磷混合置于反应瓶中，加热至104～110℃左右，回流约10～20分钟，固体大部分溶解，然后开始滴加三氯化磷，约1小时滴加完毕，滴毕，停止加热，快速冷却到室温，减压蒸馏，蒸出大部分三氯氧磷。然后将反应瓶置于冰水浴中，搅拌下向反应瓶中加入乙睛，使固体分散，加入冰水搅拌1小时以上，抽滤，滤液加浓氨水调PH为5～6。冰水浴冷却半小时以上，抽滤，得2-氯苯并咪唑(BI)。
改进后的合成BMZ、BI的反应方程式：
本发明与现有技术相比具有以下优势：
第一步：环合反应制备中间体BMZ：
1.改用乙二醇作溶剂，与邻苯二氨质量比约为1∶1，溶剂的用量少，可以节约成本。
2.乙二醇的沸程超过200℃，可以达到反应所需温度(160～180℃)的要求，乙二醇毒性低，安全廉价易得。
3.反应物易溶于乙二醇，这样反应均匀，可以提高产率。
4.反应物易溶于乙二醇，产物在乙二醇中溶解度小，反应过程中部分析出，另外反应物易溶于水而产物不溶于水，乙二醇又与水混溶，后处理时可以向体系中加水，产物即会析出，可以通过过滤，然后用少量的95％乙醇洗滤饼即可得到品质很好的白色产品，纯度(HPLC)达99.5％以上，收率很高达90％以上。这样就大大简化了后处理操作过程。
5.反应开始通氮气保护可以避免高温下发生氧化反应，确保产品品质好。反应发生后很快产生氨气，可以不需要再通氮气。
第二步：氯代反应制备2-氯苯并咪唑(BI)：
1.反应过程中不用通HCl气体，可以大大简化工艺，降低成本，增加安全性。
2.加入PCl3作辅助氯化试剂，PCl3比POCl3更容易发生氯代反应，可以加快反应，使反应物BMZ反应完全，反应中也产生HCl，可以抑制二聚体产生，我们通过HPLC监测原合成路线反应体系中二聚体含量多达30～40％，而改进后新工艺反应体系中二聚体含量可控制在3％以下，这样提高了收率。
3.POCl3既作溶剂又作氯化试剂，过量的POCl3可以蒸出回收重新利用。
综上所述，BMZ由一个炒制的过程加入一种合适的溶剂(乙二醇)，并通氮气保护，不仅可以使该工艺在反应釜中方便操作，且将收率由原来的30～40％大幅度提高到90％以上，省去了用大量溶剂的繁琐的后处理过程，使成本大为降低。另外，将制备BI的原工艺改为加入三氯化磷为辅助氯化剂，取代了原工艺中较麻烦的通入氯化氢气体的操作步骤，不仅缩短了反应时间，且将该工艺的收率由平均27.87％提高到60％以上，产品品质也有大幅度提高，含量由原来的75％左右提高到91％左右，为后一步反应及产品纯化打下了基础。
具体实施方式
实施例1：
第一步环合反应制备中间体苯并咪唑-2-酮(BMZ)：
在5升四口瓶上，配电热套、温度计、机械搅拌、冷凝管、通氮管和导气管。取700g邻苯二胺和440g尿素于反应瓶，加入乙二醇1200mL，通入氮气赶尽空气，搅拌升温，在130～140℃反应约1小时(大量放出氨气)，然后升温至150～170℃反应7小时(平缓放出氨气)，冷却至40～50℃，加入95％的乙醇约500mL，搅拌10分钟，再加入2000mL水，继续搅拌30分钟。抽滤，滤饼水洗三次(每次1000mL)，95％乙醇洗三次(每次800mL)，装盘，烘干，称重。
第二步氯代反应制备2-氯苯并咪唑(BI)：
在2升四口瓶配电热套、温度计、机械搅拌、冷凝管、干燥管、导气管、尾气吸收瓶。将100g BMZ和700mL三氯氧磷混合于反应瓶中，加热至107℃左右，回流约15分钟，固体大部分溶解，然后开始滴加三氯化磷，约1小时滴加完毕。滴毕，停止加热，快速冷却到室温，减压蒸馏，蒸出大部分三氯氧磷。然后将反应瓶置于冰水浴中，搅拌下向反应瓶中加入100mL乙睛(冰水浴冷却过的)，使固体分散，加入冰水800mL搅拌1小时以上，抽滤，滤液加浓氨水约250mL调PH＝5～6。冰水浴冷却半小时以上，抽滤，得2-氯苯并咪唑(BI)。
Claims (8)
1.一种制备2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，由以下步骤组成：
(A)邻苯二胺和尿素反应得苯并咪唑-2-酮(BMZ)；
(B)苯并咪唑-2-酮(BMZ)和三氯氧磷反应，随后加入三氯化磷；
(C)B反应液中加入乙睛，反应后得2-氯苯并咪唑(BI)。
2.根据权利要求1所述的制备2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于，步骤：(A)的方法是，取邻苯二胺和尿素，加入溶剂，通入保护气体，搅拌升温，反应1～2小时，然后再次升温，反应7～8小时，冷却，加入乙醇，搅拌，再加入水，继续搅拌，抽滤，滤饼采用水和乙醇洗，烘干，即得中间体苯并咪唑-2-酮(BMZ)；
步骤(B)的方法是，将步骤(A)所得的BMZ和三氯氧磷混合，加热，回流约10～20分钟，然后开始滴加三氯化磷，约0.5～1.5小时滴加完毕，滴毕，停止加热，冷却至室温，减压蒸馏后置于冰水浴中；
步骤(C)的方法是，上述反应液中加入乙睛，加入冰水搅拌0.5～2.5小时以上，抽滤，滤液加浓氨水调PH，抽滤，得2-氯苯并咪唑(BI)。
3.根据权利要求1所述的制备2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步骤(A)中所用的溶剂为乙二醇。
4.根据权利要求1所述的制备2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步骤(A)中所用的保护气体为氮气。
5.根据权利要求1所述的制备2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步骤(A)中搅拌升温至130～140℃。
6.根据权利要求1所述的制备2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步骤(A)中再次升温至150～170℃。
7.根据权利要求1所述的制备2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步骤(B)中BMZ和三氯氧磷混合加热至104～110℃。
8.根据权利要求1所述的制备2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步骤(C)中浓氨水调PH至4～7。
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