CN108602795B - 金属-β-内酰胺酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及起细菌金属‑β‑内酰胺酶的抑制剂作用的某些化合物，特别是吲哚衍生物。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗细菌感染中的用途。

Description

金属-β-内酰胺酶的抑制剂
导致本发明的工作已经得到来自在资助协议n°115489下的创新药物倡议联合行动(Innovative Medicines Initiative Joint Undertaking)的支持，其资源包括来自欧盟第七框架计划(European Union's Seventh Framework Programme)(FP7/2007-2013)的财政捐助和EFPIA公司的实物捐助。
简介
本发明涉及起金属-β-内酰胺酶的抑制剂作用的化合物。本发明还涉及用于制备这些化合物的工艺、包含这些化合物的药物组合物以及它们在细菌感染的治疗中的用途。
发明背景
由致病细菌引起的感染在世界范围内是常见的，并且因此极力寻求治疗这样的感染的抗菌药物。目前，β-内酰胺抗菌剂(BLA)是最广泛使用的抗菌治疗药物之一。1然而，BLA的功效日益受到细菌抗性的威胁，最重要地受到β-内酰胺酶的广泛播散(dissemination)的威胁，β-内酰胺酶催化BLA的水解及失活。2
与合适的青霉素组合，A类β-内酰胺酶抑制剂(BLI)已经成为高度成功的药物的组分(例如如在奥格门汀(Augmentin)中)。然而，锌离子依赖性B类金属-β-内酰胺酶(MBL或碳青霉烯酶)在结构和机械上不同于A类、C类和D类丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)。3因此存在对MBL的有效抑制剂的需求。
MBL特别地令人担忧，因为它们水解大多数已知的BLA，包括所谓的“最后手段”BLA，例如一些碳青霉烯类，并在许多病原体中赋予对BLA的抗性。目前不能获得临床上有用的MBL抑制剂(MBLI)。4
尽管BLA抗性的问题在发展中国家最为突出，但是抗微生物剂抗性(AMR)的病例的数量(包括碳青霉烯抗性的肠杆菌科(CRE))基本上在世界范围内增加。5值得注意的是，由于在一些国家缺乏广泛的监测计划(许多国家尚未分配或没有用于监测计划的资源)，这些报道中的估计可能不足以代表BLA抗性的实际问题。最近的报道示出NDM-1在英国是最相关的MBL。6类似的报道也出现在世界各地。
因此，仍然存在对于对抗MBL介导的抗菌剂抗性的新的治疗的需求。
本发明是考虑到前述内容而设计的。
发明概述
在一个方面中，本发明提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面中，本发明提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗细菌感染中使用。
在另一个方面中，本发明提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其与合适的抗菌剂组合，用于在治疗细菌感染中使用。
在另一个方面中，本发明提供了如本文定义的药物组合物，所述药物组合物包含如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于在治疗细菌感染中使用。
在另一个方面中，本发明提供了如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物，用于在产生金属-β-内酰胺酶抑制效果中使用。
在另一个方面中，本发明提供了在体外或在体内抑制细菌金属-β-内酰胺酶的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。
在另一个方面中，本发明提供了治疗在需要这样的治疗的患者中的细菌感染的方法，所述方法包括将与合适的抗菌剂组合的治疗有效量的如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如本文定义的药物组合物施用至所述患者。
在另一个方面中，本发明提供了与合适的抗菌剂组合的如本文所定义的化合物用于治疗细菌感染的用途。
在另一个方面中，本发明提供了如本文所定义的化合物用于抑制金属-β-内酰胺酶的用途。
本发明的任何一个特定的方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他方面的优选的、合适的和任选的特征。
发明详述
定义
除非另外陈述，否则在说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下文陈述的以下含义。
应理解的是，提到的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及减轻已确定的状况的症状。因此，状态、紊乱或状况的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括：(1)预防或延迟在人类中形成的状态、紊乱或状况的临床症状的出现，所述人类可以受该状态、紊乱或状况折磨或预先倾向于该状态、紊乱或状况但尚未经历或表现出该状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状；(2)抑制状态、紊乱或状况，即，阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状；或(3)缓解或减弱疾病，即引起状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。
“治疗有效量”意指当被施用至哺乳动物用于治疗疾病时足以实现用于疾病的这样的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重程度以及待被治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基基团两者及其类似物。提到的单独的烷基基团例如“丙基”仅对于直链形式是特定的，并且提到的单独的支链烷基基团例如“异丙基”仅对于支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基以及叔丁基。类似的惯例适用于其他的基团(radical)，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基以及2-苯基乙基。
单独地或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”指的是具有m个至n个碳原子的任何基团。
“亚烷基”、“亚烯基”、或“亚炔基”基团是被定位在两个其他的化学基团之间并且用来连接两个其他的化学基团的烷基基团、烯基基团、或炔基基团。因此，“(1-6C)亚烷基”意指一个至六个碳原子的直链饱和二价烃基团或三个至六个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基及类似基团。
“(2-6C)亚烯基”意指包含至少一个双键的二个至六个碳原子的直链二价烃基团或三个至六个碳原子的支链二价烃基团，例如，如在亚乙烯基、2,4-亚戊二烯基及类似基团中。
“(2-6C)亚炔基”意指包含至少一个三键的二个至六个碳原子的直链二价烃基团或三个至六个碳原子的支链二价烃基团，例如，如在亚乙炔基、亚丙炔基、以及亚丁炔基及类似基团中。
“(3-8C)环烷基”意指包含从3个至8个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基。
“(3-8C)环烯基”意指包含至少一个双键的烃环，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如3-环己烯-1-基、或环辛烯基。
“(3-8C)环烷基-(1-6C)亚烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的(3-8C)环烷基基团，其两者均在本文中被定义。
术语“卤素(halo)”或“卤素(halogeno)”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指非芳香族的饱和或部分地饱和的单环的、稠合的、桥接的、或螺双环的杂环环体系。术语杂环基包括单价物质和二价物质两者。单环的杂环包含从约3个至12个(合适地从3个至7个)环原子，在环中具有从1个至5个(合适地1个、2个或3个)选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环在环中包含从7个至17个成员原子，合适地7个至12个成员原子。双环杂环包含从约7个至约17个环原子，合适地从7个至12个环原子。双环的杂环可以是稠合的环体系、螺环体系或桥接的环体系。杂环基团的实例包括环醚例如环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二噁烷基以及被取代的环醚。包含氮的杂环包括例如：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基及类似基团。典型的包含硫的杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃以及六氢噻平(hexahydrothiepine)。其他的杂环包括二氢-氧硫杂环戊烯基(dihydro-oxathiolyl)、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基以及八氢苯并噻唑基。对于包含硫的杂环，包含SO或SO2基团的被氧化的硫杂环也被包括。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，例如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉基1,1-二氧化物。用于带有1个或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基基团的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基基团是包含选自氮、氧或硫的1个、2个或3个杂原子的饱和的单环的3元至7元杂环基，例如氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解的，任何杂环可以经由任何合适的原子例如经由碳或氮原子被连接至另一个基团。然而，在本文中提到的哌啶基和吗啉基指的是经由环氮连接的哌啶-1-基环或吗啉-4-基环。
“桥接的环体系”意指其中两个环共用多于两个原子的环体系，参见例如JerryMarch的Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley Interscience，第131页-第133页，1992。桥接的杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷以及奎宁环。
“杂环基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的杂环基基团，其两者均在本文中被定义。
术语“杂芳基”或“杂芳香族的”意指并入选自氮、氧或硫的一个或更多个(例如1-4个、特别地1个、2个或3个)杂原子的芳香族单环、双环、或多环。术语杂芳基包括单价物质和二价物质两者。杂芳基基团的实例是包含从五个至十二个环成员、并且更通常地从五个至十个环成员的单环和双环的基团。杂芳基基团可以是例如5元或6元单环或9元或10元双环，例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以包含典型地选自氮、硫和氧的高达约四个杂原子。典型地，杂芳基环将包含高达3个杂原子、更通常地高达2个杂原子，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。在杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，存在于包含环的任何氨基基团取代基的杂芳基基团中的碱性氮原子的数目将小于五。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-邻-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还覆盖部分地芳香族的双环环体系或多环环体系，其中至少一个环是芳香族环并且其他环中的一个或更多个是非芳香族的饱和或部分地饱和的环，条件是至少一个环包含选自氮、氧或硫的一个或更多个杂原子。部分地芳香族的杂芳基基团的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基以及3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
五元杂芳基基团的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基以及四唑基基团。
六元杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及三嗪基。
双环杂芳基基团可以是例如选自以下的基团：
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的苯环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的吡啶环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的嘧啶环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的吡咯环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的吡唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的吡嗪环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的咪唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的噁唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的异噁唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的噻唑环；
稠合至包含1个或2个环杂原子的5元或6元环的异噻唑环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的噻吩环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的呋喃环；
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元杂芳香族环的环己基环；以及
稠合至包含1个、2个或3个环杂原子的5元或6元杂芳香族环的环戊基环。
包含稠合至五元环的六元环的双环杂芳基基团的特定的实例包括但不限于苯并呋喃基基团、苯并噻吩基基团、苯并咪唑基基团、苯并噁唑基基团、苯并异噁唑基基团、苯并噻唑基基团、苯并异噻唑基基团、异苯并呋喃基基团、吲哚基基团、异吲哚基基团、吲嗪基基团、吲哚啉基基团、异吲哚啉基基团、嘌呤基基团(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基基团、苯并间二氧杂环戊烯基基团以及吡唑并吡啶基基团。
包含两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的特定的实例包括但不限于喹啉基基团、异喹啉基基团、色满基基团、硫代色满基基团、色烯基基团、异色烯基基团、异色满基基团、苯并二噁烷基基团、喹嗪基基团、苯并噁嗪基基团、苯并二嗪基基团、吡啶并吡啶基基团、喹喔啉基基团、喹唑啉基基团、噌啉基基团、酞嗪基基团、萘啶基基团以及蝶啶基基团。
“杂芳基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的杂芳基基团，其两者均在本文中被定义。杂芳烷基基团的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基及类似基团。
术语“芳基”意指具有从5个至12个碳原子的环或多环的芳香族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基基团的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基及类似基团。在特定的实施方案中，芳基是苯基。
术语“芳基(1-6C)烷基”意指被共价地附接至(1-6C)亚烷基基团的芳基基团，其两者均在本文中被定义。芳基-(1-6C)烷基基团的实例包括苄基、苯基乙基及类似基团。
本说明书还利用若干复合术语以描述包含多于一种官能性的基团。本领域技术人员将理解这样的术语。例如，杂环基(m-nC)烷基包括被杂环基取代的(m-nC)烷基。
术语“任选地被取代的”指的是被取代的基团、结构、或分子和未被取代的基团、结构、或分子。术语“其中在R1基团中的CH、CH2、CH3基团或杂原子(即，NH)/任何CH、CH2、CH3基团或杂原子(即，NH)是任选地被取代的”合适地意指R1基团的氢基团中的(任何)一个被有关的规定的基团取代。
在任选的取代基选自“一个或更多个”基团的情况下，将理解的是，此定义包括所有的取代基选自指定的基团中的一个或取代基选自指定的基团中的两个或更多个。
措辞“本发明的化合物”意指本文公开(一般性地和特别地两者)的那些化合物。
本发明的化合物
在一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，如下所示：
Figure GDA0001746989710000091
其中
A1、A2、A3或A4选自C或N，条件是A1、A2、A3或A4中的仅一个或两个可以是N；
R1选自氢、(1-4C)烷基或芳基，其中每个(1-4C)烷基或芳基任选地被一个或更多个选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR1A R1B或(1-4C)烷氧基的取代基基团取代，其中R1A和R1B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C，其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-6C)烷基且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(iv)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-6C)烷基或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-Y2-X2-Z2
其中
Y2是不存在的或者是式-[CRA1RA2]m-的连接基基团，其中m是选自1、2、3或4的整数，并且RA1和RA2各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X2是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORA3)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-N(RA3)C(O)N(RA3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RA3)-、或-N(RA3)SO2-，其中RA3选自氢或甲基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NRA4RA5、NRA4C(O)RA5、NRA4S(O)2RA5和S(O)2NRA4RA5；其中RA4和RA5各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或RA4和RA5可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z2上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRA6RA7、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中RA6和RA7选自氢或(1-2C)烷基；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式-[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1、2、3或4的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR6ERB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6和S(O)2NRB5RB6；其中RB5和RB6各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或RB5和RB6可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环；
并且其中存在于Z3上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB7RB8、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中RB7和RB8选自氢或(1-2C)烷基；
或者RB3和Z3可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6、NRB5S(O)2RB6和S(O)2NRB5RB6取代；
R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y4-X4-Z4
其中
Y4是不存在的或者是式-[CR4AR4B]p-的连接基基团，其中p是选自1或2、3或4的整数，并且R4A和R4B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X4是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR4C)-、-N(R4C)-、-N(R4D)-C(O)-、-N(R4D)-C(O)O-、-C(O)-N(R4C)-、-N(R4D)C(O)N(R4C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-或-N(R4D)SO2-，其中R4C和R4D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F和S(O)2NR4ER4F；其中R4E和R4F各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或R4E和R4F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环；
并且其中存在于Z4上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4GR4H、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基取代；其中R4G和R4H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R4C和Z4可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、C(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F或S(O)2NR4ER4F取代；
条件是当R3是含有少于四个非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；
R5选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y5-X5-Z5
其中：
Y5是不存在的或者是式–[CR5AR5B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R5A和R5B各自独立地选自氢或甲基；
X5是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR5C)-、-N(R5C)-、-N(R5D)-C(O)-、-N(R5D)-C(O)O-、-C(O)-N(R5C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R5C)-或-N(R5D)SO2-，其中R5C和R5D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z5是氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR5ER5F或(1-2C)烷氧基；其中R5E和R5F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y6-X6-Z6
其中：
Y6是不存在的或者是式-[CR6AR6B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R6A和R6B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X6是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6C)-、-N(R6C)-、-N(R6D)-C(O)-、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-N(R6D)C(O)N(R6C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-或-N(R6D)SO2-，其中R6C和R6D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z6是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6ER6F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F和S(O)2NR6ER6F；其中R6E和R6F各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或R6E和R6F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环；
并且其中存在于Z6上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6GR6H、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基取代；其中R6G和R6H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R6C和Z6可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6ER6F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、或C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F和S(O)2NR6ER6F取代；
R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR7C)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-N(R7D)C(O)N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-或-N(R7D)SO2-，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F和S(O)2NR7ER7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或R7E和R7F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环；
并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7GR7H、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R7C和Z7可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、或C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F和S(O)2NR7ER7F取代；
在以上定义的式I的化合物中，当R3是含有少于四个非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团。这意味着当R3是包含少于四个非氢原子(即典型地C、N、O或S)的小取代基基团时，R4仅是选自含有四个或更多个非氢原子(即典型地四个或更多个的选自C、N、O或S的原子)的所列选项的基团。
本发明的特定的化合物包括例如式I的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中除非另有说明，否则A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7以及任何相关的取代基基团中的每个具有前文所定义的或在下文中的段落(1)至段落(76)中的任一个中定义的任何含义：-
(1)A1、A2、A3或A4选自C或N，条件是A1、A2、A3或A4中的仅一个可以是N；
(2)A1、A2或A4选自C或N并且A3是C，条件是A1、A2或A4中的仅一个可以是N；
(3)A1、A2、A3或A4是C；
(4)R1选自氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地被一个或更多个选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR1AR1B或(1-4C)烷氧基的取代基基团取代，其中R1A和R1B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(5)R1选自氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地被一个或更多个选自氧代、卤素、氰基、羧基、NR1A R1B或(1-4C)烷氧基的取代基基团取代，其中R1A和R1B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(6)R1选自氢、(1-4C)烷基或苯基，其中(1-4C)烷基或苯基各自任选地被一个或更多个选自氧代、卤素、氰基、NR1AR1B或(1-2C)烷氧基的取代基基团取代，其中R1A和R1B各自独立地选自氢或甲基；
(7)R1选自氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地被一个或更多个选自氧代、卤素、氰基、NR1AR1B或(1-2C)烷氧基的取代基基团取代，其中R1A和R1B各自独立地选自氢或甲基；
(8)R1选自氢、(1-4C)烷基或苯基，其中(1-4C)烷基或苯基各自任选地被一个或更多个选自氧代、卤素、或(1-2C)烷氧基的取代基基团取代；
(9)R1选自氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地被一个或更多个选自氧代、卤素、或(1-2C)烷氧基的取代基基团取代；
(10)R1选自氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地被一个或更多个选自氧代、氟或氯的取代基基团取代；
(11)R1选自氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地被一个或更多个氟基团取代；
(12)R1选自H或(1-2C)烷基；
(13)R1是氢；
(14)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C，其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-6C)烷基且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(vi)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-6C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-Y2-X2-Z2
其中
Y2是不存在的或者是式-[CRA1RA2]m-的连接基基团，其中m是选自1或2的整数，并且RA1和RA2各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X2是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-N(RA3)C(O)N(RA3)-、-SO2-、-S(O)2N(RA3)-或-N(RA3)SO2-，其中RA3选自氢或甲基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NRA4RA5、NRA4C(O)RA5、NRA4S(O)2RA5和S(O)2NRA4RA5；其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或RA4和RA5可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z2上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、羟基、NRA6RA7、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中RA6和RA7选自氢或(1-2C)烷基；
(15)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C，其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-6C)烷基且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(vi)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-6C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-Y2-X2-Z2
其中
Y2是不存在的或者是式-[CRA1RA2]m-的连接基基团，其中m是选自1或2的整数，并且RA1和RA2各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X2是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RA3)-、-N(RA3)-C(O)-、-N(RA3)-C(O)O-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-，其中RA3选自氢或甲基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-4C)烷酰基、芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NRA4RA5或NRA4C(O)RA5；其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者RA4和RA5可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z2上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、羟基、NRA6RA7、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中RA6和RA7选自氢或(1-2C)烷基；
(16)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C，其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-6C)烷基并且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(vi)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-6C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-Y2-X2-Z2
其中
Y2是不存在的或者是式-[CRA1RA2]m-的连接基基团，其中m是选自1或2的整数，并且RA1和RA2各自独立地选自氢或甲基；
X2是不存在的或者是-C(O)-、-N(RA3)-C(O)-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-，其中RA3选自氢或甲基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NRA4RA5或NRA4C(O)RA5；其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
并且其中存在于Z2上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、羟基、NRA6RA7、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中RA6和RA7选自氢或(1-2C)烷基；
(17)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C，其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-6C)烷基并且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(vi)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-6C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-X2-Z2
其中
X2是不存在的或者是-C(O)-、-N(RA3)-C(O)-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-，其中RA3选自氢或甲基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、芳基、C(O)NRA4RA5或NRA4C(O)RA5；其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
并且其中存在于Z2上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、羟基或(1-2C)烷基取代；
(18)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C，其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基(1-2C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、杂环基或杂环基-(1-2C)烷基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-2C)烷基并且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(vi)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-6C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-X2-Z2
其中
X2是不存在的或者是-C(O)-、-N(RA3)-C(O)-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-，其中RA3选自氢或甲基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、芳基、C(O)NRA4RA5或NRA4C(O)RA5；其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(19)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C；其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-2C)烷基并且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(vi)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-4C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-X2-Z2
其中
X2是不存在的或者是-C(O)-、-N(RA3)-C(O)-、-C(O)-N(RA3)-、-SO2-，其中RA3选自氢或甲基；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(20)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C；其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-2C)烷基并且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(vi)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-4C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-X2-Z2
其中
X2是不存在的或者是-C(O)-、-SO2-；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自卤素、羟基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基，其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(21)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)-C(O)OR2A，其中R2A选自(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)–C(O)NR2BR2C；其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基或杂芳基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iv)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-2C)烷基并且R2B和R2C如上文所定义；
(v)四唑基；
(vi)三唑基；
(vii)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-4C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
(viii)三氟甲基酮；
并且其中RA选自卤素、氰基、硝基或下式的基团：
-X2-Z2
其中
X2是不存在的或者是-C(O)-、-SO2-；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自卤素、羟基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基，其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(22)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)–C(O)NR2BR2C；其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-2C)烷基并且R2B和R2C如上文所定义；
(iv)四唑基；
(v)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-4C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
并且其中RA选自卤素、氰基或下式的基团：
-X2-Z2
其中
X2是不存在的或者是-C(O)-、-SO2-；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自卤素、羟基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基，其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(23)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)–C(O)NR2BR2C；其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基或杂芳基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或(1-2C)烷基并且R2B和R2C如上文所定义；
(iv)四唑基；
(v)–B(OR2F)(OR2G)，其中R2F和R2G各自独立地选自氢、(1-4C)烷基，或者R2F和R2G被连接，使得它们与B原子和O原子一起形成5元或6元杂环，所述5元或6元杂环任选地被(1-2C)烷基取代；
并且其中RA选自卤素、氰基或下式的基团：
-X2-Z2
其中
X2是不存在的或者是-C(O)-、-SO2-；并且
Z2是氢、(1-6C)烷基、芳基或杂芳基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自卤素、羟基、NRA4RA5、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基，其中RA4和RA5各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(24)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)–C(O)NR2BR2C；其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、芳基或杂芳基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或甲基并且R2B和R2C如上文所定义；
(iv)四唑基；
并且其中RA选自卤素、氰基或下式的基团：
-X2-Z2
其中
X2是不存在的或者是-C(O)-、-SO2-；并且
Z2是氢、(1-4C)烷基、苯基或5元或6元杂芳基；
并且其中Z2任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自卤素、羟基或(1-4C)烷基；
(25)R2选自：
(i)-C(O)OH；
(ii)–C(O)NR2BR2C；其中R2B和R2C各自独立地选自氢、(1-6C)烷基、芳基或杂芳基，它们中的每个任选地被一个或更多个取代基基团RA取代；
(iii)-C(O)NR2DNR2BR2C；其中R2D选自氢或甲基并且R2B和R2C如上文所定义；
(iv)四唑基；
并且其中RA选自卤素、氰基或SO2CH3；
(26)R2是-C(O)OH；
(27)R3选自氢、卤素、氰基、羟基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式-[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(ORB3)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-N(RB4)C(O)N(RB3)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6；其中RB5和RB6各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者RB5和RB6可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环；
并且其中存在于Z3上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB7RB8、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中RB7和RB8选自氢或(1-2C)烷基；
或者RB3和Z3可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基取代。
(28)R3选自氢、卤素、氰基、羟基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式-[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6；其中RB5和RB6各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者RB5和RB6可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z3上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、羟基、NRB7RB8、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中RB7和RB8选自氢或(1-2C)烷基；
或者RB3和Z3可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环任选地被氧代、卤素、羟基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代；
(29)R3选自氢、卤素、氰基、羟基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式-[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、芳基、C(O)NRB5RB6、NRB5C(O)RB6；其中RB5和RB6各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
并且其中存在于Z3上的取代基基团中的任何烷基基团或芳基基团任选地还被卤素、羟基、NRB7RB8、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中RB7和RB8选自氢或(1-2C)烷基；
或者RB3和Z3可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环任选地被氧代、卤素、羟基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代；
(30)R3选自氢、卤素、氰基、羟基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式–[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或甲基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中RB5和RB6各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
并且其中Z3上的取代基基团中存在的任何烷基基团任选地还被卤素、羟基或NRB7RB8取代，其中RB7和RB8选自氢或(1-2C)烷基；
或者RB3和Z3可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环任选地被氧代、卤素、羟基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代；
(31)R3选自卤素、氰基、羟基、芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式–[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或甲基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中RB5和RB6各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
并且其中Z3上的取代基基团中存在的任何烷基基团任选地还被卤素、羟基或NRB7RB8取代，其中RB7和RB8选自氢或(1-2C)烷基；
或者RB3和Z3可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环任选地被氧代、卤素、羟基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代；
(32)R3选自氢、卤素、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式–[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或甲基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；
(33)R3选自卤素、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式–[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或甲基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-、或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；
(34)R3选自氢、卤素、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式–[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或甲基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-或-S(O)2N(RB3)-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中RB5和RB6各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(35)R3选自卤素、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式–[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或甲基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-或-S(O)2N(RB3)-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中RB5和RB6各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(36)R3选自氢、卤素、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式–[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是1并且RB1和RB2是氢；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-或-S(O)2N(RB3)-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素或(1-4C)烷基；
(37)R3选自卤素、芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式–[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是1并且RB1和RB2是氢；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-或-S(O)2N(RB3)-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素或(1-4C)烷基；
(38)R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y4-X4-Z4
其中
Y4是不存在的或者是式-[CR4AR4B]p-的连接基基团，其中p是选自1或2的整数，并且R4A和R4B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X4是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR4C)-、-N(R4C)-、-N(R4D)-C(O)-、-N(R4D)-C(O)O-、-C(O)-N(R4C)-、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-、或-N(R4D)SO2-，其中R4C和R4D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR4ER4F、NR4EC(O)R4F、NR4ES(O)2R4F和S(O)2NR4ER4F；其中R4E和R4F各自独立地选自氢、(1-4C)烷基，或者R4E和R4F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z4上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4GR4H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R4G和R4H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R4C和Z4可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、C(O)NR4ER4F或NR4EC(O)R4F取代；
条件是当R3是含有四个或更少的非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；
(39)R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y4-X4-Z4
其中
Y4是不存在的或者是式-[CR4AR4B]p-的连接基基团，其中p是选自1或2的整数，并且R4A和R4B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X4是不存在的或者是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)、-C(O)-N(R4C)-、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-、或-N(R4D)SO2-，其中R4C和R4D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NR4ER4F或NR4EC(O)R4F；其中R4E和R4F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
并且其中存在于Z4上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、羟基、NR4GR4H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R4G和R4H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R4C和Z4可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代；
条件是当R3是含有四个或更少的非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；
(40)R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y4-X4-Z4
其中
Y4是不存在的或者是式-[CR4AR4B]p-的连接基基团，其中p是选自1或2的整数，并且R4A和R4B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X4是不存在的或者是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)、-C(O)-N(R4C)-、-SO2-、-S(O)2N(R4C)-、或-N(R4D)SO2-，其中R4C和R4D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z4是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NR4ER4F或NR4EC(O)R4F；其中R4E和R4F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
并且其中存在于Z4上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、羟基、NR4GR4H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R4G和R4H选自氢或(1-2C)烷基；
条件是当R3是包含四个或更少的非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；
(41)R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y4-X4-Z4
其中
Y4是不存在的或者是式-[CR4AR4B]p-的连接基基团，其中p是选自1或2的整数，并且R4A和R4B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X4是不存在的或者是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)-或-C(O)-N(R4C)，其中R4C和R4D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z4是氢、(1-4C)烷基、苯基、(3-6C)环烷基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基；
并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中R4E和R4F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
条件是当R3是含有四个或更少的非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；
(42)R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-X4-Z4
其中
X4是不存在的或者是-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R4D)-C(O)-或-C(O)-N(R4C)，其中R4C和R4D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z4是氢、(1-4C)烷基、苯基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基；
并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中R4E和R4F各自独立地选自氢或甲基；
条件是当R3是含有四个或更少的非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；
(43)R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Z4
其中
Z4是(1-4C)烷基、苯基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基；
并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NR4ER4F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中R4E和R4F各自独立地选自氢或甲基；
条件是当R3是含有四个或更少的非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；
(44)R4选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Z4
其中
Z4是(1-4C)烷基或苯基；
并且其中Z4任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、羟基或(1-4C)烷基；
条件是当R3是含有四个或更少的非氢原子的基团时，R4仅是含有四个或更多个非氢原子的基团；
(45)R4选自氢、卤素、氰基、硝基或羟基；
(46)R4选自氢或卤素；
(47)R4是氢；
(48)R5选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y5-X5-Z5
其中：
Y5是不存在的或者是式–[CR5AR5B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R5A和R5B各自独立地选自氢或甲基；
X5是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R5C)-、-N(R5D)-C(O)、-N(R5D)-C(O)O-、-C(O)-N(R5C)-、-SO2-、-S(O)2N(R5C)-、或-N(R5D)SO2-，其中R5C和R5D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z5是氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR5ER5F或(1-2C)烷氧基；其中R5E和R5F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(49)R5选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y5-X5-Z5
其中：
Y5是不存在的或者是式-[CR5AR5B]q-的连接基基团，其中q是1，并且R5A和R5B各自独立地选自氢或甲基；
X5是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R5D)-C(O)、-C(O)-N(R5C)-、-SO2-、-S(O)2N(R5C)-、或-N(R5D)SO2-，其中R5C和R5D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z5是氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR5ER5F或(1-2C)烷氧基；其中R5E和R5F各自独立地选自氢或甲基；
(50)R5选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y5-X5-Z5
其中：
Y5是不存在的或者是式-[CR5AR5B]q-的连接基基团，其中q是1，并且R5A和R5B各自独立地选自氢或甲基；
X5是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R5D)-C(O)、-C(O)-N(R5C)，其中R5C和R5D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z5是氢或(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR5ER5F或(1-2C)烷氧基；其中R5E和R5F各自独立地选自氢或甲基；
(51)R5选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-X5-Z5
其中：
X5是不存在的或者是-O-；并且
Z5是(1-4C)烷基，所述(1-4C)烷基任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR5ER5F或(1-2C)烷氧基；其中R5E和R5F各自独立地选自氢或甲基；
(52)R5选自氢、卤素、(1-4C)烷基、(1-2C)烷氧基、氰基或羟基；
(53)R5选自氢、卤素、(1-2C)烷基或(1-2C)烷氧基；
(54)R5选自氢或卤素或(1-2C)烷氧基；
(55)R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y6-X6-Z6
其中：
Y6是不存在的或者是式-[CR6AR6B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R6A和R6B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X6是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6C)-、-N(R6D)-C(O)、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-、或-N(R6D)SO2-，其中R6C和R6D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z6是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6ER6F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F和S(O)2NR6ER6F；其中R6E和R6F各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者R6E和R6F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z6上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6GR6H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R6G和R6H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R6C和Z6可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6ER6F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、或C(O)NR6ER6F、NR6EC(O)R6F、NR6ES(O)2R6F和S(O)2NR6ER6F取代；
(56)R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y6-X6-Z6
其中：
Y6是不存在的或者是式-[CR6AR6B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R6A和R6B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X6是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6C)-、-N(R6D)-C(O)、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-、或-N(R6D)SO2-，其中R6C和R6D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z6是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6ER6F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NR6ER6F或NR6EC(O)R6F；其中R6E和R6F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；或者R6E和R6F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z6上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6GR6H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R6G和R6H选自氢或(1-2C)烷基；
(57)R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y6-X6-Z6
其中：
Y6是不存在的或者是式-[CR6AR6B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R6A和R6B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X6是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6D)-C(O)、-N(R6D)-C(O)O-、-C(O)-N(R6C)-、-SO2-、-S(O)2N(R6C)-、或-N(R6D)SO2-，其中R6C和R6D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z6是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR6ER6F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基；其中R6E和R6F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
并且其中存在于Z6上的取代基基团中的任何烷基基团任选地还被卤素、羟基、NR6GR6H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R6G和R6H选自氢或(1-2C)烷基；
(58)R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y6-X6-Z6
其中：
Y6是不存在的或者是式-[CR6AR6B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R6A和R6B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X6是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6D)-C(O)或-C(O)-N(R6C)，其中R6C和R6D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z6是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、NR6ER6F、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基，其中R6E和R6F各自独立地选自氢或甲基；
(59)R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-X6-Z6
其中：
X6是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R6D)-C(O)或-C(O)-N(R6C)，其中R6C和R6D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z6是氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NR6ER6F、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基，其中R6E和R6F各自独立地选自氢或甲基；
(60)R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-X6-Z6
其中：
X6是不存在的或者是-O-；并且
Z6是(1-6C)烷基、苯基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基；
并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NR6ER6F、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基，其中R6E和R6F各自独立地选自氢或甲基；
(61)R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-X6-Z6
其中：
X6是不存在的或者是-O-；并且
Z6是(1-4C)烷基或苯基；
并且其中Z6任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素或(1-2C)烷基；
(62)R6选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或OPh；
(63)R6选自氢、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或OPh；
(64)R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2或3的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-、或-N(R7D)SO2-，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、芳基、芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F和S(O)2NR7ER7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者R7E和R7F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环；
并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7GR7H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R7C和Z7可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代；
(65)R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2或3的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-C(O)-N(R7C)-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-、或-N(R7D)SO2-，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NR7ER7F或NR7EC(O)R7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者R7E和R7F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7GR7H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1-2C)烷基；
(66)R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2或3的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-C(O)-N(R7C)-、-SO2-或-S(O)2N(R7C)-，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NR7ER7F或NR7EC(O)R7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者R7E和R7F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7GR7H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1-2C)烷基；
(67)R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2或3的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7D)-C(O)-、-C(O)-N(R7C)-，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、C(O)NR7ER7F或NR7EC(O)R7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；
并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团任选地还被卤素、氰基、羟基、NR7GR7H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1-2C)烷基；
(68)R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(69)R7选自氢、卤素、氰基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
(70)R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NR7ER7F、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或甲基；
(71)R7选自氢、卤素、氰基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、NR7ER7F、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或甲基；
(72)R7选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或甲基；
X7是不存在的或者是-O-；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、羟基、N(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基；
(73)R7选自氢、卤素、氰基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或甲基；
X7是不存在的或者是-O-；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、芳基、(3-6C)环烷基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、羟基、N(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基；
(74)R7选自氢、卤素、氰基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或甲基；
X7是不存在的或者是-O-；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、苯基、(3-6C)环烷基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自卤素、羟基或(1-2C)烷基；
(75)R7选自卤素、氰基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1或2的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或甲基；
X7是不存在的或者是-O-；并且
Z7是氢、(1-6C)烷基、苯基、(3-6C)环烷基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自卤素、羟基或(1-2C)烷基；
(76)R7选自卤素、(1-6C)烷基、(1-2C)烷氧基或环丙基。
在本发明的某些实施方案中，即当A1至A4是碳时，以下条件中的一个或更多个可以适用：
i)当R2是CO2H或C(O)OEt并且R6是氢时，R7不是NO2、NH2、N(H)CH3或NHC(O)OC(CH3)3；
ii)当R2是-C(O)NR2BR2C，R1是氢并且R2B或R2C中的一个是氢时，R2B或R2C中的另一个不是吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基(piperadin-4-yl)、1-甲基吡咯烷-3-基、1-甲基哌啶-3-基、1-苄基吡咯烷-3-基、氮杂环庚-3-基、氮杂环丁-3-基或1-甲基氮杂环丁-3-基；
iii)当R3是苯基，R4、R6和R7是氢并且R2是CO2H或C(O)OEt时，R5不是F、Cl、Br、CH3或OCH3；
iv)仅当R3是苯基并且R2是CO2H时，R4、R5、R6和R7全部是氢；
v)当R1、R3、R5和R7是氢并且R4和R6是氯时，R2不是C(O)OEt、COOH、CONH2、四唑、CONHNH2或2-酰氨基四唑；
vi)当R3是被取代的苯基或被一个或更多个选自OCH3、Cl、F、CF3或CH3的基团取代的苯基且R4和R7是氢时，当R6是氢时R5不是OMe、Cl或F，当R6是OMe时R5也不是OMe；
vii)当R3是氢或甲基时，R7不是-N(R7D)SO2-Z7，其中Z7选自甲基或被取代的或未被取代的芳基或杂芳基基团；
viii)当R1、R3、R6和R7是氢并且R2是COOH或C(O)OMe时，R4和R5不是甲基。
合适地，如本文定义的杂芳基基团或杂环基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的单环的杂芳基基团或杂环基基团。
合适地，杂芳基是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基环。
合适地，杂环基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的4元、5元、6元或7元杂环基环。最合适地，杂环基基团是包含一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的5元、6元或7元环[例如吗啉基(例如4-吗啉基)、吡啶基、哌嗪基、高哌嗪基或吡咯烷酮基]。
合适地，芳基基团是苯基。
合适地，A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)中所定义。在实施方案中，A1、A2、A3和A4如在段落(3)中所定义。
合适地，R1如在上文的段落(4)至段落(13)的任何一个中所定义。更合适地，R1如在段落(11)至段落(13)的任何一个中所定义。最合适地，R1是H。
合适地，R2如在上文的段落(14)至段落(26)的任何一个中所定义。更合适地，R2如在段落(19)至段落(26)的任何一个中所定义。最合适地，R2是C(O)OH。
合适地，R3如在上文的段落(27)至段落(37)的任何一个中所定义。更合适地，R3如在段落(32)至段落(37)的任何一个中所定义。最合适地，R3如在段落(37)中所定义。
合适地，R4如在上文的段落(38)至段落(47)的任何一个中所定义。更合适地，R4如在段落(44)至段落(47)的任何一个中所定义。最合适地，R4是氢。
合适地，R5如在上文的段落(48)至段落(54)的任何一个中所定义。更合适地，R5如在段落(51)至段落(54)的任何一个中所定义。最合适地，R5如在段落(54)中所定义。
合适地，R6如在上文的段落(55)至段落(63)的任何一个中所定义。更合适地，R6如在段落(61)至段落(63)的任何一个中所定义。最合适地，R6如在段落(63)中所定义。
合适地，R7如在上文的段落(64)至段落(76)的任何一个中所定义。更合适地，R7如在段落(72)至段落(76)的任何一个中所定义。最合适地，R7如在段落(76)中所定义。
在本发明的特定的化合物组中，R1是H，即化合物具有下文示出的结构式Ia(式I的子定义)：
Figure GDA0001746989710000541
其中A1、A2、A3、A4、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自具有本文所定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ia的化合物的实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)的任何一个中所定义。
R2如在上文的段落(14)至段落(26)的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(27)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(38)至段落(47)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(48)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(55)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(64)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ia的化合物的另一个实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)的任何一个中所定义；
R2如在上文的段落(19)至段落(26)的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(29)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(41)至段落(47)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(50)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(58)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(67)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ia的化合物的另一个实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)的任何一个中所定义；
R2如在上文的段落(24)至段落(26)的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(32)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(45)至段落(47)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(52)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(61)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(74)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ia的化合物的另一个实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)的任何一个中所定义；
R2如在上文的段落(26)中所定义；
R3如在上文的段落(34)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(47)中所定义；
R5如在上文的段落(54)中所定义；
R6如在上文的段落(61)至段落(63)中所定义；并且
R7如在上文的段落(74)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ia的化合物的另一个实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(3)中所定义；
R2如在上文的段落(26)中所定义；
R3如在上文的段落(37)中所定义；
R4如在上文的段落(47)中所定义；
R5如在上文的段落(54)中所定义；
R6如在上文的段落(63)中所定义；并且
R7如在上文的段落(76)中所定义。
在本发明的特定的化合物组中，R1是H并且R2是C(O)OH，即化合物具有下文示出的结构式Ib(式I的子定义)：
Figure GDA0001746989710000561
其中A1、A2、A3、A4、R3、R4、R5、R6和R7各自具有本文所定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ib的化合物的实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(27)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(38)至段落(47)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(48)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(55)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(64)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ib的化合物的另一个实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(29)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(41)至段落(47)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(50)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(58)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(67)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ib的化合物的另一个实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(32)至段落(37)的任何一个中所定义。
R4如在上文的段落(45)至段落(47)中的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(52)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(61)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(74)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ib的化合物的另一个实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(1)至段落(3)的任何一个中所定义；
R3如在上文的段落(34)至段落(37)中的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(47)中所定义；
R5如在上文的段落(54)中所定义；
R6如在上文的段落(61)至段落(63)中所定义；并且
R7如在上文的段落(74)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ib的化合物的另一个实施方案中：
A1、A2、A3和A4如在上文的段落(3)中所定义；
R3如在上文的段落(37)中所定义；
R4如在上文的段落(47)中所定义；
R5如在上文的段落(54)中所定义；
R6如在上文的段落(63)中所定义；并且
R7如在上文的段落(76)中所定义。
在特定的式Ib的化合物组中，A1、A2、A3和A4中的一个是N。
在本发明的特定的化合物组中，R1是H，R2是C(O)OH并且A1、A2、A3和A4是C，即化合物具有以下所示的结构式Ic(式I的子定义)：
Figure GDA0001746989710000581
其中R3、R4、R5、R6和R7各自具有本文所定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Ic的化合物的实施方案中：
R3如在上文的段落(27)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(38)至段落(47)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(48)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(55)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(64)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ic的化合物的另一个实施方案中：
R3如在上文的段落(29)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(41)至段落(47)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(50)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(58)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(67)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ic的化合物的另一个实施方案中：
R3如在上文的段落(32)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(45)至段落(47)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(52)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(61)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(74)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ic的化合物的另一个实施方案中：
R3如在上文的段落(34)至段落(37)的任何一个中所定义；
R4如在上文的段落(47)中所定义；
R5如在上文的段落(54)中所定义；
R6如在上文的段落(61)至段落(63)中所定义；并且
R7如在上文的段落(74)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Ic的化合物的另一个实施方案中：
R3如在上文的段落(26)中所定义；
R4如在上文的段落(47)中所定义；
R5如在上文的段落(54)中所定义；
R6如在上文的段落(63)中所定义；并且
R7如在上文的段落(76)中所定义。
在本发明的特定的化合物组中，R1是H，R2是C(O)OH，R4是H，并且A1、A2、A3和A4是C，即化合物具有以下所示的结构式Id(式I的子定义)：
Figure GDA0001746989710000591
Figure GDA0001746989710000601
其中R3、R5、R6和R7各自具有本文所定义的任何一种含义；或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂化物。
在式Id的化合物的实施方案中：
R3如在上文的段落(27)至段落(37)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(48)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(55)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(64)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Id的化合物的另一个实施方案中：
R3如在上文的段落(29)至段落(37)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(50)至段落(54)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(55)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(67)至段落(76)中的任何一个中所定义。
在式Id的化合物的另一个实施方案中：
R3如在上文的段落(32)至段落(37)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(52)至段落(55)的任何一个中所定义；
R6如在上文的段落(61)至段落(63)的任何一个中所定义；并且
R7如在上文的段落(74)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Id的化合物的另一个实施方案中：
R3如在上文的段落(34)至段落(37)的任何一个中所定义；
R5如在上文的段落(55)中所定义；
R6如在上文的段落(31)至段落(63)中所定义；并且
R7如在上文的段落(74)至段落(76)的任何一个中所定义。
在式Id的化合物的另一个实施方案中：
R3如在上文的段落(37)中所定义；
R5如在上文的段落(55)中所定义；
R6如在上文的段落(63)中所定义；并且
R7如在上文的段落(76)中所定义。
本发明的特定化合物包括在本申请中例示的任何化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且特别地包括以下中的任何：
实施例1：3-(3-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000611
实施例2：7-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000612
实施例3：3-(3,5-二氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000613
实施例4：7-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000621
实施例5：3-(4-氨基甲酰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000622
实施例6：7-甲基-3-(4-氨磺酰基苯基(sulfamoylphenyl))-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000623
实施例7：3-(4-氰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000624
实施例8：7-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000631
实施例9：3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000632
实施例10：3-(4-溴苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000633
实施例11：7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000634
实施例12：7-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000635
实施例13：7-甲基-3-(4-吗啉代苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000641
实施例14：7-甲基-3-(3-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000642
实施例15：7-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000643
实施例16：7-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000644
实施例17：3-(3-(二甲基氨基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000645
实施例18：3-(3-溴苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000651
实施例19：3-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000652
实施例20：3-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000653
实施例21：3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000654
实施例22：7-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000655
实施例23：3-(4-氨基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000661
实施例24：7-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000662
实施例25：3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000663
实施例26：7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000664
实施例27：3-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000665
实施例28：3-(2-氰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000671
实施例29：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基(dimethylsulfamoyl))苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000672
实施例30：3-(4-乙酰氨基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000673
实施例31：3-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000674
实施例32：3-(1H-吲唑-6-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000681
实施例33：3-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000682
实施例34：3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000683
实施例35：3-(4-氯苯基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000684
实施例36：7-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000685
实施例37：7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000691
实施例38：3-(3,5-二甲基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000692
实施例39：3-(2-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000693
实施例40：3-([1,1'-联苯]-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000694
实施例41：7-甲基-3-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000695
实施例42：3-(4-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000701
实施例43：3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000702
实施例44：7-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000703
实施例45：3-(4-环丙基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000704
实施例46：3-碘-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000705
实施例47：6-甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000711
实施例48：3-(4-氨基甲酰基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000712
实施例49：3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000713
实施例50：3-(4-氟苯基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000714
实施例51：3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000721
实施例52：3-(4-氟苯基)-7-丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000722
实施例53：3-(4-氟苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000723
实施例54：7-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000724
实施例55：3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000731
实施例56：3-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000732
实施例57：7-(叔丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000733
实施例58：5-氟-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000734
实施例59：3-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000735
实施例60：3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000741
实施例61：3-(4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000742
实施例62：3-(4-氟苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000743
实施例63：7-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000744
实施例64：3-(4-氟苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000751
实施例65：7-异丙基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000752
实施例66：7-异丙基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000753
实施例67：7-异丙基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000754
实施例68：7-异丙基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000761
实施例69：3-(4-氨基甲酰基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000762
实施例70：7-异丙基-3-(4-吗啉代苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000763
实施例71：3-(4-氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000764
实施例72：3-(2-氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000771
实施例73：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000772
实施例74：3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000773
实施例75：3-(1H-吲唑-5-基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000774
实施例76：3-(3,5-二氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000781
实施例77：3-(2,3-二甲氧基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000782
实施例78：3-(3,5-二氟苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000783
实施例79：3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000784
实施例80：3-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000791
实施例81：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000792
实施例82：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000793
实施例83：3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000801
实施例84：3-(4-氯苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000802
实施例85：3-(4-氯苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000803
实施例86：3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000804
实施例87：7-异丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000811
实施例88：7-异丙基-3-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000812
实施例89：7-异丙基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000813
实施例90：3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000814
实施例91：3-(4-羧基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000821
实施例92：7-(叔丁基)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000822
实施例93：7-(叔丁基)-3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000823
实施例94：7-异丙基-3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000824
实施例95：7-异丙基-3-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000831
实施例96：7-异丙基-3-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000832
实施例97：3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000833
实施例98：7-异丙基-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000834
实施例99：7-异丙基-3-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000841
实施例100：3-(4-((1H-四唑-1-基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000842
实施例101：3-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000843
实施例102：4-(7-异丙基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure GDA0001746989710000844
实施例103：3-环己基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000851
实施例104：3-环戊基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000852
实施例105：3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000853
实施例106：7-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000854
实施例107：3-(4-氯苄基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000855
实施例108：3-(4-氟苯基)-7-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000861
实施例109：3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000862
实施例110：3-(4-氟苯基)-7-甲基-N'-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-碳酰肼
Figure GDA0001746989710000863
实施例111：1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000864
实施例112：7-氟-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000865
实施例113：N'-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-苯基-1H-吲哚-2-碳酰肼
Figure GDA0001746989710000875
实施例114：7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000871
实施例115：3-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000872
实施例116：3-(2,3-二甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000873
实施例117：3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000874
实施例118：7-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000881
实施例119：3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000882
实施例120：1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000883
实施例121：3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710000884
实施例122：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GDA0001746989710000891
实施例123：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-N,7-二异丙基-1H-吲哚2-甲酰胺
Figure GDA0001746989710000892
实施例124：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-(噻唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GDA0001746989710000893
实施例125：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GDA0001746989710000894
实施例126：4-(2-氰基-7-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure GDA0001746989710000901
实施例127：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GDA0001746989710000902
实施例128：3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure GDA0001746989710000903
典型地选择构成式I的化合物的各种官能团和取代基，使得式I的化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于900，例如小于800、或小于700、或小于650、或小于600。更优选地，分子量小于550并且例如是500或更小。
本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够地碱性的本发明的化合物的酸加成盐(acid-addition salt)，例如，与例如无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、甲烷磺酸或马来酸。此外，足够地酸性的本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铵盐；或与提供药学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
将具有相同分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物称为“异构体”。将在其原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。将不是彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且将是彼此的不可重叠的镜像的那些立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其被结合至四种不同的基团)时，对映异构体对是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征并且通过Cahn-Ingold-Prelog的R和S顺序规则来描述或通过其中分子使偏振光的平面旋转并且被指定为右旋的或左旋的(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。包含相等比率的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明的化合物可以具有一个或更多个不对称中心；因此，这样的化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有指示，否则在本说明书和权利要求书中的特定化合物的描述或命名被意图包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或以其他方式的)两者。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见在“Advanced Organic Chemistry”，第4版，J.March，John Wiley和Sons,NewYork,2001的第四章中的讨论)，例如通过从光学活性的起始材料合成或通过拆分外消旋的形式。本发明的化合物中的某些可以具有几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)。应理解的是，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有的光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本发明还涵盖包含一个或更多个同位素取代的如本文定义的本发明的化合物。例如，H可以呈任何同位素的形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以呈任何同位素的形式，包括12C、13C和14C；并且O可以呈任何同位素的形式，包括16O和18O；以及类似形式。
还应理解的是，某些式I的化合物可以以溶剂化形式以及非溶剂化形式(比如，例如，水合形式)存在。应理解的是，本发明涵盖具有抗增殖活性的所有这样的溶剂化形式。
还应理解的是，某些式I的化合物可以呈现出多晶型，并且本发明涵盖具有抗增殖活性的所有这样的形式。
式I的化合物可以以大量不同的互变异构形式存在并且提到的式I的化合物包括所有这样的形式。为了避免疑义，在化合物可以以若干互变异构形式中的一种存在并且仅一种被具体描述或示出的情况下，然而所有其他形式都被式I涵盖。互变异构形式的实例包括酮形式、烯醇(enol)形式和烯醇化物(enolate)形式，如在例如以下互变异构对中：酮/烯醇(下文中说明的)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫代酮/烯硫醇(enethiol)和硝基/酸式硝基。
Figure GDA0001746989710000921
包含胺官能的式I的化合物还可以形成N-氧化物。本文提到的包含胺官能的式I的化合物还包括N-氧化物。在化合物包含若干胺官能的情况下，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定实例是叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理对应的胺来形成N-氧化物，参见例如Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版，Wiley Interscience。更特别地，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序来制备，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应，例如在例如二氯甲烷的惰性溶剂中。
式I的化合物可以以前药的形式施用，所述前药在人类或动物体内分解以释放本发明的化合物。前药可以被用于改变本发明的化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物包含改性基团可以被附接至的合适的基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可以在式I的化合物中的羧基基团或羟基基团处形成的体内可裂解的酯衍生物以及可以在式I的化合物中的羧基基团或氨基基团处形成的体内可裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括当通过有机合成可获得时以及当通过裂解其前药的方式在人类或动物体内可获得时如上文定义的那些式I的化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段产生的那些式I的化合物以及还有通过前体化合物的代谢的方式在人类或动物体中产生的这样的化合物，即式I的化合物可以是合成地产生的化合物或代谢地产生的化合物。
式I的化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医学判断为适合于向人类或动物身体施用而没有不合意的药理学活性且没有过度的毒性的前药。
前药的各种形式已经被描述在例如以下的文献中：-
a)Methods in Enzymology，第42卷，第309页-第396页，由K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard，第113页-第191页(1991)；
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77,285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；以及
h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，PergamonPress，1987。
具有羧基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯。包含羧基基团的式I的化合物的体内可裂解的酯是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。用于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯例如甲基酯、乙基酯和叔丁基酯，C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6烷酰基氧基甲基酯例如新戊酰基氧基甲基酯、3-酞基酯，C3-8环烷基羰基氧基-C1-6烷基酯例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯，2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯基甲基酯例如5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
具有羟基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。包含羟基基团的式I的化合物的体内可裂解的酯或醚是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。用于羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯(phosphoramidiccyclic ester))。用于羟基基团的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C1-10烷酰基基团例如乙酰基基团、苯甲酰基基团、苯基乙酰基基团以及被取代的苯甲酰基基团和苯基乙酰基基团，C1-10烷氧基羰基基团例如乙氧基羰基基团、N,N-(C1-6)2氨基甲酰基基团、2-二烷基氨基乙酰基基团和2-羧基乙酰基基团。在苯基乙酰基基团和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。用于羟基基团的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰基氧基烷基基团例如乙酰氧基甲基基团和新戊酰基氧基甲基基团。
具有羧基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺，例如与以下形成的酰胺：胺例如氨；C1-4烷基胺例如甲胺；(C1-4烷基)2胺例如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺；C1-4烷氧基-C2-4烷基胺例如2-甲氧基乙胺；苯基-C1-4烷基胺例如苄胺；以及氨基酸例如甘氨酸或其酯。
具有氨基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与以下形成的酰胺：C1-10烷酰基基团例如乙酰基基团、苯甲酰基基团、苯基乙酰基基团和被取代的苯甲酰基基团和苯基乙酰基基团。在苯基乙酰基基团和苯甲酰基基团上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。
式I的化合物的体内效果可以部分地通过在施用式I的化合物之后在人类或动物身体内形成的一种或更多种代谢物来产生。如上文所说明的，式I的化合物的体内效果还可以通过前体化合物(前药)的代谢的方式来产生。
虽然本发明可以涉及通过任选的、优选的或合适的特征的方式或以其他方式依据特定的实施方案的本文定义的任何化合物或特定的化合物组，但本发明还可以涉及明确地排除所述任选的、优选的或合适的特征或特定的实施方案的任何化合物或特定的化合物组。
合成
本发明的化合物可以通过本领域中已知的任何合适的技术来制备。用于制备这些化合物的特定工艺还在所附的实施例中描述。
在本文描述的合成方法的描述中以及在被用于制备起始材料的任何参考的合成方法中，应理解的是，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理(workup)程序的所有提出的反应条件可以由本领域的技术人员选择。
有机合成领域的技术人员理解的是，在分子的各个部分上存在的官能性必须与被利用的试剂和反应条件是相容的。
将理解的是，在本文定义的工艺中合成本发明的化合物期间，或在合成某些起始材料期间，保护某些取代基基团以防止其不期望的反应可以是合意的。熟练的化学工作者将理解何时需要这样的保护、以及可以如何将这样的保护基团放置在适当的位置并且稍后除去。
对于保护基团的实例，参见关于该主题的许多一般教科书中的一种，例如，Theodora Green(出版商：John Wiley&Sons)的‘Protective Groups in OrganicSynthesis’。保护基团可以通过在文献中描述或熟练的化学工作者已知的如适合用于除去讨论中的保护基团的任何便利的方法除去，选择这样的方法以便实现在对分子中别处的基团的最小干扰的情况下除去保护基团。
因此，如果反应物包含例如比如氨基、羧基或羟基的基团，则在本文提到的反应中的某些中保护该基团可以是合意的。
通过实例的方式，用于氨基基团或烷基氨基基团的合适的保护基团是例如酰基基团，例如，烷酰基基团，例如乙酰基；烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团或叔丁氧基羰基基团；芳基甲氧基羰基基团，例如苄氧基羰基；或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于上文的保护基团的脱保护条件必要地随保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基基团例如烷酰基基团或烷氧基羰基基团或芳酰基基团可以通过例如用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解被除去。可选择地，酰基基团例如叔丁氧基羰基基团可以例如通过用例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸的合适的酸处理来除去，并且芳基甲氧基羰基基团例如苄氧基羰基基团可以例如通过在催化剂例如碳载钯上氢化或通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。用于伯氨基基团的合适的可选择的保护基团是例如邻苯二甲酰基基团，其可以通过用例如二甲基氨基丙胺的烷基胺处理或者用肼处理来除去。
用于羟基基团的合适的保护基团是例如：酰基基团，例如烷酰基基团例如乙酰基、芳酰基基团例如苯甲酰基；或芳基甲基基团，例如苄基。用于上文的保护基团的脱保护条件将必要地随着保护基团的选择来变化。因此，例如，可以例如通过用合适的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氨的水解来除去酰基基团例如烷酰基基团或芳酰基基团。可选择地，可以例如通过在催化剂例如碳载钯上氢化来除去芳基甲基基团例如苄基基团。
用于羧基基团的合适的保护基团是例如酯化基团，例如可以例如通过用碱例如氢氧化钠的水解除去的甲基基团或乙基基团、或例如可以例如通过用酸例如有机酸例如三氟乙酸的处理除去的叔丁基基团或例如可以例如通过在催化剂例如碳载钯上氢化除去的苄基基团。
树脂也可以被用作保护基团。
用于合成式I的化合物的方法将取决于A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和任何与之相关的取代基基团的性质而变化。用于其制备的合适的工艺还在所附的实施例中描述。
在已经通过本文定义的工艺中的任一种合成式I的化合物后，该工艺然后还可以包括以下的另外的步骤：
(i)除去存在的任何保护基团；
(ii)将式I的化合物转化成另一种式I的化合物；
(iii)形成其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和/或
(iv)形成其前药。
上述(ii)的实例是当式I的化合物被合成并且然后基团A1、A2、A3、A4、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的一个或更多个还可以反应以改变该基团的性质并提供可选择的式I的化合物时。例如，可以使化合物反应以将R1转化成不同于氢的取代基基团。
产生的式I的化合物可以使用本领域中熟知的技术分离并纯化。
生物学活性
在所附的实施例部分或文献的其他地方中描述的酶和体外的基于细胞的测定可以被用于测量本发明的化合物的药理学效果。
尽管式I的化合物的药理学性质随着结构改变而变化，如预计的，本发明的化合物被发现在这些酶测定中是有活性的。
本发明的化合物在本文描述的酶测定中显示4或更大的pIC50，其中本发明的优选化合物显示4.5或更大的pIC50，并且本发明的最优选的化合物显示5或更大的pIC50。
药物组合物
根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。例如，固体口服形式可以包含与活性化合物一起的以下：稀释剂，比如例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，比如例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；粘合剂，比如例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；解聚集剂(disaggregating agent)，比如例如淀粉、海藻酸、海藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)；泡腾混合物；染料(dyestuff)；甜味剂；润湿剂，比如例如卵磷脂、聚山梨酸酯、月桂基硫酸盐；以及通常地用于药物制剂的无毒的和药理学非活性的物质。这样的药物组合物可以通过本领域已知的常规方法制备，比如例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣工艺。
本发明的组合物可以呈适合于口服用途的形式(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性悬浮液或油性悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒、糖浆或酏剂)、适合于局部用途的形式(例如作为乳霜、软膏、凝胶、或水性的或油性的溶液或悬浮液)、适合于通过吸入施用的形式(例如作为细分的粉剂或液体气溶胶)、适合于通过吹入施用的形式(例如作为细分的粉剂)或适合于肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内的、皮下的、肌内的、腹膜内的或肌内的给药的无菌的水性的或油性的溶液或者作为用于直肠给药的栓剂)。合适地，口服或肠胃外施用是优选的。最合适地，口服施用是优选的。
本发明的组合物可以使用本领域中熟知的常规的药物赋形剂通过常规的程序获得。因此，被意图用于口服用途的组合物可以包含例如一种或更多种着色剂、增甜剂、调味剂和/或防腐剂。
用于在疗法中使用的本发明的化合物的有效量是足以治疗或预防本文提到的增殖性状况、减缓其进展和/或减少与该状况相关的症状的量。
与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必然地取决于被治疗的个体和特定的施用途径而变化。例如，被意图用于口服施用至人类的制剂将通常包含例如与适当且便利的量的赋形剂配混的从0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地从0.5mg至100mg，例如从1mg至30mg)，所述赋形剂的量可以从总组合物的按重量计约5％至约98％变化。
根据熟知的医学原则，式I的化合物的用于治疗或预防目的剂量的大小将根据状况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径自然地变化。
在使用本发明的化合物用于治疗或预防目的中，其将通常被施用，使得接收在例如0.1mg/kg体重至75mg/kg体重的范围内的日剂量，如果需要以分开的剂量给予。通常，当采用肠胃外途径时，较低的剂量将被施用。因此，例如，对于静脉内施用或腹膜内施用，通常将使用在例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重的范围内的剂量。类似地，对于通过吸入的施用，将使用在例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重的范围内的剂量。口服施用也可以是合适的，特别地以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。
治疗用途和应用
本发明的化合物是金属-β-内酰胺酶(MBL)的抑制剂。许多细菌已经对β-内酰胺抗菌剂(BLA)产生抗性，并且主要的抗性机制之一是通过MBL水解BLA。因此，当与本发明的化合物一起施用时，通过本发明的化合物抑制细菌MBL可以显著地增强BLA的活性。
本发明提供了起金属-β-内酰胺酶的抑制剂作用的化合物。
因此，本发明提供了体外或体内抑制细菌金属-β-内酰胺酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物接触。
本发明还提供了预防或治疗在需要这种治疗的患者中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述患者施用与合适的抗菌剂组合的治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物。
在优选的实施方案中，抗菌剂是β-内酰胺抗菌剂或其类似物。合适的β-内酰胺抗菌剂的非限制性实例包括碳青霉烯类(例如美罗培南、法罗培南、亚胺培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南/倍他米隆和比阿培南以及阿祖培南(razupenem)、泰比培南、来那培南和头茂培南)、脲基青霉素类(例如哌拉西林)、碳头孢烯类(例如氯碳头孢)以及头孢菌素类(例如头孢泊肟、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡普(ceftobiprole)和头孢洛林)。合适的β-内酰胺抗菌剂的具体实例包括例如替莫西林、哌拉西林、头孢泊肟、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、美罗培南、法罗培南、亚胺培南、氯碳头孢、头孢吡普和头孢洛林。
本发明还提供了体外或体内抑制细菌感染的方法，所述方法包括使细胞与与合适的抗菌剂组合的有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物接触。
本发明还提供了如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物用于在疗法中使用。
本发明还提供了如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物用于在治疗细菌感染中使用。在一个实施方案中，治疗可以是预防性的(即意图预防疾病)。
本发明提供了如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物用于在抑制金属-β-内酰胺酶活性中使用。
此外，本发明提供了如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物用于在治疗其中涉及金属-β-内酰胺酶活性的疾病或紊乱中使用。
本发明还提供了部件药盒(kit of parts)，所述药盒包含如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或药物组合物以及BLA和/或与式(I)的化合物连接的BLA。
术语“细菌感染”将被理解为指的是通过增殖的任何病原微生物侵入身体组织，导致可以发展成疾病的组织损伤。合适地，病原微生物是细菌。
细菌感染可以由革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌引起。例如，细菌感染可以由来自以下家族中的一个或更多个的细菌引起；梭菌属(Clostridium)、假单胞菌属(Pseudomonas)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯菌属(Klebsiella)、肠球菌属(Enterococcus)、肠杆菌属(Enterobacter)、沙雷菌属(Serratia)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、气单胞菌属(Aeromonas)、摩根菌属(Morganella)、耶尔森菌属(Yersinia)、沙门氏菌属(Salmonella)、变形杆菌属(Proteus)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、伯克氏菌属(Burkholderia)、布鲁氏菌属(Brucella)、莫拉菌属(Moraxella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、链球菌属(Streptococcus)或葡萄球菌属(Staphylococcus)。特定的实例包括梭菌属、假单胞菌属、埃希氏菌属、克雷伯菌属、肠球菌属、肠杆菌属、链球菌属和葡萄球菌属。细菌感染可以例如由一种或更多种细菌引起，所述细菌选自卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、柠檬酸杆菌物种(Citrobacter species)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎嗜血杆菌(Haemophilus Pneumonia)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella Pneumonia)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、B组链球菌(group B streptococci)、肺炎链球菌(Streptococcus Pneumonia)和化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)，例如选自大肠杆菌(E.coli)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)。
本领域技术人员将理解，需要其的患者合适地是人类，但也可以包括但不限于灵长类(例如猴)、商业养殖的动物(例如马、牛、绵羊或猪)和家养宠物(例如狗、猫、豚鼠、兔、仓鼠或沙鼠)。因此，需要其的患者可以是能够被细菌感染的任何哺乳动物。
施用的途径
本发明的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何便利的施用途径被施用至受试者，无论全身性地/外周地或局部地(即，在期望的作用的部位处)。
施用的途径包括但不限于：口服(例如，通过摄入)；含服；舌下的；透皮的(包括例如通过贴剂、膏药等)；透黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼用的(例如，通过滴眼液)；肺的(例如，通过使用例如经由气溶胶、例如通过口或鼻的吸入或吹入疗法)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过阴道栓)；肠胃外的，例如通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的、和胸骨内的；通过植入储库(depot)或储器，例如，皮下地或肌内地。
诊断用途
本发明的化合物或包含与合适的抗菌剂组合的这些化合物的药物组合物也可以在用于检测金属-β-内酰胺酶的方法中使用。将理解的是，式(I)的化合物可以被修饰以能够实现文献中已知的各种类型的测定，例如使用光谱学比如基于荧光或发光的方法的那些测定。因此，在一个变型中，可以(a)在β-内酰胺抗生素剂的存在下；以及(b)在本发明的抗生素组合的存在下，培养含有怀疑表达MBL的细菌的样品。如果在条件(a)下看到细菌生长，这表明能够水解抗生素剂的β-内酰胺酶正在引起细菌对抗生素剂的抗性。然而，如果细菌在条件(b)下，即在本发明的化合物和合适的抗菌剂存在下不生长，则存在的β-内酰胺酶已经被抑制。这样的结果表明β-内酰胺酶是金属-β-内酰胺酶。该方法可以被用于确定细菌是否表达金属-β-内酰胺酶。
实施例
缩写
BLA β-内酰胺抗菌剂
ca. 大约(circa)(约)
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESI 电喷雾电离
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
IMP-1 亚胺培南酶-1(Imipenemase-1)
LCMS 液相色谱法-质谱法
MBL 金属-β-内酰胺酶
MIC 最低抑制浓度
MS 分子筛
m/z 质量/电荷(Mass/charge)
NDM-1 新德里金属-β-内酰胺酶-1
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
PTSA 对甲苯磺酸
ppm 百万分率
RT 保留时间
rt 室温
SCX-2 强阳离子交换(Si-丙磺酸)
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
UV 紫外线
VIM 维罗纳金属-β-内酰胺酶
NDM 新德里金属-β-内酰胺酶
IMP-1 亚胺培南酶-1
材料和方法
遵循用于合成的标准实验程序；这些中的一些在下文定义。
化学品和溶剂来自常用的供应商，并且被使用而无需进一步纯化。硅胶60F254分析型薄层色谱(TLC)板来自Merck(Darmstadt,Germany)，并在UV光下和/或在高锰酸钾染色的情况下可视化。使用Merck Geduran 60二氧化硅(40-63μm)或使用Biotage SP1纯化系统(Uppsala,Sweden)的预装SNAP柱进行色谱纯化。微波辅助反应使用Biotage InitiatorTM微波合成仪在密封小瓶中进行。氘代溶剂从Cambridge Isotopes、Sigma-Aldrich、GossScientific Instruments Ltd.和Apollo Scientific Ltd.获得。所有1H和13C NMR光谱均使用Bruker Avance 400MHz光谱仪记录。所有化学位移均相对于溶剂峰以ppm给出，并且偶合常数(J)以Hz报道。高分辨率(HR)质谱数据(m/z)从使用ESI源和飞行时间(TOF)分析仪的Bruker MicroTOF仪器获得。低分辨率(LR)质谱数据(m/z)从使用ESI源和飞行时间(TOF)分析仪的Waters LCT Premier仪器或从Agilent 6140系列四极杆质谱仪(Quadrupole MassSpectrometer)获得，所述Agilent 6140系列四极杆质谱仪具有附接至Agilent 1200系列HPLC的多模源。使用Stuart SMP-40自动熔点仪获得熔点。
LCMS分析方法
分析方法A
使用具有多模源的Agilent 6140系列四极杆质谱仪进行LCMS。使用Phenomenex
Figure GDA0001746989710001041
C18(2)-HST柱(2.5μm,50x 2.0mm)或Waters
Figure GDA0001746989710001042
CSHTMC18柱(2.5μm,50x2.1mm)进行分析。流动相A含有在18MΩ水中的0.1％甲酸，并且流动相B含有在HPLC级乙腈中的0.1％甲酸。经过以99％流动相A开始逐渐增加至100％流动相B的3.75min梯度，使用1.00ml min-1的流量。在254nm监测样品。
分析方法B
使用具有多模源的Agilent 6140系列四极杆质谱仪进行LCMS。使用Phenomenex
Figure GDA0001746989710001043
C18(2)-HST柱(2.5μm,50x 2.0mm)或Waters
Figure GDA0001746989710001044
CSHTMC18柱(2.5μm,50x2.1mm)进行分析。流动相A含有在18MΩ水中的0.1％甲酸，并且流动相B含有在HPLC级乙腈中的0.1％甲酸。经过以99％流动相A开始逐渐增加至100％流动相B的5.5min梯度，使用1.00ml min-1的流量。在254nm监测样品。
制备型HPLC方法
制备型HPLC在包含Waters 2767Sample Manager、Waters 2545Binary GradientModule、Waters Systems Fluidics Organizer、Waters 515ACD泵、Waters2998Photodiode Array Detector的Waters HPLC上，使用Waters XBridge Prep OBD C18,5μm,19mm x 50mm内径的柱和20mL/分钟的流量进行。可以用于纯化化合物的一般方法是：使用5％乙腈/95％水至100％乙腈的标准梯度的酸性反相HPLC(水/乙腈/0.1％三氟乙酸)，或使用10％乙腈/90％水至100％乙腈的标准梯度的碱性反相HPLC(水/乙腈/0.01M氨溶液)。UV检测例如254nm被用于从HPLC收集级分。此描述给出了一般方法和在设备类型、柱、流动相、检测波长、溶剂梯度和运行时间上的变化，其也可以用于纯化化合物。
用于合成的程序
一般程序A
Figure GDA0001746989710001051
实施例1-3-(3-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
Figure GDA0001746989710001061
i)：7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备
在氩气下向甲醇(3mL)的冷却的(0℃)的烧瓶中逐滴加入乙酰氯(1.14ml，15.98mmol)。将7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(1g，5.71mmol)用产生的在甲醇溶液中的HCl在室温处理持续20小时。在此时间后，混合物变成稠悬浮液，并且在减压下浓缩，与甲苯共沸，并且被使用而无需任何进一步的纯化。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.42-7.48(1H，m)7.14-7.19(1H，m)7.02-7.07(1H，m)6.95-7.01(1H，m)3.92(3H，s)2.52(3H，s)。
ii)3-碘-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备
向在DCM(16mL)中的7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1g，5.29mmol)的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.19g，5.29mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续64小时，然后在DCM和NaHCO3之间分配。将水相用DCM进一步洗涤并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使产生的材料经受快速色谱法(SNAP-50g，在庚烷中的EtOAc，0-20％)，以给出与标题化合物一致的黄色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.08(1H,br.s.)7.40-7.48(1H,m)7.11-7.24(2H,m)3.99-4.06(3H,m)2.55(3H,s)。
(iii)3-(4-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备
将在二噁烷(2.8mL)中的3-碘-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(100mg，0.32mmol)、(4-氯苯基)硼酸(49.63mg，0.32mmol)、2M Na2CO3(0.63ml)和Pd(dppf)Cl2(11.61mg,0.02mmol)的混合物用氩气吹扫，然后在100℃经受微波辐照持续1小时。产生的混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和水冲洗。使滤液在1M HCl和EtOAc之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并经受快速色谱法(SNAP-10g，在庚烷中的DCM，0-50％)以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.90(1H，br.s.)7.42-7.54(4H,m)7.05-7.23(2H，m)3.80-3.91(3H，m)2.54-2.62(3H，m)。
iv)3-(4-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(2mL)和甲醇(0.9mL)中的3-(4-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(86mg，0.29mmol)的混合物中添加2M NaOH(0.72ml)。将产生的混合物在室温搅拌持续24小时。将混合物用1M HCl(约2mL)处理，然后浓缩以除去有机溶剂。过滤产生的悬浮液并在55℃在真空下干燥以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝3.22min，m/z 284.00。
使用上述一般程序制备下列化合物：
Figure GDA0001746989710001071
Figure GDA0001746989710001081
Figure GDA0001746989710001091
Figure GDA0001746989710001101
Figure GDA0001746989710001111
Figure GDA0001746989710001121
Figure GDA0001746989710001131
Figure GDA0001746989710001141
实施例35
Figure GDA0001746989710001142
i)3-(4-氯苯基)-1,7-二甲基-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(1.5mL)中的3-(4-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(31.4mg，0.11mmol)的溶液中添加NaH(矿物油中的60％分散体，8.79mg，0.22mmol)。在添加后发生泡腾，并且将混合物在室温下搅拌持续5分钟，然后添加CH3I(8.21μl，0.13mmol)，作为THF(100μL)中的溶液添加并在室温搅拌持续24小时。在此时间后，将混合物加热至回流持续24小时。将该混合物冷却至室温并添加另外的NaH(60％，8.79mg，0.22mmol)。在5分钟后，在THF(50μL)中添加CH3I(4.1μl，0.07mmol)。将该混合物加热持续另外的23小时，然后允许冷却。
使残余物在1M HCl和EtOAc之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DMSO/MeOH(1:1，1mL)中并通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝3.32min，m/z 300.20。
实施例36
Figure GDA0001746989710001151
i)7-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在DCM(1mL)中的3-(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸(50mg，0.14mmol)的悬浮液中添加TFA(0.4mL)。该混合物变成溶液并在室温搅拌持续2小时，然后在减压下浓缩。将残余物吸收在MeOH中并装载到2g SCX-2筒(cartridge)上。筒用甲醇冲洗，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。合并碱性级分并在减压下浓缩，并将产生的黄色玻璃在60℃在真空下干燥过夜以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝1.32min，m/z 257.25。
一般程序B
Figure GDA0001746989710001161
实施例37
Figure GDA0001746989710001162
i)3-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备
向在DCM(8mL)中的7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.5g，2.64mmol)的溶液中添加NBS(0.52g，2.91mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续64小时，然后该混合物用饱和的含水NaHCO3洗涤。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供标题化合物，其被使用而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.83-8.98(1H，m)7.49-7.58(1H，m)7.19(2H，s)3.96-4.08(3H，m)2.46-2.57(3H，m)。
ii)7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备
将在甲醇(1mL)和甲苯(1mL)中的3-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(60mg，0.22mmol)、苯基硼酸(40.93mg，0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12.93mg，0.01mmol)和2M含水Na2CO3(0.45ml)的悬浮液在150℃经受微波辐照持续1小时。混合物通过CeliteTM过滤，用EtOAc和水/1M HCl冲洗。使各相分离并且水相用EtOAc进一步提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使产生的材料经受快速色谱法(SNAP-10g，在DCM中的MeOH，1-10％)，随后通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝2.30min，m/z 252.15。
使用上述一般程序制备下列化合物：
Figure GDA0001746989710001171
Figure GDA0001746989710001181
Figure GDA0001746989710001191
一般程序C
Figure GDA0001746989710001192
实施例49
Figure GDA0001746989710001193
i)3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
向在12M HCl(1.1ml)(浓)中的2-甲基苯胺(0.22ml，2.1mmol)的冷却的(0℃)悬浮液中逐滴加入在水(0.95mL)中的NaNO2(159.27mg，2.31mmol)的溶液。将产生的橙色溶液在0℃搅拌持续15分钟，然后逐滴加入到制备的在水(0.95ml)和乙醇(2.4mL)中的2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-丁酸乙酯(500mg，2.1mmol)、KOH(412.09mg，7.35mmol)和冰(2g)的混合物中。将产生的混合物在室温搅拌持续3.5小时，然后在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc进一步提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使产生的材料经受快速色谱法(25g，在庚烷中的EtOAc，0-20％)。将对应于主产物的级分合并，并在减压下浓缩，以提供亮黄色油。将油吸收在乙醇溶液中的HCl中(1.83mL，通过向3.2mL乙醇中添加0.48mL的乙酰氯制备)，并加热至回流持续30分钟。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩，然后在水和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使产生的材料经受快速色谱法(SNAP-10g，在庚烷中的EtOAc，0-20％)，随后使用(SNAP-10g，在庚烷中的DCM，0-50％)重新纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.96(1H，br.s.)7.49-7.59(2H，m)7.45(1H，d，J＝8.28Hz)7.04-7.22(4H，m)4.25-4.38(2H，m)2.52-2.62(3H，m)1.21-1.31(4H，m)。
ii)3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的制备
将3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(128mg，0.43mmol)和6MNaOH(0.14ml)的混合物在70℃加热持续2.5小时。将混合物在减压下浓缩，然后将残余物在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc进一步洗涤，然后使用1M HCl酸化。将酸性水相用EtOAc(x3)提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将产生的材料吸收在MeOH/DCM中并经受快速色谱法(SNAP-25g，在DCM中的EtOAc，0-50％)并在真空下在50℃干燥以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝2.50min，m/z 268.00。
使用上述一般程序制备下列化合物：
Figure GDA0001746989710001201
Figure GDA0001746989710001211
Figure GDA0001746989710001221
一般程序D
Figure GDA0001746989710001222
实施例55
Figure GDA0001746989710001223
i)3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
向在乙醇(5mL)和水(1mL)中的2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-丁酸乙酯(500mg，2.1mmol)的溶液中添加冰(约2g)、随后添加KOH(412.09mg，7.35mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续45分钟，然后冷却到0℃。
在单独的烧瓶中，向在无水THF(3mL)中的3-甲氧基-2-甲基-苯胺(431.83mg，3.15mmol)的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入BF3.OEt2(0.58ml，4.72mmol)，随后逐滴加入亚硝酸叔丁酯(0.45ml，3.78mmol)。将产生的混合物在0℃搅拌持续45分钟，并且然后浓稠的红棕色悬浮液用THF(2mL)稀释，并被逐滴添加至制备的烯醇化物溶液中。将产生的混合物在室温搅拌持续2小时。浓缩混合物以除去有机溶剂，然后在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc(x2)进一步提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
将产生的中间体吸收在乙醇HCl溶液(2:1EtOH/AcCl，9ml)中，并然后加热至回流持续1.5小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物在EtOAc和饱和的含水NaHCO3之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并经受快速色谱法(Telos 12g，在庚烷中的DCM，0-75％)，随后在甲醇中研磨以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.68(1H，br.s.)7.48-7.58(2H，m)7.39(1H，d，J＝9.03Hz)7.10-7.21(2H，m)6.91(1H，d，J＝9.03Hz)4.24-4.36(2H，m)3.93(3H，s)2.42(3H，s)1.21-1.32(3H，m)。
ii)3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(3.7mL)和乙醇(1.8mL)中的3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(180mg，0.55mmol)的溶液中添加2M NaOH(2.75ml)。将产生的混合物在室温搅拌持续4天。将混合物用5M HCl(约2mL)处理并浓缩以除去有机溶剂。过滤产生的悬浮液以收集白色固体，用另外的水冲洗，并且然后在50℃在真空下干燥以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝2.99min，m/z 300.20。
使用上述一般程序制备下列化合物：
Figure GDA0001746989710001231
Figure GDA0001746989710001241
Figure GDA0001746989710001251
一般程序E
Figure GDA0001746989710001261
实施例65
Figure GDA0001746989710001262
i)7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
向在乙腈(15ml)中的2-异丙基苯胺(1.05ml,7.4mmol)的冷却的(0℃)溶液中依次添加12M HCl(2.96ml)、水(7.5mL)以及在水(7.5mL)中的NaNO2(0.54g，7.77mmol)的溶液。将产生的混合物搅拌持续10分钟，然后添加到在乙醇(10mL)中的2-甲基-3-氧代-丁酸乙酯(1.05ml，7.4mmol)和8.8M KOH(3.11ml)的冷却的(0℃)溶液中。在5分钟后，除去冷却并允许混合物加温至室温并搅拌持续1小时。然后浓缩混合物以除去有机溶剂，并且残余物在EtOAc和水之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
将在甲苯(16mL)中的PTSA(2.81g，14.79mmol)在Dean-Stark设备下回流持续1h，然后添加在甲苯(8mL)中的上述残余物的溶液。将产生的混合物加热持续4小时，然后冷却至室温，并且在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc进一步提取，并且合并的有机提取物用NaHCO3洗涤。将合并的水相用EtOAc进一步提取并将总的合并有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使残余物经受快速色谱法(SNAP-50g，在庚烷中的EtOAc，0-15％)以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.83(1H,br.s.)7.78(1H,d,J＝8.28Hz)7.56(1H,d,J＝8.03Hz)7.35(1H,d,J＝8.28Hz)7.20-7.27(2H,m)7.13-7.18(1H,m)6.91-6.96(1H,m)6.77(1H,dd,J＝8.03,1.00Hz)4.38-4.49(2H,m)3.30(1H,dt,J＝13.80,6.90Hz)1.37-1.49(9H,m)。
ii)3-碘-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
向在DCM(7mL)中的7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.54g，2.33mmol)的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(0.53g，2.33mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续20小时，然后在DCM和NaHCO3之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将产生的材料吸收在DCM(7mL)中并添加N-碘代琥珀酰亚胺(260mg，1.16mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续20小时。混合物在DCM和NaHCO3之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并经受快速色谱法(SNAP-50g，在庚烷中的DCM，0-10％)以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.11(1H,br.s.)7.39-7.49(1H,m)7.18-7.34(3H,m)4.44-4.57(2H,m)3.29(1H,dquin,J＝13.71,6.80,6.80,6.80,6.80Hz)1.47-1.55(3H,m)1.35-1.45(6H,m)。
iii)7-异丙基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
将3-碘-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(70mg，0.2mmol)、(4-氨磺酰基苯基)硼酸(39.39mg，0.2mmol)、2M Na2CO3(0.39ml)和Pd(dppf)Cl2(7.17mg,0.01mmol)的混合物用氩气吹扫，然后使其在100℃经受微波辐照持续1小时。产生的混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和水冲洗。使滤液在1M HCl和EtOAc之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使残余物经受快速色谱法(SNAP-10g，在庚烷中的EtOAc，0-50％)以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.76(1H,s)7.89(2H,d,J＝8.53Hz)7.66(2H,d,J＝8.28Hz)7.30(1H,d,J＝8.03Hz)7.23(1H,d,J＝7.03Hz)7.05-7.14(1H,m)4.24(2H,q,J＝7.11Hz)3.77(1H,dt,J＝13.55,6.78Hz)1.26-1.34(5H,m)1.12-1.24(3H,m)。
iv)7-异丙基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(0.8mL)和乙醇(0.4mL)中的7-异丙基-3-(4-甲基氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(45mg，0.12mmol)的溶液中添加2M NaOH(0.29ml)。将产生的混合物在室温搅拌持续24小时。向混合物中添加另外的0.1mL的2M NaOH并继续搅拌另外的4小时。浓缩混合物以除去有机溶剂，然后在EtOAc和水之间分配。将有机相用2M NaOH进一步洗涤并将合并的水相酸化至pH 1并用EtOAc再提取。将产生的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，然后在55℃在真空下干燥以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝2.78min，m/z 357.00。
使用上述一般程序制备下列化合物：
Figure GDA0001746989710001281
Figure GDA0001746989710001291
Figure GDA0001746989710001301
一般程序F
Figure GDA0001746989710001302
实施例73
Figure GDA0001746989710001303
i)7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
在氩气下向装载有分子筛
Figure GDA0001746989710001311
的烧瓶中添加甲苯(3.5mL)，随后添加2-异丙基苯胺(0.79ml，5.55mmol)和2-氧代丙酸乙酯(1.23ml，11.09mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌。混合物通过棉絮过滤以除去筛，用EtOAc冲洗并在减压下浓缩滤液。将残余物置于氩气下，吸收在DMSO(25ml)中并添加乙酸铜(II)(1.51g，8.32mmol)和Pd(OAc)2(0.12g，0.55mmol)。将产生的混合物加热至40℃持续18小时。混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和1M HCl冲洗。将滤液分离并将水相用EtOAc进一步提取，然后将合并的有机提取物用盐水(x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将材料吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并通过快速色谱法(SNAP-50g，在庚烷中的EtOAc，0-20％)纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.82(2H,br.s.)7.56(2H,d,J＝7.78Hz)7.25(2H,d,J＝2.01Hz)7.18-7.24(2H,m)7.12-7.18(2H,m)4.44(4H,q,J＝7.03Hz)3.29(2H,dquin,J＝13.80,6.90,6.90,6.90,6.90Hz)1.36-1.50(15H,m)。
ii)3-碘-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
向在DCM(11.3mL)中的7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(875mg，3.78mmol)的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(893.68mg，3.97mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续16小时，然后在DCM和饱和的含水NaHCO3之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并通过快速色谱法(SNAP-50g，在庚烷中的EtOAc，0-15％)纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)d ppm 9.11(1H,br.s.)7.44(1H,d,J＝7.78Hz)7.20-7.30(3H,m)4.50(2H,q,J＝7.03Hz)3.29(1H,dquin,J＝13.71,6.86,6.86,6.86,6.86Hz)1.51(3H,t,J＝7.03Hz)1.35-1.45(6H,m)。
iii)3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
将在二噁烷(6.2mL)中的3-碘-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(250mg，0.7mmol)、[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]硼酸(192.39mg，0.84mmol)、2MNa2CO3(1.4ml)和Pd(dppf)Cl2(25.61mg,0.03mmol)的混合物用氩气吹扫，然后使其在100℃经受微波辐照持续2小时。产生的混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和水冲洗。将滤液在EtOAc和1M HCl之间分配，并且水相用EtOAc进一步提取。合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法(Telos12g，在庚烷中的EtOAc，0-50％)纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.01(1H,br.s.)7.88(2H,d,J＝8.28Hz)7.75(2H,d,J＝8.28Hz)7.44(1H,d,J＝8.03Hz)7.26-7.33(3H,m)7.14-7.24(1H,m)4.33(2H,q,J＝7.19Hz)3.35(1H,dquin,J＝13.74,6.92,6.92,6.92,6.92Hz)2.70-2.88(6H,m)1.41-1.53(6H,m)1.18-1.32(3H,m)。
iv)7-异丙基-3-[4-(甲基氨磺酰基)苯基]-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(3.9mL)和乙醇(1.9mL)中的3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(240mg，0.58mmol)的溶液中添加2MNaOH(2.32ml)。将产生的混合物在室温搅拌持续16小时。将混合物用5MHCl(约3mL)淬灭并浓缩以除去有机溶剂。通过过滤收集沉淀的灰白色固体，用水洗涤并干燥以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝3.09min，m/z 387.20。
使用上述一般程序制备下列化合物：
Figure GDA0001746989710001321
Figure GDA0001746989710001331
Figure GDA0001746989710001341
Figure GDA0001746989710001351
Figure GDA0001746989710001361
Figure GDA0001746989710001371
Figure GDA0001746989710001381
Figure GDA0001746989710001391
Figure GDA0001746989710001401
实施例102
Figure GDA0001746989710001402
i)3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-7-异丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺的制备
使在7M NH3(2.41ml)中的3-[4-(二甲基氨磺酰基)苯基]-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg，0.24mmol)的溶液在50℃经受微波辐照持续2小时。混合物在100℃进一步辐照持续1小时40分钟。将混合物在减压下浓缩，然后吸收在7M NH3(2.41ml)中并转移至微波小瓶中并在50℃加热持续22小时，然后在70℃加热持续72小时。将混合物在减压下浓缩以给出3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯与标题化合物的5:1的混合物并被直接用于下一步骤。
ii)4-(2-氰基-7-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺的制备
向在四氢呋喃(2.8ml)中的上述获得的混合物(109mg)和TEA(0.09ml，0.62mmol)的冷却的(0℃)悬浮液中逐滴加入三氟乙酸酐(0.15ml，1.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌持续3小时。在该时间后，添加另外的小份的三氟乙酸酐(0.1ml)和TEA(0.2ml)。将混合物搅拌持续另外的18.5小时。将混合物在EtOAc和饱和的含水NaHCO3之间分配。将水相用EtOAc进一步提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并通过快速色谱法(Telos 4g，在庚烷中的EtOAc，0-30％，然后冲刷至100％)纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.28(1H,s)7.77-7.94(4H,m)7.54-7.64(1H,m)7.13-7.31(2H,m)3.13-3.30(1H,m)2.63-2.79(6H,m)1.26-1.41(6H,m)。
iii)4-[7-异丙基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基]-N,N-二甲基-苯磺酰胺的制备
向在DMF(1.3mL)中的4-(2-氰基-7-异丙基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺(49mg,0.13mmol)的溶液中添加NaN3(17.34mg，0.27mmol)和NH4Cl(7.13mg，0.13mmol)。将产生的混合物在120℃在氩气下加热持续16小时。添加另外的NaN3(17.34mg，0.27mmol)和NH4Cl(7.13mg，0.13mmol)并继续加热持续另外的23小时。将产生的混合物冷却至室温，并用1M HCl(约4mL)处理。使混合物在EtOAc和盐水之间分配。将水相用EtOAc进一步提取并将合并的有机提取物用盐水(x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DMSO/MeOH(1:1，1mL)中并通过制备型HPLC纯化。合并对应于期望的产物的级分，并在减压下浓缩，然后在50℃在真空下进一步干燥以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝3.07min，m/z 411.20。
一般程序G
Figure GDA0001746989710001411
实施例103
Figure GDA0001746989710001421
i)3-(环己烯-1-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备
将在二噁烷(4.4mL)中的3-碘-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(160mg，0.51mmol)、2-(环己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(126.8mg，0.61mmol)、2MNa2CO3(1.02ml)和Pd(dppf)Cl2(18.58mg,0.03mmol)的混合物用氩气吹扫，然后使其在100℃经受微波辐照持续2.5小时。混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和水冲洗。滤液在EtOAc和1MHCl之间分配，并且有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM/MeOH中，吸附到二氧化硅上并经受快速色谱法(SNAP-10g，在庚烷中的EtOAc，0-15％)以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.44-8.61(1H,m)7.45(1H,d,J＝8.03Hz)6.94-7.09(2H,m)5.73(1H,dt,J＝3.58,1.85Hz)3.81-3.91(3H,m)2.39-2.47(3H,m)2.24-2.33(2H,m)2.15-2.23(2H,m)1.63-1.80(4H,m)。
ii)3-(环己烯-1-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(1.2mL)和甲醇(0.6mL)中的3-(环己烯-1-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(49mg，0.18mmol)的溶液中添加2M NaOH(0.45ml)。将产生的混合物搅拌持续24小时，然后用约2mL 1M HCl处理并在减压下浓缩。过滤产生的含水悬浮液以收集黄色固体。将材料吸收在DCM/MeOH中，吸附到二氧化硅上并经受快速色谱法(SNAP-10g，在DCM中的MeOH，0-50％)以给出具有其他未知杂质的标题化合物。将材料用于下一步骤中而无需进一步纯化。
iii)3-环己基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备
将在甲醇(3mL)中的上文获得的材料(33mg)和甲酸铵(100.43mg，1.59mmol)的混合物用氩气吹扫，然后添加Pd/C(10％，9.13mg，0.01mmol)，并将混合物加热至回流持续18小时。产生的混合物经硅藻土过滤，用另外的甲醇冲洗。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc和水之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将材料吸收在DMSO/MeOH(1:1，1mL)中并通过制备型HPLC纯化以给出标题化合物。
LCMS方法B RT＝3.36min，m/z 256.20。
使用上述一般程序制备下列化合物：
Figure GDA0001746989710001431
实施例105
Figure GDA0001746989710001432
i)3-(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备
使在二噁烷(4.4mL)中的3-碘-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(160mg，0.51mmol)、(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(188.41mg，0.61mmol)、2M Na2CO3(1.02ml)和Pd(dppf)Cl2(18.58mg,0.03mmol)的混合物在100℃经受微波辐照持续1小时。产生的混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和水冲洗。滤液在EtOAc和1M HCl之间分配，并且有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使残余物经受快速色谱法(SNAP-10g，在庚烷中的EtOAc，0-25％)以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.65-8.77(1H,m)7.53(1H,d,J＝8.03Hz)7.05-7.20(2H,m)5.81(1H,br.s.)4.16(2H,br.s.)3.89-4.04(3H,m)3.65-3.77(2H,m)2.47-2.60(5H,m)1.58(5H,s)1.54(9H,s)。
ii)3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的制备
将在甲醇(30mL)中的3-(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(150mg，0.4mmol)、甲酸铵(331.92mg，5.26mmol)和Pd/C(10％，30.16mg，0.03mmol)的混合物用氩气吹扫，然后加热至回流持续20小时。混合物用CeliteTM过滤，用甲醇冲洗并将滤液在减压下浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配，并且有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，并且被直接使用而无需进一步纯化。
iii)3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(3mL)和MeOH(1mL)中的3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(151mg，0.41mmol)的混合物中添加2MNaOH(1.01ml)。将产生的混合物在室温搅拌持续16h，然后在减压下浓缩。将残余物用1M HCl(约2.5mL)处理并过滤以收集白色固体。将固体用水洗涤，空气干燥持续30分钟，然后在50℃在真空下进一步干燥。将滤液浓缩至低体积，并且另外的白色固体通过过滤收集，空气干燥，然后在50℃在真空下干燥，并与先前获得的固体合并以提供标题化合物。
LCMS方法B：RT＝3.23min，m/z 357.20。
实施例106
Figure GDA0001746989710001441
i)7-环丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
将在二噁烷(9.7mL)中的7-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(300mg，1.12mmol)、环丙基硼酸(192.23mg，2.24mmol)、2M Na2CO3(2.8ml)和Pd(dppf)Cl2(40.94mg,0.06mmol)的混合物用氩气吹扫，然后使其在100℃经受微波辐照持续2小时。产生的混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和水冲洗。使滤液在EtOAc和1M HCl之间分配。将水相用EtOAc提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并通过快速色谱法(Telos 12g，在庚烷中的EtOAc，0-15％)纯化以给出被未知的相关杂质污染的标题化合物。材料被用于下一步骤而无需进一步纯化。
ii)7-环丙基-3-碘-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
向在DCM(1.5mL)中的上文获得的混合物(130mg，0.57mmol)中添加N-碘代琥珀酰亚胺(133.94mg，0.6mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续16小时。混合物在EtOAc和NaHCO3之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并通过快速色谱法(Telos 12g，在庚烷中的EtOAc，0-10％)纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.30(1H,br.s.)7.43(1H,d,J＝8.03Hz)7.14-7.23(1H,m)7.08-7.13(1H,m)4.51(2H,q,J＝7.19Hz)2.01-2.15(1H,m)1.46-1.55(3H,m)1.01-1.13(2H,m)0.75-0.84(2H,m)。
iii)7-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
将在二噁烷(2.2mL)中的3-碘-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(90mg，0.25mmol)、(3,5-二氯苯基)硼酸(48.08mg，0.25mmol)、2M Na2CO3(0.5ml)和Pd(dppf)Cl2(9.22mg,0.01mmol)的混合物用氩气吹扫，然后使其在100℃经受微波辐照持续1小时。产生的混合物经硅藻土过滤，用EtOAc和水冲洗。滤液在EtOAc和1M HCl之间分配。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并通过快速色谱法(Telos 12g，在庚烷中的EtOAc，0-10％)纯化以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.10(1H,br.s.)7.47-7.58(2H,m)7.39-7.47(1H,m)7.05-7.18(4H,m)4.32(2H,q,J＝7.19Hz)2.07-2.18(1H,m)1.19-1.34(3H,m)0.99-1.12(2H,m)0.76-0.88(2H,m)。
iv)7-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
将在THF(1mL)和乙醇(0.5mL)中的7-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(47.5mg，0.15mmol)和2M NaOH(0.59ml)的溶液在50℃加热持续3小时，然后用1M HCl(约2mL)处理并浓缩以除去有机溶剂。产生的沉淀通过过滤收集，用水洗涤，空气干燥持续约30分钟，然后在50℃在真空下进一步干燥以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝3.21min，m/z 294.00。
实施例107
Figure GDA0001746989710001461
i)4-(4-氯苯基)-2-氧代-丁酸乙酯的制备
向在干燥的THF(10ml)中的镁屑(221.5mg，9.11mmol)的混合物中添加一小块碘。几分钟后，深褐色褪色成浅黄色。在60分钟后，形成澄清的无色溶液。添加1-(溴甲基)-4-氯-苯(1.43ml，9.11mmol)并使混合物经受超声波辐射持续2分钟以引发反应。将溶液在室温搅拌持续60分钟以给出澄清的黄色溶液(Mg完全溶解)，将该黄色溶液经过30分钟逐滴添加至在THF(15ml)中的草酸二乙酯(1.17ml，8.66mmol)的-78℃的冷溶液中。在-78℃至室温搅拌持续16小时后，将反应用含水NH4Cl(30ml)淬灭，并将产物提取到EtOAc(2x50ml)中。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，蒸发至干以给出棕色油。材料通过色谱法(0-10％EtOAc/庚烷)纯化，以给出被少量草酸二乙酯污染的标题化合物，其直接被用于下一步骤而无需进一步纯化。
ii)3-[(4-氯苯基)甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸酯的制备
在室温在甲苯(10ml)中搅拌邻甲苯基肼盐酸盐(408.63mg，2.58mmol)、上文获得的材料(620mg)和PTSA(980mg，5.15mmol)的混合物持续1小时。添加PTSA(980mg，5.15mmol)并将反应加热至回流持续2小时，然后冷却。添加EtOAc(30ml)并用饱和的NaHCO3水溶液(2x20ml)分配。然后将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过色谱法(0-10％EtOAc/庚烷)纯化该材料以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm：8.68(br s，1H),7.44(d，J＝8.0Hz,1H)，7.19(s，4H)，7.13(m，1H),7.05(m，1H)，4.47(s，2H)，4.20(q，J＝7.0Hz,2H)，2.52(s，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz)。
iii)3-[(4-氯苯基)甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(5.0mL)和甲醇(2.5mL)中的3-[(4-氯苯基)甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(250mg，0.76mmol)的溶液中添加2M含水的NaOH(1.90ml，3.81mmol)。将反应在室温搅拌持续16h。将反应在减压下浓缩并将残余物溶解在水中，用1M含水的HCl酸化并提取到EtOAc(2x 30ml)中。将有机提取物合并，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法(0-50％EtOAc/庚烷)随后通过制备型HPLC纯化该材料以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝2.21min，m/z 299.00。
实施例108
Figure GDA0001746989710001471
ⅰ)2,2-二甲基丙酸2-(2-硝基苯基)乙酯的制备
在氩气下向在DCM(6mL)中的2-(2-硝基苯基)乙醇(0.42ml，2.99mmol)和吡啶(0.48ml，5.98mmol)的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入三甲基乙酰氯(0.55ml，4.49mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续4小时，然后在EtOAc和1M HCl之间分配混合物。有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.94-8.05(1H,m)7.51-7.62(1H,m)7.35-7.48(2H,m)4.40(2H,t,J＝6.53Hz)3.29(2H,t,J＝6.53Hz)1.23-1.32(1H,m)1.11-1.20(9H,m)。
ⅱ)2,2-二甲基丙酸2-(2-氨基苯基)乙酯的制备
将在甲醇(60mL)中的2,2-二甲基丙酸2-(2-硝基苯基)乙酯(752mg，2.99mmol)的溶液使用H-Cube设备以1mL/min氢化，其中氢气压力为20巴并且温度为25℃。将产生的溶液在减压下浓缩以提供标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.01-7.15(2H,m)6.65-6.79(2H,m)4.20-4.32(2H,m)3.87-4.13(2H,m)2.79-2.91(2H,m)1.16-1.31(9H,m)。
iii)7-[2-(2,2-二甲基丙酰基氧基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
向在乙醇(2.5mL)和水(0.5mL)中的2-[(4-氟苯基)甲基]-3-氧代-丁酸乙酯(250mg，1.05mmol)的溶液中添加冰(约1g)然后添加KOH(206.05mg，3.67mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续45分钟，然后冷却至0℃。
在单独的烧瓶中，向在无水THF(2.5mL)中的2,2-二甲基丙酸2-(2-氨基苯基)乙酯(255.43mg，1.15mmol)的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入BF3.OEt2(0.21ml，1.73mmol)，然后逐滴加入亚硝酸叔丁酯(0.16ml，1.39mmol)。将产生的混合物在0℃搅拌持续45分钟，然后用1mL THF稀释黄色悬浮液，并将该悬浮液逐滴添加至制备的烯醇化物溶液中。将混合物在室温搅拌持续1小时，浓缩以除去有机溶剂，然后在EtOAc和水之间分配。将水相用EtOAc进一步提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。
将残余物吸收在乙醇中的HCl中(由添加到3.33mL冷却的乙醇中的1.67mL乙酰氯制备)，并加热至回流持续1.5小时。将混合物浓缩至低体积并将残余物在EtOAc和饱和的含水NaHCO3之间分配。将水相用EtOAc进一步提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收在DCM中，吸附到二氧化硅上并经受快速色谱法(Telos 12g，在庚烷中的DCM，0-100％)，随后经受快速色谱法(Telos12g，在庚烷中的EtOAc，0-20％)以给出被未知杂质污染的标题化合物。该材料被直接用于下一步骤中。
iv)3-(4-氟苯基)-7-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸的制备
向在THF(1.8mL)和乙醇(0.9mL)中的上文获得的材料(117mg)的溶液中添加2MNaOH(1.42ml)。将产生的混合物在室温搅拌持续48小时并且然后用5M HCl(约2mL)处理混合物，并且浓缩以除去有机溶剂。过滤产生的悬浮液以收集结晶的浅黄色固体，并且该固体用水洗涤，空气干燥然后在50℃在真空下进一步干燥以给出标题化合物。
LCMS方法B：RT＝2.73min，m/z 300.20。
中间体的制备
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-1,2,4-三唑的制备
Figure GDA0001746989710001491
使在二噁烷(2.8mL)和DMSO(0.3mL)中的1-[(4-溴苯基)甲基]-1,2,4-三唑(177mg，0.74mmol)、双(频哪醇合)二硼(245.42mg，0.97mmol)、Pd(dppf)Cl2(27.2mg，0.04mmol)和乙酸钾盐(226.18mg，2.3mmol)的混合物在150℃经受微波辐照持续30分钟。产生的混合物用水稀释并经硅藻土过滤。将滤液用EtOAc(x2)提取并将合并的有机提取物用盐水(x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.06(1H,s)7.99(1H,s)7.84(2H,d,J＝8.03Hz)7.24-7.32(3H,m)5.32-5.41(2H,m)1.34-1.38(11H,m)1.27-1.30(9H,m)1.26(4H,s)。
1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-四唑的制备
Figure GDA0001746989710001501
使在二噁烷(6mL)和DMSO(0.6mL)中的1-[(4-溴苯基)甲基]四唑(270mg，1.13mmol)、双(频哪醇合)二硼(372.82mg，1.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(41.32mg，0.06mmol)和乙酸钾盐(343.59mg，3.5mmol)的混合物在150℃经受微波辐照持续30分钟。产生的混合物用水稀释并经硅藻土过滤。将滤液用EtOAc提取并将合并的有机提取物用盐水(x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出具有某些未确定杂质的标题化合物。材料被使用而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.49(1H,s)7.87(2H,d,J＝8.03Hz)7.31(2H,d,J＝7.78Hz)5.62(2H,s)1.37(13H,s)1.27-1.30(16H,m)1.26(6H,s)。
2-(2-苯氧基乙基)苯胺的制备
Figure GDA0001746989710001502
i)1-硝基-2-(2-苯氧基乙基)苯的制备
向在THF(7.5mL)中的2-(2-硝基苯基)乙醇(0.58ml，4.12mmol)、苯酚(310mg，3.29mmol)和三苯基膦(1295.95mg，4.94mmol)的冷却的(0℃)溶液中逐滴加入DIAD(0.97ml，4.94mmol)。将产生的混合物在室温搅拌持续64小时。将混合物在减压下浓缩。使该材料经受快速色谱法(Biotage 25g，在庚烷中的EtOAc，0-20％然后20-50％)以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.97(1H,dd,J＝8.16,0.88Hz)7.54-7.60(1H,m)7.48-7.54(1H,m)7.39-7.46(1H,m)7.24-7.33(3H,m)6.96(1H,t,J＝7.28Hz)6.90(2H,d,J＝7.78Hz)4.24-4.35(2H,m)3.42(2H,t,J＝6.27Hz)。
ⅱ)2-(2-苯氧基乙基)苯胺的制备
将在甲醇(69mL)中的1-硝基-2-(2-苯氧基乙基)苯(836mg，3.44mmol)的溶液使用具有Pd/C 10％筒的H-Cube设备以1mL/min氢化，其中氢气压力为20巴并且温度为40℃，在15分钟后，将温度升高至50℃，并再循环直到起始材料已经被消耗。将产生的溶液在减压下浓缩以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.23-7.34(3H,m)7.05-7.15(2H,m)6.96(1H,t,J＝7.40Hz)6.91(2H,d,J＝8.03Hz)6.71-6.82(2H,m)4.23(2H,t,J＝6.65Hz)3.80-4.09(2H,m)2.99-3.08(2H,m)。
3-氯-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure GDA0001746989710001511
i)4-溴-3-氯-N,N-二甲基-苯甲酰胺的制备
在添加2M二甲胺(0.9mL)之前，在室温搅拌在DCM(4mL)中的4-溴-3-氯-苯甲酸(250mg，1.06mmol)、TEA(0.64mL，4.57mmol)、EDC HCl(264.6mg，1.38mmol)和HOBT(211.37mg，1.38mol)的混合物持续30分钟。将产生的混合物在室温搅拌持续20小时。将混合物加热至50℃持续24小时(在7小时后添加另外的2M二甲胺(0.9ml))。将混合物在盐水和DCM之间分配，并且水相用EtOAc进一步提取。合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使残余物经受快速色谱法(Telos 12g，在庚烷中的EtOAc，0-50％)以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.64-7.69(1H,m)7.54(1H,d,J＝1.76Hz)7.19(1H,dd,J＝8.03,2.01Hz)3.11(3H,br.s.)3.00(3H,br.s.)。
ii)3-氯-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备
将在二噁烷(1.8mL)和DMSO(0.2mL)中的4-溴-3-氯-N,N-二甲基-苯甲酰胺(69mg，0.26mmol)、双(频哪醇合)二硼(76.75mg，0.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(9.62mg，0.01mmol)和乙酸钾盐(77.38mg，0.79mmol)的混合物用氩气吹扫，然后使其在150℃经受微波辐照持续30分钟。混合物用CeliteTM过滤，用EtOAc冲洗并将滤液在EtOAc和盐水之间分配。将水相用EtOAc进一步提取并将合并的有机提取物用盐水(x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以给出标题化合物。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.71(1H,d,J＝7.53Hz)7.39(1H,d,J＝1.00Hz)7.23-7.28(1H,m)3.09(3H,s)2.89-2.98(3H,m)1.31-1.41(12H,m)1.20-1.30(25H,m)。
生物学活性
使用标准测定方案测试本发明的化合物的生物学活性。7以下代表性的酶NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶-1)、IMP-1(亚胺培南酶-1)和VIM-2(维罗纳金属-β-内酰胺酶-2)选自不同的临床相关的B1金属-β-内酰胺酶。
表1-吲哚羧酸酯和衍生物的针对NDM-1、VIM-2和IMP-1的pIC50值
Figure GDA0001746989710001521
Figure GDA0001746989710001531
Figure GDA0001746989710001541
Figure GDA0001746989710001551
基于体外细胞的工作
在没有每种抑制剂下或者在其以陈述的浓度存在下，美罗培南MIC使用CLSI肉汤微量稀释方案(参考：Clinical and Laboratory Standards Institute.2012.Methodsfor dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growaerobically；第9版Approved standard M07-A9.CLSI,Wayne,PA.)确定。在每种情况下，将抑制剂溶液以0.1％v/v添加至肉汤中以达到所需的最终浓度；DMSO用于溶解抑制剂。MIC被定义为完全抑制生长所需的美罗培南的浓度，如由分光光度法(Spectra Max 190；Molecular Devices，Wokingham，United Kingdom)测量的在600nm处不存在光密度所证明的。
为了初步评估吲哚羧酸酯的基于体外细胞的活性，我们使用了良好地表征的细菌菌株(例如肺炎克雷伯菌7525；大肠杆菌ATCC 52963)，所述菌株被宽宿主范围质粒(例如pSU18和衍生物)转化，所述质粒编码少量使用其生理(整合子)启动子产生的金属-β-内酰胺酶。我们还在初始的研究中测试了临床菌株IR60。8
表2-实施例53、实施例6和实施例12针对一组良好地表征的细菌菌株的筛选。
Figure GDA0001746989710001552
Figure GDA0001746989710001561
IR60是起源自印度的临床菌株。8IR60也是多重抗性的临床菌株。
表2中所示的结果揭示了式(I)的化合物在细胞中是活性的，包括临床相关的细菌菌株。进行了另外的研究以确定式(I)的化合物是否在含有作为在临床分离物中最常观察到的MBL的IMP-4、VIMP-4或NDM-1的临床衍生的菌株中增强BLA活性。在临床和实验室标准协会(美国)(Clinical and Laboratory Standards Institute(U.S.A.))定义的断点(breakpoint)处，所有产生MBL的菌株都被证实对美罗培南为抗性的。
表3-实施例53、实施例6和实施例12针对一组良好地表征的临床衍生的菌株的筛选。
Figure GDA0001746989710001562
Figure GDA0001746989710001571
还针对包含大多数临床上显著的MBL的肺炎克雷伯菌菌株筛选了其他的式(I)的化合物(参见表4)。通过使用化合物的实用性的实例，实施例76示出针对所有MBL的良好活性。
表4–多种抑制剂针对也共表达多种MBL的肺炎克雷伯菌(RamA版本，断点<＝1mg/L)的筛选(抑制剂浓度25mg/mL)
Figure GDA0001746989710001572
Figure GDA0001746989710001581
虽然为了参考和说明的目的，已经描述了本发明的具体实施方案，但是在不脱离如由所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，各种修改对于本领域技术人员将是明显的。
参考文献
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Claims (10)

1.一种式I的化合物、或其药学上可接受的盐，如下所示：
Figure FDA0003455296910000011
其中
A1、A2、A3和A4是C；
R1是氢；
R2是-C(O)OH；
R3选自卤素、(5-12C)芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述(5-12C)芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式-[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或甲基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、(5-12C)芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；
R4是氢；
R5选自氢、卤素或(1-2C)烷氧基；
R6选自氢、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或OPh；
R7选自卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2或3的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-或-N(R7D)SO2-，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z7是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(5-12C)芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(5-12C)芳基、(5-12C)芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F和S(O)2NR7ER7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者R7E和R7F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环；
并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7GR7H、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R7C和Z7可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代；
其中，“杂芳基”是指包含从5个至12个环成员且具有选自氮、氧或硫的一个或更多个杂原子的芳香族的单环或双环的基团；“杂环基”是指包含从3个至12个环原子且在环中具有1-5个选自氮、氧或硫的杂原子的非芳香族的单环基团；
并且其中所述化合物不是如下中的任一种：
7-甲基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸；
7-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸；
7-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸；
3-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸；或者
3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R3选自卤素、(5-12C)芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述(5-12C)芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基或如下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式-[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是1，并且RB1和RB2各自是氢；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)O-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、(5-12C)芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素或(1-4C)烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R7选自卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2或3的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-C(O)-N(R7C)-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-或-N(R7D)SO2-，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z7是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(5-12C)芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(5-12C)芳基、杂环基、杂芳基、C(O)NR7ER7F或NR7EC(O)R7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者R7E和R7F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-6元杂环；
并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7GR7H、(1-2C)烷氧基或(1-2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1-2C)烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是氢。
6.一种选自如下中的任一种的化合物、或其药学上可接受的盐：
3-(3-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氨基甲酰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-溴苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-吗啉代苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(3-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3-(二甲基氨基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3-溴苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氨基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-氰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-乙酰氨基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1H-吲唑-6-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二甲基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-([1,1'-联苯]-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-环丙基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-碘-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
6-甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氨基甲酰基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
7-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-(叔丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
5-氟-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氨基甲酰基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-吗啉代苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1H-吲唑-5-基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2,3-二甲氧基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二氟苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-羧基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
7-(叔丁基)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-(叔丁基)-3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
4-(7-异丙基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
3-环己基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-甲基-N'-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-碳酰肼
1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
7-氟-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2,3-二甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体掺合的根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.化合物与β-内酰胺抗生素的组合在制备用于治疗在需要这样的治疗的患者中的细菌感染的药物中的用途，其中所述化合物为式I的化合物、或其药学上可接受的盐，如下所示：
Figure FDA0003455296910000101
其中
A1、A2、A3和A4是C；
R1是氢；
R2是-C(O)OH；
R3选自卤素、(5-12C)芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基，其中所述(5-12C)芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选地被一个或更多个RB取代；
RB是卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团：
-Y3-X3-Z3
其中
Y3是不存在的或者是式-[CRB1RB2]n-的连接基基团，其中n是选自1或2的整数，并且RB1和RB2各自独立地选自氢或甲基；
X3是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(RB3)-、-N(RB4)-C(O)-、-N(RB4)-C(O)O-、-C(O)-N(RB3)-、-SO2-、-S(O)2N(RB3)-或-N(RB4)SO2-，其中RB3和RB4各自独立地选自氢或甲基；并且
Z3是氢、(1-6C)烷基、(5-12C)芳基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z3任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NRB5RB6、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基；
R4是氢；
R5选自氢、卤素或(1-2C)烷氧基；
R6选自氢、卤素、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基或OPh；
R7选自卤素、氰基、硝基、羟基或以下基团
-Y7-X7-Z7
其中：
Y7是不存在的或者是式-[CR7AR7B]q-的连接基基团，其中q是选自1、2或3的整数，并且R7A和R7B各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；
X7是不存在的或者是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R7C)-、-N(R7D)-C(O)-、-N(R7D)-C(O)O-、-C(O)-N(R7C)-、-S-、-SO-、-SO2-、-S(O)2N(R7C)-、或-N(R7D)SO2-，其中R7C和R7D各自独立地选自氢或甲基；并且
Z7是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(5-12C)芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；
并且其中Z7任选地还被一个或更多个取代基基团取代，所述取代基基团独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(5-12C)芳基、(5-12C)芳基-(1-2C)烷基、杂环基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR7ER7F、NR7EC(O)R7F、NR7ES(O)2R7F和S(O)2NR7ER7F；其中R7E和R7F各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或者R7E和R7F可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环；
并且其中存在于Z7上的取代基基团中的任何烷基基团、芳基基团、杂环基基团或杂芳基基团任选地还被卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7GR7H、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基取代；其中R7G和R7H选自氢或(1-2C)烷基；
或者R7C和Z7可以被连接，使得它们与它们被附接至的氮原子一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环任选地被氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR7ER7F、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代；
其中，“杂芳基”是指包含从5个至12个环成员且具有选自氮、氧或硫的一个或更多个杂原子的芳香族的单环或双环的基团；“杂环基”是指包含从3个至12个环原子且在环中具有1-5个选自氮、氧或硫的杂原子的非芳香族的单环基团。
9.化合物与β-内酰胺抗生素的组合在制备用于治疗在需要这样的治疗的患者中的细菌感染的药物中的用途，其中所述化合物选自以下中的任一种，或其药学上可接受的盐：
3-(3-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氨基甲酰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-溴苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(4-吗啉代苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(3-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3-(二甲基氨基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3-溴苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1H-吲唑-5-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氨基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-氰基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-乙酰氨基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1H-吲唑-6-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-1,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二甲基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-([1,1'-联苯]-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(邻甲苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-环丙基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-碘-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
6-甲基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氨基甲酰基苯基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
7-氯-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-6-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-(叔丁基)-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
5-氟-3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-5,7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氨基甲酰基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-吗啉代苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1H-吲唑-5-基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二氯苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2,3-二甲氧基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二氟苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-7-(2-苯氧基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氯苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-甲基-6-苯氧基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(乙酰氨基甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-羧基苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
7-(叔丁基)-3-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-(叔丁基)-3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(甲基磺酰氨基甲基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(6-吗啉代吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-异丙基-3-(4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
4-(7-异丙基-2-(1H-四唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
3-环己基-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸7-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-7-甲基-N'-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吲哚-2-碳酰肼
1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-2-羧酸
7-氟-3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-溴-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(2,3-二甲氧基苯基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
7-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺
3-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)-7-异丙基-N-(噁唑-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与β-内酰胺抗生素的组合在制备用于治疗在需要这样的治疗的患者中的细菌感染的药物中的用途。
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