CN104861021A - 红霉胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了红霉胺的制备方法，涉及药物制备领域。本发明经过还原反应，重氮化反应和再次还原反应三步合成红霉胺，本发明第一步中采用水合肼还原，无副产品异构体产生，产品含量高；第二步中中间体亚胺通过调节酸碱可以有效的分离出来，在没有分解到原料的情况下可以继续还原；第三步中还原采用硼氢化钠，产率高，后处理方便，产品含量高。氧化钙用来除水，将反应生的水分除去，因而反应不断向右进行，产率变高。整个工艺路线简洁，原料容易采购，成本低，操作简便，收率高，制备出的红霉胺纯度及含量高。

Description

红霉胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制备领域，特别涉及制备红霉胺的方法。
背景技术:
地红霉素的用途及现有市场:红霉胺是制备地红霉素的有效中间体。由红霉胺为原料，与侧链对接即得到地红霉素。地红霉素的抗菌谱与红霉素相似，有较红霉素优异的药代动力学性质：(1)对酸稳定，对胃刺激较小；(2)口服后消除半衰期长达(32.5±1.8)小时，红霉素为1.2小时；(3)组织浓度比同期血药浓度高20～40倍(红霉素仅高1～12倍)；(4)在体内经非酶水解，迅速转化成具有同样活性的红霉环胺，不产生无活性代谢产物(代谢产物毒性低)，主要由粪便排泄(81％～87％)，尿中排泄率仅占1.2％～2.9％。本品主要用于治疗呼吸道感染和皮肤软组织感染。地红霉素本身疗效上的局限性，很难占领阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素现有的市场份额，由于大环内酯类药物目前的用量呈上升趋势，阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素厂家间竞争加剧，地红霉素的用量仍会有一定上升的空间。与此同时，地红霉素已经列为国家基药，其用量的增加是毋庸置疑的。
以下介绍现有技术红霉胺的制备方法：
1、Massey E.H等采用催化氢化制备红霉胺，工艺中使用催化剂氧化铂催化还原红霉素腙或者类似催化剂还原红霉素肟，反应时间长，催化剂成本很高，且难以回收利用。同时，高压氢化产生较多的异构体副产物，对设备的要求非常高，也使得整个工艺的成本加大，操作复杂。(Erythromycylamine[J]Tetrahedroletter，1970,2:157-160)
2、Wildsmith等采用铝汞齐、锌汞齐还原，污染大，制备和使用困难。同时，使用溶剂乙醚，不适合工业化。(US3790,559)
3、文献报道，刘明东等采用重氮化/硼氢化钠还原合成红霉胺，加入适量碱性催化剂。减少副产物的产生，合成方法稳定性比较好，但后处理多次萃取分离，增加成本，对酸碱度要求比较高。(华西药学杂志WCJ PS 2008,23(2)：168-169)
发明内容：
本发明目的是解决红霉胺面临的问题，现在使用的红霉胺大多是红霉素为原料，经过亲核加成，重氮化，氢化三步合成红霉胺，得到的红霉胺纯度低、成本高，工艺不成熟，因此，找到一条有效且经济的合成路线制备出红霉胺是全球市场的迫切需求。
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种红霉胺的制备方法，其避免使用价格昂贵的催化剂及高成本的高压条件，制备出红霉胺，成本低，工艺简单，纯度高，适合工业化生产。
一种红霉胺的制备方法，其步骤如下：
(1)还原反应：将如式1所示的化合物在有机溶剂的介质下，水合肼还原生成如式2所示的化合物，再用氧化钙除水；
(2)重氮化反应：将如式2所示的化合物在有机溶剂的介质下，与亚硝酸钠、水发生重氮化反应，得到如式3所示的化合物；
(3)还原反应：如式3所示的化合物在有机溶剂的介质下，与硼氢化钠发生还原反应，生成如式4所示的化合物。
步骤(1)至步骤(3)中的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
步骤(1)中如式1所示的化合物：水合肼：氧化钙的摩尔比是1:5～10:2～10。
步骤(1)中如式1所示的化合物：水合肼：氧化钙的摩尔比是1:5:4.5。
步骤(2)中如式2所示的化合物：亚硝酸钠的摩尔比为1:5～15。
步骤(2)中如式2所示的化合物：亚硝酸钠的摩尔比为1:10。
步骤(2)中重氮化反应：将如式2所示的化合物在有机溶剂的介质中，依次加入亚硝酸钠、水，室温搅拌，控制-10～10℃，滴加盐酸，调解pH为2.5～3，二氯甲烷萃取，水相用15％氢氧化钠调节pH为9.2～9.8，浓缩至不出馏分，得到如式3所示的化合物。
步骤(3)中如式3所示的化合物在甲醇介质下，温度为-5℃～-10℃，与硼氢化钠发生反应，分别在酸性条件和碱性条件下提取如式3所示的化合物，最后加入石油醚，加入如式4所示的化合物的晶种发生析晶反应，得到如式4所示的化合物。
有益效果：
1、第一步中采用水合肼还原，无副产品异构体产生，产品含量高；
2、第二步中中间体亚胺通过调节酸碱可以有效的分离出来，在没有分解到原料的情况下可以继续还原；
3、第三步中还原采用硼氢化钠，产率高，后处理方便，产品含量高。
4、氧化钙用来除水，将反应生的水分除去，因而反应不断向右进行，产率变高。
5、整个工艺路线简洁，原料容易采购，成本低，操作简便，收率高，制备出的红霉胺纯度及含量高。
附图说明:
图1是实施例1中化合物2的HPLC图
图2是实施例1中化合物4的HPLC图
图3是实施例1中化合物4的氢谱图
图4是实施例1中化合物4的标准品HPLC图
图5是实施例1中化合物4的样品的HPLC图
具体实施方式:
HPLC的检测条件如下：
检测波长：205nm
色谱柱：费罗门C18,4.6*250mm,5um
流动相：水(1.41g KH2PO4+6.91g K2HPO4→1L蒸馏水)+乙腈+甲醇＝37+44+19
流速：V＝2ml/min
溶剂：乙腈+甲醇＝70+30
柱温：40℃
氢谱图的检测条件如下：
仪器：BRUKER
频率：300M
溶剂：氘代氯仿
实施例1
将1(3.99kg，5.22mol)溶解于甲醇(20L)，加入水合肼80％水溶液(1.63kg 26.1mol)，氧化钙(1.31kg 23.37mol)，室温搅拌16h后，在快速搅拌的条件下加入水，析出固体2，抽滤，固体2在40-50℃下干燥，得到4kg，收率95％，纯度94.65％，见图1。
将2(4kg 4.96mol)溶于甲醇(40L)中，依次加入亚硝酸钠(3.42kg 49.6mol)、水(4kg)，室温搅拌30分钟。控制-10℃，滴加3N盐酸(20L)，并控制pH＝2.5～3，滴完用少量1N盐酸调节pH＝2.5～3，二氯甲烷萃取(12L*2)，水相用15％氢氧化钠(8L)调节pH＝9.2～9.8，L二氯甲烷萃取(12L*2)，有机相用水(2L)洗一次，外温35℃，浓缩至不出馏分，得到3。降温至0℃以下，甲醇(14.4L)加入到3，控制-5℃，分批加入硼氢化钠(0.375kg 9.92mol)，加完反应3小时，-10℃，滴加水(9kg)，1小时加完。二氯甲烷萃取(10.8L*2)。有机相水洗(1.8L*1)。有机相中加入水(7.2kg)，-10℃，3N盐酸(1kg)调节pH＝2.5～3，搅拌1h。分液，水相中加入二氯甲烷(3.6L)。0℃，15％氢氧化钠(1kg)调节pH＝9.2～9.8。分液，水相用二氯甲烷萃取(10.8L*1)。合并有机相，水洗(1.8kg*1)，分液，有机相外温35℃浓缩，向其中加入石油醚(3.6L)，加入少量晶种，搅拌2h。控温10～15℃。3℃抽滤，滤饼少量石油醚淋洗，50℃烘至恒重得到产品4(3.56kg)，收率93％，含量95％(标准品见图4)，纯度95.31％，见图2，3，5。含量＝(C样品*A标/C标*A样)*100％
实施例2
将1(1kg，1.31mol)溶解于甲醇(5L)，加入水合肼80％水溶液(0.39kg 7.86mol)，氧化钙(0.59kg 10.48mol)，室温搅拌16h，在快速搅拌的条件下加入水，析出固体2，抽滤，固体2在40-50℃下干燥，得到1kg，收率95％，纯度95％。
将2(1kg 1.24mol)溶于甲醇(10L)中，依次加入亚硝酸钠(0.856kg 12.4mol)、水(1kg)，室温搅拌30分钟。控制-10℃，滴加3N盐酸(5L)，并控制pH＝2.5～3，滴完用少量1N盐酸调节pH＝2.5～3，二氯甲烷萃取(3L*2)，水相用15％氢氧化钠(2L)调节pH＝9.2～9.8，二氯甲烷萃取(3L*2)，有机相用水(2L)洗一次，外温35℃，浓缩至不出馏分，得到3。
降温至0℃以下，甲醇(5L)加入到3，控制-5℃，分批加入硼氢化钠(93.8g 2.48mol)，加完反应3小时，-10℃，滴加水(2kg)，1小时加完。二氯甲烷萃取(2L*2)。有机相水洗(1L*1)。有机相中加入水(2kg)，-10℃，3N盐酸(0.25kg)调节pH＝2.5～3，搅拌1h。分液，水相中加入二氯甲烷(1L)。0℃，15％氢氧化钠(0.25kg)调节pH＝9.2～9.8。分液，水相用二氯甲烷萃取(2L*1)。合并有机相，水洗(0.5kg*1)，分液，有机相外温35℃浓缩，向其中加入石油醚(1L)，加入少量晶种，搅拌2h。控温10～15℃。3℃抽滤，滤饼少量石油醚淋洗，50℃烘至恒重得到产品4(0.89kg)，收率92％，含量95％，纯度95％。
实施例3
将1(10kg，13.1mol)溶解于甲醇(20L)，加入水合肼80％水溶液(4.1kg 65.5mol)，氧化钙(3.3kg 58.6mol)，室温搅拌16h，在快速搅拌的条件下加入水，析出固体2，抽滤，固体2在40-50℃下干燥，得到10.02kg，收率95％，纯度95％。
将2(10.02kg 12.42mol)溶于甲醇(100L)中，依次加入亚硝酸钠(12.8kg 186mol)、水(10kg)，室温搅拌30分钟。控制-10℃，滴加3N盐酸(50L)，并控制pH＝2.5～3，滴完用少量1N盐酸调节pH＝2.5～3，二氯甲烷萃取(30L*2)，水相用15％氢氧化钠(20L)调节pH＝9.2～9.8，L二氯甲烷萃取(30L*2)，有机相用水(5L)洗一次，外温35℃，浓缩至不出馏分，得到3。降温至0℃以下，甲醇(50L)加入到3，控制-5℃，分批加入硼氢化钠(0.94kg 24.84mol)，加完反应3小时，-10℃，滴加水(20kg)，1小时加完。二氯甲烷萃取(20L*2)。有机相水洗(5L*1)。有机相中加入水(20kg)，-10℃，3N盐酸(2kg)调节pH＝2.5～3，搅拌1h。分液，水相中加入二氯甲烷(3.6L)。0℃，15％氢氧化钠(1kg)调节pH＝9.2～9.8。分液，水相用二氯甲烷萃取(15L*1)。合并有机相，水洗(3kg*1)，分液，有机相外温35℃浓缩，向其中加入石油醚(7L)，加入少量晶种，搅拌2h。控温10～15℃。3℃抽滤，滤饼少量石油醚淋洗，50℃烘至恒重得到产品4(8.76kg)，收率91％，含量95％
实施例4
将1(500g，0.65mol)溶解于甲醇(2.5L)，加入水合肼80％水溶液(160g，3.25mol)，氧化钙(72.9g，1.3mol)，室温搅拌16h，在快速搅拌的条件下加入水，析出固体2，抽滤，固体2在40-50℃下干燥，得到467g，收率89％，纯度95％。
将2(467g 0.58mol)溶于甲醇(5L)中，依次加入亚硝酸钠(400g 5.8mol)、水(500g)，室温搅拌30分钟。控制-10℃，滴加3N盐酸(2.5L)，并控制pH＝2.5～3，滴完用少量1N盐酸调节pH＝2.5～3，二氯甲烷萃取(4L*2)，水相用15％氢氧化钠(5L)调节pH＝9.2～9.8，二氯甲烷萃取(4L*2)，有机相用水(1L)洗一次，外温35℃，浓缩至不出馏分，得到3。降温至0℃以下，甲醇(10L)加入到3，控制-5℃，分批加入硼氢化钠(46.9g 1.24mol)，加完反应3小时，-10℃，滴加水(2.5kg)，1小时加完。二氯甲烷萃取(2L*2)。有机相水洗(1L*1)。有机相中加入水(2kg)，-10℃，3N盐酸(0.3kg)调节pH＝2.5～3，搅拌1h。分液，水相中加入二氯甲烷(0.5L)。0℃，15％氢氧化钠(0.1kg)调节pH＝9.2～9.8。分液，水相用二氯甲烷萃取(2L*1)。合并有机相，水洗(0.5kg*1)，分液，有机相外温35℃浓缩，向其中加入石油醚(1L)，加入少量晶种，搅拌2h。控温10～15℃。3℃抽滤，滤饼少量石油醚淋洗，50℃烘至恒重得到产品4(406g)，收率85％，含量95％
实施例5
将1(25kg，32.7mol)溶解于异丙醇(125L)，加入水合肼80％水溶液(8.18kg 163.5mol)，氧化钙(8.25kg 147.2mol)，室温搅拌16h，在快速搅拌的条件下加入水，析出固体2，抽滤，固体2在40-50℃下干燥，得到25.07kg，收率95％，纯度95％。
将2(25.07kg 12.42mol)溶于异丙醇(250L)中，依次加入亚硝酸钠(21.43kg 310.7mol)、水(25kg)，室温搅拌30分钟。控制-10℃，滴加3N盐酸(100L)，并控制pH＝2.5～3，滴完用少量1N盐酸调节pH＝2.5～3，二氯甲烷萃取(150L*2)，水相用15％氢氧化钠(125L)调节pH＝9.2～9.8，二氯甲烷萃取(150L*2)，有机相用水(25L)洗一次，外温35℃，浓缩至不出馏分，得到3。降温至0℃以下，异丙醇250L)加入到3，控制-5℃，分批加入硼氢化钠(2.35kg 62.14mol)，加完反应3小时，-10℃，滴加水(125kg)，1小时加完。二氯甲烷萃取(125L*2)。有机相水洗(25L*1)。有机相中加入水(125kg)，-10℃，3N盐酸(12kg)调节pH＝2.5～3，搅拌1h。分液，水相中加入二氯甲烷(25L)。0℃，15％氢氧化钠(6kg)调节pH＝9.2～9.8。分液，水相用二氯甲烷萃取(75L*1)。合并有机相，水洗(25kg*1)，分液，有机相外温35℃浓缩，向其中加入石油醚(50L)，加入少量晶种，搅拌2h。控温10～15℃。3℃抽滤，滤饼少量石油醚淋洗，50℃烘至恒重得到产品4(21.87kg)，收率91％，含量95％。

Claims (8)

1.一种红霉胺的制备方法，其步骤如下：
(1)还原反应：将如式1所示的化合物在有机溶剂的介质下，水合肼还原生成如式2所示的化合物，再用氧化钙除水；
(2)重氮化反应：将如式2所示的化合物在有机溶剂的介质下，与亚硝酸钠、水发生重氮化反应，得到如式3所示的化合物；
(3)还原反应：如式3所示的化合物在有机溶剂的介质下，与硼氢化钠发生还原反应，生成如式4所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)至步骤(3)中的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中如式1所示的化合物：水合肼∶氧化钙的摩尔比是1∶5～10∶2～10。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中如式1所示的化合物：水合肼∶氧化钙的摩尔比是1∶5∶4.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中如式2所示的化合物：亚硝酸钠的摩尔比为1∶5～15。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(2)中如式2所示的化合物：亚硝酸钠的摩尔比为1∶10。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中重氮化反应：将如式2所示的化合物在有机溶剂的介质中，依次加入亚硝酸钠、水，室温搅拌，控制-10～10℃，滴加盐酸，调解pH为2.5～3，二氯甲烷萃取，水相用15％氢氧化钠调节pH为9.2～9.8，浓缩至不出馏分，得到如式3所示的化合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(3)中如式3所示的化合物在甲醇介质下，温度为-5℃～-10℃，与硼氢化钠发生反应，分别在酸性条件和碱性条件下提取如式3所示的化合物，最后加入石油醚，加入如式4所示的化合物的晶种发生析晶反应，得到如式4所示的化合物。
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