CN1618800A - 大环内酯类抗生素中间体及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的(9S)－红霉胺的制备方法，本方法为使用过氧化氢等氧化剂破坏制备(9S)－红霉胺时所用的过量的硼氢化钠或硼氢化钾及反应过程中所产生的复合物，(9S)－红霉胺可用于制备大环内酯类抗生素地红霉素及其衍生物，本方法操作简便，收率稳定，适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及大环内酯类抗生素中间体及其制备，特别是一种改进的9(S)-红霉胺的制备方法。
背景技术：
(9S)-红霉胺是大环内酯类抗生素红霉素的一个衍生物，CA标准命名为：Erythromycin，9-amine-9-deoxo，(9S)-，中文化学名为(9S)-氨基-9-去氧红霉素。
(9S)-红霉胺具有广谱高效的抗菌活性，同时(9S)-红霉胺也是合成大环内酯类抗生素地红霉素的关键中间体。
J.Med.Chem.17，105-107发表了(9S)-红霉胺的合成方法，该文采用催化氢化的方法还原红霉素腙或红霉素肟生成(9S)-红霉胺。但此方法需使用很大量的贵金属催化剂，因此这一方法成本高。另外反应溶剂中含乙酸并且需在高压加热下进行反应，而(9S)-红霉胺在酸性环境中不稳定，因此该方法不适用于大量合成。
J.Am.Chem.Soc.78：388-395发表了(9S)-红霉胺的合成方法，该文采用还原剂硼氢化钠在甲醇和水的混合液中还原红霉素亚胺生成(9S)-红霉胺，反应母液调至酸性低温反应破坏过量的硼氢化钠及其复合物，然后调至碱性用二氯甲烷提取、蒸干、溶于乙醚冷却、过滤得到(9S)-红霉胺。由于产物(9S)-红霉胺在酸性条件下不稳定，这种方法带有明显的缺陷，缺点是操作繁琐、收率不稳定，因此不适用于大量生产。
发明内容：
本发明的目的是提供一种能够大量合成(9S)-红霉胺的方法。
在达到上述目的中，本发明人参考了上述第二种方法并对其进行了改进，本发明的方法是，用还原剂硼氢化钠在甲醇和水的混合液中还原红霉素亚胺生成(9S)-红霉胺，在还原反应完成后向反应液中加入氧化剂，(而不是调至酸性)破坏未反应的硼氢化钠或硼氢化钾及硼氢化钠或硼氢化钾的复合物，其中所用的氧化剂可以是过氧化物、卤素或其含氧酸盐、金属氧化物，优选的氧化剂是过氧化物，最优的氧化剂是过氧化氢。
本发明所用的红霉素腙和红霉素亚胺可根据J.Am.Chem.Soc.78：388-395所述方法制备。
本发明所用的氧化剂可以是红霉素亚胺的0.2到30倍，较好的是0.5到3倍。加入氧化剂后的反应温度可以是-25℃到室温，加入氧化剂后的反应时间可以是5分钟到1小时，较好的反应温度是-10℃到10℃，反应时间是5分钟到20分钟。
本发明人发现加入氧化剂反应后先提取除去部分杂质，然后碱化反应液提取产物所得(9S)-红霉胺质量较好。
本发明人意外的发现采用这种方法及大地简化了操作步骤，避免了产物在酸性条件下的破坏，并且收率稳定，产物质量好。
具体实施方式：
以下实施例中将进一步举例说明本发明，这些实施例仅适用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1
20克红霉素亚胺溶于200毫升甲醇和80毫升水的混合液中，冰盐浴冷却至0℃分次加入0.5克硼氢化钠反应30分钟，加入6毫升30％过氧化氢反应10分钟，加入100毫升二氯甲烷提取除去杂质，水层加入40毫升氨水，用100毫升二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸除溶剂得无色透明液体，加入30毫升乙醚溶解成透明液，冰浴冷却下搅拌30分钟析出白色固体，过滤，少量乙醚洗，晾干得9(S)-红霉胺13克。熔点132-137℃。
实施例2
200克红霉素腙溶于2升甲醇中，室温搅拌溶解后，再投入预先配制的含100克亚硝酸钠的200毫升水溶液，将反应液冷却至0℃，慢慢滴加600毫升3N盐酸，控制反应温度不超过5℃，加完后继续反应20分钟，向反应液中滴加2N氢氧化钠水溶液调pH至8，分次加入5克硼氢化钠，反应10分钟，加入60毫升30％过氧化氢反应30分钟，加入500毫升冰冷饱和食盐水，加入1升二氯甲烷提取除去杂质，水层加入400毫升氨水，用1升二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得无色透明液体，加入300毫升乙醚溶解成透明液，冰浴冷却下搅拌30分钟析出白色固体，过滤，少量乙醚洗，晾干得白色粉末(9S)-红霉胺115克。熔点132-137℃。
实施例3
200克红霉素腙溶于2升甲醇中，室温搅拌溶解后，再投入预先配制的含100克亚硝酸钠的200毫升水溶液，将反应液冷却至0℃，慢慢滴加600毫升3N盐酸，控制反应温度不超过5℃，加完后继续反应20分钟，向反应液中滴加2N氢氧化钠水溶液调pH至8，分次加入5克硼氢化钠，反应30分钟，加入500毫升冰冷饱和食盐水，加入1升二氯甲烷提取除去杂质，加入60毫升30％过氧化氢反应10分钟，水层加入400毫升氨水，用1升二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得无色透明液体，加入300毫升乙醚溶解成透明液，冰浴冷却下搅拌30分钟析出白色固体，过滤，少量乙醚洗，晾干得白色粉末(9S)-红霉胺123克。熔点132-137℃。
实验例
20克红霉素腙溶于200毫升甲醇中，室温搅拌溶解后，再投入预先配制的含10克亚硝酸钠的20毫升水溶液，将反应液冷却至0℃，慢慢滴加60毫升3N盐酸，控制反应温度不超过5℃，加完后继续反应20分钟，向反应液中滴加2N氢氧化钠水溶液调pH至8，分次加入0.5克硼氢化钠反应30分钟，加入3N盐酸调pH至2.5，0℃反应10分钟，用2N氢氧化钠水溶液调至碱性，分别在pH 8、9、10、11、12用二氯甲烷提取，合并含9(S)-红霉胺的提取液，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得无色透明液体，加入30毫升乙醚溶解成透明液，冰浴冷却下搅拌30分钟析出白色固体，过滤，少量乙醚洗，晾干得白色粉末(9S)-红霉胺12克。
Claims (10)
1.一种制备(9S)-红霉胺的方法，包括用还原剂还原红霉素亚胺，其特征在于，还原反应后向反应液中加入氧化剂。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中还原反应所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇或它们的混合物。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，其中还原反应所用的溶剂是红霉素亚胺的3到30倍。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所用的氧化剂选自过氧化物、卤素或其含氧酸盐、金属氧化物。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，其中所用的氧化剂为过氧化物。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，其中所用的氧化剂为过氧化氢。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，其中氧化剂的用量是红霉素亚胺的0.2到30倍。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，加入氧化剂后的反应温度是-25℃到室温。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，加入氧化剂后的反应时间是1分钟到1小时。
10.一种制备(9S)-红霉胺的方法，包括将红霉素腙与亚硝酸钠溶解在水和甲醇或乙醇的混合液中向其中滴加盐酸，生成红霉素亚胺，将反应液调至弱碱性，加入还原剂硼氢化钠或硼氢化钾生成9(S)-红霉胺，其特征在于，还原反应后向反应液中加入氧化剂。
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