JPH0689018B2 - ９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａの製造方法 - Google Patents
９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａの製造方法Info
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- JPH0689018B2 JPH0689018B2 JP4058189A JP5818992A JPH0689018B2 JP H0689018 B2 JPH0689018 B2 JP H0689018B2 JP 4058189 A JP4058189 A JP 4058189A JP 5818992 A JP5818992 A JP 5818992A JP H0689018 B2 JPH0689018 B2 JP H0689018B2
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【０００１】本発明は哺乳類の細菌感染症の治療に有用
である抗菌活性を有する新規な化学化合物の新規な製造
方法に関する。またこの化合物はそれ自体他の抗菌化合
物の合成に於て中間体として有用である。更に詳細には
本発明の製造方法はよく知られたマクロライド抗生物質
エリスロマイシンＡ、構造：
である抗菌活性を有する新規な化学化合物の新規な製造
方法に関する。またこの化合物はそれ自体他の抗菌化合
物の合成に於て中間体として有用である。更に詳細には
本発明の製造方法はよく知られたマクロライド抗生物質
エリスロマイシンＡ、構造：
【化７】 の化合物の誘導体に関する。
【０００２】なお更に詳細には本発明は９−デオキソ−
９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ、構
造：
９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ、構
造：
【化８】 の化合物の製造方法に関する。
【０００３】エリスロマイシンＡオキシムの（Ｚ）幾何
異性体は今まで得ることができず、以前には（Ｅ）幾何
異性体だけが得られていた。エリスロマイシンＡのＣ−
９カルボニル基は重要な化学変性の位置であった。例え
ばケトンを９−ヒドロキシ誘導体に還元したり、ヒドロ
キシルアミンやヒドラジンと縮合して、対応するオキシ
ムやヒドラゾンを得ていたＭ．Ｖ．シガル（Sigal)、J
r. 、Ｄ．Ｅ．ウィリー（Wiley)、Ｋ．ゲルゾン（Gerzo
n) 、Ｅ．Ｈ．フライン（Flynn)、Ｕ．Ｃ．クオーク（Q
uark)及びＯ．ウェイバー（Weaver) 、J. Am. Chem. So
c. １９５６年第７８巻、３８８頁、Ｅ．Ｈ．マッセー
（Massey) 、Ｂ．キッチェル（Kitchell) 、Ｌ．Ｄ．マ
ーチン（Martin) 、Ｋ．ゲルゾン及びＨ．Ｗ．マーフィ
ー（Murphy) 、テトラヘドロン Lett.１９７０年１５
７。Ｃ−９の全ての変性のうち恐らくオキシム誘導体が
その抗菌特性及び化学変性のための物質の両方から最も
価値のある物質である。オキシム基のアルキル化は種々
の生物学的に興味深い９−アルコキシイミノ誘導体を生
成し、臨床候補剤ロキシスロマイシン米国特許第4,349,
545 号を含む。オキシム基はまた対応する９−イミノ及
び９−アミノ誘導体に還元し、（４）Ｇ．Ｈ．チムス
（Timms)及びＥ．ビルドスミス（Wildsmith)、テトラヘ
ドロン Lett 、１９７１年１９５、これは次いで合成操
作のための土台として役立つ。特に９（Ｓ）−アミノ異
性体の有望な誘導体は臨床候補剤ジリスロマイシンであ
る。更に最近エリスロマイシンＡオキシムのベックマン
転位は興味深い抗菌特性及び改良された薬物動態特性を
有する一連の環拡大９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシン類縁体を生じる（Ｓ．ジョキック（Djokic) 、
Ｇ．コブレヘル（Kobrehel) 、Ｇ．ラザレブスキー（La
zarevski) 、Ｎ．ロポター（Lopotar)及びＺ．タムブラ
セブ（Tamburasev) 、J.Chem. Soc. パーキン Trans.
Ｉ、１９８６年、１８８１頁）。この系の特に価値のあ
る化合物は臨床候補剤アジスロマイシンである。
異性体は今まで得ることができず、以前には（Ｅ）幾何
異性体だけが得られていた。エリスロマイシンＡのＣ−
９カルボニル基は重要な化学変性の位置であった。例え
ばケトンを９−ヒドロキシ誘導体に還元したり、ヒドロ
キシルアミンやヒドラジンと縮合して、対応するオキシ
ムやヒドラゾンを得ていたＭ．Ｖ．シガル（Sigal)、J
r. 、Ｄ．Ｅ．ウィリー（Wiley)、Ｋ．ゲルゾン（Gerzo
n) 、Ｅ．Ｈ．フライン（Flynn)、Ｕ．Ｃ．クオーク（Q
uark)及びＯ．ウェイバー（Weaver) 、J. Am. Chem. So
c. １９５６年第７８巻、３８８頁、Ｅ．Ｈ．マッセー
（Massey) 、Ｂ．キッチェル（Kitchell) 、Ｌ．Ｄ．マ
ーチン（Martin) 、Ｋ．ゲルゾン及びＨ．Ｗ．マーフィ
ー（Murphy) 、テトラヘドロン Lett.１９７０年１５
７。Ｃ−９の全ての変性のうち恐らくオキシム誘導体が
その抗菌特性及び化学変性のための物質の両方から最も
価値のある物質である。オキシム基のアルキル化は種々
の生物学的に興味深い９−アルコキシイミノ誘導体を生
成し、臨床候補剤ロキシスロマイシン米国特許第4,349,
545 号を含む。オキシム基はまた対応する９−イミノ及
び９−アミノ誘導体に還元し、（４）Ｇ．Ｈ．チムス
（Timms)及びＥ．ビルドスミス（Wildsmith)、テトラヘ
ドロン Lett 、１９７１年１９５、これは次いで合成操
作のための土台として役立つ。特に９（Ｓ）−アミノ異
性体の有望な誘導体は臨床候補剤ジリスロマイシンであ
る。更に最近エリスロマイシンＡオキシムのベックマン
転位は興味深い抗菌特性及び改良された薬物動態特性を
有する一連の環拡大９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマ
イシン類縁体を生じる（Ｓ．ジョキック（Djokic) 、
Ｇ．コブレヘル（Kobrehel) 、Ｇ．ラザレブスキー（La
zarevski) 、Ｎ．ロポター（Lopotar)及びＺ．タムブラ
セブ（Tamburasev) 、J.Chem. Soc. パーキン Trans.
Ｉ、１９８６年、１８８１頁）。この系の特に価値のあ
る化合物は臨床候補剤アジスロマイシンである。
【０００４】エリスロマイシンＡオキシムのオキシイミ
ノ基の配置は、そのプロトン核磁気共鳴（1H NMR) のエ
リスロマイシンＢオキシムの主要異性体との比較に基づ
いて（９Ｅ）として帰属されている（Ｒ．Ｓ．エガン
（Egan) 、Ｌ．Ａ．フライベルグ（Freiberg）及びＷ．
Ｈ．ウォッシュバーン（Washburn) 、J. Org. Chem. １
９７４年第３９巻、２４９２頁）。エリスロマイシンＢ
系はエリスロマイシンＡ系と異なり、１２−ヒドロキシ
基は水素原子に置き換えられている。エリスロマイシン
Ｂ系に於て重要でない不安定な（９Ｚ）オキシム異性体
を単離し1H NMR、13C NMR 及び赤外線スペクトルによっ
て確認されている。今までのところこれはエリスロマイ
シンＺ−オキシムの単離及び確認の最初で唯一の報告の
ままである。エリスロマイシンＡオキシムのＺ体の配置
を決定する同様の試みは単離し得る重要でない異性体の
無効性によって妨害されている。
ノ基の配置は、そのプロトン核磁気共鳴（1H NMR) のエ
リスロマイシンＢオキシムの主要異性体との比較に基づ
いて（９Ｅ）として帰属されている（Ｒ．Ｓ．エガン
（Egan) 、Ｌ．Ａ．フライベルグ（Freiberg）及びＷ．
Ｈ．ウォッシュバーン（Washburn) 、J. Org. Chem. １
９７４年第３９巻、２４９２頁）。エリスロマイシンＢ
系はエリスロマイシンＡ系と異なり、１２−ヒドロキシ
基は水素原子に置き換えられている。エリスロマイシン
Ｂ系に於て重要でない不安定な（９Ｚ）オキシム異性体
を単離し1H NMR、13C NMR 及び赤外線スペクトルによっ
て確認されている。今までのところこれはエリスロマイ
シンＺ−オキシムの単離及び確認の最初で唯一の報告の
ままである。エリスロマイシンＡオキシムのＺ体の配置
を決定する同様の試みは単離し得る重要でない異性体の
無効性によって妨害されている。
【０００５】本発明はエリスロマイシンＡオキシムの
（９Ｅ）−異性体を対応する（９Ｚ）−異性体に異性化
し、これまでは知られていない（９Ｚ）−異性体を安定
な結晶性物質として単離する方法に関する。上述の（９
Ｅ）−異性体と同様に（９Ｚ）−異性体も抗菌活性を有
し、新規な生成物を生ずる化学変性のための物質として
働く。
（９Ｅ）−異性体を対応する（９Ｚ）−異性体に異性化
し、これまでは知られていない（９Ｚ）−異性体を安定
な結晶性物質として単離する方法に関する。上述の（９
Ｅ）−異性体と同様に（９Ｚ）−異性体も抗菌活性を有
し、新規な生成物を生ずる化学変性のための物質として
働く。
【０００６】単一工程方法として構造：
【化９】 の９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロ
マイシンＡは構造：
マイシンＡは構造：
【化１０】 の９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロ
マイシンＡをプロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下
で塩基と反応させることによって得られる。塩基はアル
カリ金属水酸化物であり、溶媒はアルコールであること
が好ましい。塩基は水酸化リチウム（１水和物として）
であり、溶媒はエタノールであることが更に好ましい。
マイシンＡをプロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下
で塩基と反応させることによって得られる。塩基はアル
カリ金属水酸化物であり、溶媒はアルコールであること
が好ましい。塩基は水酸化リチウム（１水和物として）
であり、溶媒はエタノールであることが更に好ましい。
【０００７】本発明の方法の最適化には構造（III)の９
位のヒドロキシイミノ基を実質的に脱プロトン化するの
に十分な溶媒塩基性度を有する塩基及び溶媒の組み合わ
せを必要とする。更にその上オキシムアニオンはまた適
当な塩基及び溶媒の組み合わせを使用することによって
異性化方法を完了するのに必要な時間反応条件下でかな
り安定でなければならない。塩基を（III)に添加するこ
とにより次の等式に示される平衡条件が生じる。
位のヒドロキシイミノ基を実質的に脱プロトン化するの
に十分な溶媒塩基性度を有する塩基及び溶媒の組み合わ
せを必要とする。更にその上オキシムアニオンはまた適
当な塩基及び溶媒の組み合わせを使用することによって
異性化方法を完了するのに必要な時間反応条件下でかな
り安定でなければならない。塩基を（III)に添加するこ
とにより次の等式に示される平衡条件が生じる。
【化１１】
【０００８】アニオンに行なわれる処理にはオキシムア
ニオンのプロトン化を含み、中性オキシム生成混合物を
得、これから所望のＺ−異性体を結晶化又はクロマトグ
ラフィー後の結晶化によって単離する。
ニオンのプロトン化を含み、中性オキシム生成混合物を
得、これから所望のＺ−異性体を結晶化又はクロマトグ
ラフィー後の結晶化によって単離する。
【０００９】平衡混合物中のＥ及びＺオキシムアニオン
（及び処理後の中性オキシム）の相対量は、制御するこ
とができ多くの要因に依存する。これらには（ａ）塩基
試薬の強度及び量（ｂ）対イオンＭのサイズ（ｃ）反応
溶媒及び（ｄ）反応温度を含む。適当な塩基には水酸化
物、アルコキシド、炭酸塩金属アミド、アミン及び金属
水素化物を含む。
（及び処理後の中性オキシム）の相対量は、制御するこ
とができ多くの要因に依存する。これらには（ａ）塩基
試薬の強度及び量（ｂ）対イオンＭのサイズ（ｃ）反応
溶媒及び（ｄ）反応温度を含む。適当な塩基には水酸化
物、アルコキシド、炭酸塩金属アミド、アミン及び金属
水素化物を含む。
【００１０】次の試薬リストは適当な塩基及び溶媒を例
示するものであるがこのリストは絶対的なものとして用
いるべきではなく、当業者に既知の他の塩基及び溶媒は
除外されない。好ましい塩基及び溶媒は＊印で示し、最
も好ましい塩基は†印で示す。塩基 １．水酸化物 ＊† LiOH 水酸化リチウム ＊† NaOH 水酸化ナトリウム ＊ KOH 水酸化カリウム CsOH 水酸化セシウム Ca(OH)2 水酸化カルシウム Mg(OH)2 水酸化マグネシウム ＊ Me4NOH 水酸化テトラメチルアンモニウム BnMe3NOH 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム Et4NOH 水酸化テトラエチルアンモニウム Bu4NOH 水酸化テトラブチルアンモニウム
示するものであるがこのリストは絶対的なものとして用
いるべきではなく、当業者に既知の他の塩基及び溶媒は
除外されない。好ましい塩基及び溶媒は＊印で示し、最
も好ましい塩基は†印で示す。塩基 １．水酸化物 ＊† LiOH 水酸化リチウム ＊† NaOH 水酸化ナトリウム ＊ KOH 水酸化カリウム CsOH 水酸化セシウム Ca(OH)2 水酸化カルシウム Mg(OH)2 水酸化マグネシウム ＊ Me4NOH 水酸化テトラメチルアンモニウム BnMe3NOH 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム Et4NOH 水酸化テトラエチルアンモニウム Bu4NOH 水酸化テトラブチルアンモニウム
【００１１】 ２．アルコキシド ＊† LiOMe リチウムメトキシド ＊† LiOEt リチウムエトキシド LiOiPr リチウムイソプロポキシド LiOnBu リチウムｎ−ブトキシド LiOsBu リチウムsec-ブトキシド ＊† NaOMe ナトリウムメトキシド ＊† NaOEt ナトリウムエトキシド NaOPr ナトリウムｎ−プロポキシド NaOiPr ナトリウムイソプロポキシド NaOnBu ナトリウムｎ−ブトキシド NaOsBu ナトリウムsec-ブトキシド NaOtBu ナトリウムtert- ブトキシド NaOSiMe3 ナトリウムトリメチルシラノレート KOMe カリウムメトキシド ＊ KOEt カリウムエトシキド KOtBu カリウムtert- ブトキシド KOSiMe3 カリウムトリメチルシラノエート KOsBu カリウムsec-ブトキシド CsOtBu セシウムtert- ブトキシド Ca(OMe)2 カルシウムメトキシド ＊ Mg(OEt)2 マグネシウムエトキシド Ti(OEt)4 チタニウム（IV) エトキシド Ti(OiPr)4 チタニウム（IV) イソプロポキシド BnMe3NOMe ベンジルトリメチルアンモニウムメトキシド
【００１２】
【００１３】 ４．アミド（非プロトン性溶媒中で使用） LiNH2 リチウムアミド LiNMe2 リチウムジメチルアミド ＊ LiNiPr2 リチウムジイソプロピルアミド LiN(C6H11)2 リチウムジシクロヘキシルアミド LiN(SiMe3)2 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド NaNH2 ナトリウムアミド KN(SiMe3)2 カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
【００１４】 ５．アミン ＊ TMG １．１．３．３−テトラメチルグアニジン DBU １．８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ− ７−エン プロトンスポンジ １．８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン
【００１５】
【００１６】 ７．溶媒 ａ．プロトン性 H2O ( 一般にアルコール溶媒と組み合わせて使用する） ＊† MeOH メタノール ＊† EtOH エタノール ＊ iPrOH イソプロパノール n-BuOH ｎ−ブタノール s-BuOH sec-ブタノール t-BuOH tert- ブタノール
【００１７】 ｂ．非プロトン性 ｉ．非極性（グループとしてこれらは一般にプロトン性又は極性溶媒と組合 わせて用いる） Et2O ジエチルエーテル THF テトラヒドロフラン DME ジメトキシエタン PhMe トルエン CH2Cl2 ジクロロメタン CHCl3 クロロホルム ii. 極性 ＊ DMF ジメチルホルムアミド DMAC ジメチルアセトアミド DMI １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン ＊ NEP １−エチル−２−ピロリジノン NMP １−メチル−２−ピロリジノン HMPA ヘキサメチルホスホルアミド MeNO2 ニトロメタン ＊ MeCN アセトニトリル ジオキサン ピリジン ＊ DMSO ジメチルスルホキシド
【００１８】本発明の反応はＥ−オキシム／溶媒の濃度
１〜２５w/v ％で行なわれることが好ましく、１０w/v
％が最も好ましい。使用される塩基の量は出発Ｅ−オキ
シムの量に基づいて１．０〜１０．０モル当量が好まし
く、１．０〜３．０モル当量が更に好ましく、２．０モ
ル当量が最も好ましい。反応は一般に０〜８０℃の温度
で行なわれ２２〜２５℃が更に好ましい。反応は０．５
時間から２０日間行なわれるが２０〜２４時間にわたっ
て行なわれることが最も好ましい。
１〜２５w/v ％で行なわれることが好ましく、１０w/v
％が最も好ましい。使用される塩基の量は出発Ｅ−オキ
シムの量に基づいて１．０〜１０．０モル当量が好まし
く、１．０〜３．０モル当量が更に好ましく、２．０モ
ル当量が最も好ましい。反応は一般に０〜８０℃の温度
で行なわれ２２〜２５℃が更に好ましい。反応は０．５
時間から２０日間行なわれるが２０〜２４時間にわたっ
て行なわれることが最も好ましい。
【００１９】更に次の実施例では本発明の実施の詳細を
具体的に説明する。当業者には本発明の実施に於て上記
で教示した別の塩基及び溶媒を用いる場合既知の変更を
用いることができることは容易に理解されるであろう。
具体的に説明する。当業者には本発明の実施に於て上記
で教示した別の塩基及び溶媒を用いる場合既知の変更を
用いることができることは容易に理解されるであろう。
【００２０】〔実施例１〕９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡの製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２４ｇ、３．２３モル）
をピリジン（５００ml）中エリスロマイシンＡ（１００
ｇ、純度約９５％、０．１２９モル、アルドリッヒケミ
カルCo. 社ミルウォーキー．ウィスコンシンから入手）
の溶液に加えた。得られた混合液を室温で２５時間撹拌
し、次に減圧下約４０℃で濃縮した。半固形残留物を高
真空下で一晩保持し、次にエタノール（６００ml）で１
５分間撹拌し、濾過した。集めた固形物を熱（５０℃）
エタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空下で
薄青色泡状物に蒸発させた。泡状物を水（８５０ml）と
振盪して濃厚なエマルジョンを得、これを室温で２．５
時間急速に撹拌して濾過し得る沈殿を得た。沈殿を集
め、水洗（１５０ml）し真空下で乾燥して白色固形物を
得た（１１７．７ｇ）。
イシンＡの製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩（２２４ｇ、３．２３モル）
をピリジン（５００ml）中エリスロマイシンＡ（１００
ｇ、純度約９５％、０．１２９モル、アルドリッヒケミ
カルCo. 社ミルウォーキー．ウィスコンシンから入手）
の溶液に加えた。得られた混合液を室温で２５時間撹拌
し、次に減圧下約４０℃で濃縮した。半固形残留物を高
真空下で一晩保持し、次にエタノール（６００ml）で１
５分間撹拌し、濾過した。集めた固形物を熱（５０℃）
エタノールで洗浄した。合わせた濾液と洗液を真空下で
薄青色泡状物に蒸発させた。泡状物を水（８５０ml）と
振盪して濃厚なエマルジョンを得、これを室温で２．５
時間急速に撹拌して濾過し得る沈殿を得た。沈殿を集
め、水洗（１５０ml）し真空下で乾燥して白色固形物を
得た（１１７．７ｇ）。
【００２１】粗オキシム塩酸塩を５％水性重炭酸ナトリ
ウム（１０００ml）と塩化メチレン（１０００ml）に懸
濁し、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを加えてpH９．５に調
整しながらこの混合液を撹拌した。層を分離し水性部分
を酢酸エチル（５００ml）とエチルエーテル（５００m
l）で抽出した。合わせた有機層と抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し濾過し、真空下で白色固形物（９２．３
ｇ）に蒸発させた。固形物を熱酢酸エチル（２５０ml）
に溶解し、この溶液を熱ヘキサン（４００ml）で希釈
し、冷蔵庫で一晩放置した。９−デオキソ−９（Ｅ）−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの結晶を集め、氷
冷ヘキサン（２５０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して白
色固形物（８８．５ｇ）を得た。
ウム（１０００ml）と塩化メチレン（１０００ml）に懸
濁し、５Ｎ水性水酸化ナトリウムを加えてpH９．５に調
整しながらこの混合液を撹拌した。層を分離し水性部分
を酢酸エチル（５００ml）とエチルエーテル（５００m
l）で抽出した。合わせた有機層と抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し濾過し、真空下で白色固形物（９２．３
ｇ）に蒸発させた。固形物を熱酢酸エチル（２５０ml）
に溶解し、この溶液を熱ヘキサン（４００ml）で希釈
し、冷蔵庫で一晩放置した。９−デオキソ−９（Ｅ）−
ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの結晶を集め、氷
冷ヘキサン（２５０ml）で洗浄し、真空下で乾燥して白
色固形物（８８．５ｇ）を得た。
【００２２】IR(CH2Cl2)3560, 3400 (br), 2980, 2950,
1735, 1460, 1389, 1165, 1110, 1085, 1050, 及び10
10cm-1.1 H NMR(CDCl3) δ5.05(dd, H-13), 4.90(d, H-1 ,,),
4.38(d, 1 , ), 4.01(m, H-5 ,, ), 3.99(d, H-3), 3.7
4(m, H-8), 3.66(s, H-11), 3.54(d, H-5), 3.45(m, H-
5 , ), 3.28(s, OCH3), 3.23(dd, H-2 , ) , 2.96(t, H
-4 ,,), 2.87(m,H-2), 2.64(q, H-10), 2.43(m, H-3
, ), 2.32(d, H-2 ,, eq), 2.27(s, N(CH3)2), 1.98
(m, H-4), 1.87(m, H-14a), 1.63(m, H-4 , eq), 及
び1.46(s, 6-CH3).1 H NMR(CD3OD) δ5.19(dd, H-13), 4.48(d, H-1 , ),
4.15(dq, H-5,,), 3.98(d, H-3), 3.76(m, H-8), 3.70
(m, H-5 ,), 3.67(s, H-11), 3.58(d, H-5), 3.33(s, O
CH3), 3.23(dd, H-2 , ), 3.01(d, H-4 ,, ), 2.92(m,
H-2), 2.72(m, H-10), 2.70(m, H-3 , ), 2.43(d, H-2
,, eq), 2.33(s, N(CH3)2), 2.01(m, H-4), 1.88(m, H
-14a), 1.72(m, H-4 , eq), 1.58(dd, H-2 ,, ax), 1.4
8(m, H-14b), 1.45(s, 6-CH3), 1.26(d, 5 ,, -CH3),
1.23(s, 3 ,, -CH3),1.14(s, 12-CH3), 1.10(d, 4-C
H3), 1.05(d, 8-CH3), 及び 0.84(t,CH2CＨ 3).13 C NMR(CDCl3)δ175.3, 171.3, 103.1, 96.3, 83.5, 8
0.3, 78.1, 77.1, 75.1, 74.3, 72.6, 71.2, 70.9, 68.
8, 65.4, 65.3, 49.4, 44.6, 40.3, 38.8, 37.8, 35.1,
32.6, 29.2, 27.0, 25.4, 21.5, 21.3, 18.7, 18.6, 1
6.3, 14.3, 10.6,及び 9.3.13 C NMR(CD3OD)δ177.5, 171.6, 104.0, 98.0, 84.2, 8
1.2, 79.3, 78.3, 76.3, 74.2, 72.9, 72.2, 69.0, 66.
7, 65.2, 50.0, 46.3, 40.7, 39.3, 36.2, 32.0, 27.4,
26.7, 22.3, 22.0, 21.6, 19.3, 19.1, 17.3, 16.6, 1
4.8, 11.2, 及び 10.2. EI質量スペクトル, m/e 748, 590, 574, 462, 431, 41
6, 398, 174, 159, 158, 及び 116.
1735, 1460, 1389, 1165, 1110, 1085, 1050, 及び10
10cm-1.1 H NMR(CDCl3) δ5.05(dd, H-13), 4.90(d, H-1 ,,),
4.38(d, 1 , ), 4.01(m, H-5 ,, ), 3.99(d, H-3), 3.7
4(m, H-8), 3.66(s, H-11), 3.54(d, H-5), 3.45(m, H-
5 , ), 3.28(s, OCH3), 3.23(dd, H-2 , ) , 2.96(t, H
-4 ,,), 2.87(m,H-2), 2.64(q, H-10), 2.43(m, H-3
, ), 2.32(d, H-2 ,, eq), 2.27(s, N(CH3)2), 1.98
(m, H-4), 1.87(m, H-14a), 1.63(m, H-4 , eq), 及
び1.46(s, 6-CH3).1 H NMR(CD3OD) δ5.19(dd, H-13), 4.48(d, H-1 , ),
4.15(dq, H-5,,), 3.98(d, H-3), 3.76(m, H-8), 3.70
(m, H-5 ,), 3.67(s, H-11), 3.58(d, H-5), 3.33(s, O
CH3), 3.23(dd, H-2 , ), 3.01(d, H-4 ,, ), 2.92(m,
H-2), 2.72(m, H-10), 2.70(m, H-3 , ), 2.43(d, H-2
,, eq), 2.33(s, N(CH3)2), 2.01(m, H-4), 1.88(m, H
-14a), 1.72(m, H-4 , eq), 1.58(dd, H-2 ,, ax), 1.4
8(m, H-14b), 1.45(s, 6-CH3), 1.26(d, 5 ,, -CH3),
1.23(s, 3 ,, -CH3),1.14(s, 12-CH3), 1.10(d, 4-C
H3), 1.05(d, 8-CH3), 及び 0.84(t,CH2CＨ 3).13 C NMR(CDCl3)δ175.3, 171.3, 103.1, 96.3, 83.5, 8
0.3, 78.1, 77.1, 75.1, 74.3, 72.6, 71.2, 70.9, 68.
8, 65.4, 65.3, 49.4, 44.6, 40.3, 38.8, 37.8, 35.1,
32.6, 29.2, 27.0, 25.4, 21.5, 21.3, 18.7, 18.6, 1
6.3, 14.3, 10.6,及び 9.3.13 C NMR(CD3OD)δ177.5, 171.6, 104.0, 98.0, 84.2, 8
1.2, 79.3, 78.3, 76.3, 74.2, 72.9, 72.2, 69.0, 66.
7, 65.2, 50.0, 46.3, 40.7, 39.3, 36.2, 32.0, 27.4,
26.7, 22.3, 22.0, 21.6, 19.3, 19.1, 17.3, 16.6, 1
4.8, 11.2, 及び 10.2. EI質量スペクトル, m/e 748, 590, 574, 462, 431, 41
6, 398, 174, 159, 158, 及び 116.
【００２３】〔実施例２〕
【化１２】 ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡの９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡへの変換 方法１ ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２０．０ｇ、２６．７ミリモル）を無水エタ
ノール（２００ml）中水酸化リチウム１水和物（２．２
５ｇ、５３．５ミリモル）の撹拌溶液に加えた。この溶
液を窒素でおおい室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で
蒸発させ残留物を酢酸エチル（２００ml）と食塩水（１
２０ml）に分配した。この混合液のpHを２Ｎ塩酸で１１
〜９．３に調整した。酢酸エチルを除去し、食塩水を更
に酢酸エチル（２００mlずつで２回）で再抽出した。合
わせた酢酸エチル抽出液を食塩水（１００ml）で洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で泡状
物（約２０ｇ）に蒸発させた。
イシンＡの９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノ
エリスロマイシンＡへの変換 方法１ ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２０．０ｇ、２６．７ミリモル）を無水エタ
ノール（２００ml）中水酸化リチウム１水和物（２．２
５ｇ、５３．５ミリモル）の撹拌溶液に加えた。この溶
液を窒素でおおい室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で
蒸発させ残留物を酢酸エチル（２００ml）と食塩水（１
２０ml）に分配した。この混合液のpHを２Ｎ塩酸で１１
〜９．３に調整した。酢酸エチルを除去し、食塩水を更
に酢酸エチル（２００mlずつで２回）で再抽出した。合
わせた酢酸エチル抽出液を食塩水（１００ml）で洗浄し
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で泡状
物（約２０ｇ）に蒸発させた。
【００２４】粗オキシム混合液を塩化メチレン（２２０
ml）に溶解し室温で１時間撹拌して濾過し得る白色固形
物（１８．７ｇ）を得た。この物質を酢酸エチル（１０
０ml）に溶解しニトロメタン（１００ml）で希釈し、溶
媒５０mlを真空下で蒸発させた。別のニトロメタン（５
０ml）を加え溶媒８０mlを真空下で蒸発させた。この溶
液に９（Ｚ）−異性体種を入れ、室温で３時間撹拌し
た。得られた懸濁液を濾過し、固形分をニトロメタン
（２０ml）ですすぎ窒素気流下で乾燥して９−デオキソ
−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１
４．８ｇ、収率７４％）を白色固形物として得た。 MP 157-164℃． IR(CHCl3) 3680, 3435(br), 2970, 2940, 1725, 1455,
1375, 1345, 1165, 1105, 1085, 1045, 1005, 及び 950
cm-1．
ml）に溶解し室温で１時間撹拌して濾過し得る白色固形
物（１８．７ｇ）を得た。この物質を酢酸エチル（１０
０ml）に溶解しニトロメタン（１００ml）で希釈し、溶
媒５０mlを真空下で蒸発させた。別のニトロメタン（５
０ml）を加え溶媒８０mlを真空下で蒸発させた。この溶
液に９（Ｚ）−異性体種を入れ、室温で３時間撹拌し
た。得られた懸濁液を濾過し、固形分をニトロメタン
（２０ml）ですすぎ窒素気流下で乾燥して９−デオキソ
−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１
４．８ｇ、収率７４％）を白色固形物として得た。 MP 157-164℃． IR(CHCl3) 3680, 3435(br), 2970, 2940, 1725, 1455,
1375, 1345, 1165, 1105, 1085, 1045, 1005, 及び 950
cm-1．
【００２５】1H NMR(CDCl3) δ5.01(dd, H-13), 4.87
(d, H-1 ,, ), 4.40(d, H-1 , ), 3.98(m, H-3 及び H
-5 ,, ), 3.80(s, H-11), 3.49(m, H-5 and H-5 , ),
3.27(s,OCH3), 3.21(dd, H-2 ,), 2.99(m, H-4 ,, ),
2.8(m, H-8, H-2 及び H-10),2.74(m, H-10), 2.43(m,
H-3 ,), 2.32(d, H-2 ,, eq), 2.27(s, N(CH3)2), 1.9
1(m, H-4), 1.87(m, H-14a), 1.63(m, H,-4 , eq), 1.5
1(m, H-2 ,, ax及びH-7), 1.42(m, H-14b), 1.37(s, 6-
CH3), 1.28(d, 10-CH3), 1.24(d, 5 ,, -CH3),1.19(s,
3 ,, -CH3), 1.18(d, 5 ,-CH3), 1.12(d, 2-CH3), 1.11
(s, 12-CH3),1.08(d, 8-CH3), 1.04(d, 4-CH3), 及び
0.79(t,CH2CＨ 3).1 H NMR(CD3OD) δ5.20(br d, H-13), 4.50(br d, H-
1 ,), 4.16(dq,H-5 ,,),4.02(d, H-3), 3.70(m, H-
5 ,), 3.56(br d, H-5), 3.34(s, OCH3), 3.25(dd,H-2
, ), 3.03(d, H-4 ,, ), 2.87(m, H-8), 2.84(m, H-2),
2.73(m, H-3 ,), 2.44(d, H-2 ,, eq), 2.33(s, N(C
H3)2), 1.97(m, H-4), 1.88(m, H-14a), 1.73(m, H-4 ,
eq), 1.64(m, H-7), 1.59(dd, H-2 ,,ax), 1.47(m, H-1
4b), 1.36(br ss, 6-CH3), 1.28(d, 5 ,, -CH3), 1.24
(s, 3 ,, -CH3), 1.18(m, 5 , -CH3, 2-CH3, 8-CH3 及
び 10-CH3)), 1.13(s, 12-CH3), 1.08(d, 4-CH3), 及び
0.86(t, CH2ＣＨ 3).13 C NMR(CDCl3)δ176.2, 168.2, 102.8, 95.9, 83.6(b
r), 79.3(br), 77.9, 77.3, 75.2, 75.1, 72.7, 71.0,
70.9, 68.8, 65.5, 65.3, 49.4, 40.2, 39.9(br), 37.8
(br), 35.7(br), 34.9, 34.1(br), 28.9, 26.0(br), 2
1.4, 21.3,19.8(br), 18.4, 16.8, 15.3(br), 10.7,
及び 9.2.13 C NMR(CD3OD)δ177.7, 170.0, 103.9, 97.7, 84.3(b
r), 80.7, 79.2,78.1,77.0(br), 76.1, 74.1, 72.8, 7
1.7(br), 69.2, 66.7, 65.1, 49.9, 46.2(br),41.8(b
r), 40.8, 40.5(br), 36.0, 33.8(br), 31.9, 26.7(b
r), 22.8, 21.8, 21.7(br), 21.6, 19.1, 17.5, 15.8(b
r), 12.2(br), 11.3, 及び 10.1. FAB 質量スペクトル ，m/e 749, 591, 416, 398, 174,
159, 158, 及び 116. 元素分析 C37H68N2O13 に対する計算値 Ｃ，５９．３４；Ｈ，９．１５；Ｎ，３．７４ 実測値 Ｃ，５９．１２；Ｈ，８．８０；Ｎ，３．８２
(d, H-1 ,, ), 4.40(d, H-1 , ), 3.98(m, H-3 及び H
-5 ,, ), 3.80(s, H-11), 3.49(m, H-5 and H-5 , ),
3.27(s,OCH3), 3.21(dd, H-2 ,), 2.99(m, H-4 ,, ),
2.8(m, H-8, H-2 及び H-10),2.74(m, H-10), 2.43(m,
H-3 ,), 2.32(d, H-2 ,, eq), 2.27(s, N(CH3)2), 1.9
1(m, H-4), 1.87(m, H-14a), 1.63(m, H,-4 , eq), 1.5
1(m, H-2 ,, ax及びH-7), 1.42(m, H-14b), 1.37(s, 6-
CH3), 1.28(d, 10-CH3), 1.24(d, 5 ,, -CH3),1.19(s,
3 ,, -CH3), 1.18(d, 5 ,-CH3), 1.12(d, 2-CH3), 1.11
(s, 12-CH3),1.08(d, 8-CH3), 1.04(d, 4-CH3), 及び
0.79(t,CH2CＨ 3).1 H NMR(CD3OD) δ5.20(br d, H-13), 4.50(br d, H-
1 ,), 4.16(dq,H-5 ,,),4.02(d, H-3), 3.70(m, H-
5 ,), 3.56(br d, H-5), 3.34(s, OCH3), 3.25(dd,H-2
, ), 3.03(d, H-4 ,, ), 2.87(m, H-8), 2.84(m, H-2),
2.73(m, H-3 ,), 2.44(d, H-2 ,, eq), 2.33(s, N(C
H3)2), 1.97(m, H-4), 1.88(m, H-14a), 1.73(m, H-4 ,
eq), 1.64(m, H-7), 1.59(dd, H-2 ,,ax), 1.47(m, H-1
4b), 1.36(br ss, 6-CH3), 1.28(d, 5 ,, -CH3), 1.24
(s, 3 ,, -CH3), 1.18(m, 5 , -CH3, 2-CH3, 8-CH3 及
び 10-CH3)), 1.13(s, 12-CH3), 1.08(d, 4-CH3), 及び
0.86(t, CH2ＣＨ 3).13 C NMR(CDCl3)δ176.2, 168.2, 102.8, 95.9, 83.6(b
r), 79.3(br), 77.9, 77.3, 75.2, 75.1, 72.7, 71.0,
70.9, 68.8, 65.5, 65.3, 49.4, 40.2, 39.9(br), 37.8
(br), 35.7(br), 34.9, 34.1(br), 28.9, 26.0(br), 2
1.4, 21.3,19.8(br), 18.4, 16.8, 15.3(br), 10.7,
及び 9.2.13 C NMR(CD3OD)δ177.7, 170.0, 103.9, 97.7, 84.3(b
r), 80.7, 79.2,78.1,77.0(br), 76.1, 74.1, 72.8, 7
1.7(br), 69.2, 66.7, 65.1, 49.9, 46.2(br),41.8(b
r), 40.8, 40.5(br), 36.0, 33.8(br), 31.9, 26.7(b
r), 22.8, 21.8, 21.7(br), 21.6, 19.1, 17.5, 15.8(b
r), 12.2(br), 11.3, 及び 10.1. FAB 質量スペクトル ，m/e 749, 591, 416, 398, 174,
159, 158, 及び 116. 元素分析 C37H68N2O13 に対する計算値 Ｃ，５９．３４；Ｈ，９．１５；Ｎ，３．７４ 実測値 Ｃ，５９．１２；Ｈ，８．８０；Ｎ，３．８２
【００２６】方法２：EtOH中１．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２５５mg、０．３４ミリモル）を無水エタノ
ール（２．５５ml）中水酸化リチウム１水和物（１４．
３mg、０．３４ミリモル）の溶液に加えた。得られた溶
液を室温で２５時間撹拌してから冷凍庫で−２０℃に６
８時間貯蔵した。室温に温めた後、この溶液を減圧下で
蒸発させて溶媒を除去した。希塩酸を加えてpHを９．２
に調整しながら残留物を飽和水性塩化ナトリウム（５m
l）及び酢酸エチル（５ml）と撹拌した。振盪後相を分
離し、水性部分を更に酢酸エチル（２．５mlずつで２
回）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩化ナト
リウム飽和溶液（４ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させて白色泡状物（２６３mg）を
得た。この物質の1H NMR分光法による試験は、９−デオ
キソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
と９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロ
マイシンＡの３１：６９混合物を示した。
イシンＡ（２５５mg、０．３４ミリモル）を無水エタノ
ール（２．５５ml）中水酸化リチウム１水和物（１４．
３mg、０．３４ミリモル）の溶液に加えた。得られた溶
液を室温で２５時間撹拌してから冷凍庫で−２０℃に６
８時間貯蔵した。室温に温めた後、この溶液を減圧下で
蒸発させて溶媒を除去した。希塩酸を加えてpHを９．２
に調整しながら残留物を飽和水性塩化ナトリウム（５m
l）及び酢酸エチル（５ml）と撹拌した。振盪後相を分
離し、水性部分を更に酢酸エチル（２．５mlずつで２
回）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩化ナト
リウム飽和溶液（４ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させて白色泡状物（２６３mg）を
得た。この物質の1H NMR分光法による試験は、９−デオ
キソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ
と９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロ
マイシンＡの３１：６９混合物を示した。
【００２７】方法３：EtOH中２．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２９１mg、０．３３３ミリモル）を無水エタ
ノール（２．９ml）中水酸化リチウム（３２．６mg、
０．７７６ミリモル）の溶液に加えた。得られた溶液を
窒素雰囲気下室温で２２．５時間撹拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、２Ｎ塩酸を加えてpH９に調整しながら残
留物を酢酸エチル（５ml）及び飽和塩化ナトリウム（５
ml）と撹拌した。この混合液を振盪し、相を分離し、水
性部分を更に酢酸エチル（２．５mlずつで２回）で抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩化ナトリウム飽和
溶液（４ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過、真空下で白色泡状物（２９９mg）に蒸発させた。こ
の物質は1H NMRにより９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２１：
７９の混合物であることを示した。
イシンＡ（２９１mg、０．３３３ミリモル）を無水エタ
ノール（２．９ml）中水酸化リチウム（３２．６mg、
０．７７６ミリモル）の溶液に加えた。得られた溶液を
窒素雰囲気下室温で２２．５時間撹拌した。溶媒を減圧
下で蒸発させ、２Ｎ塩酸を加えてpH９に調整しながら残
留物を酢酸エチル（５ml）及び飽和塩化ナトリウム（５
ml）と撹拌した。この混合液を振盪し、相を分離し、水
性部分を更に酢酸エチル（２．５mlずつで２回）で抽出
した。合わせた酢酸エチル抽出液を塩化ナトリウム飽和
溶液（４ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾
過、真空下で白色泡状物（２９９mg）に蒸発させた。こ
の物質は1H NMRにより９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２１：
７９の混合物であることを示した。
【００２８】方法４：EtOH中３．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２３９mg、０．３１９ミリモル）を無水エタ
ノール（２．４ml）中水酸化リチウム１水和物（４０．
２mg、０．９５７ミリモル）の混合液に加え、得られた
溶液を窒素雰囲気下室温で２１．７時間撹拌した。方法
３で記載したように処理して白色泡状物（２３６mg）を
得、これは1H NMRにより９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの１９：
８１の混合物からなることを示した。
イシンＡ（２３９mg、０．３１９ミリモル）を無水エタ
ノール（２．４ml）中水酸化リチウム１水和物（４０．
２mg、０．９５７ミリモル）の混合液に加え、得られた
溶液を窒素雰囲気下室温で２１．７時間撹拌した。方法
３で記載したように処理して白色泡状物（２３６mg）を
得、これは1H NMRにより９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの１９：
８１の混合物からなることを示した。
【００２９】方法５：EtOH中２．０ NaOEt 新しくカットしたナトリウム金属（４８mg、２．０８７
ミリモル）を窒素雰囲気下で無水エタノール（７．８m
l）に溶解した。９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ（７８２mg、１．０４３ミリ
モル）を加え得られた溶液を室温で撹拌した。数時間後
に薄層クロマトグラフィーにより出発オキシムとして同
定された結晶性沈殿が現われた。一晩撹拌した後この混
合液は再び澄明な溶液になった。５４時間後、反応混合
物の約半分（３．９ml）を取り除き、減圧下で蒸発させ
た。希塩酸（２Ｎ及び０．２Ｎ溶液）を添加してpH９．
２に調整しながら、このゴム状残留物を酢酸エチル（５
ml）と飽和水性塩化ナトリウム（５ml）で撹拌した。混
合液を振盪し、層を分離し、水性部分を更に酢酸エチル
（２．５mlずつで２回）で抽出した。合わせた酢酸エチ
ル溶液を飽和食塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過、減圧下で泡状物（３６１mg）に蒸発さ
せた。この物質は1H NMR分光法により９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び
９（Ｚ）異性体の２２：７８混合物からなることを示し
た。
ミリモル）を窒素雰囲気下で無水エタノール（７．８m
l）に溶解した。９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ（７８２mg、１．０４３ミリ
モル）を加え得られた溶液を室温で撹拌した。数時間後
に薄層クロマトグラフィーにより出発オキシムとして同
定された結晶性沈殿が現われた。一晩撹拌した後この混
合液は再び澄明な溶液になった。５４時間後、反応混合
物の約半分（３．９ml）を取り除き、減圧下で蒸発させ
た。希塩酸（２Ｎ及び０．２Ｎ溶液）を添加してpH９．
２に調整しながら、このゴム状残留物を酢酸エチル（５
ml）と飽和水性塩化ナトリウム（５ml）で撹拌した。混
合液を振盪し、層を分離し、水性部分を更に酢酸エチル
（２．５mlずつで２回）で抽出した。合わせた酢酸エチ
ル溶液を飽和食塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過、減圧下で泡状物（３６１mg）に蒸発さ
せた。この物質は1H NMR分光法により９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び
９（Ｚ）異性体の２２：７８混合物からなることを示し
た。
【００３０】方法６：EtOH中２．０ NaOH 方法５の反応混合液の残りの半分を水（０．０１８８m
l、１．０４ミリモル）で処理してエタノール中ほとん
ど水酸化ナトリウムとオキシムからなる溶液を得た。こ
の溶液を室温で２３時間撹拌し、次いで方法５で記載し
たように処理して白色泡状物（４０２mg）を得た。この
物質は1H NMRにより９−デオキシ−９−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び９（Ｚ）異性体の
２４：７６混合物からなことを示した。
l、１．０４ミリモル）で処理してエタノール中ほとん
ど水酸化ナトリウムとオキシムからなる溶液を得た。こ
の溶液を室温で２３時間撹拌し、次いで方法５で記載し
たように処理して白色泡状物（４０２mg）を得た。この
物質は1H NMRにより９−デオキシ−９−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び９（Ｚ）異性体の
２４：７６混合物からなことを示した。
【００３１】方法７：MeOH中２．０ LiOH 水酸化リチウム１水和物（３７mg、０．８８ミリモ
ル）、９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリ
スロマイシンＡ（３３０mg、０．４４ミリモル）及びメ
タノール（３．３ml）の溶液を室温で６５．５時間撹拌
した。次のこの溶液を−２０℃で１３日間貯蔵した後室
温に温め、溶媒を減圧下で蒸発させた。希塩酸を添加し
てpH９．２に調整しながら、残留物を酢酸エチル（５m
l）及び飽和食塩水（５ml）と撹拌した。この混合液を
振盪し、層を分離し、水性部分を更に酢酸エチル（２．
５mlずつで２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液
を飽和食塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下で蒸発させて白色泡状物（３２４mg）を得
た。この物質のＮＭＲ分析は、９（Ｅ）：９（Ｚ）９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ生
成物比４５：５５を示した。
ル）、９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリ
スロマイシンＡ（３３０mg、０．４４ミリモル）及びメ
タノール（３．３ml）の溶液を室温で６５．５時間撹拌
した。次のこの溶液を−２０℃で１３日間貯蔵した後室
温に温め、溶媒を減圧下で蒸発させた。希塩酸を添加し
てpH９．２に調整しながら、残留物を酢酸エチル（５m
l）及び飽和食塩水（５ml）と撹拌した。この混合液を
振盪し、層を分離し、水性部分を更に酢酸エチル（２．
５mlずつで２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液
を飽和食塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下で蒸発させて白色泡状物（３２４mg）を得
た。この物質のＮＭＲ分析は、９（Ｅ）：９（Ｚ）９−
デオキソ−９−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ生
成物比４５：５５を示した。
【００３２】方法８：MeOH中２．０ NaOMe 無水メタノール（３．５ml）中９−デオキソ−９（Ｅ）
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３７５mg、
０．５ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、メタノール
性ナトリウムメトキシド（２５重量％溶液０．２３ml、
１．０１ミリモル）を注射器で加えながら窒素雰囲気下
で撹拌した。冷却浴を取り除き、この溶液を窒素下室温
で６６時間撹拌した。次にこの溶液を−２０℃で１３．
３日間貯蔵した後、方法７で記載したように白色泡状物
（３２９mg）に処理した。この生成物は1H NMR分光法で
定量した場合、９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡの３５：６５混合物
であった。
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（３７５mg、
０．５ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、メタノール
性ナトリウムメトキシド（２５重量％溶液０．２３ml、
１．０１ミリモル）を注射器で加えながら窒素雰囲気下
で撹拌した。冷却浴を取り除き、この溶液を窒素下室温
で６６時間撹拌した。次にこの溶液を−２０℃で１３．
３日間貯蔵した後、方法７で記載したように白色泡状物
（３２９mg）に処理した。この生成物は1H NMR分光法で
定量した場合、９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイ
ミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡの３５：６５混合物
であった。
【００３３】方法９：MeOH中１０．０ NaOMe 無水メタノール（４．７０ml）中９−デオキソ−９
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１００
mg、０．１３４ミリモル）の溶液をナトリウムメトキシ
ド（メタノール中２５重量％溶液０．３０５ml、１．３
３５ミリモル）を処理し、室温で７４．５時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、２Ｎ塩酸で水性層をpH
９．４に調整しながら残留物を酢酸エチル（５ml）及び
飽和食塩水（５ml）と撹拌した。この混合液を振盪し、
層を分離し、水性部分を更に酢酸エチル（２．５mlずつ
で２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を食塩水
（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減
圧下で蒸発させて白色泡状物（１０２mg）を得た。この
物質は1H NMR分光法により９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び９（Ｚ）異
性体の２６：７４混合物からなることを示した。
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡ（１００
mg、０．１３４ミリモル）の溶液をナトリウムメトキシ
ド（メタノール中２５重量％溶液０．３０５ml、１．３
３５ミリモル）を処理し、室温で７４．５時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、２Ｎ塩酸で水性層をpH
９．４に調整しながら残留物を酢酸エチル（５ml）及び
飽和食塩水（５ml）と撹拌した。この混合液を振盪し、
層を分離し、水性部分を更に酢酸エチル（２．５mlずつ
で２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル溶液を食塩水
（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減
圧下で蒸発させて白色泡状物（１０２mg）を得た。この
物質は1H NMR分光法により９−デオキソ−９−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び９（Ｚ）異
性体の２６：７４混合物からなることを示した。
【００３４】方法１０：iPrOH 中２．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２７９mg、０．３６１ミリモル）をイソプロ
パノール（２．７ml）中水酸化リチウム１水和物（３
０．３mg、０．７２１ミリモル）の部分溶液に加え、こ
の混合液を蓋をしたフラスコ中室温で撹拌した。数分で
微細な白色沈殿が生成し、一晩撹拌した後この混合液は
混濁した懸濁液になった。２１時間後、この混合液を−
２０℃の冷凍庫に移し、そこで１５日間貯蔵した。室温
に温めた後、この溶媒を真空下で蒸発させ希塩酸でpH
９．２に調整しながら酢酸エチル（５ml）及び飽和食塩
水（５ml）と撹拌した。この混合液を振盪し、層を分離
し、水相を更に酢酸エチル（２．５mlずつで２回）で抽
出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和食塩水（４ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、真空下で蒸
発させて白色泡状物（２４９mg）を得た。生成物は1H N
MR分光法で定量した場合９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２６：
７４混合物であった。
イシンＡ（２７９mg、０．３６１ミリモル）をイソプロ
パノール（２．７ml）中水酸化リチウム１水和物（３
０．３mg、０．７２１ミリモル）の部分溶液に加え、こ
の混合液を蓋をしたフラスコ中室温で撹拌した。数分で
微細な白色沈殿が生成し、一晩撹拌した後この混合液は
混濁した懸濁液になった。２１時間後、この混合液を−
２０℃の冷凍庫に移し、そこで１５日間貯蔵した。室温
に温めた後、この溶媒を真空下で蒸発させ希塩酸でpH
９．２に調整しながら酢酸エチル（５ml）及び飽和食塩
水（５ml）と撹拌した。この混合液を振盪し、層を分離
し、水相を更に酢酸エチル（２．５mlずつで２回）で抽
出した。合わせた酢酸エチル溶液を飽和食塩水（４ml）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、真空下で蒸
発させて白色泡状物（２４９mg）を得た。生成物は1H N
MR分光法で定量した場合９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒド
ロキシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの２６：
７４混合物であった。
【００３５】方法１１：MeCN中１．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（５００mg、０．６６８ミリモル）、水酸化リ
チウム１水和物（２８mg、０．６６８ミリモル）及び無
水エタノール（５ml）の混合液を室温で１０分間撹拌し
て溶液を得た。この溶液を減圧下で蒸発させて残留物を
得、これをエタノール（１０ml）で２回希釈し、減圧下
で蒸発させ次に無水アセトニトリル（５ml）に懸濁させ
減圧下で蒸発させた。固形残留物を無水アセトニトリル
（５ml）に懸濁させ、この混合液を室温で１８日間撹拌
した。溶媒を減圧下で蒸発させ、希塩酸を添加して水相
をpH９．５に調整しながら酢酸エチル（５ml）及び塩化
ナトリウム飽和水溶液（５ml）と撹拌した。この混合液
を振盪し、層を分離し、水性部分を別の酢酸エチル
（２．５mlずつ２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル
溶液を食塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過、減圧下で蒸発させて泡状物（４４２mg）を
得た。この物質は1H NMR分光法により９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び
９（Ｚ）異性体の４４：５６混合物からなることを示し
た。
イシンＡ（５００mg、０．６６８ミリモル）、水酸化リ
チウム１水和物（２８mg、０．６６８ミリモル）及び無
水エタノール（５ml）の混合液を室温で１０分間撹拌し
て溶液を得た。この溶液を減圧下で蒸発させて残留物を
得、これをエタノール（１０ml）で２回希釈し、減圧下
で蒸発させ次に無水アセトニトリル（５ml）に懸濁させ
減圧下で蒸発させた。固形残留物を無水アセトニトリル
（５ml）に懸濁させ、この混合液を室温で１８日間撹拌
した。溶媒を減圧下で蒸発させ、希塩酸を添加して水相
をpH９．５に調整しながら酢酸エチル（５ml）及び塩化
ナトリウム飽和水溶液（５ml）と撹拌した。この混合液
を振盪し、層を分離し、水性部分を別の酢酸エチル
（２．５mlずつ２回）で抽出した。合わせた酢酸エチル
溶液を食塩水（５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過、減圧下で蒸発させて泡状物（４４２mg）を
得た。この物質は1H NMR分光法により９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び
９（Ｚ）異性体の４４：５６混合物からなることを示し
た。
【００３６】方法１２：DMF 中１．０ LiOH ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（５００mg、０．６６８ミリモル）、水酸化リ
チウム１水和物（２８mg）及びジメチルホルムアミド
（５ml）を蓋をしたフラスコ中室温で撹拌した。数時間
後最初の懸濁液が溶液になった。１８日と１８時間撹拌
した後、この溶液を減圧下で蒸発させ残留物を方法１１
で記載したように処理して泡状物（４０２mg）を得た。
この物質の1H NMR分光法による分析は９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び
９（Ｚ）異性体の６２：３８混合物を示した。
イシンＡ（５００mg、０．６６８ミリモル）、水酸化リ
チウム１水和物（２８mg）及びジメチルホルムアミド
（５ml）を蓋をしたフラスコ中室温で撹拌した。数時間
後最初の懸濁液が溶液になった。１８日と１８時間撹拌
した後、この溶液を減圧下で蒸発させ残留物を方法１１
で記載したように処理して泡状物（４０２mg）を得た。
この物質の1H NMR分光法による分析は９−デオキソ−９
−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの９（Ｅ）及び
９（Ｚ）異性体の６２：３８混合物を示した。
【００３７】方法１３：MeCN中１．２ ＬｉＮ（ＳｉＭ
ｅ３）２ 無水アセトニトリル（４ｍｌ）中９−デオキソ−９
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシン（５００m
g、０．６６８ミリモル）の懸濁液をリチウムヘキサメ
チルジシラジド（ヘキサン中１Ｍ溶液０．８０ml、０．
８０ミリモル）で処理した。得られた懸濁液は急速に溶
液になり、室温で数日撹拌した後再び懸濁液になた。１
８日と１９時間後、この反応混合液を方法１１で記載し
たように処理して泡状物（４２３mg）を得た。この物質
は1H NMR分光法により９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡ及び９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの５０：
５０混合物であることを示した。
ｅ３）２ 無水アセトニトリル（４ｍｌ）中９−デオキソ−９
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシン（５００m
g、０．６６８ミリモル）の懸濁液をリチウムヘキサメ
チルジシラジド（ヘキサン中１Ｍ溶液０．８０ml、０．
８０ミリモル）で処理した。得られた懸濁液は急速に溶
液になり、室温で数日撹拌した後再び懸濁液になた。１
８日と１９時間後、この反応混合液を方法１１で記載し
たように処理して泡状物（４２３mg）を得た。この物質
は1H NMR分光法により９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡ及び９−デオキソ−９
（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの５０：
５０混合物であることを示した。
【００３８】〔実施例３〕９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡの結晶化 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ及び９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの３：１混合物（３０．０ｇ）を
十分に撹拌した酢酸エチル（６０ml）に２分間にわたっ
て加えた。溶液を得た後、塩化メチレン（１２０ml）を
急速に加え、得られた懸濁液を氷浴中で１時間撹拌し
た。沈殿を濾別し、塩化メチレン（６０ml）で洗浄し、
窒素気流下で乾燥して９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの８６：
１４混合物（２６．５ｇ）を得た。
イシンＡの結晶化 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ及び９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミ
ノエリスロマイシンＡの３：１混合物（３０．０ｇ）を
十分に撹拌した酢酸エチル（６０ml）に２分間にわたっ
て加えた。溶液を得た後、塩化メチレン（１２０ml）を
急速に加え、得られた懸濁液を氷浴中で１時間撹拌し
た。沈殿を濾別し、塩化メチレン（６０ml）で洗浄し、
窒素気流下で乾燥して９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロ
キシイミノエリスロマイシンＡと９−デオキソ−９
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡの８６：
１４混合物（２６．５ｇ）を得た。
【００３９】酢酸エチル（６０ml）中上記固形物の溶液
を塩化メチレン（１２０ml）で希釈した。得られた懸濁
液を氷浴中で１時間冷却し次いで濾過した。集めた固形
物を塩化メチレン（６０ml）ですすぎ、窒素気流下で乾
燥して９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリ
スロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡの９５：５混合物（２３．４
ｇ）を得た。式（II) のＺ−異性体は塩基性であって酸
付加塩を生成する。医薬的に使用し得る酸付加塩は無毒
性塩であり、一般に当業者によく知られた方法によって
製造することができる。
を塩化メチレン（１２０ml）で希釈した。得られた懸濁
液を氷浴中で１時間冷却し次いで濾過した。集めた固形
物を塩化メチレン（６０ml）ですすぎ、窒素気流下で乾
燥して９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリ
スロマイシンＡと９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡの９５：５混合物（２３．４
ｇ）を得た。式（II) のＺ−異性体は塩基性であって酸
付加塩を生成する。医薬的に使用し得る酸付加塩は無毒
性塩であり、一般に当業者によく知られた方法によって
製造することができる。
【００４０】一般に酸付加塩の製造の場合、式（II) の
化合物を化学量論量の適当な酸と不活性溶媒中で混合
し、次に塩を溶媒蒸発又は塩が自然に沈殿する場合は濾
過、又は共溶媒又は非極性共溶媒を用いて沈殿後濾過に
よって回収する。
化合物を化学量論量の適当な酸と不活性溶媒中で混合
し、次に塩を溶媒蒸発又は塩が自然に沈殿する場合は濾
過、又は共溶媒又は非極性共溶媒を用いて沈殿後濾過に
よって回収する。
【００４１】代表的は塩としては次の塩を包含する。 酢塩酸 ラクトビオン酸塩 ベンゼンスルホン酸塩 ラウリン酸塩 安息香酸塩 リンゴ酸塩 重炭酸塩 マレイン酸塩 重硫酸塩 マンデル酸塩 重酒石酸塩 メシレート ホウ酸塩 メチル臭化物 臭化物 メチル硝酸塩 カルシウムエデテート メチル硫酸塩 ウムシレート 粘液酸塩 炭酸塩 ナプシレート 塩化物 硝酸塩 クラブラネート オレイン酸塩 クエン酸塩 シュウ酸塩 二塩酸塩 パモエート（エンボネー
ト） エデテート パルミチン酸塩 エジシレート パントテン酸塩 エストレート リン酸塩／二リン酸塩 エシレート ポリガラクトウロン酸塩 エチルコハク酸塩 サリチル酸塩 フマル酸塩 ステアリン酸塩 グルセプテート 塩基性酢酸塩 グルコン酸塩 コハク酸塩 グルコヘプトン酸塩 グルタミン酸塩 タンニン酸塩 グリコリルアルサニル酸塩 酒石酸塩 ヘキシルレゾルシネート ラオクレート ヒドラバミン トシレート 臭化水素酸塩 トリエチオダイド 塩酸塩 吉草酸塩 ヨウ化物 イセチオン酸塩 乳酸塩
ト） エデテート パルミチン酸塩 エジシレート パントテン酸塩 エストレート リン酸塩／二リン酸塩 エシレート ポリガラクトウロン酸塩 エチルコハク酸塩 サリチル酸塩 フマル酸塩 ステアリン酸塩 グルセプテート 塩基性酢酸塩 グルコン酸塩 コハク酸塩 グルコヘプトン酸塩 グルタミン酸塩 タンニン酸塩 グリコリルアルサニル酸塩 酒石酸塩 ヘキシルレゾルシネート ラオクレート ヒドラバミン トシレート 臭化水素酸塩 トリエチオダイド 塩酸塩 吉草酸塩 ヨウ化物 イセチオン酸塩 乳酸塩
【００４２】式IIの化合物は他のマクロライド抗生物質
の合成に於て中間体として使用することができる。次の
実施例は他のマクロライドを得るために使用することが
できる合成方法を具体的に説明するためのものである。
の合成に於て中間体として使用することができる。次の
実施例は他のマクロライドを得るために使用することが
できる合成方法を具体的に説明するためのものである。
【００４３】〔実施例４〕
【化１３】
【化１４】 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡのベックマン転位による８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ及び９−デオキソ−６−デオキソ
−６．９−エポキシ−８ａ．９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２００mg、０．２７ミリモル）をアセトン
（２ml）に溶解し、得られた溶液を氷浴に冷却し窒素雰
囲気下で撹拌した。水（２ml）中重炭酸ナトリウム（８
４mg、１．０ミリモル）の溶液を加え、次にｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド（１００mg、０．５３ミリモル）
のアセトン溶液（２ml）を５分間にわたって滴下した。
イシンＡのベックマン転位による８ａ−アザ−８ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ及び９−デオキソ−６−デオキソ
−６．９−エポキシ−８ａ．９−ジデヒドロ−８ａ−ア
ザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（２００mg、０．２７ミリモル）をアセトン
（２ml）に溶解し、得られた溶液を氷浴に冷却し窒素雰
囲気下で撹拌した。水（２ml）中重炭酸ナトリウム（８
４mg、１．０ミリモル）の溶液を加え、次にｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド（１００mg、０．５３ミリモル）
のアセトン溶液（２ml）を５分間にわたって滴下した。
【００４４】０〜５℃で１．５時間撹拌した後この混合
液を塩化メチレン（１０ml）と水（５ml）で希釈し、２
N HCl でpH１０〜５．５に調整した。塩化メチレン層を
捨て、水層を別の塩化メチレン（１０mlずつで２回）で
洗浄しこれも捨てた。塩化メチレン（１０ml）を水層に
加え、２．５N NaOHでpH８．５に調整した。塩化メチレ
ン層を除去し、水層を更に塩化メチレン（２０mlずつで
２回）で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空下で蒸発させて
標記化合物の混合物を泡状物（１５０mg）として得た。
液を塩化メチレン（１０ml）と水（５ml）で希釈し、２
N HCl でpH１０〜５．５に調整した。塩化メチレン層を
捨て、水層を別の塩化メチレン（１０mlずつで２回）で
洗浄しこれも捨てた。塩化メチレン（１０ml）を水層に
加え、２．５N NaOHでpH８．５に調整した。塩化メチレ
ン層を除去し、水層を更に塩化メチレン（２０mlずつで
２回）で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空下で蒸発させて
標記化合物の混合物を泡状物（１５０mg）として得た。
【００４５】上記混合物を分取用層クロマトグラフィー
（２枚の０．１mm×２０×２０cmアナルテック シリカ
ゲルＧＦプレート、６０：１０：１の塩化メチレン−メ
タノール−濃縮水酸化アンモニウムで展開及び溶離す
る）で精製して、８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（９５mg、収率４８％）及び９−デオキソ−６−
デオキシ−６−９−エポキシ−８ａ．９−ジデヒドロ８
ａ．９−アンヒドロ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（３３mg、収率１７％）を得た。
（２枚の０．１mm×２０×２０cmアナルテック シリカ
ゲルＧＦプレート、６０：１０：１の塩化メチレン−メ
タノール−濃縮水酸化アンモニウムで展開及び溶離す
る）で精製して、８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（９５mg、収率４８％）及び９−デオキソ−６−
デオキシ−６−９−エポキシ−８ａ．９−ジデヒドロ８
ａ．９−アンヒドロ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（３３mg、収率１７％）を得た。
【００４６】〔実施例５〕
【化１５】
【化１６】 ９−デオキソ−６−デオキシ−９．１２−エポキシ−８
ａ．９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ及び９−デオキソ−６−デオキシ−６．９−
エポキシ−８ａ．９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡより９−デオキソ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（５ｇ、６．６８ミリモル）を氷冷ピリジン
（５０ml）に溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド（２．５ｇ、１３．１ミリモル）のエチルエ
ーテル（２５ml）溶液を１０分間かけて加えた。この溶
液を２時間氷浴冷却しながら撹拌し、この時溶媒を真空
下で蒸発させた。残留物を水（２００ml）と塩化メチレ
ン（２００ml）に分配した。塩化メチレンを捨て、更に
塩化メチレン（２００ml）を加えた。この混合液のpHを
２．５Ｎ水酸化ナトリウムで５．５に調整し、塩化メチ
レン洗液を除去した。更に塩化メチレン（２００ml）を
加え、混合液のpHを２．５Ｎ水酸化ナトリウムで５．３
〜６．０に調整した。塩化メチレン洗液を除去し、更に
塩化メチレン（２００ml）を加えた。この混合液のpHを
２．５Ｎ水酸化ナトリウムで５．８〜９．５に調整し
た。塩化メチレン抽出液を除去し、水層を更に塩化メチ
レン（２００mlずつで２回）で再抽出した。pH９．５混
合液から合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、真空下で蒸発させて、９−デオキソ−６−デ
オキシ−９．１２−エポキシ−８ａ．９−ジデヒドロ−
８ａ．アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び９−デ
オキソ−６−デオキシ−６．９−エポキシ−８ａ．９−
ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａの３：１混合物を薄黄色泡状物（４ｇ）として得た。
ａ．９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ及び９−デオキソ−６−デオキシ−６．９−
エポキシ−８ａ．９−ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−
ホモエリスロマイシンＡより９−デオキソ−８ａ−アザ
−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの合成 ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマ
イシンＡ（５ｇ、６．６８ミリモル）を氷冷ピリジン
（５０ml）に溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド（２．５ｇ、１３．１ミリモル）のエチルエ
ーテル（２５ml）溶液を１０分間かけて加えた。この溶
液を２時間氷浴冷却しながら撹拌し、この時溶媒を真空
下で蒸発させた。残留物を水（２００ml）と塩化メチレ
ン（２００ml）に分配した。塩化メチレンを捨て、更に
塩化メチレン（２００ml）を加えた。この混合液のpHを
２．５Ｎ水酸化ナトリウムで５．５に調整し、塩化メチ
レン洗液を除去した。更に塩化メチレン（２００ml）を
加え、混合液のpHを２．５Ｎ水酸化ナトリウムで５．３
〜６．０に調整した。塩化メチレン洗液を除去し、更に
塩化メチレン（２００ml）を加えた。この混合液のpHを
２．５Ｎ水酸化ナトリウムで５．８〜９．５に調整し
た。塩化メチレン抽出液を除去し、水層を更に塩化メチ
レン（２００mlずつで２回）で再抽出した。pH９．５混
合液から合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、真空下で蒸発させて、９−デオキソ−６−デ
オキシ−９．１２−エポキシ−８ａ．９−ジデヒドロ−
８ａ．アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び９−デ
オキソ−６−デオキシ−６．９−エポキシ−８ａ．９−
ジデヒドロ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシン
Ａの３：１混合物を薄黄色泡状物（４ｇ）として得た。
【００４７】メタノール（１００ml）中泡状物の溶液を
氷浴中で冷却し、ナトリウムボロヒドロリド（２．５
ｇ、６６ミリモル）で少しずつ１時間かけて処理した。
得られた溶液を氷浴冷却しながら更に２時間次いで室温
で一晩撹拌した。メタノール溶液のpHを２Ｎ塩酸で１
０．５〜２．５に調整した。５分後この溶液のpHを５Ｎ
水酸化ナトリウムで６にし溶媒を真空下で除去した。水
相のpHを５Ｎ水酸化ナトリウムで６．５に調整しながら
残留物を水（２００ml）及び塩化メチレン（２００ml）
と撹拌した。メチレンを５Ｎ水酸化ナトリウムで７．０
に調整した。塩化メチレンを除去し、更に塩化メチレン
（２００ml）を加えた。塩化メチレン相を捨て水相に新
しい塩化メチレン（２００ml）を加え、５Ｎ水酸化ナト
リウムでpH９．５に調整しながらこの混合液を撹拌し
た。塩化メチレン抽出液を除去し、水層を更に塩化メチ
レン（２００mlずつで２回）で再抽出した。pH９．５混
合液から合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、真空下で蒸発させて、粗生成物を泡状物
（３．４ｇ）として得た。
氷浴中で冷却し、ナトリウムボロヒドロリド（２．５
ｇ、６６ミリモル）で少しずつ１時間かけて処理した。
得られた溶液を氷浴冷却しながら更に２時間次いで室温
で一晩撹拌した。メタノール溶液のpHを２Ｎ塩酸で１
０．５〜２．５に調整した。５分後この溶液のpHを５Ｎ
水酸化ナトリウムで６にし溶媒を真空下で除去した。水
相のpHを５Ｎ水酸化ナトリウムで６．５に調整しながら
残留物を水（２００ml）及び塩化メチレン（２００ml）
と撹拌した。メチレンを５Ｎ水酸化ナトリウムで７．０
に調整した。塩化メチレンを除去し、更に塩化メチレン
（２００ml）を加えた。塩化メチレン相を捨て水相に新
しい塩化メチレン（２００ml）を加え、５Ｎ水酸化ナト
リウムでpH９．５に調整しながらこの混合液を撹拌し
た。塩化メチレン抽出液を除去し、水層を更に塩化メチ
レン（２００mlずつで２回）で再抽出した。pH９．５混
合液から合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、真空下で蒸発させて、粗生成物を泡状物
（３．４ｇ）として得た。
【００４８】上記泡状物をエタノール（１２ml）に溶解
し、この溶液を脱イオン水（１２ml）で希釈し、一晩撹
拌することによって標記化合物を結晶化した。得られた
懸濁液を濾過し、集めた固形分を２：１の水−エタノー
ル混合液（２ml）ですすぎ、窒素気流下で乾燥して９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（１．１５ｇ）を白色固形物として得た。
し、この溶液を脱イオン水（１２ml）で希釈し、一晩撹
拌することによって標記化合物を結晶化した。得られた
懸濁液を濾過し、集めた固形分を２：１の水−エタノー
ル混合液（２ml）ですすぎ、窒素気流下で乾燥して９−
デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
（１．１５ｇ）を白色固形物として得た。
【００４９】〔実施例６〕
【化１７】 ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡの合成 ９−デオキソ−６−デオキシ−６．９−エポキシ−８
ａ．９−ジデヒドロ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ（１００mg）、酢酸（４ml）及び酸化白金（１
２０mg）を２０００psi で一晩水素化した。この混合液
をセライトで濾過し、濾液を真空下で残留物に蒸発さ
せ、これを塩化メチレン（１２ml）と飽和重炭酸ナトリ
ウム（５ml）に分配した。塩化メチレンを除去し、水層
を塩化メチレン（５mlずつで２回）で再抽出した。合わ
せた塩化メチレン抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、真空下で油状物（６０mg）に蒸発させた。こ
の油状物を分取用薄層クロマトグラフィー（アナルテッ
ク０．１mm×２０×２０cm塩基性アルミナプレート、塩
化メチレン中５％メタノールで展開溶離する）で精製し
て標記化合物を白色泡状物（４２mg、収率４２％）とし
て得た。
ンＡの合成 ９−デオキソ−６−デオキシ−６．９−エポキシ−８
ａ．９−ジデヒドロ８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ（１００mg）、酢酸（４ml）及び酸化白金（１
２０mg）を２０００psi で一晩水素化した。この混合液
をセライトで濾過し、濾液を真空下で残留物に蒸発さ
せ、これを塩化メチレン（１２ml）と飽和重炭酸ナトリ
ウム（５ml）に分配した。塩化メチレンを除去し、水層
を塩化メチレン（５mlずつで２回）で再抽出した。合わ
せた塩化メチレン抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、真空下で油状物（６０mg）に蒸発させた。こ
の油状物を分取用薄層クロマトグラフィー（アナルテッ
ク０．１mm×２０×２０cm塩基性アルミナプレート、塩
化メチレン中５％メタノールで展開溶離する）で精製し
て標記化合物を白色泡状物（４２mg、収率４２％）とし
て得た。
【００５０】〔実施例７〕
【化１８】 ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−メチル−８ａ−ホモ
エリスロマイシンＡの合成 クロロホルム（６ml）中９−デオキソ−８ａ−アザ−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．００ｇ、１．３６ミ
リモル）の溶液を、３７％水性ホルムアルデヒド（０．
１０２ml、１．３６ミリモル）及び９８％ギ酸（０．１
０６ml、２．７６ミリモル）で処理した。得られた溶液
を４８時間加熱還流し、次に室温に冷却し、水（５０m
l）及び塩化メチレン（５０ml）の十分撹拌した混合液
に加えた。水相のpHを１Ｎ塩酸で５．４〜５．１に調整
した後、塩化メチレン層を除去し更に塩化メチレン（５
０ml）を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウムでpH６．０に調
整し、塩化メチレンを除去し、更に塩化メチレン（５０
ml）を加えた。次に１Ｎ水酸化ナトリウムでpH８．６に
し、塩化メチレン抽出液を除去し、水層を更に塩化メチ
レン（５０mlずつで２回）で再抽出した。pH８．６の水
性混合液から合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過、真空下で泡状物（７３５m
g）に蒸発させた。
エリスロマイシンＡの合成 クロロホルム（６ml）中９−デオキソ−８ａ−アザ−８
ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．００ｇ、１．３６ミ
リモル）の溶液を、３７％水性ホルムアルデヒド（０．
１０２ml、１．３６ミリモル）及び９８％ギ酸（０．１
０６ml、２．７６ミリモル）で処理した。得られた溶液
を４８時間加熱還流し、次に室温に冷却し、水（５０m
l）及び塩化メチレン（５０ml）の十分撹拌した混合液
に加えた。水相のpHを１Ｎ塩酸で５．４〜５．１に調整
した後、塩化メチレン層を除去し更に塩化メチレン（５
０ml）を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウムでpH６．０に調
整し、塩化メチレンを除去し、更に塩化メチレン（５０
ml）を加えた。次に１Ｎ水酸化ナトリウムでpH８．６に
し、塩化メチレン抽出液を除去し、水層を更に塩化メチ
レン（５０mlずつで２回）で再抽出した。pH８．６の水
性混合液から合わせた塩化メチレン抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過、真空下で泡状物（７３５m
g）に蒸発させた。
【００５１】エタノール（５ml）中この泡状物の溶液を
約３ml容量に濃縮し、脱イオン水（２ml）で希釈した。
２時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、集めた固
形物を冷たい１：１エタノール−水（６ml）ですすぎ、
窒素気流下で乾燥して標記化合物（５９０mg、収率５８
％）を白色固形物として得た。抗生物質として式（II)
の化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エ
リキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及び乳剤
のような経口投薬形で投与することができる。同様に静
脈内、腹腔内皮下又は筋肉内形態で全て医薬業者によく
知られた形態を用いて投与することができる。一般に好
ましい投与形は経口である。有効であるが無毒である量
の化合物は哺乳類抗生物質として使用することができ
る。
約３ml容量に濃縮し、脱イオン水（２ml）で希釈した。
２時間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、集めた固
形物を冷たい１：１エタノール−水（６ml）ですすぎ、
窒素気流下で乾燥して標記化合物（５９０mg、収率５８
％）を白色固形物として得た。抗生物質として式（II)
の化合物は錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、エ
リキシル剤、チンキ剤、懸濁液剤、シロップ剤及び乳剤
のような経口投薬形で投与することができる。同様に静
脈内、腹腔内皮下又は筋肉内形態で全て医薬業者によく
知られた形態を用いて投与することができる。一般に好
ましい投与形は経口である。有効であるが無毒である量
の化合物は哺乳類抗生物質として使用することができ
る。
【００５２】式（II) の化合物を使用する投薬用法は、
患者の型、種類、年令、体重、性別及び診療症状、治療
される症状の程度、投与経路、患者の腎及び肝機能及び
使用される個々の化合物又はその塩を含む種々の要因に
従って選択される。医師又は獣医師は症状の進行を予
防、阻止又は抑制するのに必要な薬剤の有効量を容易に
決定指示することができる。
患者の型、種類、年令、体重、性別及び診療症状、治療
される症状の程度、投与経路、患者の腎及び肝機能及び
使用される個々の化合物又はその塩を含む種々の要因に
従って選択される。医師又は獣医師は症状の進行を予
防、阻止又は抑制するのに必要な薬剤の有効量を容易に
決定指示することができる。
【００５３】必要とされる効果に使用される場合、式
（II) の化合物の投薬量は約０．２〜１２０mg１日体重
１kg当たり（mg／kg／日）であり、１０〜５０mg／kg／
日が好ましい。化合物は１回の日用量で投与するか又は
全日用量を１日２、３又は４回に分割して投与すること
が有利である。更にその上式（II) の化合物は適当な賦
形剤を用いて局所、耳又は眼用形態として投与すること
ができる。
（II) の化合物の投薬量は約０．２〜１２０mg１日体重
１kg当たり（mg／kg／日）であり、１０〜５０mg／kg／
日が好ましい。化合物は１回の日用量で投与するか又は
全日用量を１日２、３又は４回に分割して投与すること
が有利である。更にその上式（II) の化合物は適当な賦
形剤を用いて局所、耳又は眼用形態として投与すること
ができる。
【００５４】化合物（II) を使用する方法に於て化合物
は有効成分であり、典型的には意図した投与形即ち経口
錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関し
て適当に選択し、通常の医薬実施と一致した適当な医薬
希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書ではまとめて“担
体”物質と呼ぶ）と混合して投与される。
は有効成分であり、典型的には意図した投与形即ち経口
錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関し
て適当に選択し、通常の医薬実施と一致した適当な医薬
希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書ではまとめて“担
体”物質と呼ぶ）と混合して投与される。
【００５５】例えば錠剤又はカプセルとして経口投与の
場合、有効薬剤成分をラクトース、デンプン、スクロー
ス、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マン
ニトール、ソルビトール等の医薬的に使用し得る経口無
毒性の不活性担体と混合することができ、液体形として
経口投与の場合、経口薬剤成分をエタノール、グリセロ
ール、水等の医薬的に使用し得る経口無毒性の不活性担
体と混合することができる。更にその上所望又は必要な
場合適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物
に混合することもできる。適当な結合剤としてはデンプ
ン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような
天然糖、コーン甘味剤、アラビアゴム、トラガントゴム
又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、ワックス等を含む。崩壊剤としてはデンプン、メチ
ルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等
を含むが、これらに限定されない。
場合、有効薬剤成分をラクトース、デンプン、スクロー
ス、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マン
ニトール、ソルビトール等の医薬的に使用し得る経口無
毒性の不活性担体と混合することができ、液体形として
経口投与の場合、経口薬剤成分をエタノール、グリセロ
ール、水等の医薬的に使用し得る経口無毒性の不活性担
体と混合することができる。更にその上所望又は必要な
場合適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を混合物
に混合することもできる。適当な結合剤としてはデンプ
ン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースのような
天然糖、コーン甘味剤、アラビアゴム、トラガントゴム
又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル、ワックス等を含む。崩壊剤としてはデンプン、メチ
ルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等
を含むが、これらに限定されない。
【００５６】式（II) の化合物はまた小さな単ラメラ小
胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞のようなリ
ポソーム送達系として投与することもできる。リポソー
ムはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチ
ジルコリンのような種々のリン脂質から生成させること
ができる。
胞、大きな単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞のようなリ
ポソーム送達系として投与することもできる。リポソー
ムはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチ
ジルコリンのような種々のリン脂質から生成させること
ができる。
【００５７】式（II) の化合物はまた標的可能な薬剤担
体として可溶性重合体と結合させることができる。この
ような重合体としてはポリビニルピロリドン、ピラン共
重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェ
ニル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノー
ル又はポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換
したポリリシンを含むことができる。更にその上式(II)
の化合物は薬剤の制御された放出を得るのに有用な生物
崩壊性重合体の種類、例えばポリ乳酸、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリエプ
シロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒
性ブロック共重合体に結合させることができる。式（I
I) の化合物のこの活性を測定するために用いられる試
験方法を以下で述べる。
体として可溶性重合体と結合させることができる。この
ような重合体としてはポリビニルピロリドン、ピラン共
重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェ
ニル、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノー
ル又はポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換
したポリリシンを含むことができる。更にその上式(II)
の化合物は薬剤の制御された放出を得るのに有用な生物
崩壊性重合体の種類、例えばポリ乳酸、ポリグリコール
酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリエプ
シロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒
性ブロック共重合体に結合させることができる。式（I
I) の化合物のこの活性を測定するために用いられる試
験方法を以下で述べる。
【００５８】〔実施例８〕９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒ
ドロキシイミノエリスロマイシンＡ（II) の好気的グラ
ム陽性及び陰性菌名に対する抗菌活性を次の表に示す。
検定は脳心臓注入ブロスの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決
定する液体比濁分析ミクロ力価法を使用する。ＭＩＣ終
末点／mcg ／mlは細菌の発育を完全に阻止する（検出で
きる濁度がない）試験化合物の最低濃度として定義す
る。ＭＩＣは一般に絶対値ではなく、むしろ２倍希釈限
度範囲内に入る濃度である。一般に試験化合物の１２の
２倍希釈液は１２８mcg ／mlにセットした開始濃度で使
用した。表からわかるように、９（Ｚ）−オキシムの活
性は既知の化合物９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ（III)及びエリスロマイシン
Ａ（Ｉ）の活性に匹敵する。
ドロキシイミノエリスロマイシンＡ（II) の好気的グラ
ム陽性及び陰性菌名に対する抗菌活性を次の表に示す。
検定は脳心臓注入ブロスの最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決
定する液体比濁分析ミクロ力価法を使用する。ＭＩＣ終
末点／mcg ／mlは細菌の発育を完全に阻止する（検出で
きる濁度がない）試験化合物の最低濃度として定義す
る。ＭＩＣは一般に絶対値ではなく、むしろ２倍希釈限
度範囲内に入る濃度である。一般に試験化合物の１２の
２倍希釈液は１２８mcg ／mlにセットした開始濃度で使
用した。表からわかるように、９（Ｚ）−オキシムの活
性は既知の化合物９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシ
イミノエリスロマイシンＡ（III)及びエリスロマイシン
Ａ（Ｉ）の活性に匹敵する。
【００５９】 表Ｉ 化合物（１）及び関連化合物の試験管内活性 ＭＩＣ値(mcg／ml) 微生物 (II) (II
I) (I) エンテロコッカス フェカーリス MB 5407 2 0.5 1 エンテロコッカス フェシウム MB 5416 0.25 0.12 0.12 ストレプトコッカス アガラクチエ CL 1343 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 スタフィロコッカス アウレウス MB 2865 0.25 0.25 0.25 スタフィロコッカス エピデルミディス MB 5414 0.12 0.12 0.12 スタフィロコッカス ヘモリチカス MB 5412 0.12 0.12 0.12 ストレプトコッカス ニューモニエ CL 2883 ＜0.06 0.12 ＜0.06 ストレプトコッカス ピオゲネス MB 2874 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ストレプトコッカス ピオゲネス MB 5406 32 16 16 ストレプトコッカス ビリダンス CL 2943 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 エシェリキアコリ MB 2884 16 32 16 エシェリキアコリ MB 4926 0.5 0.25 0.25 クレブシエラ ニューモニエ MB 4005 32 32 32 エルシニア エンテロコリチカ CL 1598 32 16 32 シュードモナス スタッシュリ MB 1231 ＜0.06 1 ＜0.06 （II) ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ (III) ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ (I) エリスロマイシンＡ †（Ｚ）−異性体の未定量画分は検定条件下で（Ｅ）−
異性体に変換している。
I) (I) エンテロコッカス フェカーリス MB 5407 2 0.5 1 エンテロコッカス フェシウム MB 5416 0.25 0.12 0.12 ストレプトコッカス アガラクチエ CL 1343 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 スタフィロコッカス アウレウス MB 2865 0.25 0.25 0.25 スタフィロコッカス エピデルミディス MB 5414 0.12 0.12 0.12 スタフィロコッカス ヘモリチカス MB 5412 0.12 0.12 0.12 ストレプトコッカス ニューモニエ CL 2883 ＜0.06 0.12 ＜0.06 ストレプトコッカス ピオゲネス MB 2874 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 ストレプトコッカス ピオゲネス MB 5406 32 16 16 ストレプトコッカス ビリダンス CL 2943 ＜0.06 ＜0.06 ＜0.06 エシェリキアコリ MB 2884 16 32 16 エシェリキアコリ MB 4926 0.5 0.25 0.25 クレブシエラ ニューモニエ MB 4005 32 32 32 エルシニア エンテロコリチカ CL 1598 32 16 32 シュードモナス スタッシュリ MB 1231 ＜0.06 1 ＜0.06 （II) ９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ (III) ９−デオキソ−９（Ｅ）−ヒドロキシイミノエ
リスロマイシンＡ (I) エリスロマイシンＡ †（Ｚ）−異性体の未定量画分は検定条件下で（Ｅ）−
異性体に変換している。
【００６０】式（II) の化合物は試験管内及び生体内共
に抗菌剤として有用であり、その活性スペクトルはエリ
スロマイシンＡと同じである。従ってエリスロマイシン
Ａと同様の目的及び同様の方法で使用することができ
る。一般に式IIの抗菌化合物及びその塩は種々のグラム
陽性菌例えばスタフィロコッカスアウレウス及びストレ
プトコッカスピオゲネス及びある種のグラム陰性菌例え
ばそれらの球形又は楕円形（球菌）に対して試験管内活
性を示す。これらの活性は種々の微生物に対して試験管
内試験により容易に証明される。これらの試験管内活性
により局所適用、滅菌用例えば病室用具及び工業用抗菌
剤例えば水処理、沈泥制御及び塗料及び木材の保存用に
有用である。こようなマクロライド化合物の有用性を支
持する試験管内試験の外挿法は米国特許第4,518,590号
に教示されている。局所適用に試験内で使用する場合、
医薬組成物を調製することが通常便利であり、式III の
化合物を医薬的に使用し得る担体又は希釈剤と例えば軟
膏及びクリーム剤として混合する。これらの目的に適当
な担体及び希釈剤としては鉱油及び植物油及び水、アル
コール、及びグリコールのような溶媒及びその混合液を
含む。このような医薬組成物は通常医薬的に使用し得る
担体及び式IIの化合物を重量比４：１〜１：２００で含
有する。
に抗菌剤として有用であり、その活性スペクトルはエリ
スロマイシンＡと同じである。従ってエリスロマイシン
Ａと同様の目的及び同様の方法で使用することができ
る。一般に式IIの抗菌化合物及びその塩は種々のグラム
陽性菌例えばスタフィロコッカスアウレウス及びストレ
プトコッカスピオゲネス及びある種のグラム陰性菌例え
ばそれらの球形又は楕円形（球菌）に対して試験管内活
性を示す。これらの活性は種々の微生物に対して試験管
内試験により容易に証明される。これらの試験管内活性
により局所適用、滅菌用例えば病室用具及び工業用抗菌
剤例えば水処理、沈泥制御及び塗料及び木材の保存用に
有用である。こようなマクロライド化合物の有用性を支
持する試験管内試験の外挿法は米国特許第4,518,590号
に教示されている。局所適用に試験内で使用する場合、
医薬組成物を調製することが通常便利であり、式III の
化合物を医薬的に使用し得る担体又は希釈剤と例えば軟
膏及びクリーム剤として混合する。これらの目的に適当
な担体及び希釈剤としては鉱油及び植物油及び水、アル
コール、及びグリコールのような溶媒及びその混合液を
含む。このような医薬組成物は通常医薬的に使用し得る
担体及び式IIの化合物を重量比４：１〜１：２００で含
有する。
【００６１】更に式IIの抗菌化合物及びその医薬的に使
用し得る塩は、種々のグラム陽性菌、例えばスタフィロ
コッカスアウレウス及びストレプトコッカスピオゲネス
またある種のグラム陰性菌に対して人を含む動物に於て
経口及び非経口投与経路により生体内で有効である。生
体内活性は感受性のある細菌に関して試験管内活性より
制限され、実質的に一様な体重のマウスを試験細菌に感
染させ、次に試験化合物で経口又は皮下処理することを
包含している通常の方法で決定される。マクロライド化
合物のヒト有用性を支持する生体内試験の外挿法は、同
様に上で引用した米国特許第4,518,590 号で教示されて
いる。
用し得る塩は、種々のグラム陽性菌、例えばスタフィロ
コッカスアウレウス及びストレプトコッカスピオゲネス
またある種のグラム陰性菌に対して人を含む動物に於て
経口及び非経口投与経路により生体内で有効である。生
体内活性は感受性のある細菌に関して試験管内活性より
制限され、実質的に一様な体重のマウスを試験細菌に感
染させ、次に試験化合物で経口又は皮下処理することを
包含している通常の方法で決定される。マクロライド化
合物のヒト有用性を支持する生体内試験の外挿法は、同
様に上で引用した米国特許第4,518,590 号で教示されて
いる。
【００６２】本発明をその特定の好ましい実施態様につ
いて記載し具体的に説明したが、当業者は本発明の精神
及び範囲から逸脱することなく種々の変更、修正及び置
換することができると理解するであろう。従って本発明
は特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、
特許請求の範囲はかなり広く解釈されることを意味す
る。
いて記載し具体的に説明したが、当業者は本発明の精神
及び範囲から逸脱することなく種々の変更、修正及び置
換することができると理解するであろう。従って本発明
は特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、
特許請求の範囲はかなり広く解釈されることを意味す
る。
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式： 【化１】 の出発化合物を、プロトン性又は非プロトン性溶媒の存
在下で塩基と反応させる工程を包含している下記式： 【化２】 の生成化合物の製造方法。 - 【請求項２】 下記式： 【化３】 の出発化合物を、アルコール溶媒の存在下でアルカリ金
属水酸化物と反応させる工程を包含している下記式： 【化４】 の生成化合物の製造方法。 - 【請求項３】 下記式： 【化５】 の出発化合物を、エタノールの存在下で水酸化リチウム
と反応させる工程を包含している下記式： 【化６】 の生成化合物の製造方法。 - 【請求項４】 前記出発化合物が、９−デオキソ−９
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡであり、
前記生成化合物が、９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡである請求項１記載の方
法。 - 【請求項５】 前記出発化合物が、９−デオキソ−９
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡであり、
前記生成化合物が、９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡである請求項２記載の方
法。 - 【請求項６】 前記出発化合物が、９−デオキソ−９
（Ｅ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンＡであり、
前記生成化合物が、９−デオキソ−９（Ｚ）−ヒドロキ
シイミノエリスロマイシンＡである請求項３記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US669809 | 1991-03-15 | ||
| US07/669,809 US5912331A (en) | 1991-03-15 | 1991-03-15 | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570475A JPH0570475A (ja) | 1993-03-23 |
| JPH0689018B2 true JPH0689018B2 (ja) | 1994-11-09 |
Family
ID=24687831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4058189A Expired - Lifetime JPH0689018B2 (ja) | 1991-03-15 | 1992-03-16 | ９−デオキソ−９（ｚ）−ヒドロキシイミノエリスロマイシンａの製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912331A (ja) |
| EP (1) | EP0503949B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0689018B2 (ja) |
| CA (1) | CA2062933C (ja) |
| CY (1) | CY2096B1 (ja) |
| DE (1) | DE69217398T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| JP2001506281A (ja) * | 1997-07-08 | 2001-05-15 | バイオケミ・エセ・ア | エリスロマイシンａオキシム溶媒和物 |
| US6258785B1 (en) * | 1998-12-02 | 2001-07-10 | Pfizer Inc. | Crystalline 9-E-(O-methyl)oxime of 11, 12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyloxy)-6-O-methyl-12,11-(iminocarbonyl-(2-(3-(4-(3-pyridinyl)1H-imadazol-1-yl)propyl)hydrazono))-3-oxoerythromycin |
| US7056893B2 (en) * | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| FR2802534B1 (fr) * | 1999-12-20 | 2002-02-01 | Merial Sas | Procede pour preparer et isoler la 9-deoxo-9 (z)- hydroxyiminoerythromycine a |
| US6590084B2 (en) * | 1999-12-20 | 2003-07-08 | Merial | Process for preparing and isolating 9-deoxo-9 (Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| FR2806724B1 (fr) * | 2000-03-24 | 2003-12-05 | Merial Sas | Procede pour la preparation de derives 9-deoxo-8a-aza- (8a-alkyl)-8a-homoerythromycine a a partir de la 9-deoxo-9 (z)-hydroxyiminoerythromycine a |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869444A (en) * | 1972-10-10 | 1975-03-04 | Abbott Lab | Esters of erythromycin oxime |
| US3923784A (en) * | 1973-09-10 | 1975-12-02 | Hoffmann La Roche | Erythromycin a derivatives |
| US3979511A (en) * | 1974-05-23 | 1976-09-07 | Abbott Laboratories | Inhibitors of reverse transcriptase enzymes |
| US4152424A (en) * | 1975-07-23 | 1979-05-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibiotic 1745A/X and methods for the production thereof |
| US4109076A (en) * | 1977-09-08 | 1978-08-22 | Sri International | 5-iminodaunomycin |
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| EP0121701B1 (en) * | 1983-04-04 | 1988-08-24 | Allied Corporation | Process for the production of o-substituted oximes |
| US4492688A (en) * | 1983-11-25 | 1985-01-08 | Pfizer Inc. | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor |
| US4464527A (en) * | 1983-06-30 | 1984-08-07 | Pfizer Inc. | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore |
| GR80277B (en) * | 1983-09-06 | 1985-01-04 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor |
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| DE3534731A1 (de) * | 1985-09-28 | 1987-04-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von hydroxybenzaldoxim-o-ethern |
| SI8611592A8 (en) * | 1986-09-12 | 1995-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| KR880009960A (ko) * | 1987-02-24 | 1988-10-06 | 데이빗 로버츠 | 화학적 화합물 |
| RU2066324C1 (ru) * | 1987-07-09 | 1996-09-10 | Пфайзер Инк. | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения |
| EP0283055B1 (en) * | 1987-09-03 | 1990-08-29 | SOUR PLIVA farmaceutska, Kemijska prehrambena i kozmeticka industrija, n.sol.o. | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof |
| GB8721165D0 (en) * | 1987-09-09 | 1987-10-14 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| MX13723A (es) * | 1987-11-10 | 1993-05-01 | Pfizer | Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a |
-
1991
- 1991-03-15 US US07/669,809 patent/US5912331A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-12 DE DE69217398T patent/DE69217398T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-12 CA CA002062933A patent/CA2062933C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-12 EP EP92302150A patent/EP0503949B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 JP JP4058189A patent/JPH0689018B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-23 CY CY9800018A patent/CY2096B1/xx unknown
Also Published As
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|---|---|
| EP0503949B1 (en) | 1997-02-12 |
| CA2062933C (en) | 2001-01-16 |
| CY2096B1 (en) | 2002-04-05 |
| DE69217398T2 (de) | 1997-07-10 |
| CA2062933A1 (en) | 1992-09-16 |
| JPH0570475A (ja) | 1993-03-23 |
| DE69217398D1 (de) | 1997-03-27 |
| EP0503949A1 (en) | 1992-09-16 |
| US5912331A (en) | 1999-06-15 |
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