HRP20020572A2 - Processes for preparing clarithromycin polymorphs - Google Patents
Processes for preparing clarithromycin polymorphs Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020572A2 HRP20020572A2 HR20020572A HRP20020572A HRP20020572A2 HR P20020572 A2 HRP20020572 A2 HR P20020572A2 HR 20020572 A HR20020572 A HR 20020572A HR P20020572 A HRP20020572 A HR P20020572A HR P20020572 A2 HRP20020572 A2 HR P20020572A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- clarithromycin
- water
- clarithromycin form
- emulsifying
- converting
- Prior art date
Links
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 title claims abstract description 146
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- -1 poly(orthoesters) Polymers 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000003386 deoximation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical class S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Reference srodnih prijava
Predmetna prijava polaže pravo na privremenu prijavu U. S. Provisional Application No. 60/175, 477 predanu 11. 01. 2000.
Područje izuma
Izum se odnosi na postupke za pripremu polimorfne forme V klaritromicina putem razmuljivanja polimorfne forme I klaritromicina u vodi.
Razmuljivanjem u vodi može se klaritromicin forme I prevesti u klaritromicin forme II. Izum se također odnosi na klaritromicin forme II pripremeljen razmuljivanjem polimorfne forme I u vodi i na farmaceutske kompozicije koje ga sadrže.
Pozadina izuma
6-O-metil eritromicin A (klaritromicin) je polusintetički makrolidni antibiotik srodan eritromicinu A. Klaritromicin pokazuje odličnu antibakterijsku aktivnost protiv gram pozitivnih bakterija, nekih gram negativnih bakterija, anaerobnih bakterija mikoplazme i klamidije.
Stabilan je u kiselim uvjetima i efikasan kada se daje oralno. Klaritromicin je korisna terapija za infekcije gornjeg dišnog trakta kod odraslih i djece. Klaritromicin je stabilan u kiselim uvjetima i efikasan kada se daje oralno.
Kemijska struktura klaritromicina je:
[image]
Kako je naznačeno u U. S. Patent No. 5,945,405, identificirano je nekoliko kristalnih oblika klaritromicina i / ili solvata klaritromicina, "forma O", "forma I" i "forma II". Kristalni oblik klaritromicina tipično je određen rendgenskim difraktogramima praha. Različiti kristalni oblici klaritromicina mogu imati različitu toplinsku stabilnost, cijenu preparacije, svojstva otapanja i bioraspoloživost.
Objavljeno je da različiti postupci preparacije klaritromicina opisani u patentnoj literaturi dovode do različitih oblika klaritromicina. Pročišćavanje sirovog klaritromicina objavljeno je da prevodi jedan oblik klaritromicina u drugi. Na primjer, postupci u kojima se spoj pročisti prekristalizacijom iz etanola, objavljeno je da dovode do inicijalnog stvaranja solvata forme 0 (vidi U. S. Patent No. 5,945,405) ili do inicijalnog stvaranja forme I (vidi U. S. Patent No. 5,858,986). Solvat forme 0 može se upotrijebiti kao terapijsko sredstvo, kako je opisano U. S. Patent No.5,945,405. Patent '405 iznosi da se solvat forme 0 može prevesti u nesolvatnu formu I uklanjanjem otapala sušenjem na temperaturi od oko 0 °C do oko 50 °C. Drugi oblik, forma II, je objavljen da je relativno termodinamički stabilan u usporedbi s formom I. Klaritromicin koji je trenutačno na tržištu u Sjedinjenim Državama pod nazivom Biaxin® formuliran j e s formom II.
Opisano je nekoliko metoda za pretvaranje klaritromicina forme 0 ili forme I u formu II. Jedna takva metoda, kako je opisano u U.S. Patent No.4,945,405 i U. S. Patent No.5,858,986, je zagrijavanje forme 0 u vakuumu na temperaturi na temperaturi od između oko 70 °C i 110 °C. Prema predmetnom patentu, solvat forme 0 prvo prelazi u formu I klaritromicina i onda u formu II. Ovaj postupak je opisan u U. S. Patent No.4,945,405 i U. S. Patent No.5,858,986. Međutim, ovaj korak sušenja u vakuumu za pretvaranje forme 0 u formu II je skup s obzirom na energiju i upotrijebljeni materijal.
Klaritromicin forme II objavljeno je da nastaje kada forma I kristalizira iz različitih otapala, uključujući etanol i vodu. (US 5, 844, 105).
Sažetak izuma
Izum se odnosi na postupke za pripremu polimorfnih oblika klaritromicina putem razmuljivanja klaritromicina forme I u vodi. Razmuljivanjem u vodi, klaritromicin forme I može se prevesti u klaritromicin forme II. Izum se također odnosi na klaritromicin forme II nastao ovim postupkom razmuljivanja i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže.
Predmetni izum odnosi se na postupak za prevođenje klaritromicina forme I u klaritromicin forme II koji uključuje razmuljivanje klaritromicina forme I u vodi. Predmetni izum također se odnosi na postupke preparacije.klaritromicina forme II prevođenjem eritromicina A u klaritromicin i nakon toga prevođenjem klaritromicina forme I u klaritromicin forme II razmuljivanjem.
Detaljan opis izuma
Ustanovili smo da klaritromicin forme I prolazi transformaciju u formu II jednostavno razmuljivanjem forme I klaritromicina s vodom. Predmetni postupak za prevođenje klaritromicina forme I u formu II je jednostavniji i manje skup nego prethodno opisani postupci za pretvaranje forme I u formu II koji trebaju, na primjer, upotrebu organskih otapala kao što je etanol.
Forma II priređena ovim postupkom može se formulirati u farmaceutske kompozicije koje uključuju terapeutski efikasnu količinu klaritromicina forme II i jedan ili više farmaceutskki prihvatljivih nosača. Ove farmaceutske kompozicije može se davati kao terapeutski efikasan antibiotik. Svaki od ovih aspekata opisan je dalje detaljnije dolje.
Izrazi "6-O-metileritromicin A" i "klaritromicin" koriste se ovdje naizmjenično i jedan i drugi i namjera je da uključuju klaritromicin u bilo kojem kristalnom obliku ili njihove smjese, kao i amorfne krutine, sirupe ili polukrutine koji obuhvaćaju 6-O-metileri tromicin A u bilo kojem stanju čistoće, ako nije drukčije naznačeno, ili kako se traži u kontekstu.
Izraz "Forma I" ovdje se koristi da označava kristaliničnu formu I klaritromicina. Forma I je karakterizirana položajima kuteva 2-theta u rendgenskom di f raktogramu praha na 5.2 ± 0.2, 6.7 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 12.3 ± 0.2, 14.2 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 15.7 ± 0.2, i 16.4 ± 0.2 stupnjeva. Forma I je također karakterizirana egzotermnim prijelazom na 132.2 °C diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom i endotermnim maksimumima na 223.4 °C i 283.3 °C, nakon čega slijedi egzotermni maksimum na 306.9 °C.
Izraz "Forma II" ovdje se koristi da označava kristaliničnu formu II klaritromicina. Forma II je karakterizirana položajima kuteva 2-theta u rendgenskom difraktogramu praha na 8.5 ± 0. 2, 9.5 ± 0. 2, 10.8 ± 0. 2, 11.5 ± 0. 2, 11.9 ± 0. 2, 12.4 ± 0. 2, 13.7 ± 0. 2, 14.1 ± 0. 2, 15.2 ± 0. 2, 16.5 ± 0. 2, 16.9 ± 0. 2, 17.3 ± 0. 2, 18.1 ± 0. 2, 18.4 ± 0. 2, 19.0 ± 0. 2, 19.9 ± 0. 2 i 20.5 ± 0.2 stupnjeva. Forma II je također karakterizirana taljenjem na 223.4 °C i endotermnim maksimumom na 283.3 °C diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom.
Izraz "Forma 0" ovdje se koristi označava kristaliničnu formu 0 ili solvat forme 0 6-O-metileritromicina A. Forma 0 solvat karakterizirana položajima kuteva 2-theta u rendgenskom difraktogramu praha na 4.6 ± 0.2, 6.5 ± 0.2, 7.6 ± 0.2, 9.2 ± 0.2, 10.2 ± 0.2, 11.0 ± 0.2, 11.6 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 13.8 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 18.2 ± 0.2, 18.9 ± 0.2 i 19.5 ± 0.2 stupnjeva. Ovaj difraktogram može donekle varirati ovisno o otapalu. Na primjer, forma 0 etanolat može biti karakteriziran položajima kuteva 2-theta u rendgenskom di f raktogramu praha na 4.7 ± 0.2, 6.6 ± 0.2, 7.7 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 10.4 ± 0.2, 11.1 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 13.9 ± 0.2, 15.0 ± 0.2, 17.2 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.7 ± 0.2, 23.1 ± 0.2 i 24.0 ± 0.2 stupnjeva.
Nastajanje klaritromicina forme II
Predmetni izum odnosi se na postupke za pretvaranje klaritromicina forme I u klaritromicin forme II koji uključuju razmuljivanje klaritromicina forme I s vodom. Predmetni izum također se odnosi na postupak preparacije klaritromicina forme II iz eritromicina A koji uključuje razmuljivanje klaritromicina forme I u vodi. U jednoj izvedbi ovaj postupak uključuje prvo pretvaranje eritromicina A u klaritromicin i nakon toga razmuljivanje klaritromicina forme I s vodom da nastane klaritromicin forme II. Postoji nekoliko metoda kojima klaritromicin može nastati iz eritromicina A , kao što je opisano dalje dolje. U nekima od ovih metoda polazni oblik klaritromicina koji nastane je forma I. U drugim postupcima, polazni oblik klaritromicina koji nastane nije forma I već neki drugi oblik koji se kasnije u slijedu prevede u formu I.
Kao što je ovdje upotrijebljeno, izrazi "razmuljivanje" i "razmuljeno" namijenjeni su da uključuju miješanje čestica u tekućini, preferirano vodi.
U predmetnom izum, dobije se vlažna krutina klaritromicina, na primjer obrađivanjem klaritromicina etanolom, filtriranjem i ispiranjem taloga etanolom. Vlažna krutina se podvrgne razmuljivanju s vodom, preferirano na temperaturi okoline, oko l sat. Korak razmuljivanja može uključivati miješanje klaritromicina i vode.
Nakon što se klaritromicin forme I prevede u klaritromicin forme II razmuljivanjem, nastali kristalinični klaritromicin forme II može se izolirati, preferirano filtriranjem i osušiti u peći, preferirano u peći s vakuumom, na temperaturi od između oko temperature okoline i oko 70 °C, preferirano od oko 40 °C do oko 60 °C, još više preferirano, oko 50 °C. Preferirano, sušenje se odvija u vakuumu.
U koraku razmuljivanja bilo koje od izvedbi koje uključuju ovdje opisano pretvaranje forme I u formu II, klaritromicin forme I se razmulji u oko 2 do oko 25 ml vode po gramu klaritromicina forme I. Više preferirano, klaritromicin forme I se razmulji u oko 3 do oko 10 ml vode po gramu klaritromicina forme 1. Najviše preferirano klaritromicin forme I se razmulji u oko 5 ml vode po gramu klaritromicina forme I.
Za namjenu ove specifikacije, temperatura okoline je od oko 20 °C do oko 25 °C.
Izraz "obrađivanje" kako je ovdje upotrijebljen odnosi se na suspendiranje, otapanje, ispiranje, miješanje, kristaliziranje ili prekristaliziranje klaritromicina u bilo kojem od otapala gore opisanih.
Kao što je gore naznačeno, postupci za preparaciju klaritromicina forme II prema predmetnom izumu uključuju prvo pretvaranje eritromicina A u klaritromicin prije razmuljivanja klaritromicina forme I s vodom da nastane klaritromicin forme II. Ovo pretvaranje eritromicina A u klaritromicin može se preovesti bilo kojim postupkom upotrebljavanim u struci. Općenito, klaritromicin se preparira metiliranjem 6-hidroksi grupe eritromicina A. Međutim, za proces pretvaranja je neophodno da se zaštiti različite grupe, naročito hidroksi skupine na položajima eritromicina A koje su potencijalno reaktivne s alkilirajućim sredstvima prije alkiliranja 6-hidroksi skupine. Primjeri poctupaka za preparaciju klaritromicina opisani su, na primjer, u U. S. Patent Nos. 4,331,803, 4,670,549, 4,672,109, 4,990,602, 5,858,986, 5,844,105 i 5,945,405 koji su svaki ovdje uključeni putem reference u svojoj potpunosti. Kao primjer, U. S. Patent Nos. 4,990,602 i 5,858,986 opisuju postupak za preparaciju klaritromicina iz eritromicina A tako da se zaštiti 9-okso skupina supstituiranom oksimskom skupinom, da se zaštiti C-2' i C-4" hidroksi skupine , metiliranjem C-6 hidroksi skupine i deoksimiranjem i uklanjanjem zaštitnih grupa. Uklanjanje zaštitnih grupa i deoksimiranje 6-0-metil-2', 4" - bis (trimetilsilil)-eritromicin A 9-O- (2-metoksiprop-2-il) oksima (ili drugog zaštićenog oksima) se onda postiže obrađivanjem s kiselinom i sredstvom za deoksimiranje da nastane klaritromicin. Primjeri pogodnih sredstava za deoksimiranje uključuju anorganske spojeve sumpornog oksida kao što je natrijev hidrogen sulfit, natrijev pirosulfat, natrijev tiosulfat, natrij, natrij sulfit, natrij hidrosulfit, natrij metabisulfit, natrij bisulfit, natrij ditionat, kalijev hidrogen sulfit, kalijev tiosulfat, kalijev metabisulfit i slično. Naročito preferirana sredstva za deoksimiranje su natrij metabisulfit i natrij bisulfit i slično. Uklanjanje zaštite može se učiniti prije deoksimiranja ili se uklanjanje zaštite i deoksimiranje može postići u jednom koraku ("one-pot" sinteza, tzv. sinteza "u jednom loncu") obrađivanjem kiselinom kao što je mravlja kiselina i sredstvom za deoksimiranje.
Također se mogu primijeniti različiti drugi postupci za pretvaranje eritromicina A u klaritromicin koji sada postoje ili mogu biti osmišljeni u budućnosti.
Klaritromicin forme II nastao razmuljivanjem forme I
Predmetni izum također se odnosi na klaritromicin forme II priređen razmuljivanjem klaritromicina forme I u vodi.
Farmaceutske kompozicije koje uključuju klaritromicin forme II priređen razmuljivanjem klaritromicina forme I
Drugi aspekt predmetnog izuma pruža farmaceutske kompozicije koje uključuju terapeutski efikasnu količinu klaritromicina forme II pripremljenog razmuljivanjem forme I u vodi ili njene farmaceutski prihvatljive soli i jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača.
Farmaceutske kompozicije predmetnog izuma daju se ljudima ili drugim životinjama na bilo koji prihvatljiv način unutar zdrave medicinske procjene kao što je oralno, rektalno, parenteralno, intracisternalno, intravaginalno, intraperitonealno, topičko (kao u prascima, mastima ili kapljicama), bukalno (pod jezik) ili kao oralni ili nazalni sprej. Preferirano, farmaceutske kompozicije predmetnog izuma formulirane su za oralno davanje u čvrstom ili tekućem obliku, za parenteralne injekcije ili za rektalno davanje.
Izraz "parenteralno" davanje kako se ovdje koristi odnosi se na načine davanja koji uključuju intravenozne, intramuskularne, intraperitonealne, intrasternalne, subkutane i intraartikularne injekcije i infuzije.
Farmaceutske kompozicije predmetnog izuma za parenteralne injekcije uključuju na primjer farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevodene otopine, disperzije, suspenzije ili emulzije kao i sterilne praškove za rekonstituciju u sterilne otopine ili disperzije za injekcije neposredno prije upotrebe. Primjeri prikladnih vodenih i nevodenih nosača, razrjeđivača, otapala ili prenosnika uključuju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slično) i njihove pogodne smjese, biljna ulja (kao što je maslinovo ulje) i organske estere koji se mogu ubrizgati kao što je etil oleat. Ispravna fluidnost može se održati, na primjer, korištenjem materijala za prevlačenje kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.
Farmaceutske kompozicije predmetnog izuma mogu također sadržavati jedan ili više dodatak kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, sredstva za emulgiranje i sredstva za dispergiranje. Sprečavanje djelovanja mikroorganizama može se osigurati uključivanjem različitih antibakterijskih i anti fungalnih sredstava, na primjer, parabena, klorobutanola, fenol sorbinske kiseline i slično. Može također biti poželjno da se unutar farmaceutske kompozicije uključi jedno ili više izotoničnih sredstava kao što su šećeri, natrij klorid i slično. Produžena apsorpcija farmaceutskih oblika za injekcije može se postići uključivanjem sredstava koji odgađaju apsorpciju kao što je aluminijev monostearat i želatina.
U nekim slučajevima, kako bi se produžilo djelovanje klaritromicina forme II, poželjno je da se uspori apsorpcija klaritromicina forme II iz subkutanih i intramuskularnih injekcija. Ovo se može postići na primjer korištenjem tekuće suspenzije kristaliničnog ili amorfnog materijala slabe topljivosti u vodi. Brzina apsorpcije klaritromicina forme II onda ovisi o brzini njegovog otapanja koja, opet, može ovisiti o veličini kristala i kristalnom obliku. Alternativno, odgođena apsorpcija parenteralno primijenjenog oblika klaritromicina forme II može se postići otapanjem ili suspendiranjem klaritromicina forme II u uljnom sredstvu transporta.
Oblici za depo injekcije rade se stvaranjem mikrokapsularnih matrica klaritromicina forme II u biodegradabilnim polimerima kao što je poliaktid -poliglikolid. Ovisno o omjeru lijeka i polimera i prirodi određenog upotrijebljenog polimera, može se kontrolirati brzina otpuštanja klaritromicina forme II. Primjeri drugih biodegradabilnih polimera uključuju poli (ortoestere) i poli (anhidride). Depo formulacije za injekcije također se priređuju zatvaranjem klaritromicina forme II u liposome ili mikroemulzije koje su kompatibilne s tjelesnim tkivima.
Formulacije za injekcije mogu se sterilizirati, na primjer filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije ili uključivanjem sredstava za steriliziranje u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu otopiti ili dispergirati u sterilnoj vodi ili drugom mediju za injekcije neposredno pred primjenu.
Čvrste forme doziranja za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule U takvin oblicima doziranja klaritromicin forme II je pomjiešan s najmanje jednim inertnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem takvi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti ili nosači uključuju natrij citrat ili dikalcij fosfat i/ili
a) punila ili sredstva za proširivanje kao što je škrob, laktoza, sukroza, glukoza, manitol i silicijska kiselina,
b) veziva kao što je, na primjer, karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinilpirolidon, sukroza i akacija,
c) sredstva za ovlaživanje kao što je glicerol,
d) sredstva za razgrađivanje kao što je agar-agar, kalcijev karbonat, krumpirov ili tapioka škrob, alginska kiselina, izvjesni silikati i natrij karbonat,
e) sredstva za usporavanje otapanja kao što je parafin,
f) sredstva za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvarterni amonijevi spojevi,
g) sredstva za vlaženje kao, na primjer, cetil alkohol i glicerol monostearat,
h) apsorbense kao što je kaolin i bentonitna glina i
i) sredstva za podmazivanje kao što je talk, kalcijev stearat, magnezijev stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrij lauril sulfat i njihove smjese. U slučaju kapsula, tableta i pilula, forma doziranja može također obuhvaćati puferska sredstva.
Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se također upotrijebiti kao punila u mekano i tvrdo ispunjenim želatinskim kapsulama korištenjem takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mliječni šećer kao i polietileni velike molekulske težine i slično.
Forme čvrstog doziranja u obliku tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu se prirediti s presvlakama i ljušturama kao što su enterične presvlake i druge presvlake dobro poznat u struci farmaceutskog formuliranja. Mogu po izboru sadržavati sredstva za zamućivenje i također mogu biti takvog sastava da otpuštaju klaritromicin forme II samo ili preferirano u određenom dijelu probavnog trakta, po izboru, na odgođen način. Primjeri usađujućih kompozicija koje se mogu upotrijebiti uključuju polimerne supstance ili voskove.
Aktivni spojevi mogu također biti u mikro inkapsuliranoj formi, ako je prikladno, s jednim ili vis ekscipijenata kao što su gore spomenuti ekscipijenti.
Tekuće forme doziranja za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, otopine, suspenzije, sirupe i eliksire. Uz klaritromicin forme II, tekuće forme doziranja mogu sadržavati inertne razrjeđivače koji se uobičajeno upotrebljavaju u struci kao što je, na primjer, voda ili druga otapala, sredstva za otapanje ili emulgiranje kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetil formamid, ulja (određenije ulje pamučnih sjemenki, kikirikijevo ulje, kukuruzno ulje, ulje klica, maslinovo ulje, ricinusovo ulje i ulje sezama), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i esteri sorbitana i masnih kiselina, te njihove smjese.
Oralne kompozicije prema predmetnom izumu mogu također uključivati jedan ili više adjuvanata kao što su sredstva za vlaženje, emulgiranje i suspendiranje, sredstva za zaslađivanje, davanje okusa i mirisa.
Suspenzije uz aktivne spojeve mogu sadržavati sredstva za suspendiranje kao, na primjer, etoksilirane izostearilne alkohole, polioksietilen sorbitol i sorbitan estere, mikrokristaliničnu celulozu, aluminijev meahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant te njihove smjese.
Kompozicije za rektalno ili vaginalno davanje su preferirano supozitoriji koji se mogu prirediti miješanjem spojeva predmetnog izuma s pogodnim neiritirajućim ekscipijentima ili nosačima kao što je kakao maslac, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su u čvrstom stanju na sobnoj temperaturi ali tekući na tjelesnoj temperaturi i prema tome se rastale u rektalnoj ili vaginalnoj sredini te otpuštaju klaritromicin forme II.
Spojevi predmetnog izuma mogu se također davati u obliku liposoma. Kao što je poznato u struci, liposomi se općenito izvode iz fosfolipida ili drugih lipidnih supstanci. Liposome tvore mono ili multi lamelarni hidratizirani tekući kristali koji su dipergiranu u vodenom mediju. Bilo koji netoksični fiziološki prihvatljiv lipid koji se može metabolizirati sposoban za stvaranje liposoma može se upotrijebiti. Predmetne kompozicije u obliku liposoma mogu sadržavati uz spoj predmetnog izuma i stabilizatore, konzervanse, ekscipijente i slično. Preerirani lipidi su fosfolipidi i fosfatidil kolini (lecitini), prirodni kao i sintetski. Postupci za stvaranje liposoma poznati su u struci. Vidi, na primjer, Prescott, Ed., Methods in Celi Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976), p. 33 et seq.
Forme doziranja za topičko davanje spoja predmetnog izuma uključuju praškove, sprejeve, masti i sredstva za inhaliranje. Klaritromicin forme II se miješa u sterilnim uvjetima s farmaceutski prihvatljivim nosačem i bilo kojim potrebnim konzervansima, puferima ili potisnim sredstvima koji mogu biti potrebni. Oftalmološke formulacije, masti za oči, praškovi i otopine također su osmišljeni da su u dometu predmetnog izuma.
Stvarne razine doziranja klaritromicina forme II u farmaceutskim kompozicijama predmetnog izuma mogu se mijenjati tako da se dobije količina klaritromicina forme II koja je efikasna za postizanje željenog terapijskog odgovora za pojedinog pacijenta, kompoziciju i način davanja. Izabrana razina doziranja ovisit će o raznim faktorima kao što je aktivnost pojedinog spoja, način davanja, težina stanja koje se liječi, veličina pacijenta i stanje te prethodna medicinska historija pacijenta koji se liječi. Međutim, u području stručnosti je da se počne s dozama klaritromicina forme II na nižim razinama nego što je potrebno za postizanje terapeutskog efekta i onda postepeno povisi doza dok se ne postigne željeni efekt. Tako terapeutski efikasnu količinu može odrediti liječnik, veterinar ili drugi profesionalac u zdravstvu koji ima iskustvo u određivanju doza za liječenje.
Sljedeći primjeri su dani da omoguće stručnjaku u području da koristi izum i samo ilustriraju izum. Primjeri ne bi trebali biti shvaćeni da ograničavaju domet izuma kako je definiran u patentnim zahtjevima.
Primjer 1
Klaritromicin (5g, proba - 95%) je otopljena u 60 millilitara etanola uz refluks. Otopina je onda ohlađena do oko 10°C i talog je otfiltriran i ispran s 5 mililitara hladnog etanola. Dobiveno je 6 grama vlažne krutine koja je onda osušena na 50 °C u vakuumu da se dobije suhi produkt za koji je rendgenografska analiza difrakcije na prahu (PXRD) pokazala da je klaritromicin kristalinične forme I. Tako dobiven produkt je razmuljen miješanjem u 25 mililitara vode na temperaturi okoline oko 1 sat i čvrsta tvar je onda filtrirana. Rendgenska analiza difrakcije na prahu provedena je na vlažnom produktu i određeno je da je produkt polimorf II. Produkt je osušen na temperaturi od oko 50 °C u vakuumu. Konačni produkt bio je 4. 5 grama čistog klaritromicina (proba iznad 98%) polimorfne forme II.
Primjer 1 pokazuje određenu izvedbu predmetnog izuma, koja uključuje prevođenje klaritromicina forme I u formu II razmuljivanjem. Stručnjacima u području bilo bi očigledno da se slični postupci bazirani na predmetnom izlaganju mogu upotrijebiti u kojima se parametri procesa variraju u odnosu na one u primjerima, na primjer upotrijebe se druge količine, temperature, postupci izolacije itd. u mjeri u kojoj je dobiveni produkt klaritromicin forme II.
Predmetni izum pruža postupke za prevođenje klaritromicina forme I u klaritromicin forme II razmuljivanjem u vodi, klaritromicin forme II prepariran takvim postupvima i farmaceutske kompozicije koje sadrže klaritromicin forme II dobiven razmuljivanjem forme I. Iako je predmetni izum opisan u odnosi na pojedine izvedbe kao primjer, postoji mnogo drugih varijacija gore opisanih izvedbi koje će biti očite stručnjacima u području, čak i kada elementi i koraci nisu eksplicitno opisani kao primjer. Podrazumijeva se da su ove modifikacije unutar podučavanja predmetnog i žurna.
Claims (15)
1. Postupak za prevođenje polimorfne forme I klaritromicina u polimorfnu formu II klaritromicina naznačen time da obuhvaća razmuljivanje krutine koja obuhvaća klaritromicin polimorfne forme I u vodi.
2. Postupak za prevođenje klaritromicina forme I u klaritromicin forme II naznačen time da obuhvaća razmuljivanje klaritromicina forme I s vodom.
3. Postupak prema zahtjevu 2 naznačen time da se klaritromicin forme I razmulji u oko 2 do oko 25 ml vode po gramu klaritromicina forme I.
4. Postupak prema zahtjevu 2 naznačen time da se klaritromicin forme I razmulji u oko 3 do oko 10 ml vode po gramu klaritromicina forme I.
5. Postupak prema zahtjevu 2 naznačen time da se razmuljivanje provodi na temperaturi oko temperature okoline.
6. Postupak prema zahtjevu 2 naznačen time da dalje obuhvaća sušenje klaritromicina forme II koji je nastao razmuljivanjem klaritromicina forme I s vodom.
7. Postupak prema zahtjevu 6 naznačen time da se sušenje provodi u vakuumu.
8. Postupak za preparaciju klaritromicina forme II naznačen time da obuhvaća pretvaranje eritromicina A u klaritromicin forme I; i razmuljivanje klaritromicina forme I s vodom da nastane klaritromicin forme II.
9. Postupak prema zahtjevu 8 naznačen time da se klaritromicin forme I razmulji u oko 2 do oko 25 ml vode po gramu klaritromicina forme I.
10. Postupak prema zahtjevu 8 naznačen time da se klaritromicin forme I razmulji u oko 3 do oko 10 ml vode po gramu klaritromicina forme I.
11. Postupak prema zahtjevu 8 naznačen time da se razmuljivanje provodi na temperaturi oko temperature okoline.
12. Postupak prema zahtjevu 8 naznačen time da dalje obuhvaća sušenje klaritromicina forme II koji je nastao razmuljivanjem klaritromicina forme I s vodom.
13. Postupak prema zahtjevu 12 naznačen time da se sušenje provodi u vakuumu.
14. Klaritromicin forme II naznačen time da je nastao razmuljivanjem klaritromicina forme I s vodom.
15. Farmaceutska kompozicija naznačena time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu klaritromicina forme II koji je nastao razmuljivanjem klaritromicina forme I s vodom i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17547700P | 2000-01-11 | 2000-01-11 | |
| PCT/US2000/033844 WO2001051059A1 (en) | 2000-01-11 | 2000-12-15 | Processes for preparing clarithromycin polymorphs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020572A2 true HRP20020572A2 (en) | 2005-04-30 |
Family
ID=22640371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20020572A HRP20020572A2 (en) | 2000-01-11 | 2002-07-04 | Processes for preparing clarithromycin polymorphs |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6624292B2 (hr) |
| EP (1) | EP1280535B1 (hr) |
| JP (1) | JP2003519661A (hr) |
| KR (1) | KR20020071012A (hr) |
| CN (1) | CN1450903A (hr) |
| AT (1) | ATE288758T1 (hr) |
| AU (2) | AU2001222619C1 (hr) |
| BR (1) | BR0016992A (hr) |
| CA (1) | CA2397092A1 (hr) |
| DE (1) | DE60018119T2 (hr) |
| DK (1) | DK1280535T3 (hr) |
| ES (1) | ES2236023T3 (hr) |
| HR (1) | HRP20020572A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0204252A3 (hr) |
| IL (1) | IL150698A0 (hr) |
| IS (1) | IS6463A (hr) |
| PL (1) | PL356645A1 (hr) |
| PT (1) | PT1280535E (hr) |
| RU (1) | RU2002118308A (hr) |
| SI (1) | SI1280535T1 (hr) |
| WO (1) | WO2001051059A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA200205229B (hr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2244491T3 (es) * | 1999-12-16 | 2005-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la preparacion de polimorfos de claritromicina y nuevo polimorfo iv. |
| BR0016992A (pt) * | 2000-01-11 | 2002-12-31 | Teva Pharma | Processos para o preparo de polimorfos de claritromicina |
| US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| SK13722002A3 (sk) * | 2000-02-29 | 2003-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob prípravy klaritromycínu a klaritromycínového medziproduktu, v podstate prostého oxímu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
| ATE432691T1 (de) * | 2000-03-28 | 2009-06-15 | Sandoz Ag | Geschmackmaskierte granulierte teilchen |
| US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) * | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| PT1285659E (pt) * | 2001-08-13 | 2007-10-09 | Fond Salvatore Maugeri Clinica | Uso de composições claritromicinas no fabrico de um medicamento para o tratamento de artrite deformante |
| CA2533178C (en) * | 2003-07-21 | 2014-03-11 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005009364A2 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004258953B2 (en) * | 2003-07-21 | 2011-02-10 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005016311A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
| JP2007502294A (ja) * | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
| AU2004270170B2 (en) * | 2003-08-29 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| AU2004273830B2 (en) * | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| WO2005061524A2 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of form ii clarithromycin |
| WO2005062898A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
| EP1715971A4 (en) * | 2004-01-28 | 2010-10-13 | Cytimmune Sciences Inc | FUNCTIONALIZED COLLOIDAL METAL COMPOSITIONS AND METHODS |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| JP2008505124A (ja) * | 2004-07-02 | 2008-02-21 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | パルス送達用錠剤 |
| US20070015719A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clarithromycin formulations |
| WO2007064595A2 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Bausch & Lomb Incorporated | Fluocinolone acetonide drug substance polymorphic interconversion |
| US8778924B2 (en) * | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
| US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
| US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
| CA2773037A1 (en) * | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Bernard Charles Sherman | Clarithromycin extended-release tablet |
| TW201946625A (zh) | 2013-11-15 | 2019-12-16 | 美商阿克比治療有限公司 | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2473525A1 (fr) | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4331803A (en) | 1980-06-04 | 1982-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel erythromycin compounds |
| JPS60214796A (ja) | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| JPS61103890A (ja) | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| US4670549A (en) | 1985-03-18 | 1987-06-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for selective methylation of erythromycin a derivatives |
| US4672056A (en) | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
| US4640910A (en) | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| KR960000434B1 (ko) | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| GB8721165D0 (en) | 1987-09-09 | 1987-10-14 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| JP2751385B2 (ja) | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
| US5440505A (en) * | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Intel Corporation | Method and circuitry for storing discrete amounts of charge in a single memory element |
| US5872229A (en) | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
| US5756473A (en) | 1995-11-21 | 1998-05-26 | Abbott Laboratories | 6-O-methyl erythromycin D and process for making |
| US5837829A (en) | 1996-04-02 | 1998-11-17 | Abbott Laboratories | 9-oximesilyl erythromycin a derivatives |
| US5719272A (en) | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
| US5808017A (en) | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
| US5844105A (en) * | 1996-07-29 | 1998-12-01 | Abbott Laboratories | Preparation of crystal form II of clarithromycin |
| DE69730138T2 (de) * | 1996-07-29 | 2005-03-03 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Herstellung von kristallinen form ii von clarithromycin |
| US5858986A (en) * | 1996-07-29 | 1999-01-12 | Abbott Laboratories | Crystal form I of clarithromycin |
| US5945405A (en) | 1997-01-17 | 1999-08-31 | Abbott Laboratories | Crystal form O of clarithromycin |
| US5864023A (en) | 1997-02-13 | 1999-01-26 | Abbott Laboratories | 3'-N'oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives |
| US5852180A (en) | 1997-11-17 | 1998-12-22 | Abbott Laboratories | Chemical synthesis of 6-O-alkyl erythromycin A |
| US5932710A (en) | 1997-12-01 | 1999-08-03 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-O-alkyl-9-oxime erythromycin B |
| US5892008A (en) | 1997-12-16 | 1999-04-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 6-O-methyl erythromycin a using 9-hydroxy erythromycin derivatives |
| KR100377159B1 (ko) | 1998-09-09 | 2003-08-19 | 한미약품공업 주식회사 | 잔류 용매가 없는 클라리스로마이신의 결정형 2의 제조 방법 |
| ES2244491T3 (es) * | 1999-12-16 | 2005-12-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la preparacion de polimorfos de claritromicina y nuevo polimorfo iv. |
| BR0016992A (pt) * | 2000-01-11 | 2002-12-31 | Teva Pharma | Processos para o preparo de polimorfos de claritromicina |
| SK13722002A3 (sk) | 2000-02-29 | 2003-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob prípravy klaritromycínu a klaritromycínového medziproduktu, v podstate prostého oxímu a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje |
-
2000
- 2000-12-15 BR BR0016992-7A patent/BR0016992A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 SI SI200030650T patent/SI1280535T1/xx unknown
- 2000-12-15 ES ES00986367T patent/ES2236023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-15 US US09/736,446 patent/US6624292B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 KR KR1020027008908A patent/KR20020071012A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 JP JP2001551483A patent/JP2003519661A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-15 PT PT00986367T patent/PT1280535E/pt unknown
- 2000-12-15 PL PL00356645A patent/PL356645A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 DE DE60018119T patent/DE60018119T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-15 AU AU2001222619A patent/AU2001222619C1/en not_active Ceased
- 2000-12-15 IL IL15069800A patent/IL150698A0/xx unknown
- 2000-12-15 HU HU0204252A patent/HUP0204252A3/hu unknown
- 2000-12-15 CN CN00819302A patent/CN1450903A/zh active Pending
- 2000-12-15 CA CA002397092A patent/CA2397092A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-15 AU AU2261901A patent/AU2261901A/xx active Pending
- 2000-12-15 DK DK00986367T patent/DK1280535T3/da active
- 2000-12-15 RU RU2002118308/15A patent/RU2002118308A/ru unknown
- 2000-12-15 AT AT00986367T patent/ATE288758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-15 EP EP00986367A patent/EP1280535B1/en not_active Revoked
- 2000-12-15 WO PCT/US2000/033844 patent/WO2001051059A1/en active Application Filing
-
2002
- 2002-06-28 ZA ZA200205229A patent/ZA200205229B/en unknown
- 2002-07-04 HR HR20020572A patent/HRP20020572A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-07-09 IS IS6463A patent/IS6463A/is unknown
-
2003
- 2003-06-10 US US10/459,178 patent/US6987175B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200205229B (en) | 2003-06-30 |
| DE60018119T2 (de) | 2006-05-04 |
| HUP0204252A3 (en) | 2003-04-28 |
| WO2001051059A1 (en) | 2001-07-19 |
| SI1280535T1 (hr) | 2005-08-31 |
| KR20020071012A (ko) | 2002-09-11 |
| PT1280535E (pt) | 2005-04-29 |
| IS6463A (is) | 2002-07-09 |
| AU2001222619C1 (en) | 2006-01-12 |
| CN1450903A (zh) | 2003-10-22 |
| HUP0204252A2 (hu) | 2003-03-28 |
| CA2397092A1 (en) | 2001-07-19 |
| US20030216555A1 (en) | 2003-11-20 |
| ES2236023T3 (es) | 2005-07-16 |
| ATE288758T1 (de) | 2005-02-15 |
| US6624292B2 (en) | 2003-09-23 |
| AU2001222619B2 (en) | 2005-04-28 |
| EP1280535B1 (en) | 2005-02-09 |
| AU2261901A (en) | 2001-07-24 |
| DK1280535T3 (da) | 2005-04-04 |
| BR0016992A (pt) | 2002-12-31 |
| RU2002118308A (ru) | 2004-02-20 |
| IL150698A0 (en) | 2003-02-12 |
| AU2001222619B8 (en) | 2005-07-14 |
| EP1280535A4 (en) | 2003-02-05 |
| PL356645A1 (en) | 2004-06-28 |
| JP2003519661A (ja) | 2003-06-24 |
| US6987175B2 (en) | 2006-01-17 |
| DE60018119D1 (de) | 2005-03-17 |
| EP1280535A1 (en) | 2003-02-05 |
| US20020028920A1 (en) | 2002-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020572A2 (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs | |
| US6599884B2 (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph IV | |
| KR100498800B1 (ko) | 클라리트로마이신의 결정 ｉ형, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CA2387356C (en) | Crystal form 0 and form i of clarithromycin and uses thereof | |
| ZA200204638B (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs and novel polymorph IV. | |
| AU2005203314A1 (en) | Processes for preparing clarithromycin polymorphs | |
| AU777612B2 (en) | Crystal form I of clarithromycin | |
| CA2488397C (en) | Crystal form ii of clarithromycin | |
| CA2419729C (en) | Crystal form ii of clarithromycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20061214 Year of fee payment: 7 |