WO1999013872A1 - Produits antimicrobiens - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to diseases caused by the microaerobic Gram-negative spiral bacilli Helicobacter pylori (hereinafter referred to as pylori), such as peptic ulcer and gastritis, in particular, recurrent peptic ulcer and gastritis. Prevention, improvement, and treatment of antibacterial agents.
- pylori microaerobic Gram-negative spiral bacilli Helicobacter pylori
- Histamine H 2 -receptor antagonists have recently been used mainly among them. Have been done. The advent of histamine H 2 -receptor antagonists has made it possible to rapidly improve and treat peptic ulcer and gastritis, especially subjective symptoms.
- conventional anti-ulcer drugs including histamine H 2 -receptor antagonists have a problem in the treatment of destructive ulcers or the treatment of gastritis. No effective prophylactic / clinical treatment was established because of the unknown.
- H. pylori a microaerobic gram-negative spiral bacillus
- the bacteria may be closely related to gastritis and gastric ulcer. Indicated.
- Campylobacter pylori C. pylori
- H. pylori Campylobacter pylori
- Literature showing the relationship between H. pylori and gastric ulcer and gastritis includes, for example, Medical-Journal 'Ob' Australia (Med. J. Aust.), 142.436-439. 1985. and the American Journal. 'Ob' Gas Troenterology (Am. J. Gastroentel.) .82.192-199,1987.
- H. pylori caused acute gastritis.
- Gastroentel., 33-40, 1988 showed that gastric histology was improved when H. pylori was removed from patients with peptic ulcer by administering antibiotics.
- the association between H. pylori and gastritis or peptic ulcer has been noted.
- Drugs that can eradicate H. pylori include antibiotics such as penicillin, cephalosporin, tetracycline, new quinolone, and macrolide, as well as prautnol, sofacolcon, benexate hydrochloride, and bismuth preparations. Or there are some anti-ulcer drugs such as proton pump inhibitors (PPI).
- PPI proton pump inhibitors
- the anti-ulcer agents other than PPI have a very weak eradication effect on H.pylori, and almost no eradication effect can be expected at normal clinical doses .
- antibiotics have a very strong eradication effect in vitro, but due to their extremely weak acid properties, they are rapidly degraded by stomach acid in the stomach, so the effect is expected in vivo or clinically. There were no problems.
- antibiotics are administered at higher than normal clinical doses against H. pylori eradication, and have many side effects such as hypersensitivity and diarrhea.If used for a long period, non-recoverable serious side effects such as organ and blood disorders ⁇ There were many problems such as emergence of resistant bacteria.
- H 2 -receptor antagonist had no antibacterial activity against H. pylori.
- the present inventors have conducted intensive studies in search of a drug that has a stronger clinical eradication activity against H. pylori and has a requirement that the drug be highly safe even when administered for a long period of time.
- oxesazein which is widely used clinically as a gastrointestinal mucosal local anesthetic, achieves its intended purpose as an antibacterial agent.
- PPI palladium phosphate
- an object of the present invention is to provide an antibacterial agent having high clinical utility against H. pylori, specifically, a peptic ulcer ⁇ prevention, treatment, and amelioration of gastritis, and particularly, recurrent ulcer ⁇ recurrent gastritis.
- the purpose is to provide preventive, therapeutic, and ameliorating agents, and thus to prevent gastric cancer.
- Oxethazaine according to the present invention has a chemical name of 2,2 ′-[(2-hydroxyxethyl) amino] bis [ ⁇ - (1,1-dimethyl-2-phenylethyl) - ⁇ -methylacetamide]. Yes, represented by the following chemical formula.
- Oxesazein is pharmacologically characterized as a gastrointestinal mucosal local anesthetic, esophagitis, gastritis, gastroduodenal ulcer, pain associated with irritable bowel disease, acid symptoms, nausea, vomiting, gastric discomfort, stool tightness, etc. Used for treatment.
- Oxesazein can be produced according to the method described in US-A 2780646.
- the present invention relates to an antibacterial agent containing oxesazein as an active ingredient, an antibacterial agent composition containing oxesazein and a protein pump inhibitor as an active ingredient, an antibacterial agent composition containing oxesasezein and an antibiotic as an active ingredient, and oxesazin and H 2 -receptor.
- ANTIBIOTIC COMPOSITION CONTAINING ANTIBODY ANTIBODY OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AS AN ACTIVE INGREDIENT I will provide a.
- the present invention provides a method for treating a disease caused by Helicobacter pylori, which comprises administering an effective amount of the above-mentioned oxesazein to a patient having the disease caused by Helicobacter pylori.
- the invention is the use of oxesazin to produce antimicrobial agents.
- oxesazin alone can be expected to eliminate H. pylori, but by combining it with PPI, a synergistic action or an additive action can be expected.
- the PPI is not limited as long as it is a drug having a proton pump inhibitory action, but is usually a compound having a benzimidazole skeleton, and more specifically, for example, rabebrazole (I) [Rabeprazole], 2- [ 4- (3-methoxypropoxy) -3-methylviridine- 2 -yl] methylthio-1H-benzimidazole (11), omeprazole (III) [Omeparazole], lansoprazole
- Rabeprazole (I) and 2- [4- (3-methoxypropoxy) -3-methylpyridin-2-yl] methylthio-1H-benzimidazole (II) are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 64-6270.
- Omebrazole (III) is the method described in JP-A-54-141783
- lansoprazole (IV) is the method described in JP-A-61-50978
- pantobrazole (V) is the method described in JP-A-61-50978. It can be produced according to the method described in JP-A-61-22079.
- the combined use of oxesazein and an antibiotic makes it possible to reduce the dose of the antibiotic.
- the antibiotic in the present invention is not limited as long as it has an antibacterial action.
- penicillin antibiotics such as ampicillin (ABPC) and amoxicillin (AMPC), and ofloxacin (OFLX)
- the H receptor antagonist means a histamine H 2 -receptor antagonist, and specific examples thereof include cimetidine (Cimetidine), ranitidine hydrochloride (Ranitidine), and famotidine (Famotidine).
- the pharmacologically acceptable salt in the present invention means, for example, an inorganic acid such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, hydroiodide and perchlorate.
- an inorganic acid such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, hydroiodide and perchlorate.
- Addition salts addition salts of organic acids such as oxalate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, camphorsulfonate, sodium salt And potassium salts, calcium salts, magnesium salts and the like.
- more preferred salts include sodium salts for proton pump inhibitors and hydrochlorides for H 2 -receptor antagonists.
- an object of the present invention to provide a peptic ulcer and gastritis, especially a recurrent peptic ulcer, which has an eradication activity of H. pylori equal to or higher than that of an antibiotic, and is highly safe even after long-term administration.
- Another object of the present invention is to provide an antibacterial agent having excellent clinical utility for recurrent gastritis, and to prevent gastric cancer.
- FIG. 1 is a diagram showing the bactericidal effect (time-dependent change) of oxesasezein on H. Pylori NCTC11637 (standard strain).
- FIG. 2 is a graph showing the bactericidal effect (time-dependent change) of oxesasezein on H. Pylori NCTC11916 (standard strain).
- FIG. 3 is a diagram showing the bactericidal effect (time-dependent change) of oxesasezein on H. Pylori EH12 (clinical isolate).
- FIG. 4 is a graph showing the bactericidal effect (time-dependent change) of an antibiotic (ampicillin) on H. Pylori NCTC11637 (standard strain).
- Antibacterial activity test 1 anti-H. Pylori activity alone
- Brucella agar manufactured by Vector-Dickson. And Campa 21 Co., Ltd., trade name: BBL Microbiology Systems
- 7 horse defibrinated blood was used as a test plate medium at 37 ° C, ⁇ . ⁇ .
- For 3 days under microaerobic conditions Vector-'Dickson 'and' Rampampa 21 ', trade name: Campipak
- grow at each concentration of test compound ⁇ g / ml. The presence or absence of inhibition was determined.
- test compound was dissolved in a 1 * N, N-dimethylsulfoxide (DMSO) aqueous solution and used.
- DMSO N, N-dimethylsulfoxide
- NCTC11637.NCTC11639 and NCTC11916 are standard strains, and the others are clinical isolates. Compound
- test strains were used NCTC11 637, NCTC11916 (or standard strains) and EH12 (clinical isolate).
- test compound solution was added to bullcella broth supplemented with fetal calf serum, and cultured microaerobically at 37 ° C, and the number of viable bacteria was measured at each time using brucella agar supplemented with 7% horse blood. .
- the above (1) was dissolved in an aqueous solution of 1 ⁇ , ⁇ ⁇ -dimethylsulfoxide (DMSO), and (2) was dissolved in water to obtain test compound solutions.
- DMSO dimethylsulfoxide
- the antibiotic shows a gentle bactericidal curve
- the oxesasein according to the present invention has a bactericidal curve that decreases rapidly.
- the synergistic action or additive action in the present invention has the following meaning.
- anti-H. Pylori activity was observed at 1/4 concentration of oxesazin MIC alone (12.5 ⁇ g / ml) and at 1/4 concentration of compound (II) alone MIC (0.2 ⁇ g / ral). . Therefore, when oxesasein and compound (II) were used in combination for the same strain, a synergistic effect was observed.
- Sesame seed'in compound (IV) (/ g / ml)
- Toshixesase'in compound (IV) (// g ml)
- the invention of the combination use of oxesazein and PPI is more excellent.
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Description
明細書 抗菌剤 発明の背景
技術分野
本発明は、 微好気性グラム陰性螺旋状短桿菌であるヘリコバクタ一 · ピロリ ( Helicobacter pylori、 以下 pylori ) に起因する疾患、 例えば消化性潰瘍お よび胃炎、 中でも特に、 再発性消化性潰瘍および胃炎を予防 · 改善 · 治療する抗 菌剤に関する。 従来の技術
従来、 数多くの薬物が胃潰瘍、 十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍を予防 ·改善 ·治 療する抗潰瘍剤として利用されており、 最近ではそれらの中でもヒスタミン H 2 -受容体拮抗剤が中心的に使われている。 ヒスタミン H 2-受容体拮抗剤の登場に より消化性潰瘍および胃炎の、 それも特に自覚症状の速やかな改善 ·治療が可能 となった。 しかしヒスタミン H 2 -受容体拮抗剤を含む従来の抗潰瘍剤による消 化性潰瘍治療または胃炎の治療においては、 治癒し薬物治療中止後に高率で潰瘍 が再発する問題点があり、 長らくその原因が不明であったため、 有効な予防 · 治 療法が確立されていなかった。
一方 1979年以降になって、 消化性潰瘍患者の胃粘膜内に、 微好気性グラム陰 性螺旋状短桿菌である H . pyloriが存在し、 細菌が胃炎や胃潰瘍と密接な関連を 持つことが示された。 なお 1989年に細菌分類学上の再考察から、 それまでの分 類である Campylobacter pylori ( C . pylori ) を H . pyloriと命名し直した経緯も あり、 中には C . pyloriと表記する文献もあるが、 両者は同一のものである。
H . pyloriと胃潰瘍 · 胃炎との関係を示す文献として、 例えばメディカル - ジ ャ一ナル ' ォブ ' オース トラリア （Med . J . Aust . ) , 142 .436-439 . 1985.およびァ メリカン · ジャーナル ' ォブ ' ガス トロェンテロロジ一
(Am. J.Gastroentel. ) .82.192-199,1987. には、 健常人ポランティアに
H. pyloriを経口投与すると、 急性胃炎が発症したとの報告がなされている。 またガス トロェンテロ口ジ一 （Gastroentel. ), ,33-40,1988. には、 消化性 潰瘍患者に抗生物質を投与して H. pyloriを除菌すると、 胃組織像の改善が認め られることも報告されており、 H. pyloriと胃炎や消化性潰瘍との関連性が注目 されている。
カロえてランセッ 卜 （Lancet) ,1437-1442,1988. には、 H. pylori陽性の消化性 潰瘍患者は、 陰性の患者と比較して消化性潰瘍の再発率が高いことが報告され、 再発性消化性潰瘍を予防 · 治療するには、 H. pyloriの除菌が必須であることが 明らかになった。
さらに、 最近は H.pyloriと胃癌発生との関係も盛んに論議されており、
H. pylori除菌の重要性がより強く認識されるようになった。
H.pyloriを除菌することが可能な薬剤としては、 ぺニシリン系ゃセファロス ポリン系、 テトラサイクリン系、 ニューキノロン系、 マクロライ ド系などの抗生 物質と、 プラウトノール、 ソファルコン、 塩酸べネキサート、 ビスマス製剤ある いはプロ トンポンプ抑制剤 （以下、 PPI)などの抗潰瘍剤の一部がある。
上記、 従来知られている H.pyloriを除菌可能な薬剤の中でも、 PPI以外の抗 潰瘍剤の H.pylori除菌作用は非常に弱く、 臨床常用量ではほとんど除菌効果が 期待できなかった。
一方 PPIに関しては、 より強い薬効が認められているが、 単独で H.pyloriを 除菌することは難しかった。
さらに抗生物質の in vitroでの除菌作用は非常に強力であるが、 酸に極めて 弱い物性により、 胃内では胃酸により速やかに分解するため、 invivoあるいは 臨床では予想されたほどの効果は認められない問題点があった。 また抗生物質は H.pylori除菌に対し、 臨床常用量より多く投与するため、 過敏症や下痢等の副 作用も多く、 長期間使用すると臓器 · 血液障害等の非回復性の重篤な副作用ゃ耐 性菌が出現するなどの問題も多かった。
このように、 臨床上、 H.pyloriに起因する再発性消化性潰瘍および胃炎を確
実かつ長期間安全に予防 · 治療できる薬剤は、 まだ見い出されていないのが現状 であり、 新たな薬剤が望まれていた。
この間の研究経緯は、 例えばフアルマシア ，11(7), 828-831, 1996. に記載され ている。 すなわち、
(1) H 2-受容体拮抗剤は H. pyloriに対する抗菌作用はなかった。
(2) PPI単剤での H. pylori療法 (Lansoprazole, 30mg/曰 ，8週間 ) も有効率 5* と極めて低かった。
(3) 抗生物質単剤でも除菌効果は極めて悪かった。
(4) 従って多剤併用療法 ' PPI併用療法が有効とされ、 特に PPIと抗生物質の併 用療法が注目されているが、 ランソプラゾール +クラリス口マイシンあるいはォ メプラゾール +ァモキシシリンによる 2剤併用療法においても十分な除菌は得ら れなかった。
(5) このため最近は、 PPIにさらに抗生剤 2剤を併用する 3剤併用療法すら試さ れている。
このような極端な多剤併用療法は、 長期間の服用が煩雑 ， 困難、 副作用発現頻 度が著増するなどのデメリ ッ 卜が多く、 患者にとって好ましい治療方法とはいえ なかった。
このような背景のもとに、 常用量で十分な H. pylori除菌作用を有し、 かつ長 期間使用しても安全性の高い薬剤の開発が続けられてきた。 発明の開示
そこで本発明者らは、 臨床でより強力な H. pylori除菌作用を有し、 かつ長期 間投与した際も安全性が高いという要件を備えている薬剤を求めて鋭意研究を行 つてきた。 その結果、 意外にも、 消化管粘膜局麻剤として臨床で広く用いられて いるォキセサゼインが抗菌剤として所期の目的を達することを見出した。 さらに はォキセザィンと PPIを組み合わせることにより、 H. pylori除菌に相乗作用あ るいは相加作用が認められ、 さらに好ましい治療効果が得られることを見い出し またォキセサゼインと、 抗生物質あるいは H 2-受容体拮抗剤とを組み合わせた
場合には、 抗生物質あるいは H 受容体拮抗剤の投与量を低減できることを見 い出し、 本発明を完成するに至った。
従って本発明の目的は、 H. pyloriに対して臨床的有用性の高い抗菌剤、 具体 的には消化性潰瘍 · 胃炎の予防 · 治療 · 改善剤、 中でも特に、 再発性潰瘍 ·再発 性胃炎の予防 · 治療 · 改善剤を提供し、 ひいては胃癌予防をも可能にすることに ある。
本願発明にかかるォキセサゼイン （Oxethazaine)は、 化学名 ； 2,2'-[(2- ヒ ドロキシェチル ）ァミノ ] ビス [Ν-(1,1-ジメチル- 2-フエニルェチル ）-Ν-メチ ルァセタミ ド ]であり、 下記化学式で表される。
またォキセサゼインは、 抗生物質のように耐性菌を発現させないので、 長期に 亘り、 安定した治療効果が期待できる。
なおォキセサゼインは、 US-A 2780646に記載された方法に従って製造するこ とができる。
本発明は、 ォキセサゼインを有効成分とする抗菌剤、 ォキセサゼインおよびプ 口 トンポンプ阻害剤を有効成分として含む抗菌剤組成物、 ォキセサゼィンおよび 抗生物質を有効成分として含む抗菌剤組成物およびォキセサゼィンおよび H2-受容 体拮抗剤またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む抗菌剤組成物
を提供する。
本発明は、 上記ォキセサゼインの有効量をへリコバクタ一 · ピロリに起因する 疾患を有する患者に投与することよりなるその疾患の治療方法を提供する。 本発 明は、 ォキセサゼィンを抗菌剤を製造するために使用することである。
本発明においては、 ォキセサゼィン単独で H.pylori除菌作用が期待できるが、 さらに PPIと組み合わせることにより、 両者の効果に相乗作用あるいは相加作 用が期待できる。 ここで PPIとはプロ トンポンプ抑制作用を有する薬剤であれ ば限定されないが、 通常はべンズイミダゾール骨格を有する化合物であり、 さら に具体的には、 例えばラベブラゾール （I)[Rabeprazole]、 2-[4-(3-メ トキシ プロポキシ ）-3-メチルビリジン-2-ィル ] メチルチオ- 1H-ベンズィミダゾ一ル (11)、 オメプラゾール （III) [Omeparazole]、 ランソプラゾール
(IV) [Lansoprazole] ^ パン卜プラゾー Jレ （V) [Pantoprazole】 また Iまそれらの薬 理学的に許容される塩を挙げることができる。
これら具体例の化学式を以下に示す。
M
le
次に、 本発明においては、 ォキセサゼインと抗生物質の併用により、 抗生物質 の投与量低減も可能となる。
ここで本発明における抗生物質とは、 抗菌作用を有する薬剤であれば限定され ないが、 具体的には、 例えばアンピシリン （ABPC)、 ァモキシシリン （AMPC)等 のペニシリ ン系抗生物質、 オフロキサシン （OFLX)等のニューキノロン系抗生物 質、 エリスロマイシン （EM)、 ロキシスロマイシン （RXM)、 クラリスロマイシン (CAM)等のマクロライ ド系抗生物質、 ミノサイクリ ン （MINO)等のテトラサイク リ ン系抗生物質、 メ トロニダゾ一ル （Metronidazole)等の抗トリコモナス剤 (Antitrichomonas)等を挙げることができる。 これらは単剤でも複数の組み合わ せであってもよい。
さらに本発明においては、 ォキセサゼインと H 2_受容体拮抗剤またはその薬
理学的に許容される塩を組み合わせることにより、 両者の効果に相乗作用あるい は相加作用が期待できる。 ここで H 受容体拮抗剤とは、 ヒスタミン H 2 -受容 体拮抗剤を意味し、 具体的には、 シメチジン （Cimetidine)、 塩酸ラニチジン (Ranitidine )、 ファモチジン （Famotidine)等を挙げることができる。
ここで本発明において薬理学的に許容される塩とは、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 過塩素酸塩などの無機酸の 付加塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P- トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン 酸塩などの有機酸の付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネ シゥム塩などの金属の付加塩を挙げることができる。 これらのうちより好ましい 塩としては、 プロ トンポンプ阻害剤ではナトリウム塩を、 H 2 -受容体拮抗剤に おいては塩酸塩を挙げることができる。
従って本発明の目的は、 抗生物質と同等以上の H . pylori除菌作用を有し、 か つ長期間投与した際にも安全性が高く、 消化性潰瘍および胃炎、 中でも特に再発 性消化性潰瘍または再発性胃炎に対して優れた臨床的有用性を有する抗菌剤を提 供し、 ひいては胃癌を予防することにある。
さらに、 ォキセサゼインと PPI、 抗生物質または H 2-受容体拮抗剤を組み合 わせることにより、 PPI、 抗生物質あるいは H 2 -受容体拮抗剤の投与量を低減 させ、 副作用の防止 · 予防 ' 軽減あるいはコンプライアンスの向上を図ることも, 本発明の目的である。 図面の簡単な説明
図 1は、 H . Pylori NCTC11637 (標準菌株 ） に対するォキセサゼィンの殺菌効果 (経時変化 ） を示した図である。
図 2は、 H . Pylori NCTC11916 (標準菌株 ） に対するォキセサゼィンの殺菌効果 (経時変化 ） を示した図である。
図 3は、 H . Pylori EH12 (臨床分離株 ） に対するォキセサゼィンの殺菌効果 (経時変化 ） を示した図である。
図 4は、 H. Pylori NCTC11637(標準菌株 ) に対する抗生物質 （ アンピシリン ） の殺菌効果 （経時変化 ） を示した図である。 次に本発明の効果を示すため、 抗菌力試験例を掲げる。
抗菌力試験 1 (単独の抗 H. Pylori活性 ）
1.方法
H. pyloriは、 標準菌株および臨床分離株 （ 胃粘膜由来 ）計 25種を用い、 日本 化学療法学会標準法 （寒天平板法 ） に準じて、 下記被験化合物の in vitro抗菌 力を測定した。
すなわち、 試験平板培地には Brucella agar(ベクタ一 · ディクソン . アンド ' カンパ二一社製、 商品名 ： BBL Microbiology Systems ) に馬脱繊維血液を 7 添加したものを用い、 37 °C ,ρΙΠ.Οにて 3 日間、 微好気的条件下に （ベクタ一 ' ディクソン ' アンド ' 力ンパ二一社製、 商品名 ： キャンピパック ）培養し、 被験化合物の各濃度 （ μ g/ml) における、 発育阻止の有無を判定した。
2.被験化合物
(1) ォキセサゼィン
(2) 2-[4_(3-メ トキシプロボキシ ） _3-メチルピリジン- 2-ィル ] メチルチオ- 1H-ベンズイミダゾ一ル （II)
(3) オメプラゾ一ル （III)
(4) ランソプラゾ一ル （IV)
なお上記被験化合物は、 1* N,N-ジメチルスルホキシド （DMSO)水溶液に溶解 して用いた。
3.結果
結果を以下に示す。 なお表中の試験菌株のうち、
NCTC11637.NCTC11639,NCTC11916が標準菌株であり、 それ以外は臨床分離株で ある。
化合物
τ菡¾?株畨 ォキ t7"E (II) (III; (IV)
NCTC11637 25 1.56 50 12.5
NCTC11639 50 0.8 25 3.13
NCTC11916 25 1.56 50 6.25
EH12 25 0.8 25 3.13
EH13 25 0.8 25 3.13
EH16 25 0.8 25 3.13
ΕΗ26 25 1.56 25 6.25
90-384 25 1.56 50 3.13
90-390 25 0.8 50 3.13
89-357 25 0.8 50 6.25
90-428 25 1.56 50 6.25
89-360 25 1.56 50 6.25
89-360(1) 25 1.56 一 6.25
90-407 25 1.56 25 3.13
90-411 25 0.8 25 3.13
89-355 12.5 1.56 25 3.13
90-397 25 1.56 25 3.13
90-388 25 1.56 50 3.13
90-407(1) 25 0.8 ― 6.25
90-388(1) 25 0.8 25 6.25
90-390(1) 25 0.8 25 6.25
90-414 25 0.8 50 6.25
90-397 25 0.8 25 6.25
90-414(1) 25 0.8 25 6.25
90-392 25 0.8 25 6.25 上記抗菌力試験 1の結果から、 本発明にかかるォキセサゼィンは優れた抗 H. pylori活性を有することが明らかである。
なおォキセサゼインの消化管粘膜局麻剤としての臨床投与量は、 比較的多いた め （15 ~ 40mg/ 日 ）、 胃液 （分泌量、 約 500ml/ 日 ） 中のォキセサゼイン濃度は 30~ 80 μ g/ralとなり、 表 1で確認された各菌株に対する MIC(約 25 μ a/ml) を
上回っている。 従って、 ォキセサゼイン単独でも十分な薬理効果が期待できる。 杭菌カ試験 2
(ォキセサゼィンおよび抗生物質の H.Pylori殺菌時間の比較 ）
1.方法
試験菌株には NCTC11637、 NCTC11916(以上標準菌株 ）および EH12(臨床分離 株 ） を用いた。
5 牛胎仔血清添加ブルセラブロスに被験化合物溶液を加え、 37 °Cにて微好気 的に培養し、 各時間について、 7%馬血液添加ブルセラ · ァガ一を用いて生菌数 を測定した。
2.被験化合物
(1) ォキセサゼィン
(2) アンピシリン （ABPC)
なお上記 （1)は、 1 Ν,Ν-ジメチルスルホキシド （DMSO)水溶液に溶解し、 (2) は水に溶解して、 それぞれ被験化合物溶液とした。
3.結果
結果を以下に示す。 （図 1 ~4参照 ）
なお、 表および図中に示した 「 cf u」 とは、 「 colony forming unit J を意味 する。
(1) CTC11637に対するォキセサゼィンの殺菌効果 （図 1参照 ） 濃度 生菌数 （log ！。 cfu/ml)
Oh 3h 6h 9h 24h
2 MIC 5 .70 1.90 0 0 0
4 MIC 5 .70 0 0 0 0
(2) NCTC11916に対するォキセサゼィンの殺菌効果 （図 2参照 ） 濃度 生菌数 (log i。 cfu/ml)
Oh 3h 6h 9h 24h
Control (溶媒 ） 5.77 5.88 6.21 6.78 8.00
Control (培地 ） 5.72 6.40 6.70 7.12 8.38
1/2 MIC 5.77 5.70 6.35 6.32 6.44
1 MIC 5.72 6.04 5.92 5.84 4.67
2 MIC 5.77 3.63 2.83 2.61 0
4 MIC 5.77 0 0 0 0
(3) EH12に対するォキセサゼィンの殺菌効果 （図 3参照 ） 濃度 生菌数 (log cfu/ml)
Oh 3h 6h 9h 24h
Control (溶媒 ） 5.60 5.48 5.63 5.90 6.97
Control (培地 ） 5.60 5.74 5.78 6.00 7.18
1/2 MIC 5.60 5.77 5.19 5.71 5.27
1 MIC 5.60 5.67 5.61 5.68 4.51
2 MIC 5.60 1.78 0 0 0
4 MIC 5.60 0 0 0 0
(4) NCTC11637に対するアンピシリン （ABPC)の殺菌効果 （図 4参照 ） 濃度 生菌数 （log cfu/ml)
Oh 3H 6H 24h
Control 6. 25 6. 71 6. 90 7 .94
1 MIC 6. 25 5. 51 4. 49 3 .48
2 MIC 6. 25 5. 30 4. 41 3 .00
4 MIC 6. 25 4. 95 4. 20 2 .48
上記結果および図 1 ~4から明らかなように、 抗生物質はゆるやかな殺菌曲線を 示すのに対し、 本発明にかかるォキセサゼインは急速に低下する殺菌曲線となつ ている。
このことは、 臨床での殺菌効果において、 ォキセサゼインが抗生物質よりも即
効性であることを示唆しており、 抗生物質と比較して、 本発明の有する優れた効 果が明らかである。
抗菌力試験 3
(ォキセサゼインと化合物 （II) を併用した場合の抗 H. Pylori活性 ）
1.方法
抗菌力試験 1 と同様にして、 ォキセサゼインと化合物 （II) [ 2-[4-(3-メ ト キシプロポキシ ）-3-メチルピリジン-2-ィル ] メチルチオ- 1H-ベンズィミダゾ —ル] の併用効果をチェ力一ボード法を用いて検討した。
2.結果
以下に、 各菌株ごとに結果を示す。
各表とも縦にォキセサゼィンの濃度を表示し、 横に化合物 （II) の濃度を示し た。
また表中にて " ― '·は H. pylori生育阻止 （抗菌活性あり ） を、 " + ·'は H. pylori生育 （抗菌活性なし ） を意味する。
なお、 本発明における相乗作用あるいは相加作用とは、 以下の意味を有する。
(1) 相乗作用
ォキセサゼィンおよび PPI両方の MICが、 共に 1/4以上低下した場合。
(ォキセサゼィンおよび PPIが共に 1/4の濃度においても、 抗 H. pylori活性が 認められた場合。 ）
(2) 相加作用
ォキセサゼィンあるいは PPIいずれか一方の MICが、 1/2低下した場合。 (ォキセサゼィンおよび PPIが共に 1/4の濃度においては、 抗 H. pylori活性は 認められなかったが、 一方が 1/4で他方が 1/2の濃度において抗 H. pylori活性 が認められた場合。 ）
NCTC11637(相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (II) (μ g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 + 上記表 1 において、 横軸 ：25( μ g/ml) の一列は菌株 NCTC11637に対するォキ セサゼィン単独の MICを示しており、 縦軸 ：1.56( μ g/ml) の一列が同菌株に対 する化合物 （II)単独の MICを示している。
ここで、 ォキセサゼイン単独 MICの 1/4濃度 （6.25 μ g/ml) と、 化合物 （II) 単独 MICの 1/4濃度 （0.4 β g/ml) においては、 抗 H. pylori活性は認められな かった。 + + +
しかし、 いずれか一方が 1/4で他方が 1/2の濃度においては + + + + + + +、 抗 H. pylori活 性が認めらている。 + + + + + + + +
従って、 同菌株に対しォキセサゼインと化合物 （II) を併用した場合に + + + + + + +は、 相 加作用が認められた。 表 2
NGTC11639(相乗作用）
才キセサセ'イン 化合物 (II) (/ g/ml)
g,ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 + 次に上記表 2においては、 横軸 ：50( μ g/ml) の一列が菌株 NCTC11639に対す
るォキセサゼィン単独の MICを示しており、 縦軸 ：0.8( β g/ml) の一列が同菌 株に対する化合物 （II)単独の MICを示している。
ここでォキセサゼィン単独 MICの 1/4濃度 （12.5 β g/ml) と、 化合物 （II)単 独 MICの 1/4濃度 （0.2 β g/ral) においては、 抗 H. pylori活性が認められた。 従って、 同菌株に対しォキセサゼインと化合物 （II) を併用した場合には、 相 乗作用が認められた。
以下同様にして、 各菌株に対する併用効果を判定した。 表 3
NCTC11916(相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
(y g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5
6.25 + + + + +
3.13
0 + + + + + + + + +
EH12(相加作用） + + + + + + + + + + +
ォキセサセ'イン 化合物 (II) i g ml)
( g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 + + + + + + + + +
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
ΕΗ13(相乗作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
(w_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
表 4
EH16(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + +
90-384(相加作用） + + + +
ォキセサセ'イン 化合物 (II) g ml)
( β g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + + 6.25 + + + + 3.1 3 + + + + 0 + + + +
表 5
90 - 390(相加作用)
才キセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( w g/ml)■ 100 50 25 12.5 6.25 3.1 3 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + 6.25 + + + 3.1 3 + + + 0 + +
89-357(相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (ll) g/ml)
( μ f/ml) 100 50 25 12.5 6.25 —3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + +
90- 428 (相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( i_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + +
89- 360(相加作用)
才キセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + +
89- 360( 1 ) (相加作用）
才キセサセ'イン! 化合物 (II) g/ml)
( w_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + +
90-407 (相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + +
90-41 1 (相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( β g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + +
89- 355(相乗作用）. + + +
ォキセサセ'イン 化合物 (II) g ml)
( _g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0 + + +.1 0
100
50 + + 25
12.5
6.25
3.13
0 + +
90 - 388(相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (II) ( ju g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 —6.25 3.13 —1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + +
90- 407( 1 ) (相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (II) (/u g/ml)
g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
90-388( 1 ) (相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (II) (/ g ml)
( g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
表 9
90 - 390( 1 ) (相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( g,ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + 3.1 3 + + + 0 + + +
90-414(相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
90-397(相乗作用）
才キセサセ'イン 化合物 (II) g/ml)
( yjt/ ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 」.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5
6.25
3.1 3
0 +
0
+ +
90-414( 1 ) (相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (II) ( g/ml)
( g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0 + + + + + +.1 0
100
50 + + + + + + 25
12.5 + 6.25 + + + 3.1 3 + + + 0 + + +
90-392(相乗作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (II) ( A( g/ml)
g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5
6.25
3.1 3
0 + +
抗菌力試験 4
(ォキセサゼィンと化合物 （III ) を併用した場合の抗 H . Pylori活性 ）
1 .方法
抗菌力試験 1 と同様にして、 ォキセサゼインと化合物 （III ) [オメブラゾー ル] の併用効果をチェカーボ一ド法を用いて検討した。
2 .結果
以下に、 各菌株ごとに抗菌力試験 3と同様にして結果を示す。
NCTC 1 1637(相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 + + + + +
0 + + + +
NCTC 11639(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) (/ g ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25 +
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 + + + +
0 + + +
NCTC 1 1916(相加作用）
ォキセサセ"イン 化合物 (III) ( i g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 一 + + + + +
0 一 + + + +
表 1 2
EH12(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (Ml) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + +
6.25 + + +
3.13 一 一 + + + +
0 一 一 + + +
EH13(相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (III) ( g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 +
6.25 + + +
3.13 + + +
0 + + +
EH16(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) g ml)
、 μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 + + + +
0 + + +
表 1 3
EH26(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 一 一 + + + +
3.13 一 一 + + + +
0 一 一 + + +
90 - 384(相加作用)
才キセサセ'イン 化合物 (III) ( g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 + + + +
0 - + + + +
90-390(相加作用)
才キセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
( g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + +
6.25 + + + +
3.13 + + + +
0 一 + + + +
89-357(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 + + + +
0 + + + +
90 - 428(相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
(, μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 + + + + +
0 + + + +
89-360(相加作用)
才キセサセ'イン 化合物 (lll) ( g/ml)
g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 一 + + + + +
0 一 + + + +
90 - 407 (相加作用)
才キセサセ'イン 化合物 (IN) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + +
3.13 + + + +
0 + + +
90"411 (相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) g ml)
、 μ g/ ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 +
6.25 + + +
3.13 + + + +
0 + + +
9-355(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) (Λ< g/ml)
(, μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5
6.25 + + +
3.13 一 一 + + + +
0 - - + + +
表 1 6
90 - 397(相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 一 一 + + + +
3.13 一 一 + + + +
0 一 一 + + +
90 - 388(相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (III) ( g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 + + + +
0 + + + +
90-388( 1 ) (相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + +
6.25 + + +
3.13 + + + +
0 + + +
表 1 7
90- 390( 1 ) (相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) (/i g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + +
3.13 一 一 + + + +
0 一 一 + + +
90-414(相乗作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + +
6.25 + + +
3.13 + + + +
0 一 + + + +
90- 397 (相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) ( Αί g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + +
6.25 + + +
3.13 + + +
0 一 一 + + +
90 - 414( 1 ) (相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + +
6.25 + + +
3.13 + + +
0 + + +
90-392(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (III) g/ml)
100 50 25 12.5 6.25 3.13 0
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + +
3.13 + + +
0 + + +
抗菌力試験 5
( ォキセサゼィンと化合物 （IV) を併用した場合の抗 H. Pylori活性 ）
1.方法
抗菌力試験 1 と同様にして、 ォキセサゼインと化合物 （IV) [ランソプラゾー ル] の併用効果をチェカーボード法を用いて検討した。
2.結果
以下に、 各菌株ごとに抗菌力試験 3 と同様にして結果を示す。 表 1 9
NCTC 11637(相加作用） + + +
ォキセサセ'イン 化合物 (IV) (A< g/ml)
— ( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1 + + + +.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25 + + + +
12.5
6.25 + + + +
3.13
0 一 + + + + +
+ + + +
+ + +
NCTC 11916(相加作用）
ォキセサセイン 化合物 (IV) (μ g/ml)
100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + + + 6.25 + + + + + + 3.13 - - - - - + + + + + + + 0 — — — 一 一 + + + + + +
表 2 0
EHT2 (相加作用)
才キセサセ'イン 化合物（IV) ( tg/ml)
(Aig/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + + + 6.25 + + + + + 3.13 + + + + + + 0 + + + + +
表 2
EH26(相加作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (IV) (/ g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + + 6.25 + + + + + + 3.13 + + + + + + 0 + + + + + +
90- 384(相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (IV) ( g/ml)
g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + + + + 6.25 + + + + + + 3.13 + + + + + + 0 + + + + +
2
89-357(相加作用）
才キセサセ'イン i 化合物 (IV) g/ml)
_( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + + 6.25 + + + + + 3.13 + + + + + 0 + + + + + +
90-428 (相. ί作用)
才キセサセ'イン 化合物 (IV) g/ml)
( β g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25 + + + 12.5 + + + + + 6.25 + + + + + + 3.1 3 + + + + + + 0 + + + + + +
89-360(相乗作用)
才キセサセ'イン 化合物 (IV) ( g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5
6.25
3.1 3
0
3
89- 360( 1 ) (相乗作用)
才キセサセ'イン 化合物 (IV) ( / g/ml)
( g/ ml) 100 50 25 12.5 6.25 3 + +. + +13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25 + + + + + + + + + +
12.5
6.25 + + + + + + +
3.13
0 + + + + + + + +
90 - 407(相加作用) + + + + + + + + + +
才キセサセ'イン 化合物 (IV) ( // g ml)
( β g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0 + + + + + + + + + +.1
100
50 + + + + + + + + 25
12.5 + + 6.25 + + + + + 3.13 + + + + + 0 + + + +
90-41 1 (相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (IV) ( g/ml)
( β g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + + + 3.13 + + + + + 0 + + + +
表 2 4
89 - 355(相加作用）
才キセサセ 'イン: 化合物 (IV) (/i g/ml)
( g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + + + 6.25 + + + + + + 3.13 + + + + + + 0 + + + + +
90- 397(相加作用)
才キセサセ'イン 化合物 (IV) g/ml)
|/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25 + + 12.5 + + + + + 6.25 + + + + + + + 3.13 + + + + + 0 + + + +
90 - 388(相加作用)
ォキセサセ'イン 化合物 (IV) (A< g/ml)
( wj/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25 + + 12.5 + + + + + 6.25 + + + + + + 3.13 + + + + + + 0 + + + + +
表 2 5
90-407( 1 ) (相加作用）
才キセサセ'イン 化合物 (IV) g/ml)
100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + + 6.25 + + + + + + 3.13 + + + + + + 0 + + + + + +
90-388(1) (相乗作用）
才キセサセ'イン 化合物 (IV) g/ml)
( g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + + + 6.25 + + + + + 3.13 + + + + + 0 + + + + +
90- 390(1) (相乗作用)—
才キセサセ'イン 化合物 (IV) g/ml)
(u g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + 6.25 + + + + + 3.13 + + + + + 0 + + + + + + + + +
6
90 - 397(相乗作用）
ォキセサセ'イン 化合物 (IV) ( /g/ml)
100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + + 6.25 + + + + + 3.13 + + + + + 0 + + + + + +
90-414(1) (相乗作用）
才キセサセ'イン 化合物 (IV) ( g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1
100
50
25
12.5 + + +
6.25 + + + +
3.13 + + + +
0 + + + + + 表 2 7
90-392 (相加作用)
才キセサセ'イン 化合物（IV) ( ig/ml)
( g/ml) 100 50 25 _ 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0
100
50
25
12.5 + + + + +
6.25 + + + + + + + +
3.13 + + + + + +
0 + + + + + + 上記抗菌力試験 3 ~4の結果から明らかなように、 ォキセサゼィンと PPIとを 併用することにより、 さらなる抗 H. pylori活性の相乗作用 ·相加作用が認めら れた。
下表に、 その結果をまとめる。
化合物
(II) (III) (IV) 相乗作用 5株 / 25株 1株/ / 23株 10株 25株
相加作用 20株 25株 22株 / 23株 15株 25株
これより、 ォキセサゼインと PPIとを併用する発明の、 さらに優れた
H . pylori除菌効果が明らかであり、 両者を併用する場合には、 PPIの投与量を 削減することも可能である。
抗菌力試験 6
(ォキセサゼィンと抗生物質を併用した場合の抗 H . Pylori活性 ）
I .方法
抗菌力試験 1 と同様にして、 ァモキシシリン （AMPC)、 クラリスロマイシン ( CAM) あるいはロキシスロマイシン （RXM)の併用効果をチェ力一ボード法を用い て検討した。
2 .結果
以下に、 各菌株ごとに抗菌力試験 3 と同様にして結果を示す。
1 ) ァモキシシリン （AMPC )
表 2 8
NCTC11637 (相加作用)
ォキセサセ'イン AMPC (A( g/ml)
( wj/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100 + + +
50
25 + + + + + + + + 12.5
6.25 + + + + + + 3.13
0
NCTC11639 (相加作用）
ォキセサセ'イン AMPC ( g/ml)
( w /ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
表 2 9
NGTG11916(相加作用）
ォキセサセ'イン | A PC(ng/ml)
g ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
NCTC49503 (相加作用）
ォキセサセ'イン I AMPC (it/g ml)
(w g ml) 100 —50 —25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 表 3 0
EH13(相加作用） .
ォキセサセ'イン AMPC g ml)
(i c/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100 + + + + + + + +
50
25 + + + + + + + + + + + + + + 12.5
6.25 + + + + + + + + + + + + 3.13
0
EH16(相加作用）
才キセサセ'イン AMPC (/ag/ml)
(w_g ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
表 3 1
EH26 (相加作用) _
ォキセサセ'イン AMPC(A<g ml)
(wg/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0 00
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
89-357 (相加作用）
ォキセサセ 'イン AMPC (Aig ml)
(wjc ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 表 3 2
_90-388 (相加作用）
ォキセサセ'イン AMPG( igAnl)
(yg ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56—0.8—0.4 _ 0.2 —0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 — 0
100 + + + + + +一 50
25 + + + + + + + + + + + + 12.5
6.25 + + + + + + + + + + + + 3.13
0
90-390 (相加作用)
ォキセサセ'イン i AMPC (Aig ml)
(μ g ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0 100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
表 3 3
90-397 (相加作用)
ォキセサセ 'イン AMPC ( i g ml)
、― μ f/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5 + + + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + 表 3 4 + +
90-407 (相加作用）
ォキセサセ'イン! AMPC (/i ml) + + +
(w_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100 + + + +
50
25 + + + + 12.5
6.25 + + + 3.13
0
90-414 (相加作用）
ォキセサセ'イン AMPC g/ml)
g ml) 100 50 25· 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5 + + - + + + 6.25 + + + + + 3.13 + + + + + 0 + + + + +
表 3 5
2) クラリスロマイシン （CAM)
表 3 6
NCTC11637 (相加作用）
才キセサゼイン CAM (Aig/ml)
(y_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56— 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
NCTC11639 (相加作用） 一 + + + +
才キセサセ'イン CAM ( g ml)
(yj nril) 100 50 25 2.5 6.25 3.13 1.56 _ 0.8 —0.4—0.2— 0.1 0.05 0.024 0.一 + +0 + + + + + +12 0.006 — 0
100
50
25 + + + + + + + 12.5
6.25 + + + + + + + + 3.13
0 +
表 3 7
NCTC11916 (相乗作用）
ォキセサセ'イン CAM (/ g/ml)
(yj ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
+ +
+ + +
+ + + 表 3 9
EH16(相加作用）
ォキセサセ'イン | CAM ( ig ml)
(.ιΐβ/mO 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 一 0.8 0.4 0.2 0.1 _ 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
EH26 (相加作用)
才キセ631 1サセ'イン CAM (/ g ml)
( μ g/ml) 100 50— 25 12.5 6.25 3.13 1.56— 0.8 —0.4 0.2— 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
表 4 0
89-355 (相加作用)
ォキセサセ'イン CAM (^ g/ml)
( yj ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
89-357 (相加作用)
才キセサセ'イン CAM ( g/ml)
( juj ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50 + + + +一 + + +
25
12.5 + + + + + + + + + + + + +
6.25
3.13
0 + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + + + + 表 4
90-360 (相加作用)
ォキセサセ'イン CA g ml)
( < g ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0 100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
90-384 (相加作用)
才キセサセ'イン CAM g ml)
/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56— 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25 + + + 3.13 + + + + 0 + + + + 表 4 2
90-388 (相加作用）
才キセサセ'イン CAM ( /g ml)
(yjc ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
90-390 (相加作用)
才キセサセ'イン CAM (| g ml)
(jug/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50 + + + + + +
25
12.5 + + + + + + + +十
6.25
3.13
0 + + + + + + + + + + + +
+ + + + + + + + 表 4 3
90-392 (相加作用)
ォキセサセ'イン CAM ( ig ml)
g ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0 100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
90-394 (相加作用）
ォキセ163 1サセ'イン CAM (^g ml)
(w /ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 表 4 4
90-397 (相乗作用）
才キセサ イン CAM (Aig/ml)
( ig/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006― 0
100
50
25
12.5
6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + + + + +
90-407 (相加作用）
ォキセサセ'イン CAM g ml)
(w_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 _ 0.8 _0.4 _ 0.2 0.1 _ 0.05 0.024 0.012 0.006 _ 0
+ + + + +
+ + + + + + +
+ - + + + + + + +
+ + + + + + + + + 表 4 5
ォキセサセ'イン CAM (Aig ml)
(y /ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 + 表 4 6
90-428 (相乗作用）
ォキセサゼイン CAM (^g/ml)
(w_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0.024 0.012 0.006 0
100
50
25
12.5 + + + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
3) ロキシスロマイシン （RXM)
表 4 7 + +
NCTC11637 (相加作用）
ォキセサセ'イン RXM ( Li /ml) + + + + + +
(ΐΐβ/πύ) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100 + + 50
25 + + + 12.5
6.25
3.13
0 +
NCTC11639 (相加作用)
才キセサセイン RXM g/ml)
(yj/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 _0
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + +
表 4 8
NCTC11916 (相加作用）
才キセサセ'イン RXM ( Aig/ml)
(u g/ml) 100 50 25—12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
ATCC49503 (相加作用） .
ォキセサセ'イン RXM (Aig/ml)
(μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
表 4 9
EH12 (相加作用）
才キセサセ'イン RXM (Aig/ml) + + + + + + + + +
( u g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100 + + + + + + + + + + + 50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
EH13 (相加作用）
ォキセサセ'イン RXM ( g/ml)
100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
表 5 0
EH16(相乗作用）
ォキセサセ'イン RXM (； u g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
EH26 (相加作用)
ォキセサセ'イン RXM (Aig/ml)
100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5 + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
+ +
表 5
+ + + + +
89-355 (相加作用)
ォキセサセ'イン RXM ( g/ml) + + + + + +
(/_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100 + + + + + 50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
89-357 (相加作用)
才キセサセ 'イン RXM ( g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 _ 0_ loo - - - - - - - - - - - - -
50 - - - - - - - - - - - - -
25 - - - - - - - - - - - - -
12.5 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 +
6.25 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 + +
3.13 — 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 + +
0 一 一 一 一 一 一 一 一 一 一 + +
表 5 2
89-360 (相加作用)—
ォキセサセ'イン RXM (^g/ml)
J L g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5 + + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + +
90-375 (相加作用
ォキセサセ'イン RXM ( L g/ml)
(w g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
+ + + +
表 5 3
+ +
90-384 (相乗作用）
ォキセサセイン RXM g/ml) + + + +
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100 + + + + + + 50
25
12.5 + + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
90-388 (相乗作用)
ォキセサセ'イン RXM ( ig/ml)
(/i_g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0
表 5 4
90-390 (相加作用）
ォキセサセ'イン RXM ( ^ g/ml)
( j:/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5 + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
+ +
表 5 5
90-394 (相加作用）
ォキセサセ'イン RXM ( /Li g/ml)
( j g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
90-397 (相乗作用）
ォキセサセ'イン RXM g/ml)
g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5 + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
表 5 6
90-407 (相加作用)
ォキセサセ 'イン RXM ( g/ml)
( wji/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
1 2.5 + + + 6.25 + + + + 3.13 + + + + 0 + + + +
90-41 1 (相加作用)
才キセサセ'イン RX g/ml)
— ( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
表 5 7
90 - 414 (相加作用）
ォキセサセ'イン RXM ( ju g/ml) + + + + + +
100 50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 + + + 0
100 + + + 50
25
12.5
6.25
3.13
0 +
90-428 (相加作用)
ォキセサセ'イン RXM ( Ai g/ml)
100 50 25 12.5 6.25 3.13 1 .56 0.8 0.4 0.2 0.1 0.05 0
100
50
25
12.5 + + 6.25 + + + 3.13 + + + 0 + + +
上記抗菌力試験 6の結果から明らかなように、 ォキセサゼインと抗生物質を併 用することにより、 さらなる抗 H . pylori活性の相乗作用 '相加作用が認められ た。
下表に、 その結果をまとめる。 ォキセサゼィンと抗菌剤との併用効果 化合物
AMPC CAM RXM 相乗作用 0株 / 15株 5株 21株 4株 / 22株
相加作用 10株 15株 17株/ 21株 19株 22株
これより、 ォキセサゼインと抗生物質を併用する発明の、 さらに優れた
H . pylori除菌効果が明らかであり、 両者を併用する場合には、 抗生物質の投与 量を削減することが可能となり、 副作用低減が期待できる。
抗菌力試験 7
( ォキセサゼインと H 2 -受容体拮抗剤を併用した場合の抗 H . Pylori活性 ）
I .方法
抗菌力試験 1 と同様にして、 ォキセサゼインとシメチジンあるいはファモチジ ンの併用効果をチェ力一ポード法を用いて検討した。
2 .結果
以下に、 各菌株ごとに抗菌力試験 3 と同様にして結果を示す。
1 ) シメチジン
表 5 8
NCTC11637 (相加作用） ォキセサセ'イン Cimetidine ( μ g/ml) μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 +
400 - - + + +
200 - - + + +
0 一 一 + +
NCTC11639 (相加作用) ォキセサセ'イン Cimetidine ( μ g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - + +
400 一 一 + + +
200 - - + + +
0 - - + +
NCTC1 1916 (相加作用） ォキセサセ'イン Cimetidine ( μ g/ml)
、H g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - + +
400 一 一 + + +
200 一 一 + + +
0 一 一 + +
EH12 (相加作用）
才キセサセ'イン Cimetidine ( μ g/ml)
、 μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800
400 +
200 - - - + +
0 - - + + 表 5 9
EH13 (相加作用）
ォキセサセ'イン Cimetidine、μ g/ml)
、 μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800
400 +
200 一 一 + + +
0 - - + +
EH16 (相加作用）
I + + + + + + +
+ + +
90-384 (相: DQ作用）
才キセサセ'イン Cimetidine g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800
400
200
0
90-390 (相 3 ffl作用）
ォキセサセ'イン Cimetidine μ g ml)
( g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - - + + 400 - - - + + + 200 - - - + + + 0 一 一 一 + +
90-392 (相 3 to作用）
才キセサセ"イン Cimetidine g/ml)
( g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 一 一 一 - — + 400 - - - - + + 200 一 一 一 一 + + 0 一 一 一 + +
表 6
90-394 (相〕 to作用）
才キセサセ'イン Cimetidine ( μ g/ml)
g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - - + + 400 - - - + + + 200 - - - + + + 0 一 一 一 + +
90-397 (相 (TO作用）
ォキセサセ'イン Cimetidine (μ g/ml)
、 μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - - + + 400 - - - + + + 200 - - - + + + 0 - - - + +
90-407 (相加作用）
ォキセサセ'イン Cimetidine g/ml)
( u g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - - + + 400 - - - + + + 200 - - - + + + 0 一 一 一 + +
90-411 (相加作用）
才キセサセ'イン Cimetidine (A< g/ml) ( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - - + + 400 - - - + + + 200 - - - + + + 0 一 一 一 + +
表 6 2
2 ) フ ァモチジン
表 6 3
NCTC11637 (相加作用） 才キセサセ'イン Famotidine、 g/r nl)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 + +
400 + + +
200 + + +
0 + +
NCTC11639 (相加作用） 才キセサセ'イン famotidine g ml)
(ju g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 +
400 + + +
200 + + +
0 + +
NCTC11916 (相加作用) 才キセサセ'イン Famotidine ( ^ g/r "I)
、 μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 + +
400 + + +
200 + + +
0 + +
W
EH12 (相加作用）
才キセサセ'イン Famotidine (. μ g/ml)
( u g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 一 + +
400 + + +
200 + + +
0 + + 表 6 4
EH13 (相加作用）
才キセサセ'イン Famotidine ( μ g/ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 一 + +
400 + + +
200 + + +
0 + +
EH16 (相加作用）
ォキセサセ'イン Famotidine ( μ g/ml)
、 μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 一 + +
400 + + +
200 + + +
0 + +
EH26 (相加作用）
ォキセサセ'イン Famotidine ( i g ml)
( μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 一 + +
400 + + +
200 + + +
0 + +
89-357 (相加作用）
才キセサセ'イン Famotidine ( μ g/ml) μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 一 + +
400 + + +
200 + + +
0 + +
表 6 5
JUTpfflJ
ォキセサセ'イン Famotidine ( μ g/ml)
g/mi I UU ςπU £. "ί I Δ 0.Ζ) β Ό.Δゥΐ> n U
800 - - - - + + 400 - - - + + + 200 - - - + + + υ 一 一 j_ j_ 卞 卞 卞
90-397 (相 作用）
ォキセサセ'イン Famotidine ( i g ml)
( μ g/ ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - - + + 400 - - - + + + 200 - - - + + + 0 一 一 一 + + 表 6 6
90-407 (相加作用）
才キセサセ'イン Famotidine ( /g/ml)
(. β g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 一 一 一 一 + + 400 - - - + + + 200 - - - + + + 0 一 一 一 + +
90-411 (相 口作用）
才キセサセ'イン Famotidine {μ g/ml)
f g/ノ—mlヽ) 100 50 25 12.5 6.25 0
800
400
200
0
9U-414 相,Π作用）
才キセサセ'イン Famotidine (μ g/ml)
(μ g/ml) 100 50 25 12.5 6.25 0
800 - - - - + +
400 - - - + + +
200 - - - + + +
0 一 一 一 + +
上記抗菌力試験 7の結果から明らかなように、 ォキセサゼインと H 2 -受容体 拮抗剤を併用することにより、 さらなる抗 I + + +
H. pylori活性の相乗作用 ·相加作用 が認められた。 + + + +
下表に、 その結果をまとめる。
+ + + ォキセサゼィンと H 受容体拮抗剤との併用効果 被験化合物
Cimetidine Famotidine 相加作用 18株 Z 18株 15株 Z 15株
これより、 ォキセサゼインと H 受容体拮抗剤を併用した発明の、 さらに優 れた H. pylori除菌効果が明らかであり、 両者を併用する場合には、 H 2 -受容体 拮抗剤の投与量を削減することが可能となり、 副作用低減が期待できる。
次に常法により測定した、 グラム陽性菌に対するォキセサゼインおよび構造類 自体の抗菌活性 （MIC, μ g/ml) を以下に示す。
化合物
菌株番号 ォキセサセ'イン （A) (B) (C) (D) s . aureus 12.5 >100 >100 >100 >100
FDA 209-P
S . epidermidis 6.25 >100 >100 >100 >100
ATCC 12228
E . f aecalis 25 >100 >100 >100 >100
RIMD 3116001 化合物 （A); P-アミゾ安息香酸工チル
化合物 (B); ピへ'リシ'ノアセチルァミノ安息香酸ェチル
化合物 （C); 1° D力イン塩酸塩
化合物 (D); リドカイン注射液 上記結果から、 ォキセサゼインは H. pyloriのみならず、 グラム陽性菌に対し ても優れた効果を有することが明らかである。
最後にォキセサゼィンの急性毒性試験結果を示す。
急性毒性試験
7 ~ 8週齢の Slc:SDラッ トおよび Sic: ICRマウスを各群雌雄各 5匹用い、 経口投与による単回投与毒性試験を実施した。 （媒体 ； 生理食塩水）
LD 5。値を下表にまとめる。
動物種 マウス ッ 卜
性別 早 早
LD (mg/Kg ) 1231 1000 1000 1071
(経口投与 ） ~ 2000 ~ 2000
これらの LD 5。値は、 経口投与での臨床用量 （15 ~ 40mg/ 日 ）の約 5000倍以上 であり、 安全性は極めて高い。
さらに上記の実験例から明らかなように、 本発明化合物は抗生物質と同等以上 の優れた H . pylori除菌作用を有し、 従って H . pyloriに起因する消化性潰瘍 - 胃炎、 中でも特に再発性消化性潰瘍 · 胃炎を予防 · 改善 · 治療する抗菌剤として 有用である。
具体的には、 胃酸分泌を抑制して消化性潰瘍 · 胃炎を予防 · 改善 · 治療しつつ、 かつ H . pyloriに起因する再発性消化性潰瘍 · 胃炎をも予防 · 改善 · 治療できる 安全性の高い抗菌剤として、 抗生剤を併用することなく長期間投与することが可 能である。
本発明化合物を、 抗菌剤として患者に投与する際の投与量は、 患者の症状、 胃 潰瘍 · 胃炎の種類 · 程度、 年齢、 心'肝 '腎機能などにより異なり特に限定されな いが、 通常成人には、 ォキセサゼイン 1 ~ lOOmg/ 日、 より好ましくは 15 ~ 40mg/ 日の投与が望ましい。 またォキセサゼインと PPIを併用する場合には、 ォ キセサゼインに加えて PPIを 0. 01〜； LOOmg/ 日、 好ましくは 0. 1 ~ 80mg、 より 好ましくは 1 . 0 ~ 60mg、 さらに好ましくは 5 ~ 40mgを併せて経口投与する。
投与剤型としては、 例えば散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤などが挙 げられる。 製剤化の際は通常の製剤担体を用いて常法により製造するすることも できるが、 PPIに関しては、 特開平 1 -290628号公報あるいは特開平 2-22225号 公報等に記載された方法により、 さらに安定な製剤とすることもできる。
以上により、 本発明の有する優れた抗 H . pylori作用および安全性が示された。
Claims
請求の範囲 下記化学式
2. 請求項 1に記載したォキセサゼィンおよびプロ トンポンプ阻害剤を有効成分 として含む抗菌剤組成物。
3. プロ トンポンプ阻害剤が下記化学式で表されるラベブラゾール（1)、 2-[4-(3 -メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィル]メチルチオ- 1H-ベンズィミダゾ ール（11)、 オメブラゾール（111)、 ランソプラゾール（IV)、 パントブラゾール（V) およびそれらの薬理学的に許容される塩よりなる群より選ばれた 1種以上である 請求項 2に記載した組成物。
4 . ォキセサゼィンおよびラベブラゾール（I)またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含む請求項 2に記載した組成物。
5 . ォキセサゼィンおよび 2- [4- (2-メ トキシプロポキシ）-3-メチルピリジン- 2-ィ ル]メチルチオ- 1H-ベンズィミダゾ一ル（I I)またはその薬理学的に許容される塩を 有効成分として含む請求項 2に記載した組成物。
6 . ォキセサゼィンおよびオメブラゾール（I I I )またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含む請求項 2に記載した組成物。
7 . ォキセサゼィンおよびランソプラゾール（IV)またはその薬理学的に許容され る塩を有効成分として含む請求項 2に記載した組成物。
8 . ォキセサゼインおよびパントプラゾール（V)またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含む請求項 2に記載した組成物。
9 . 請求項 1 に記載したォキセサゼィンおよび抗生物質を有効成分として含む抗 菌剤組成物。
1 0 . 抗生物質がアンピシリ ン、 ァモキシシリ ン、 オフロキサシン、 エリスロマ イシン、 ロキシスロマイシン、 クラリスロマイシン、 ミノサイク リ ンおよびメ ト 口ニダゾ一ルよりなる群より選ばれた 1種以上である請求項 9記載の組成物。
1 1 . 請求項 1 に記載したォキセサゼインおよび H 2 -受容体拮抗剤またはその薬理
学的に許容される塩を有効成分として含む抗菌剤組成物。
1 2 . H2 -受容体拮抗剤またはその薬理学的に許容される塩がシメチジン、 塩酸ラ ニチジンおよびファモチジンよりなる群れより選ばれた 1種以上である請求項 1 1記載の組成物。
1 3 . 請求項 1 に記載したォキセサゼインの有効量をへリコバクタ一 . ピロリに 起因する疾患を有する患者に投与することよりなるその疾患の治療方法。
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